JPS5948489A - ２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−
オキサジン誘導体およびそれを活性成分として含有する
鎮痛組成物に関する。

従来、４位がアルキル基で置換され且つ３位にオキソ基
（＝Ｏ）を有する２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ）−１，４
−オキサジン類は知られている（日本薬学会第１０１年
会講演要旨集３Ｎｂ−９−１、１９８１年参照）。

しかしながら、４位がアミノアルキル基で置換され且つ
３位にオキソ基を有する２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−
１，４−オキサジンは知られていない。

それ故、本発明の目的は、４位がアミノアルキル基で置
換され且つ３位にオキソ基を有する新規な２Ｈ−ピリド
〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体を提供する
ことにある。

本発明の他の目的は、上記新規な２Ｈ−ピリド〔３，２
−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体を活性成分とする鎮
痛組成物を提供することにある。

かかる本発明の目的および利点は、本発明によれば、下
記式（■） ここで、Ｒ＾１は水素原子又はメチル基であり；Ｒ＾２
は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又は
フェニル基であり； ２個のＲは同一もしくは異なり、水素原子、メチル基又
はエチル基であるかあるいは２つのＲはそれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホ
リン環を形成していてもよい、 で表わされる２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オ
キサジン誘導体又は薬学的に許容されるその酸付加塩に
よって達成される。

上記一般式（■）で表わされる２Ｈ−ピリド〔３，２−
ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体は、便宜上Ｒ＾３の定
義に従って、下記式（■）−１、ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾
２の定義は上記に同じであり、Ｒ＾４およびＲ＾５は同
一もしくは異なり水素原子、メチル基又はエチル基であ
る、で表わされる第１の化合物群と、 下記式（■）−２、 ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５の定義は
上記に同じである、 で表わされる第２の化合物群に分けられる。

上記式（■）で表わされる化合物又はその酸付加塩のう
ち、Ｒ＾４およびＲ＾５がいずれもメチル基あるいはエ
チル基であるが又はＲ＾４とＲ＾５がそれらが結合して
いる窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホリ
ン環を形成している化合物又はその酸付加塩が好ましい
。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、燐酸塩の
如き無機酸塩が好ましい。酸付加塩としては塩酸塩が特
に好ましい。

上記一般式（■）で表わされる化合物としては、例えば （１００）、２Ｈ−４−ジメチルアミノエチル−ピリド
〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１０１）、２Ｈ−４−ジエチルアミノエチル−ピリド
〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１０２）、２Ｈ−４−モルホリノエチル−ピリド〔３
，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１０３）、２Ｈ−４−ピペリジノエチル−ピリド〔３
，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１０４）、２Ｈ−４−ジメチルアミノエチル−２−メ
チル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３
−オン、 （１０５）、２Ｈ−４−ジエチルアミノエチル−２−メ
チル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３
−オン （１０６）、２Ｈ−４−モルホリノエチル−２−メチル
−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オ
ン、 （１０７）、２Ｈ−４−ピペリジノエチル−２−メチル
−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オ
ン、 （１０８）、２Ｈ−４−ジメチルアミノエチル−２，２
−ジメチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン−３−オン、 （１０９）、２Ｈ−４−ジエチルアミノエチル−２，２
−ジメチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン−３−オン、 （１１０）、２Ｈ−４−モルホリノエチル−２，２−ジ
メチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−
３−オン、 （１１１）、２Ｈ−４−ピペリジノエチル−２，２−ジ
メチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−
３−オン、 （１１２）、２Ｈ−４−ジメチルアミノエチル−２−エ
チル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３
−オン、 （１１３）、２Ｈ−４−ジエチルアミノエチル−２−エ
チル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３
−オン、 （１１４）、２Ｈ−４−モルホリノエチル−２−エチル
−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オ
ン、 （１１５）、２Ｈ−４−ピペリジノエチル−２−エチル
−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オ
ン、 （１１６）、２Ｈ−４−ジメチルアミノエチル−２−フ
ェニル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−
３−オン、 （１１７）、２Ｈ−４−ジエチルアミノエチル−２−フ
ェニル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−
３−オン、 （１１８）、２Ｈ−４−モルホリノエチル−２−フェニ
ル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−
オン、 （１１９）、２Ｈ−４−ピペリジノエチル−２−フェニ
ル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−
オン、 （以上、上記式（■）−１で表わされる化合物である）
（１５０）、２Ｈ−４−〔３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロピル）−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−
オキサジン−３−オン、 （１５１）、２Ｈ−４−〔３−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−２−ヒドロキシプロピル）−ピリド〔３，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン−３−オン、（１５２）、２Ｈ−４
−（３−ピペリジノ−２−ヒドロキシプロピル）−ピリ
ド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１５３）、２Ｈ−４−（３−モルホリノ−２−ヒドロ
キシプロピル）−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキ
サジン−３−オン、 （１５４）、２Ｈ−４−〔３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロピル）−２−メチル−ピリド〔３，２−ｂ
〕−１，４−オキサジン−３−オン、（１５５）、２Ｈ
−４−〔３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）−２−メチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，
４−オキサジン−３−オン、 （１５６）、２Ｈ−４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシプロピル）−２−メチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン−３−オン、（１５７）、２Ｈ−４
−〔３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−
メチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−
３−オン、（１５８）、２Ｈ−４−〔３−ジエチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピ
リド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１５９）、２Ｈ−４−〔３−ジ−ｎ−プロピルアミノ
−２−ヒドロキシプロピル）−２，２−ジメチル−ピリ
ド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１６０）、２Ｈ−４−〔３−ピペリジン−２−ヒドロ
キシプロピル）−２，２−ジメチル−ピリド〔３，２−
ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１６１）、２Ｈ−４−〔３−モルホリノ−２−ヒドロ
キシプロピル）−２，２−ジメチル−ピリド〔３，２−
ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン、 （１６２）、２Ｈ−４−（３−ジエチルアミノ−２−ヒ
ドロキシプロピル）−２−エチル−ピリド〔３，２−ｂ
〕−１，４−オキサジン−３−オン、（１６３）、２Ｈ
−４−〔３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−２−ヒドロキシ
プロピル）−２−エチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，
４−オキサジン−３−オン、 （１６４）、２Ｈ−４−〔３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシプロピル）−２−エチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−
１，４−オキサジン−３−オン、（１６５）、２Ｈ−４
−（３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−
エチル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−
３−オン、（１６６）、２Ｈ−４−〔３−ジエチルアミ
ノ−２−ヒドロキシプロピル）−２−フェニル−ピリド
〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オン （以上、上記式（■）−２で表わされる化合物である）
を挙げることができる。

上記式（■）で表わされる本願発明の化合物は、例えば
２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンを下記式（■） ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２の定義は上記に同じであり
、 Ｘはハロゲン原子好ましくは塩素又は臭素原子であり、 Ｒ＾６はアルキル基好ましくは炭素数１〜４のアルキル
基である、 で表わされるα−ハロゲノ酸エステルと反応せしめて、
下記式（■） ここで、Ｒ＾１およびＲ＾２の定義は上記に同じである
、 で表わされる、オキサジン環の４位が未置換の２Ｈ−ピ
リド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサゾン類を生成せし
め、次いでこの式（■）の化合物を下記式（■） Ｘ−ＣＨ＿２−Ｒ＾３・・・（■） ここで、Ｒ＾３の定義は上記に同じであり、Ｘはハロゲ
ン原子好ましくは塩素又は臭素原子である、 で表わされるアミノアルキルハライド類又はその酸付加
塩と反応せしめ、次いで必要により得られた生成物を塩
変換反応に付すことによって製造することができる。

２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンと上記式（■）の
α−ハロゲノ酸エステルとの反応は、好ましくは非プロ
トン性不活性有機溶媒の存在下、実質的に水の非存在下
で行なわれる。２−アミノ−３−ヒドロキシピリジンお
よび式（■）のα−ハロゲノ酸エステルは公知の化合物
である。

反応は通常２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン１モル
に対しα−ハロゲノ酸エステル１〜２モル好ましくは１
〜１．２モル使用して実施される。

非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えばジメチル
ホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドン、ヘキサメチルホスホロアミド、ジメチルスルホ
キシド等が好ましく用いられる。

実質的な水の非存在は、反応系に例えばナトリウムハイ
ドライドを添加することにより反応系中の水分を除去す
ることによって容易に形成することができる。

反応は通常４０〜０℃の温度で実施される。

かくして、上記反応によれば上記一般式（■）で表わさ
れるオキサジン環の４位が未置換の２Ｈ−ピリド〔３，
２−ｂ〕−１，４−オキサジン類が生成される。

上記式（■）で表わされる化合物と上記式（■）で表わ
されるアミノアルキルハライドとの反応は、同様に、好
ましくは非プロトン性不活性有機溶媒の存在下、実質的
に水の非存在下で実施される。上記式（■）の化合物は
公知化合物であり、その酸付加塩としては例えば塩酸塩
が好ましく用いられる。

反応は通常上記式（■）の化合物１モルに対し式（■）
のアミノアルキルハライド又はその酸付加塩を１〜３モ
ル好ましくは１〜２．５モル使用して実施される。

非プロトン性不活性有機溶媒としては、例えばベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒が好まし
く用いられる。反応は通常室温ないし反応系の還流温度
の間の温度で実施される。

かくして、上記反応によれば、上記一般式（■）で表わ
される本発明の化合物又はその酸付加塩が製造される。

上記一般式（■）で表わされる本発明の化合物は必要に
より次いで酸例えば塩酸で処理することにより相当する
酸付加塩に変換することができる。

上記から明らかなとおり、上記式（■）に含まれる下記
式（■）−１ ここで、Ｘ、Ｒ＾４およびＲ＾５の定義は上記に同じで
ある、 で表わされる化合物又はその酸付加塩を用いることによ
り、上記式（■）−１で表わされる本発明の化合物又は
その酸付加塩が製造され、また、上記式（■）に含まれ
る下記式（■）−２、 ここで、Ｘ、Ｒ＾４およびＲ＾５の定義は上記に同じで
ある、 で表わされる化合物又はその酸付加塩を用いることによ
り、上記式（■）−２で表わされる本発明の化合物又は
その酸付加塩が製造される。

本発明の上記式（■）の化合物又は薬学的に許容される
その酸付加塩は、本発明者らの研究により優れた鎮痛作
用を有することが明らかにされた。

すなわち、鎮痛作用は下記のライジング試験およびマウ
ス尾圧刺激試験によって明らかにされた。

酢酸誘発ライジング試験： ＩＣＲ系雄性マウス（体重２５〜３５ｇ）の腹腔内に０
．７％酢酸水溶液１０ｍｌ／Ｋｇ・体重を注入し、その
１０分後より１０分間に亘りライジング（ｗｒｉｔｈｉ
ｎｇ）症状の発現回数を計測した。各薬物は、２％アラ
ビアゴム水溶液に溶解して、酢酸注入２０分前に投与量
が１０ｍｌ／Ｋｇ・体重となるように腹腔内投与した。

ＥＤ＿５＿０は、コントロール群（ビヒクル投与群）の
平均ライジング数に対する薬物投与群の平均ライジング
数より有効率を求め、Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ　ａｎｄ　
Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法（Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ、Ｅｘｐ．
Ｔｈｅｒ．９６、９９（１９４９）により算出した。

マウス尾圧刺激試験： ＩＣＲ系雄性マウス（体重２０〜３０ｇ）を用い、高木
らの考案した加圧刺激装置（薬学雑誌７８、５５３（１
９５８））により試験を行なった。すなわち、マウス尾
の基部を、先端を平に研磨した注射筒で加圧し、動物が
振り返って注射筒に咬みついた時の加圧値を反応閾値と
して記録した。反応閾値の測定は、薬物投与前、腹腔内
投与後３０、６０および１２０分に行なった。薬物投与
後の反応閾値が、投与前の閾値に比較し５０％以上増大
した場合、鎮痛効果ありと判定した。

ＥＤ＿５＿０は、使用動物数に対する有効率からＬｉｔ
ｃｈ−ｆｉｅｌｄ　ａｎｄ　Ｗｉｌｃｏｘｏｎ法により
算出した。

ライジングテストの結果を下記第１表に、マウス尾圧刺
激試験の結果を下記第２表に示した。

また、本発明の化合物の最小致死量は下記の方法によっ
て求められた。

最小致死量： ＩＣＲ系雄性マウス（体重２５〜３５ｇ）の腹腔内に薬
物を注入し、最小致死量を求めた。観察は、投与日を含
め３日間行なった。

結果を第３表に示した。

また、上記第１表〜第３表の結果から求めたＥＤ＿５＿
０値および第３表の最小致死量から治療係数を求め第４
表に示した。

−７２２− 本説明に従う２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オ
キサジン誘導体又はその製薬学的に許容しうる塩は、経
口的又は非経口的に、好ましくは経口的に投与すること
ができる。投与に際して、上記の有効成分は通常の液体
又は固体の製薬学的に許容しうる有機又は無機の稀釈剤
又は担体もしくは賦形剤と配合することにより、適当な
剤型、例えば錠剤、コーティング錠、カプセル剤、坐剤
、顆粒、細粒剤等の固体の形態、或いは溶液、懸濁剤、
乳濁剤、シロップ剤等の液体の形態に製剤することがで
きる。

かかる製剤に適した稀釈剤又は担体もしくは賦形剤とし
ては次のものを例示することかできる。

賦形剤：でんぷんおよび加工でんぷん類、乳糖、白糖、
結晶セルロース、リン酸水素カルシウムなど； 結合剤：カルボキシメチルセルロースおよび他のセルロ
ース誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロ
リドンなど； 滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カル
シウム、タルクなど； 崩壊剤：寒天、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、
カルシウムカルボキシメチルセルロースなど； 分散剤：Ｄ−ソルビトール、ホリソルベート８０、モノ
ステアリン酸アルミニウムなど； 稀釈剤：水、エタノール、単シロップ、ブドウ糖液など
。

かかる製剤において有効成分である本発明の２Ｈ−ピリ
ド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体は、その
まま遊離塩基の形で用いてもよく、或いは製薬学的に許
容しうる塩の形で用いてもよい。用いうる塩としては、
例えば、塩酸塩、臭素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、及び
酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩等の有機
酸塩が挙げられる。

上記の製剤は滅菌することができ、及び／又は例えば、
防腐剤（例：ベンジルアルコール、パラオキシ安息香酸
メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなど）、安定化剤
（例：亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、クエン
酸、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸など）、湿潤剤（例：
グリセリンなど）、乳化剤（例：卵黄レシチン、大豆レ
シチンなど）、等張化剤（例：塩化ナトリウム、クエン
酸ナトリウム、ブドウ糖，マンニトールなど）、懸濁剤
（例：アラビアゴム、トランガント末など）着香剤（チ
ェリーフレーバーなど）、矯臭剤等の補助剤を含むこと
ができる。

しかして、本発明の製剤はその剤型にもよるが、一般に
前記の有効成分を約５〜約８０重量％、好ましくは約４
０〜約６０重量％の濃度で含有することができる。

本発明に従う有効成分の投与量は、その投与方法にもよ
るが、一般に、成人一人につき１日当り、経口投与の場
合約０．２５〜約３．０ｇ、好ましくは約０．５〜約１
．０ｇとすることができる。しかし、上記の投与量は、
一応の目安であり、投与すべき人間又は動物の性質、症
状の軽重、投与間隔等に応じて上記の下限又は上限を越
えて投与することは勿論可能である。

実施例１ （１）２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン４４ｇ（０
．４モル）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８００ｍｌ
を加えて攪拌懸濁した後１０℃以下に冷却し、水素化ナ
トリウム（油中６０％含有）１６．８ｇ（０．４２モル
）を内温７〜１３℃で５分間で加えた。

水素発生が止んだ後１時間室温に放置し、これに２−ブ
ロモプロピオン酸エチルエステル７２．４ｇ（０．４モ
ル）を内温２３〜３０℃、４２分間で滴下した。さらに
室温で３時間攪拌した後、溶媒を浴温６５〜７５℃で減
圧留去し、残渣をメタノール１００ｍｌで３回洗浄し再
結晶を行って７０℃で乾燥し、２−メチル−２Ｈ−ピリ
ド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−オンの淡
黄色針状結晶（ｍｐ１６５〜１６８．５℃）５５．３５
ｇ（収率８４．４％）を得た。

（２）２−メチル−２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，
４−オキサジン−３−オン１６．４ｇ（０．１モル）に
、キシレン１２０ｍｌを加え、８３℃に加温し、これに
水素化ナトリウム（油中６０％含有）４ｇ（０．１モル
）を加え、水素発生が止んだ後粗製のβ−ジエチルアミ
ノエチルクロライド３２．３ｇ（０．２３８モル）を加
え、４時間攪拌下還流した。得られた無機塩をろ過後、
ろ液のキシレンを減圧留去し、３０．７９ｇの茶色油状
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製し、２Ｈ−４−ジエチルアミノエチル−２−メチ
ル−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン−３−
オン（化合物１０５）の黄色油状物１９．７５ｇ（収率
７４．８％）を得た。

実施例２ 上記実施例１と同様にして第５表に示した化合物を製造
した。結果を実施例１と合せて第５表に示した。

実施例３ （１）２−アミノ−３−ヒドロキシピリジン４４ｇ（０
．４モル）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８００ｍｌ
を加えて攪拌懸濁した後、１０℃以下に冷却し、水素化
ナトリウム（油中６０％含有）１６．８ｇ（０．４２モ
ル）を攪拌下徐々に加えた。水素発生が止んだ後、１時
間攪拌懸濁し、臭化酢酸エチルエステル６７ｇ（０．４
モル）を徐々に加え、室温で３時間攪拌した後、水浴上
で溶媒を減圧留去し、残渣をメタノールで洗浄、再結晶
して、２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン−３−オンの白色針状結晶３８．６ｇ（ｍｐ２０４〜
２０７℃）を得た。

（２）２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジ
ン−３−オン（０．１モル）にキシレン１２０ｍｌを加
え、８０℃に加熱攪拌下、水素化ナトリウム（油中６０
％含有）を徐々に加え、水素発生が止んだ後、１−クロ
ロ−３−ピペリジノ−２−プロパノール１９．４ｇ（０
．１１モル）を加え、１２時間還流攪拌下に反応させた
後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をＴＬＣ（クロロホ
ルム：メタノール＝９：１）で展開し、ドラーゲンドル
フ試液陽性部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
単離精製し、２Ｈ−４−（３−ピペリジノ−２−ヒドロ
キシプロピル）−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキ
サジン−３−オン（化合物１５２）の淡褐色結晶（ｍｐ
７２〜７３℃）２２．７ｇ（収率７８％）を得た。

実施例４ 上記実施例３と同様にして第６表に示した化合物を製造
した。結果を実施例３と合せて第６表に示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式（■） ここで、Ｒ＾１は水素原子又はメチル基であり；Ｒ＾２
   は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又は
   フェニル基であり； ２個のＲは同一もしくは異なり、水素原子、メチル基又
   はエチル基であるかあるいは２つのＲはそれらが結合し
   ている窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホ
   リン環を形成していてもよい、 で表わされる２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オ
   キサジン誘導体又は薬学的に許容されるその酸付加塩。 ２、下記式（■）−１ ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲの定義は上記に同じで
   ある、 で表わされる特許請求の範囲第１項記載による２Ｈ−ピ
   リド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体又は薬
   学的に許容されるその酸付加塩。 ３、下記式（■）−２ ここで、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲの定義は上記に同じで
   ある。 で表わされる特許請求の範囲第１項の記載による２Ｈ−
   ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体又は
   薬学的に許容されるその酸付加塩。 ４、下記式（■） ここで、Ｒ＾１は水素原子又はメチル基であり；Ｒ＾２
   は水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基又は
   フェニル基であり； ２個のＲは同一もしくは異なり、水素原子、メチル基又
   はエチル基であるがあるいは２つのＲはそれらが結合し
   ている窒素原子と一緒になってピペリジン環又はモルホ
   リン環を形成していてもよい、 で表わされる２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オ
   キサジン誘導体又は薬学的に許容されるその酸付加塩を
   活性成分として含有することを特徴とする鎮痛組成物。