JPS59497B2 - トランス−４−フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はトランス−４−フエニル一１・２・３・４−
テトラヒトロー１−ナフタレンアミンの抗抑うつ性誘導
体に関する。

セロトニンおよびノルエピネフリンは脳内の神経インパ
ルスの伝達に関する重要な伝達物質であることが知られ
ている。

これらの伝達物質はシナプスの前の細胞の特異的部位で
遊離され、シナプスの後の細胞の特異的部位に受け取ら
れてインパルスの伝達を完了する。これらの化合物の作
用は代謝またはシナプスの前の細胞へのとり込みによつ
て終了する。脳内のシナプスの前でのノルエピネフリン
のとり込みをプロツクすることができる薬物は隣接する
シナプスの後の受容体部位におけるノルエピネフリンの
異常性を軽減することができるので抗抑うつ剤の大きな
カテゴリーを構成する。又脳内のセロトニンのシナプス
前でのとり込みをプロツクすることができる薬物は抗抑
うつ剤のもう１つの大きなカテゴリーを構成することが
医薬化学Ｏ分野で広く認められるようになつた。米国特
許第４０２９７３１号および４０４５４８８号ぱ一連の
４−フエニル一１・２・３・４−テトラヒドロ−ナフタ
レン−１−アミンおよび抗抑うつ剤として有用な置換ア
ミンを開示している。

これらの特許において好ましい具体例として示されてい
るのはエナンチオマートランス（ＩＲ）−Ｎ−メチル−
４−フエニル一１・２３・４−テトラヒトロー１−ナフ
タレンアミンおよびその医薬として適当な酸付加塩であ
る。本発明者等は驚くべきことに４−フエニル一１・２
・３・４−テトラヒトロー１−ナフタレンアミンの特定
の新規なトランス一異性体誘導体は抗抑うつ剤として有
用であることを，見出した。この発明の新規な化合物は
下記式のトランス異性体塩基およびその医薬として適当
な酸付加塩からなる。式中Ｒ１は水素および炭素数１〜
３のノルマルアルキルからなる群より選択され、Ｒ，は
炭素数１〜３のノルマルアルキルであり、ｚはであり、
ＸおよびＹは各々水素、 フルオノレ、クロル、ブロム、トリフルオルメチル及び
炭素数１〜３のアルコキシからなる群より選択されるが
、ＸとＹの少くとも一方は水素以外の基であり、Ｗは水
素、７ークロルおよび７ーメトキシからなる群から選択
される。

トランス異性体とはシクロヘキサン環上のＮＲｌＲ２お
よびｚ基の相対的方向を示す。

（すなわちこれらの基がシクロヘキサン環に対して互い
に反対側へ向いている。）式１の１一位および４位の炭
素原子は不斉中心なので各トランス一化合物は各々２つ
の光学活性エナンチオマ一を有し、１位の炭素原子につ
いていえばトランス一（ＩＲ）エナンチオマ一およびト
ランス一（ＩＳ）一エナンチオマ一と称される。好まし
い化合物はエナンチオマートランス一（ＩＲ）−Ｎ−メ
チル−４（３・４−ジクロルフエニル）−１・２・３゜
４−テトラヒトロー１−ナフタレンアミンおよびその医
薬として適当な酸付加塩である。本発明の化合物は人間
を含めた咄乳類においてィンビボで抗抑うつ活性および
抗無食欲活性を示す。

この活性の少くとも大部分はノルエピネフリンまたはセ
ロトニン（５−ヒドロキシトリプタミンのどちらかぁる
いは両方のシナプスにおけるとり込みをプロックする能
力から生じる。この発明の化合物は無視出来る程度の抗
コリン作動性活性およびモノアミンオキシダーゼ阻害活
性を有する。医薬として適当な酸付加塩とは投与された
とき無毒性である塩である。この発明の遊離塩基の医薬
として適当な酸付加塩は該遊離塩基を無毒性酸付加塩、
たとえば塩酸塩、臭酸塩、ヨウ酸塩、硫酸塩、二硫酸塩
、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、フマール酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石
酸塩、二酒石酸塩、コハク酸塩、グルコン酸塩および糖
酸塩を形成できる種々の鉱酸または有機酸で処理するだ
けで製造できる。式１のトランス異性体化合物の薬理活
性のほとんどはその（ＩＲ）一エナンチオマ一に存在す
る。

式１の化合物の１つの好適群は上記化合物の（ＩＲ）一
エナンチオマ一および（ＩＲ）−および（１Ｒ）一エナ
ンチオマ一のラセミ混合物からなる。この好適群は群Ａ
と称される。群Ａの化合物の１つの好適群はＲ１が水素
又はメチル、Ｒ２がメチル、ｚが３−クロルフエニル、
４−クロルフエニル、３・４−ジクロルフエニル、３−
プロムフエニルおよび４−プロムフエニルからなる群よ
り選択される化合物である。

これらの化合物はすぐれたノルエピネフリンとり込みプ
ロツク活性とすぐれたセロトニンとり込みプロツク活性
との高度に望ましい組合せを有する。群Ａの化合物のも
う１つの好適グループはＲ１がメチル、Ｒ２がメチル、
Ｗが水素、Ｚが３−トリフルオルメチルーフエニル又は
４−トリフルオルメチルーフエニルである化合物からな
る。

これらの化合物はノルエピネフリンよりセロトニンに対
して高度に選択的であるシナプスでのとり込みをプロツ
クする活性を示す。これは特定タイプの精神的抑うつの
治療にはセロトニンのシナプスでのとり込みの選択的プ
ロツクが有利であると信じられていることから見て重要
な薬理作用である。最近、２つの新しＸ．嘆物、ジメリ
ジンおよびフルポキサンの抗抑うつ活性かノルエピネフ
リンのプロツクに比べてセロトニンの選択的プロツクの
能力に帰因していることがわかつた。特に価値の高いの
は下記化合物の（ＩＲ）一エナンチオマ一あるいは（１
Ｓ）（ＩＲ）ラセミ体およびそれらの医薬として適当な
酸付加塩である：トランス一Ｎ−メチル−４−（３・４
−ジクロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒトロ
ー１−ナフタレンアミン；トランス−Ｎ−メチル−４−
（４−プロムフエニル）−１・２・３・４−テトラヒト
ロー１−ナフタレンアミン；トランス−Ｎ−メチル−４
−（４−クロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒ
トロー１−ナフタレンアミンリトランス一Ｎ−Ｎ−ジメ
チル−４−（３・４−ジクロルフエニル）−１・２・３
・４−テトラヒトロー１−ナフタレンアミン；トランス
−Ｎ−Ｎ−ジメチル−４−（４−クロルフエニル）−１
・２・３・４−テトラヒトロー１−ナフタレンアミンリ
トランス一Ｎ−Ｎ−ジメチル−４−（３−トリフルオル
メチルーフエニル）−１・２・３・４−テトラヒトロー
１−ナフタレンアミン；トランス−Ｎ−メチル−４−（
４−クロルフエニル）−Jメ[メトキシ一１・２・３・４
−テトラヒトロー１−ナフタレンアミン；およびトラン
ス−Ｎ−メチル−４−（４−クロルフエニル）−Jメ[ク
ロル一１・２・３・４−テトラヒトロー１−ナフタレン
アミン。

（ＩＳ）一エナンチオマ一であるトランス−Ｎメチル−
４−（３・４−ジクロルフエニル）１・２・３・４−テ
トラヒトロー１−ナフタレンアミンも重要であつて、驚
く程良好なノルエピネフリンおよびセロトニンプロツク
活性を示す。

この発明の化合物は当業者に周知の方法で製造できる。
Ｒ１が水素でありｘまたはＹのいずれもアルコキシでは
ない化合物は下記反応式により置換ベンゾフエノン出発
化合物から製造される：上記合成における第一段階は置
換ベンゾフエノンとコハク酸ジエチルとの塩基触媒によ
るストブ（ＳｔＯｂｂｅ）縮合である。その次の段階は
たとえばＨＢｒによる加水分解および脱カルボキシル化
である。得られた４・４−ジアリールブト一３ーエノン
酸旬独媒上で水素であるいはＨＩおよび赤燐で還元して
４・４−ジアリールブタ涜を得た。その次の段階はたと
えばＨＦｌポリリン酸または塩チオニルの存在下続いて
ＡｌＣｌ３の存在下に環化して置換テトラロンを得た。
置換テトラロンを適当な酸触媒、たとえばＴｉＣｌ４の
存在下で適当な第＝級アミンＨ，ＮＲ２と縮合して１−
イミンを得、これを接触水添または金属水素化物錯体で
還元して１〜アルキルアミン（シス一およびトランス−
ラセミ体の混合物）にする。このトランスリシス比は酢
酸の存在下亜鉛で最終還元段階を行うことによつて大き
くなる。Ｒ１がアルキルであり、Ｘ又はＹのいずれもア
ルコキシでない化合物ばト記反応図式によつても製造で
きる。

置換テトラロンと適当な第二級アミンＮＨＲｌＲ２とを
酸触媒、たとえばＴｉＣｌ４の存在下で縮合させて３・
４−ジヒトロー１−ジアルキルアミン化合物を得、これ
をたとえば酢酸の存在下水素化ほう素ナトリウムで還元
して１・２・３・４−テトラヒトロー１−ジアルキルア
ミン（シス一およびトランス−ラセミ体の混合物）とし
た。置換ベンゾフエノン出発化合物のうち特定のものは
市販されており、４−クロルベンゾフエノン、４・了一
ジクロルベンゾフエノン、４−フルオルベンゾフエノン
および４−プロムベンゾフエノンである。

市販されていないものもＡｌＣｌ３の存在下ベンゼンと
置換ベンゾイルクロリドとの反応あるいは置換していて
もよいフエニルマグネシウム＊Ｆプロミドと置換ベンゾ
ニトリルとの反応のような周知の種々の方法により製造
できる。Ｒ１が水素である化合物はＸまたはＹあるいは
その両方がアルコキシである化合牧な含み、１テトラロ
ンまたはその置換誘導体から下記反応式によつて製造で
きる。

第一段階はテトラロンと適当なグリニヤール試薬との反
応、続いて加水分解である。

得られた化合物は酸で脱水和し、水添して１−（置換フ
エニル）−テトラリン化合物（Ｗで置換されていてもよ
い）を得る。この化合物を水の存在下に過マンガン酸カ
リウムで酸化して４−ヒドロキシ−１テトラロン誘導体
を得る。この置換テトラロンを酸触媒、たとえばＴｉＣ
１４の存在下に適当な第一級アミンと縮合して１−イミ
ンを得、これを次いでたとえば金属水素化物錯体で還元
して１−アルキルアミン化合物（シスーおよびトランス
ーラセミ体の混合物）を得る。特定の場合、上記合成の
第二（脱水和反応）および第三（水添）段階は省くこと
ができる。Ｒ１がアルキルである化合物も上記反応系に
より製造できる。

酸触媒、たとえばＴｉＣｌ４の存在下４−ヒドロキシ−
１−テトラロン誘導体と適当な第二級アミンＨＮＲ，Ｒ
２との縮合により３・４−ジヒドロ−４−アリール−４
−ヒドロキシ−１−ジアルキルナフタレンアミン化合物
を得、次いでこれを酢酸の存在下水素化ほう素ナトリウ
ムで還元して１・２・３・４−テトラヒドロ−４−アリ
ール−４−ヒドロキシ−１−ジアルキルナフタレンアミ
ンとする。この合成経路の残りの部分は不変である。置
換されていてもよいテトラロン出発化合物のあるもの、
たとえば１−テトラロンは市販されている。市販されて
いないものは当業者に周知の方法で製造される。上記合
成方法の生成物はシスーおよびトランス一異性体である
。

これらの異性体は分別結晶やクロマトグラフイー等の当
業者に周知の方法によつて分離できる。シス異性体化合
物は１９７９年１１月１日付特許出願第０９０２４０号
にシスー４−フエニル−１・２・３・４−テトラヒドロ
ー１−ナフタレンアミンの抗抑うつ誘導体として詳糾ｋ
記載されている。この発明のラセミ体トランスー異性体
化合物をその（ＩＲ）一エナンチオマーと（ＩＳ）〜エ
ナンチオマーへ分割するにはトランスーラセミ体遊離塩
基の溶液をＤ−（ヘ）−マンデル酸、Ｌ−・（イ）−マ
ンデル酸、（１）−１０−カンフアースルホン酸また＆
？→−１０−カンフアースルホン酸のような光学的に選
択的な沈殿剤である酸で処理することによつて達成され
る。

この方法によつて溶解度の小さい方のジアステレオマー
の塩が結晶性沈殿物として単離される。式１Ｑ遊離塩基
の酸付加塩（ラセミ体または光学活性体のいずれか）は
アミ４基を適当な溶媒中適当な酸と混合して蒸発させる
か又は塩に対して非溶媒を加えることにより沈殿させる
ことにより製造できる。

塩酸塩は上記アミン塩基の有機溶媒溶液に塩化水素を通
じることにより容易に製造できる。本発明の化合物の抗
抑うつ剤としての活性および関連する薬理学的特性は（
１）マウスのスウイムタンクから逃れようとするマウス
の努力に作用を及ぼす能力（ポルソルト（ｐｏｒｓｏｌ
ｔ）マウスｆ１絶望的行動１ｆ試験）、（２）インビボ
でのマウスの５ヒドロキシトリプロフアンにより誘導さ
れた行動を賦活化する能力および（３）セロトニン；ノ
ルエピネフリンおよびドパミンをラツトの脳のシナプス
細胞によりインビトロでとり込むのをブロツクする能力
をＫｏｅ．Ｂ．、Ｊｏｕｒｍａ１０ｆＰｈａｒｍａｃｏ
１ｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａ１Ｔｈｅｒａｐｅ
ｕｔｉｃｓ、１９９（３）、ＰＰ ６４９−６６１（１
９７６）の方法によつて研究することによつて測定でき
る。

土述のとおり、この発明のトランスー異性体化合物を抗
抑うつ剤として治療用に使用できる。

この発明の上記トランスー異性体は経口あるいは非経口
投与により抗抑うつ剤として投与できるが何ら望ましく
なＸ．唱１作用を生じない。一般にこれらの抗抑うつ性
化合物は通常約０．３〜〜約１０１ｆ９／ｋｇ（体重）
／日の範囲で投与されるが、必然的に患者の状態および
特定の投与経路に応じて投与量を変える。この発明の化
合物を抑うつ患者の治療に使用する場合、これらの化合
牧は単独あるいは医薬用担体と組合せて上記経路のいず
れかによつて投与でき、この投与は一回あるいは複数回
で行うことができる。

より詳しくは、この発明の新規化合物は種々の異なる投
与形態で投与できる。すなわち、種々の医薬用不活性担
体と組合せて錠剤、カプセル、ロセンジ、トローチ、硬
いキャンデー、粉末噴霧剤、水性懸濁液、注射用溶液、
エリキシル、シロツプ等とすることができる。そのよう
な担体は固体希釈剤または充填剤、滅菌水性媒体および
種々の無毒性有機溶媒である。さらに、そのような経口
用医薬組成物はそのような目的のために通常使用される
タイプの薬剤によつて適当に甘味および／あるいま香昧
をつける。一般に、この発明の化合物は組成物の総重量
の約０．５〜９０重量％のレベルで存在する。すなわち
、この量では望ましい単位投与剤型がつくれる。この発
明の化合物４堝なる多形体、すなわち異なる結晶形で存
在できる。経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウムおよびり２股カルシウムのような種種の
補助剤をでんぷん、好ましくはばれいしよまたはタピオ
カでんぷん、アルギン酸および特定のケ不酸錯塩のよう
な崩壊剤およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような結合剤と組合せて錠剤とす
ることができる。

さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナト
リウムおよびタルクのような滑剤が錠剤化のためにはし
ばしば非常に都合がよい。同様のタイプの固体組成物を
軟質および硬質充填ゼラチンカプセルに充填剤として使
用できるが、好ましぃ材料はラクトースまたは高分子ポ
リエチレングリコールである。経口用として水性懸濁液
またはエリキシルが望ましいときは、必須活性成分を種
々の甘味剤および／または付香剤と組合せる。所望なら
ば着色剤、乳化剤および／または懸濁化剤および水、エ
タノール、プロピレングリコールグリセリンおよびそれ
らの組合せのような希釈剤と組合せる。非経口投与のた
めには、この発明の化合物のゴマ油、落花生油、水性ポ
リエチレングリコールまたはＮ−Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中溶液ならびに上述の水溶性、無毒性鉱酸および有
機酸付加塩の滅菌水溶液を使用できる。

そのような水溶液は必要ならば適当に緩衝化し、液体希
釈剤はまず充分な生理塩水またはグルコースで等張にす
る。これらの特定の水溶液は静脈内、筋肉内、皮下およ
び腹腔内注射のために特に適している。これに関連して
、滅菌水性媒体は当業者に周知の標準的方法で容易に入
手できる。典型的な乾燥固体医薬組成物は下記材料で下
記組成の割合に従つてブレンドすることにより製造され
る。

この乾燥組成牧を徹底的にブレンドした後、各錠剤が１
００ワの上記活性成分を含有するような大きさの錠剤に
打錠した。

同様に上記ナフタレンアミン塩を適当量使用して該アミ
ン塩を１錠当り５、１０、２５および５０η含有する錠
剤を打錠した。もう１つの典型的乾燥固体医薬組成物を
下記組成のものを混合することによつて製造した。

そのように製造した乾燥固体混合物を次いで徹底的に混
合して完全に均一な粉末とした。上記組成物を使用して
各カプセルが５０ＴＩＩＩ！の活性成分を含有するよう
な軟質弾性および硬質充填ゼラチンカプセルを製造した
。例１ トランス一（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４（３・４
−ジクロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒトロ
ー１−ナフタレンアミＺ塩酸塩（Ａ） ３・４−ジクロ
ルベンゾフエノンベンゼン１．１２５１とジクロルメタ
ン７５７７１１中３・４−ジクロルベンゾイルクロリド
３１３．５ｙ（１．５０モル）の攪拌された溶液に無水
のＡｌＣｌ３２ｌ９７（１．６４モル）を３５〜４０分
かけて少しずつ加えた。

この添加の間この混合物を３〜５℃に維持した。この反
応混合物をさらに１時間０〜５℃に保持し、次いで２．
５１の氷水に注加し、錯塩が分解するまで撹拌を続けた
。次いで有機層と水性層を分離し、有機層を水性層の酢
酸エチル洗液といつしよにした。得られた有機溶液を水
で２回洗い、飽和ブライン溶液で１回洗い、乾燥（無水
ＭｇＳＯ４）した。これを活性炭処理し、真空蒸発させ
てオフ−ホワイトの固体を得た。これを熱酢酸エチルと
ペンタンの混合物４００ｍ２から再結晶して生成物を得
た。（Ｄ３−エトキシカルボニル−４−（３・４−ジク
ロルフエニルブト一３−エノ／唆ｔ−ブチルアルコール
（１５００ｄ）中３．４−ジクロルベンゾフエノン（３
９８７、１．５８モル）の溶液をカリウムｔ−ブトキシ
ド（１６９ｙ１１．５モル）、コハク酸ジエチル（４０
２ｍ１１２．４モル）で連続的に処理した。

穏やかな発熱反応が生じ、最初の透明な溶液が固体のか
たまりになつた。反応混合物をゆつくり加熱して還流し
、攪拌できる白色懸濁液となし、窒素下に約１６時間撹
拌しながら還流した。この反応混合物を次いで冷却し、
２リットルの氷水に注加した。得られた混合物を１０％
ＨＣｌで酸性化し、１リツトルずつの酢酸エチルで３回
抽出した。

酢酸エチル抽出物をいつしよにし、１リツトルずつの１
ＮＮＨ４０Ｈで３回抽出し、水性塩基性抽出物を２リツ
トルの酢酸エチルで洗い、０〜５℃に冷却し、濃ＨＣｌ
でＰＨｌ．Ｏ以下に酸性化し、２リツトルずつの酢酸エ
チルで４回抽出した。酢酸エチル抽出物をいつしよにし
てＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させてコハク酸ジエチ
ルがわずかに混入した明黄色油状物（４７７７、収率８
０％）とした。石油エーテルから結晶化して分析用試料
とした。融点１２８−１３０℃、元素分析値： コ ４−（３・４−ジクロルフエニノリ一４−J■■Ｈ
Ｂｒと氷酢酸（１：１）の４８％水溶液１．８０１中３
−エトキシカルボニル−４−（３●４−ジクロルフエニ
ル）−４−フエニルブト一３−エノン酸（２２７７、０
．６０モノ（ハ）の懸濁液を３６時間還流温度で攪拌し
、室温に冷却した。

反応混合物から分離したガス状物を水性層の傾瀉により
単離し、酢酸エチル（２リツトル）に溶解した。得られ
た有機層を２リツトルずつの１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液で
２回抽出した。抽出牧ないつしよにしてＯ〜５℃に冷却
し、濃…］ でゆつくりとＰＨｌ．Ｏ以下に酸性化し、
酢酸エチル１リツトルずつで４回抽出した。

酢酸エチル抽出物をいつしよにして水で洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ４）し、真空蒸発して明茶色油状物１２０７を得
、これをヘキサンより結晶化した。（９１．４７、収率
５０％、融点１１５〜１２０℃）これを熱酢酸エチルと
ヘキサンの混合物から再結晶して分析用試料とした。元
素分析値： 】 ４−（３・４−ジクロルフエニル）−４−フエニル
ブタン酸酢酸エチル２リツトル中４−（３・４−ジクロ
ルフエニル）−４−フエニルブト一３−エノン酸（２２
３ｙ、０．７３モル）の溶液を水素消費が停止するまで
（約２４時間）８ｙの５％Ｐｄ／Ｃ触媒上で気圧下室温
で水添した。

この触媒を沢別し、沢液を真空蒸発してこん跡量の溶媒
を含む明茶色油状物を得た（収率約１００％）。これを
ヘキサンから結晶化して表題化合物の分析用試料とした
。融点１１８−１２『Ｃ元素分析値：う ４−（３・４
−ジクロルフエニル）−３・４−ジヒトロー１−（２Ｈ
）−ナフタレノン １．２リツトル中４−（３・４−ジクロルフエニル）−
４−フエニルブタン酸（２２８７、０．７４モル）の溶
液を塩化チオニル（６６ｍＩ１、０．９０モル）で処理
し、得られた溶液を７５分加熱還流し、この間還流反応
溶液から発生するＨＣｌガスを放出せしめた。

次いで反応溶液を真空下蒸発させて２３０７の明茶色油
状物を得た。この油状物を二硫化炭素３６０ｍ１中に溶
解し、得られた溶液をよく撹拌されたＡｌＣｌ３（１．
５ｋｇ、１２．５モル）の二硫化炭素（１．２０リツト
ル）中懸濁液に加えた。この添加の間混合物の温度を８
℃以下に保持して茶色のかたまりを得た。添加完了後、
反応混合物を約１６時間室温において撹拌し、ゆつくり
氷に注加した（激しい反応が生じる）。得られた懸濁液
を酢酸エチル２リツトルずつで４回抽出した。この抽出
物をいつしよにして水で洗い、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液で洗い、乾燥し、真空蒸発して残渣とし、ヘキサン
（５００ｍ１）から結晶化して表題化合物を得た。１０
４．１７、収率４８％、融点９９−１０１℃元素分析値
： 計算値：Ｃｌ６６．ＯＯ％：Ｈｌ４．ｌ６％実測値：Ｃ
ｌ６６．Ｏ６％；Ｈｌ４．２３％（Ｆ）表題化合物（ト
ランス−ラセミ体）トルエン１９０ｍ１中４−（３・４
−ジクロルフエニル）−３・４−ジヒトロー１−（２Ｈ
）ナフタレノン（１３．５７、４６．３ミリモル）の溶
液をＯ〜５℃に冷却し、メチルアミン１４ｍ１（３１６
ミリモル）で処理した。

四塩化チタン（４．４６７、２３．５ミリモノレ）を上
記で得られた溶液に滴加すると激しい反応を生じた。こ
の滴加の間この反応混合物を１０℃以下で攪拌した。添
加完了後、反応混合物を室温で窒素下に１７時間攪拌し
、沢別した。得られた固体をトルエンで徹底的に洗い、
Ｐ液をいつしよにして真空濃縮して過剰のメチルアミン
を除去した。さらに蒸発乾固してヘキサンでらいかいし
上記シツク塩基を得た（融点１４５−１４６℃）。メタ
ノール７５ｍ１中上記シツク塩基の懸濁液を１４℃に冷
却し、次いで水素化ほう素ナトリウム（１．７０７、４
５ミリモル）を少しずつ加えて処理した。この間温度は
約２８℃に上昇した。得られた混合物を室温で約９０分
撹拌し、真空下蒸発せしめてガム状物とし、水とエーテ
ルで希釈して沢別した。この沢液の水ｈ層をエーテルで
２回抽出した。有機層をいつしよにし、ブラインとＭｇ
ＳＯ４で乾燥し、真空蒸発させて油状物とし、シリカゲ
ル土でクロマトグラフイ一にかけ、酢酸エチルとヘキサ
ンとトリエチルアミン（３０：２０：１）の溶媒混合物
で溶出してシス一およびトランス一異性体を分離した。
このトランス異性体を２番目Ｆ容出した。トランス一異
性体を含有する溶出フラクシヨンをいつしよにして真空
蒸発して表題化合物の粗遊離塩基４．２７を得た。トル
エン１００ｍ１と５０ｍ１を２回添加してトリエチルア
ミンを留去した。次いで遊離塩基をエーテルに溶解し、
塩化水素ガスでこのエーテル溶液を処理することにより
塩酸塩に転化した。トランス−ラセミ体４．６７７、収
率３３％（ナフタレノンよりの）、融点２１４−２１６
℃元素分析値： 計算値：Ｃ、５９．５８％；Ｈｌ５．２９％：Ｎｌ４．
Ｏ９％：Ｃｌｌ３ｌ．Ｏ４％：実測値：Ｃｌ５９．５９
％：Ｈｌ５，３５％：Ｎ、４．０４％；Ｃ１、３１．０
１％ｏ例２ トランス一（ＩＳ）−Ｎ−メチル−４−（３・４−ジク
ロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒトロー１−
ナフタレンアミン塩酸塩１７１η（０．５０ミリモル）
のトランス（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチノレ一４−（３
・ ４ジクロルフエニル）−１・２・３・４−テトラ
ヒトロー１−ナフタレンアミン塩酸塩を炭酸ナトリウム
水溶液と酢酸エチルとの間で分配してトランス−ラセミ
遊離塩基の酢酸エチル溶液を得、これを水で洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、真空下に蒸発させ、Ｌ−（＋）−マン
デル酸（７６Ｔｆ１９、０．５０ミリモル）のエタノー
ル溶液で処理した。

得られた混合物を真空下に蒸発させて粗生成物を得、こ
れをエタノール５ｍ１に再溶解した。このエタノール溶
液をエーテル約１５ｄで処理して結晶生成物を得（９２
〜、融点１２８−１３０℃）、これをエタノール、エー
テルおよびヘキサンの混合物から再結晶した（５１η、
融点１３３−１３５℃）。この再結晶化生成物を炭酸ナ
トリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配して遊離塩基
の酢酸エチル溶液を得た。これを水で洗い、ＭｇＳＯ４
で乾燥し、真空下に蒸発せしめて残渣とした。これをエ
ーテルに溶解せしめ、塩化水素ガスで処理してＨＣｌ塩
を得、これをメタノールとエーテルの混合物から再結晶
して下記特性の生成物を得た。収量２５．７ＴＶ、収率
１５％、融点２５７−２５８℃、〔α〕＝−３９．２１
（ＣＨ３ＯＨ）、元素分析値： 計算値：Ｃｌ５９，５８％：Ｈｌ５．２９％；Ｎ、４．
０９％：実測値：Ｃｌ５９．３ｌ％：Ｈｌ５．４４％；
Ｎｌ４．４６％。

例３ トランス一（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（３・４−ジク
ロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒトロー１−
ナフタレンアミン塩酸塩例２の９２１１９の（ＩＳ）一
エナンチオマ一結晶の母液を炭酸ナトリウム水溶液と酢
酸エチルとの間で分配置７て酢酸エチル遊離塩基溶液を
得、これ 二を水で洗い、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空
蒸発してエタノール（５ｍ０中Ｄ−（へ）−マンデル酸
（４１η、０．２７ミリモル）の溶液で処理して結晶生
成物（８６Ｗ１ｆ１融点１３２−１３４．５℃）を得、
これをエタノｉルとエーテルの混合物から再結晶して融
点１３３．５−１３５℃の生成物５２ηを得た。

この再結晶生成物を炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチル
との間で分配して遊離塩基の酢酸エチル溶液を得、これ
を水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下蒸発させて残
渣とし、これをエーテルに溶解し、塩化水素ガスで処理
してＨＣｌ塩を得、これをメタノールとエーテルの混合
物から再結晶した。収量３２１１１Ｉ！、収率１９％（
トランス−ラセミ体から計算して）、融点２５５−２５
７℃、〔α〕＝＋４１．０（ＣＨ，ＯＨ）。例４−６ トランス−Ｎ−メチル−４−（４−クロルフエニル）−
１・２・３・４−テトラヒトロー１−ナフタレンアミノ
塩酸塩例１−３に記載の方法と同様にして市販の４クロ
ルベンゾフエノンから製造し、各エナンチオマ一に分割
した。

メタノールとエーテルの混合物よりもエーテルを再結晶
溶媒として使用して例５および６のＨＣｌ塩を得た。例
７ トランス一（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（４−
フルオルフエニル）−１・２・３・４テトラヒトロー１
−ナフタレンアミＺ頃酸塩（Ａ） ３−エトキシカルボ
ニル−４−（４−フルオルフエニル）−４−フエニルブ
ト一３−エノン酸ｔ−ブタノール（２５０ＴｆＬ０中市
販の４−フルオルベンゾフエノン（４２ｙ１０．２１モ
ル）、コハク酸ジエチル（４３．６ｆ７、０．２５モル
）およびカリウムｔ−プトキシド（２３．７７、０．２
１モル）の溶液を６時間撹拌しながら還流し、室温でさ
らに１６時間攪拌した。

この反応混合物を６Ｎ塩酸２００ｍ１で酸性化し、真空
下に蒸発させてｔ−ブタノールを除去し、エーテル２５
０７ｎ１ずつで２回抽出した。エーテル抽出物をいつし
よにして１０％水酸化アンモニウム水溶液３５０ｍ２ず
つで２回抽出した。これらの水性抽出物をいつしよにし
てエーテル２００ｍ１ずつで２回洗い、６ＮＨＣ１で再
び酸性化し、再び４００ｍ１ずつのエーテルで２回抽出
した。エーテル抽出物をいつしよにしてＭｇＳＯ４で洗
い、沢過して真空蒸発により油状物とし、これをヘキサ
ンに溶解し、フラスコをひつかいて結晶化した。４８７
、収率７０％、融点９８−９９℃、元素分析値：計算値
：Ｃｌ６９．５Ｏ％；Ｈｌ５．２２％：Ｆｌ５．７８％
；実測値：Ｃ、６９．３４％：Ｈ、５．３６％：Ｆｌ６
．Ｏ９％ｏ（Ｂ） ４−（４−フルオルフエニル）−４
−フエニルブト一３−エノン酸３−エトキシカルボニル
−４−（４−フルオルフエニル）−４−フエニルブト一
３−エノン酸（４７７、０．１４３モル）を氷酢酸１０
００ｍ１と４８％臭酸水溶液５００ｍ１の混合物に加え
、得られた混合物を１６時間撹拌還流した。

反応混合物を次いで真空濃縮して濃縮物をエーテル５０
０ｄずつで３回抽出した。抽出物をいつしよにして４％
水酸化アンモニウム水溶液２００ｍ１ずつで５回抽出し
た。この水性抽出物をいつしよにして６ＮＨＣ１で酸性
化してＰＨ６．５とし、再びエーテル２５０ｍ１ずつで
３回抽出した。これらエーテル抽出物をいつしよにして
ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、真空蒸発させて油状物と
し、静置して固化した。

ヘキサンでらいかいして１５７の表題化合物を得た。収
率４７％、融点９８−１００℃、元素分析値： 計算値：Ｃｌ７４．９９％：Ｈｌ５．ｌｌ％：Ｆｌ７．
４ｌ％：実測値：Ｃ、７４．６９％；Ｈ、５．４０％：
Ｆ、７．１７％。

（Ｑ４−（４−フルオルフエニル）−４−フエニルブタ
ン酸エタノール２００ｄ中４−（４−フルオルフエニル
）−４−フエニルブト一３−エノン酸（１５Ｖ１０．０
６８モル）の溶液を室温で２時間１．０７の１０％Ｐｄ
／Ｃ触媒上で５０ｐｓｉのＨ２によつて水添した。

この反応混合物を沢過し、真空蒸発して固体とし、これ
をエーテルと石油エーテルの混合物から再結晶した。１
０．６７、収率７０％、融点７５−７５．５℃元素分析
値： 計算値：Ｃｌ７４．４Ｏ％；Ｈｌ５．８５％：Ｆｌ７．
３６％；実測値：Ｃｌ７４．６２％：Ｈｌ５．８７％：
Ｆｌ７．ｌ５％。

）） ４−（４−フルオルフエニル）−α−テトラロン
４−（４−フルオルフエニル）−４−フエニルブタン酸
（５Ｖ１０．０１９モル）を無水のフツ酸２０ｄで処理
し、得られた混合物を１６時間室温で攪拌した。

次いで反応混合物を水（１００ｍ１）で希釈し、エーテ
ル２００ｍ１で抽出した。

エーテル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液５０ｍ１
，で洗い、水５０ｍ１で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢
過し、真空蒸発させて固体とし、これを沸とうヘキサン
から再結晶させて３．２ｆ７の生成物を得た。収率６９
％、融点７４−７５℃、元素分析値： 計算値：Ｃｌ７９．９８％：Ｈｌ５．４５％；実測値：
Ｃ、８０．００％；Ｈ、５．６６％。

ド；）表題化合物（トランス−ラセミ体）トルエン５０
ＷＬｔ中４−（４−フルオルフエニル）−α−テトラロ
ン３．０ｙ（０．０１２モル）の溶液を１０℃に冷却し
、この温度でジメチルアミン２．０７（０．０６４モル
）で処理し、四塩化チタン１．７３７（０．００９モル
）を滴加して処哩した。

この反応混合物を次いで１６時間室温で撹拌し、沢過し
、真空蒸発せしめて粗製１−イミン固体を得た。この粗
製イミンをメタノール５０ｄに溶解し、このメタノール
溶液を水素化ほう素ナトリウム１．０ｔ（０．０２６モ
ル）で処理し、得られた混合物を室温で１６時間攪拌し
た。この反応混合物を真空蒸発して油状固体とし、これ
をエーテル２００ｍ２に溶解した。このエーテル溶液を
水５０ｍ１ずつで３回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過
し、真空蒸発して油状物とした。この油状物をシリカゲ
ル上クロマトグラフィ一にかけて酢酸エチルとヘキサン
とジエチルアミン１６：１６：０．３の溶媒混合物を溶
出剤としてシス一およびトランス一異性体を得た。この
トランス一異性体を次に溶出して塩化水素ガスて拠理し
てその塩酸塩とした。この塩酸塩をメタノールとエーテ
ルの混合物から再結晶して表題化合物２４０ηを得た。
トランスラセミ体の収率７％、融点２１０−２１１℃、
５元素分析値：計算値：Ｃｌ６９．９８％：Ｈｌ６．５
６％；Ｎｌ４．８Ｏ％；実測値：Ｃｌ６９．８４％；Ｈ
ｌ６．４９％；Ｎｌ４．８ｌ％。

１０例８−１０例７と同様にし
て、下記化合物（トランス−ラセミ体）を適当な置換ベ
ンゾフエノンから製造した。

例９の場合、１−イミン固体は例７Ｅにおけるようにし
て製造したが７Ｅの他の工程は使用せ １５ず次の工程
を使用した：？） トランス一（ＩＳ）（ＩＳ）−Ｎ−
メチル−４−（３−トリフルオルメチルフエニル）−１
・２・３・４−テトラヒトロー１−ナフタレンア＊ミン
マレイン酸塩（１−イミンより）元素状亜鉛１７を１Ｎ
ＨＣ１１０ｍ１で活性化し、エタノールとアセトンで洗
つた。

活性化された亜鉛を氷酢酸１０ｍ１に３・４−ジヒドロ
１−（２Ｈ）ナフタレンイミン（０．９０７、２９６ミ
リモル）を溶かした溶液に加えた。得られた混合物を７
０℃の浴中で５時間撹拌した。反応混合物を冷却し、▲
過して亜鉛を除去し、真空蒸発して油状物とした。この
油状物を１６．０ミリモルの１−イミンから出発して例
７Ｅにおいて得られた第二の生成吻である油状物といつ
しよにしてシリカゲル上でクロマトグラフイ一にかけ酢
酸エチル、ヘキサンおよびジエチルアミン３０：２０：
１の混合物を溶出剤としてシス一およびトランス一異性
体を分離した。

このトランス異性体である遊離塩基を溶液状態でマレイ
ン酸で処哩することにより表題化合物を単離した。４９
３１１９、収率７％ｏＺＯ 下記に示した４−トリフルオルメチルーベンゾフエノン
の製法と同様にして例８−１０のための適当な置換ベン
ゾフエノン出発化合物を製造した。

＾） ４−トリフルオルメチルベンゾフエノン２．９１
Ｍフエニルマグネシウムプロミド（９０ｍ１、０．２６
モル）を４５分間かけて４００ｍ１のエーテル中４−ト
リフルオルメチルベンゾニトリル（４０ｔ１０．２３モ
ル）の溶液に加えた。

この反応混合物を３日間室温で攪拌した。次いでこの反
応混合物を氷水浴中で冷却し、飽和塩化アンモニウム水
溶液１５０ｍ１でゆつくり処理し、次いで１ＮＨＣ１１
００１１１１で処理した。このエーテル層をとり出し、
水性層を２００ｍ１ずつのエーテルで２回抽出した。こ
れら３つのエーテル層をいつしよに１ＮＨＣ１１００ｄ
ずつで２回洗い、水２００祷ずつで２回洗い、ＭｇＳＯ
４で乾燥し、活性炭で処理し、沢過し、真空蒸発して固
体を得、これを２００ｍ１の熱ヘキサンから結晶化した
。（３６ｙ１収率６２％、融点１０７−１０８℃）。表
題化合物をヘキサンから再結晶して分析試料とした。（
融点１１６−１１８℃）例１１ トランス−（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４（４−ク
ロルフエニル）−Jメ[クロル一１・２・３・４−テトラ
ヒトロー１−ナフタレンアミン塩酸塩例７Ａ−Ｃおよび
Ｅに記載されたと同様の方法で、市販の４・４′−ジク
ロルベンゾフエノンから表題化合物（トランス−ラセミ
体）を製造した。

融点２９５−２９６℃、元素分析値：計算値：Ｃ、５９
．５８％：Ｈｌ５．２９％：Ｎｌ４．Ｏ９％；実測値：
Ｃｌ５９．３５％：Ｈｌ５．ｌ２％：Ｎｌ４．ｌ３％
例７Ｄの代りに下記方法を使用した。（Ｖ） ４−（４
−クロルフエニル）−Jメ[クロルα−テトラロン４・４
−ジ（４−クロルフエニル）ブタン酸（３．５ｙ．０．
０１１３モル）をポリリン酸（８０７）で処理し、得ら
れた混合物を４時間１２０℃で処理した。

この反応混合物を次いで砕いた氷土に注加し、生成物を
エーテル１５０Ｔｎ１ずつで３回抽出した。エーテル抽
出物をいつしよにして飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０
０ｍ１ずつで３回洗（・、水１００ｍ１で洗い、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、沢過し、真空蒸発して、所望のテトラロ
ンを得た。２．２ｙ、収率６７％、融点１０６−１０７
℃。

例１２ トランス一（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４一（４−
プロムフエニル）−１●２◆３◆４−テトラヒトロー１
−ナフタレンアミン塩酸塩例７Ａ．．ＢおよびＥおよび
例１１Ｄの方法と同様にして、市販の４−プロムベンゾ
フエノンから表題化合物（トランス−ラセミ体）を製造
した。

融点２８８−２８９℃、元素分析値：計算値：Ｃ、５７
．８９％：Ｈｌ５．４３％：Ｎｌ３．９７％；実測値：
Ｃｌ５７．６９％：Ｈ、５．１１％：Ｎ、４．００％
例７Ｃの代りに下記方法を使用した。（Ｃ） ４−（４
−プロムフエニル）−４−フエニルブタノ峻氷酢酸５０
ｍ１中４−（４−プロムフエニル）４−フエニルブト一
３−エン酸（５．０７、０．０１５７モル）の溶液を５
６．９％臭酸水溶液２２．５ｍ１および赤燐４．５ｙで
処理し、得られた混合物を１６時間還流しながら攪拌し
た。

この反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水
溶液（２５０ｍ０で希釈し、塩化メチレン２５０ＷＬＩ
で抽出した。この抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液１
００ｍ１ずつで２回洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空蒸
発して所望のブタン酸誘導体を得、これさらに精製する
ことなく次の段階で使用した。５７の油状物を得た。

収率９９％。例１３ トランス一（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４（４−メ
トキシフエニル）−１・２・３・４テトラヒトロー１−
ナフタレンアミン塩酸塩（Ａ） １−ヒドロキシ−１−
（４−メトキシフエニル）テトラリンテトラヒドロフラ
ン１００Ｔｆ１１中４−プロムアニソール（２５ｔ１０
．１３４モル）の溶液を製造した。

この溶液のうち少量をマグネシウム（３．２４ｔ１０．
１２３モノ（へ）で処理し、反応が始まるまで（５５℃
）加熱した。この溶液の残りを滴加し、添加が完了した
後、この混合物を５５℃で２時間攪拌した。この反応混
合物を室温に冷却し、テトラヒドロフラン１００ｍ１中
１テトラロン（１７．９２７、０．１２３モル）の溶液
をゆつくり添加した。添加完了後室温で１６時間攪拌を
続けた。エーテル２００ｍ１および水２００ｄを反応混
合物に加え、１０％塩化アンモニウム水溶液１００ｍ１
を加えた。エーテル層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
沢過し、真空蒸発して油状物とし、これをさらに精製す
ることなく次の段階で使用した。収量１８７、収率５８
％０ｅ） １−（４−メトキシフエニル）−３・４−ジ
ヒドロ−ナフタレントルエン２５０１１１中１−ヒドロ
キシ−１一（４−メトキシフエニル）−テトラリン（１
８Ｖ１０．０７１モル）の溶液をパラ−トルエンスルホ
ン酸５ηで処理し、得られた溶液を１６時間還流しなが
ら撹拌した。

この間ディーンースタークトラツプによつて水を完全に
除去した。この反応混合物を室温に冷却し、１０％重炭
酸ナトリウム溶液１００Ｔｎ１１水１００ｍ１，および
飽和塩化ナトリウム水溶液を続けて洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、真空蒸発して油状物とし、 闘これをシリカゲ
ルクロマトグラフイ一で精製し、ヘキサン−トルエン勾
配により溶出して表題化合物１２７を油状物として得た
。

収率６７％ｏ（０１−（４−メトキシフエニル）テトラ
リン１−（４−メトキシフエニル）−３・４−ジ ニヒ
ドローナフタレン１２７（０．０５１モル）を１０％炭
指持パラジウム触媒１．０ｙをエタノール２５０ｍ１の
混合物に加え、４時間室温で水素圧５０ｐ８１で水添し
た。この反応混合物を次いで▲過し、真空蒸発して油状
物とし、これをさ こらに精製することなく次の段階で
使用した。（１１．２７、収率９２．５％）。（Ｄ）
４−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−１−
テトラロンアセトン１．６リツトルおよび水３３ｍ１中
過マ ５ンガン酸カリウム３６．７ｙの溶液に１−（４
メトキシフエニル）テトラリン１１．２７（０．０４７
モル）を溶解し、得られた溶液を１６時間還流しながら
撹拌した。

この反応混合物を▲過し、再び過マンガン酸カリウム３
６．７４７で処理し、さらに１６時間還流しながら撹拌
した。この方法を３つの反応サイクルのすべてが完了す
るまで続けた。最後の１６時間の反応時間が完了後、反
応混合物を沢過し、活性炭で処理し、沢過し、真空蒸発
して残渣とした。これを酢酸エチル２００ｍ１にとり、
酢酸エチル溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍ１
で洗い、沢過し、再び飽和塩化ナトリウム水溶液２００
Ｗ１２で洗ハＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、真空蒸発し
て固体を得、これを酢酸エチルとヘキサンの混合物から
再結晶した。３．９７、収率２３％０ＺＮ−メチル−４
−ヒドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−１・２
・３・４−テトラヒトロー１−ナフタレンアミドテトラ
ヒドロフラン４０ｄ中４−ヒドロキシ−４−（４−メト
キシフエニル）−１−テトラロン３．９ｆ７（０．０１
３８モル）の溶液をＯ℃に冷却し、冷却した溶液をメチ
ルアミン５ｍ１で処理し、四塩化チタン１ｍ１を滴加し
た。

得られた混合物を１６時間室温で攪拌し、沢過し、真空
蒸発して油状物とし、これを無水エタノール２０ｍ１に
溶解した。エタノール溶液を水素化ほう素ナトリウム１
．０７（０．０２６４モル）で処理し、１時間室温で撹
拌した。この反応混合物を真空蒸発して残渣を酢酸エチ
ル１２５ＷＬ１にとり、この酢酸エチル溶液を水１２５
ｍ１で洗い、飽和塩化ナトリウム水溶液１２５７ｎ１で
洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、真空蒸発して油状
物とした。これをさらに精製することなく次の段階で使
用した。収量３．４ｔ、収率８３％、シス一およびトラ
ンス一異性体の混合物。卜１） Ｎ−メチル−４−（４
−メトキシフエニル）−１・２−ジヒトロー１−ナフタ
レンアミン塩酸塩エーテル５０ｍ１中Ｎ−メチル−４−
ヒドロキシ−４−（４−メトキシフエニル）−１・２・
３・４−テトラヒトロー１−ナフタレンアミン１．９７
（０．００６９モル、シス一およびトランス一異性体混
合物）の溶液を塩化水素ガスで処理した。

この溶液を次いで真空蒸発して白色固体を得、これを酢
酸エチルから再結晶した。１．５７、収率７２％、融点
２２１−２２２℃ｏ→表題化合物（シスーラセミ体）Ｎ
−メチル−４−（４−メトキシフエニル）一１・２−ジ
ヒトロー１−ナフタレンアミン塩酸塩１．５７（０．０
０４９モル）をエタノール３０ｄおよび１０％炭担持パ
ラジウム触媒２５０〜と混合し、室温で水素圧４５ｐｓ
ｉで４時間水添した。

この反応混合物を沢過し、真空蒸発して、残渣をシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーにかけ、１％水酸化アンモ
ニウム含有酢酸ェチルで溶出してシスーおよびトランス
一異性体を分離した。トランス一異性体を塩酸塩に転化
し、これをクロロホルムとエーテルの混合物から再結晶
した。収量４６１〜、収率３１％、融点２３０−２３３
℃、元素分析値： オ 計算値：Ｃ） ７１．１５％：Ｈ）７．２ ９％；Ｎ）
４．６ １％；実測値：Ｃ） ７０．６０％：Ｈ）７
．４ ５％；Ｎ）４．５ １％。

例１４−１５ 例１３と同様にして下記化合物（トランスーラセミ体）
を２−ブロムーアニソールと３−ブロムーァニソールか
ら製造した。

例１６ トランスー（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４一（ ２
・ ４ −ジクロルフエニル） −１ ・ ２ ・
３ ・４−テトラヒドロ− １−ナフタレンアミン塩酸
塩例１１と同様の方法で２・４−ジクロルベンゾフエノ
ンから表題化合物（トランスーラセミ体、融点１９５−
１９５℃）を製造した。

例１７ トランスー（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（ ４
−クロルフエニル）− ７−メトキシ−１・２・３・
４−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩例１３
Ａ，ＤないしＦの方法と同様にして市販の４−ブロム
クロルベンゼンおよび６−メトキシ−１−テトラロンか
ら表題化合物（トランスーラセミ体）を製造した。

例１３の段階ＢおよびＣは省略した。例１３Ｇの代りに
下記方法を使用した。０ 表題化合物（トランスーラセ
ミ体） トリフルオル酢酸２４ｙ中Ｎ−メチル−４ー（４−クロ
ルフエニル）−７−メトキシ−１・２−ジヒドロ− １
−ナフタレンアミノ塩酸塩５．ｌｙ（ ０．０１５モル
）の溶液をトリフルオル酢酸ＩＯＶ中トリエチルシラン
１．７ ６ ｔ（ ０．０１５モル）の溶液に加え、得
られた混合物を６０℃で２時間攪拌した。

この反応混合物を室温に冷却し、水２ ０ ｏｍｌおよ
びエーテル２０ ０ゴで処理した。エーテル層を捨て、
水性層を酢酸エチルｌｏｏｍｌずつで３回抽出した。こ
の有機層をいつしよにして飽和重炭酸ナトリゥム水溶液
１００ゴずつで３回洗い、水２００ｍｌで洗い、ＭｇＳ
０４で乾燥し、沢過し、真空下蒸発して油状物とし、こ
れを５０ｍ２のエーテルから結晶化した。シスーラセミ
体。融点２７５２７６℃、収量２．０７。シスーラセミ
体の結晶化から得られた母液を真空蒸発して油状物を得
、これをシリカゲル上にクロマトグラフイ一し、１％水
酸化アンモニウム含有酢酸エチルで溶出した。

トランス異性体を含有するフラクシヨンを真空蒸発して
油状物とし、これをクロロホルム５０ｍ１に溶解し、塩
酸塩に転化した。ＨＣｌ塩を酢酸エチルから結晶化した
。２０η、収率０．４％、融点２１７一２１９℃、％分
子の水／表題化合物１分子、元素分析値：計算値：Ｃｌ
６３．Ｏ７％：Ｈｌ６．３２％：Ｎ、４．０９％：実測
値：Ｃｌ６３．Ｏ８％：Ｈｌ６．２２％：Ｎｌ４．ｌ８
％例１８ トランス一（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−Ｎ−ジメチル−４−
（３−トリフルオルメチルフエニル）１・２・３・４−
テトラヒトロー１−ナフタレンアミンマレイン酸塩例７
Ａ−Ｄど同様にして、３−トリフルオルメチルーベンゾ
フエノンから表題化合物をトランス−ラセミ体として得
た。

融点９９．５−１０１℃、％分子の水／表題化合物１分
子、元素分析値： 計算値：Ｃｌ６２．ｌ６％：Ｈｌ５，６７％：Ｎ、３．
１５％：実測値：Ｃｌ６２．３４％；Ｈｌ５．４２％；
Ｎ、３．１２％例７Ｅの代りに下記方法を使用した： （Ｐ表題化合物（トランス−ラセミ体） トルエン５０ｄ中４−（３−トリフルオルメＪＺチルフ
エニル）−α−テトラロン（３．０７、０．０１０モル
）の溶液を氷浴中で冷却しながらジメチルアミン３ｍ１
（０．０４５モル）で処理し、次いで四塩化チタン１．
２ｍ１（０．０１１モル）を滴加して処理した。

この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、沢過し、真空
蒸発して粗製３・４−ジヒトロー１−ジメチルアミノ−
４−アリールナフタレン固体を得た。この粗製エナミン
を氷酢酸５ｄ、水素化ほう素ナトリウム１．３７（０．
０３４モル）およびテトラヒドロフラン５０ａの混合物
に加える。得られた混合物を３時間室温で攪拌した。こ
の反応混合物を真空蒸発させて油状固体とし、これを水
１００ｍ１で処理し、エーテル２００ｍ１で抽出した。
エーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、沢過し、真空蒸
発して油状物とした。この油状物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイ一にかけ、０．５％ジエチルアミンとヘキ
サンの溶媒混合物を使用して溶出し、シス一異性体とト
ランス一異性体を分離した。このトランス一異性体は２
番目に溶出した。溶出フラクシヨンを真空蒸発し、メタ
ノールに数回溶解し、再び真空蒸発して油状物（２０４
η）とした。この油状物をメタノールに溶解し、このメ
タノール溶液をマレイン酸（７４〜、０．０００６４モ
ル）で処理し、加熱して該酸を溶解し、真空蒸発して表
題化合物を得、これをエーテルと石油エーテルの混合物
から結晶化した。１９０ｍｇ、収率４％、融点９９．５
−１０１℃。

例１９−２０ａ 例１８と同様にして適当な置換ベンゾフエノンから下記
化合物（トランス−ラセミ体）を製造した：例２０ｂ−
２０ｃ 例１３に記載されたと同様の方法で下記化合物（トラン
ス−ラセミ体）およびその酸付加塩を各各２−フルオル
−４−プロムーアニソールおよび２−フルオル−５−プ
ロムーアニソールを製造した。

例２１ インビトロにおけるシナプスでのセロトニン（５ＨＴ）
、ドパミン（ＤＡ）およびノルエピネフリン（ＮＥ）の
とり込みのトランス一（Ｒ）−Ｎ−メチル−４−（３・
４−ジクロルフエニル）−１・２・３・４−テトラヒド
ロ１−ナフタレンアミン盆酸塩によるプロックこの試験
には体重１８０〜２２０ｙの雄のスプラグードーリ一Ｃ
Ｄラツト（ヂャールス リバーラボラトリーズ社（Ｃｈ
ａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＬａｂＯｒａｔＯｒｉｅｓ，．Ｉ
ｎｃ．、マサチユーセツツ州ウイルミントン）を使用し
た。

５ＨＴおよびＤＡのとり込みに対してはラットの線状体
の粗シナプスフラクシヨンを、ＮＥのとり込みに対して
は視床下部組織の粗シナプスフラクシヨンを、各々の組
織を氷冷された１η／ｍｌのグルコース、０．０００１
ＭＥＤＴＡおよびトリス（ヒドロキシメチル）アミノメ
タンを含有するＰＨ７．４の０．３２Ｍ蔗糖溶液中（２
５ｍ１／湿時組織１７）でホモジネートすることによつ
て調製した。

このホモジネートを１０００ＧおよびＯ〜４℃で１０分
間遠心分離し、ペレツトを捨て、上清を１７０００Ｇお
よびＯ−４℃で２０分間遠心分離した。

得られたペレツトを氷冷されたＰＨ７．４の０．３２Ｍ
蔗糖溶液に、線状体については１０ｍ１／ｙ（組織）（
湿時）の割合で、視床下部については５ｍ１／ｙ（組織
）（湿時）の割合で再懸濁した。２６ｍＭトリス（ヒド
ロキシメチル）アミノメタンをＨＣｌ（′ＰＨ７．４に
調節し、１２４ｍＭＮａＣ１、４．５ｍＭＫＣ１、１．
２ｍＭＫＨ２Ｐ０４、１．３ｍＭＭｇＣ１２・６Ｈ，０
、０．００１ｍＭアスコルビン酸、０．０１２５ｍＭニ
アラミド塩酸塩および２．８ｍＭＣａＣ１２を含有せし
めたものをインキユベーシヨン緩衝液として調製した。

組織懸濁液 １の０．１ｄずつを１０分間３７℃で、既
知量の表題試験化合物を含有する溶液０．０２ｍ１およ
びさらに１ｒｆ１ｆ／ｍｌのグルコースと０．０００１
ｍＭ標識モノアミン（１４Ｃ−５ＨＴ１１４Ｃ−ＤＡま
たは３Ｈ−ＮＥ）を含有せしめたインキユベーシヨン緩
衝液 １１．０ｍ１とインキユベートした。インキユベ
ート後、混合物を０．４５ミクロンのミリボア（Ｍｉｌ
ｌｌｐＯｒｅフイルタ一で沢過し、このフィルタ一をイ
ンキユベーシヨン緩衝液で洗つた。沢過した材料を１．
０ｍ１の２−メトキシエタノールに溶解し、液体シン＊
２チレーシヨンカウンタ一によつて放射能を測定した。
（０℃におけるとり込みを放射ブランクとした。）とり
込みはピコモル５ＨＴ，．ＤＡまたはＮＥ／〜（蛋白質
）として計算した。蛋白質はフオーリン（ＦＯｌｌｎ）
フエノール試薬によつて測定した。試験化合物が存在し
ない対照試料について計算されたとり込みにもとづいて
計算された５０％のとり込みを阻害する表題試験化合物
の濃度（約１ｄのインキユベーシヨン混合物中リツトル
当りミクロモルとして表わした）、すなわちＩＣ５Ｏを
半対数紙上とり込み阻害％対濃度のプロツトから測定し
た。その結果、５ＨＴについては０．０３９ミクロモル
の濃度、ＤＡについては０．０４４ミクロモルの濃度、
ＮＥについては０．０１７ミクロモルの濃度であつた。
例２２−４０ｃ 例２１と同様にしてシナプスでのとり込みのプロツクを
インビトロで下記例の化合物について測定した。

例４１ トランス一（ＩＲ）−Ｎ−メチル−４−（ ３・４−ジ
クロルフエニル） −１・ ２ ・ ３ ・ ４−テト
ラヒトロー１−ナフタレンアミン塩酸塩によるインビト
ロにおける絶望行動の減少ポルソルト（ ＰＯｒｓＯｌ
ｔ）等でＡｒｃＫＩｎｔ．ＰｈａｒｍａｃＯｄｙｈ．２
２９、Ｐｐ３２７−３３６（１９７７）に報告している
方法の変形を使用した。

２５〜３０ｙのスウイスーウエブスタ一（ Ｓｎｉｓｓ
−Ｗａｂｓｔｅｒ）ＣＤ雄マウス（チヤールスリバーラ
ボラトリーズ社、マサチューセツツ州ウィルミントン）
を実験前少くとも一週間標準的実験室の条件下に飼育ケ
ージを入れておいｔム各群１０匹のマウスに表題試験化
合物の決められた投与量あるいは媒体（５％エマルフア
一（ ＥｍｕｌｐｈＯｒ）：５％エタノール；９０％の
ふつうの生理塩水）を皮下注射した。

１時間後、マウスを２５℃の水が深さ７ｃ６ｔ迄入つて
いる１リツトルのピ一カーに１匹ずつ入れた。

入れてから最初の２分は各マゥスを３０秒毎に、水に不
動のまま浮いていることを特徴とする不動の有無につい
て観察した。全部で１０回の観察が行なわれ、各々につ
いて次のように点数をつけた。゛゛ｏ’’＝動物が動き
、泳ぎ、逃げようとする場合；゛゜１’’＝動物が不動
の場合。各マウスについてポジテイブな観察の数を合計
して各群１０匹について不動の平均値を計算した。投与
量一反応分析のために、このデ一夕を下記式で表わされ
る％ＭＰＥ（最大可能効果）値に変換した。上記デ一夕
から％ＭＰＥ。

。、すなわち対照に比べて不動を５０％減少せしめる投
与量を直線回帰分析により決定した。この分析の結果、
表題化合物の％ＭＰＥ５ｏは１．２ ？ｎｆ７／ｋｇ（
体重）であつた。例４２−５０例４１の方法により、イ
ンビボでの絶望行動を下記化合物について決定した。

例５１ ィンビボにおける５−ヒドロキシトリプトフアン誘導行
動のトランスー（ＩＳ）（ＩＲ）−Ｎ−メチル− ４
−（ ３ ・ ４ −ジクロルフエニル）−１．２．３
．４ −テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン塩酸塩に
よる増強絶食させたスイスーウエブスタ−ＣＤ雄マウス
（体重１７−２１ｙ）（チヤールスリバーラボラトリー
ズ社、マサチューセツツ州ウイルミントン）５匹ずつか
らなる群に種々の経口投与量の上記試験化合物を与え、
その１時間後１０ ０〜／ｋｇ（体重）の５−ヒドロキ
シトリプトフアン（５ＨＴＰ）を腹腔内投与した。

この投与量の５ＨＴＰはセロトニンとり込みブロック剤
で処理されたッゥＸに震せん等の症状を生ぜしめなかつ
た。これらのマウスを５ＨＴＰ処理後１０〜２０分して
盲状態にした観察者によつてこの症状の存在についてし
らべた。この症状が現れた経口投与量、すなわちＥＤ５
ｏ値を計算した結果、震せんについては３．２〜ｚ４ｑ
（体重）と１０ ｍｆ７／ ｋｑ（体重）との間である
ことがわかつた。例５２−６２ 例５１の方法と同様にして、５−ヒドロキシトリプトフ
アノ誘導震せんの増強をインビボで下記化合物について
測定した。

本発明の化合物のマウスでの急性毒性は次のとおりであ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式のトランス−異性体塩基およびその医薬とし
   て適当な酸付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は水素および炭素数１〜３のノルマルアル
   キルからなる群より選択され、Ｒ＿２は炭素数１〜３の
   ノルマルアルキルであり、Ｚは▲数式、化学式、表等が
   あります▼であり、ＸおよびＹは水素、フルオル、クロ
   ル、ブロム、トリフルオルメチルおよび炭素数１〜３の
   アルコキシからなる群から選択されるが、ＸおよびＹの
   少くとも一方は水素以外の基であり、Ｗは水素、７−ク
   ロルおよび７−メトキシからなる群より選択される。 〕２ （ＩＲ）−エナンチオマーあるいは（ＩＲ）−エ
   ナンチオマーとその相当する（ＩＳ）−エナンチオマー
   との混合物である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ Ｒ＿１が水素またはメチルであり、Ｒ＿２はメチル
   であり、Ｚが３−クロルフェニル、４−クロルフェニル
   、３・４−ジクロルフエニル、３−ブロムフェニルおよ
   び４−ブロムフェニルからなる群から選択される特許請
   求の範囲第２項記載の化合物。 ４ Ｗが水素である特許請求の範囲第３項記載の化合物
   。 ５ Ｒ＿１が水素である特許請求の範囲第３項記載の化
   合物。 ６ Ｒ＿１がメチル、Ｒ＿２がメチル、Ｗが水素、Ｚが
   ３−トリフルオルメチルフェニルまたは４−トリフルオ
   ルメチルフェニルである特許請求の範囲第２項記載の化
   合物。 ７ Ｗが水素でありＺが３・４−ジクロルフェニルであ
   る特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ８ Ｒ＿１がメチルでありＺが３・４−ジクロルフエニ
   ルである特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ９ （ＩＲ）−エナンチオマーである特許請求の範囲第
   ７項記載の化合物。 １０ （ＩＲ）−エナンチオマーとその相当する（ＩＳ
   ）−エナンチオマーとのラセミ混合物である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 １１ Ｒ＿１が水素であり、Ｒ＿２がメチルであり、Ｗ
   が水素でありＺが３・ ４−ジクロルフェニルである特
   許請求の範囲第１項記載の化合物の（ＩＳ）−エナンチ
   オマー。