JPS5950168B2 - 非血液凝固性材料の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、実質的に血液凝固咋用のないブロックポリマ
ーの製造方法に関するものである。

人工臓器（人工腎臓、人工肺、人工血管等）や血液処理
用道具（注射器、血液バック、心臓カテーテル、血液回
路用チューブ、輸血用チューブ等）の利用が急速に進み
、合成高分子材料のこれら領域への適用が検討されてい
る。しかしここで大きな問題となるのは、従来の医療用
合成高分子材料の多くが、血液と接触することによつて
血液凝固を惹起乃至促進する働きを有していることであ
り、前記領域への適用拡大を阻んでいる。その為前記合
成高分子材料の表面にへパリン等の抗血液凝固性物質を
付着或は塗布する方法も検討されたが、へパリン類と合
成高分子材料の結合力は一般的に弱く、ヘパリン類を徐
放していくので、その効果の持続時間は短い。本発明は
これらの事情に着目してなされたものであつて、血液凝
固咋用が極めて少ない合成高分子材料（以下非血液凝固
性材料という）を提供しようとするものである。

そしてここに提供されるべき非血液凝固性材料は、その
効果を長時間持続するだけでなく、血液中に可塑剤や安
定剤更には重合触媒等の添加剤或は高分子材料自体の一
部が溶出して生体に有害作用を及ぼすものであつてはな
らない。又当然ながら機械的性質や化学的安定性に優れ
、生体内で劣化しやすいものであつてもいけない。本発
明者等は上記各条件を満足する様な材料を提供すべく研
究を重ね、両末端がアミノ基である線状オリゴペプチド
とポリエーテル・ウ。レタンプレポリマーを反応させて
得られる非血液凝固性ブロックポリマーに到達すること
ができた。即ち本発明の非血液凝固性材料は、可塑剤等
の添加剤を用いておらず、且つ材料自身の溶解性も小さ
いので、これらが血液中へ溶出して生体に有害作用を及
ぼすということはない。又ポリマー製造の重合反応が付
加反応として進行するので、反応副生物けなく、上記溶
出に伴なう有害作用の恐れは一層少ない。そして機械的
性質や化学的安定性がいずれも良好であると共に、特に
弾性的性質が優れているから、人工蔵器自体の材料とし
て好適であり、場合によつては他の高分子材料に対する
コーテイング剤として利用することも可能であ）、その
適応範囲は極めて広い。本発明の高分子材料を製造すべ
き一方の素材である線状オリゴペプチドは、その両末端
がアミノ基である。

その製造手段は本発明を制限するものではないが、通常
はアミノ酸にホスゲン或はトリクロロメチルクロロホル
メートを作用させてアミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物（１
）とレこれに２価のアミン類を反応させることによつて
得られる（）。アミノ酸をグリシン、２価のアミンをエ
チレンジアミンとしたときの反応は次式の如く示される
。（但しＭ．ｎは正の整数で（ｍ＋ｎ）は３〜３０の範
囲である。

更に好ましくは５〜２０の範囲か推奨される）ここで用
いられるアミノ酸の種類は本発明を制限するものではな
いが、代表的なものを例示する．と、グリシン、アラニ
ン、ロイシン、イソロイシン、バリン、セリン、スレオ
ニン、システイン、シスチン、メチオニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸等の脂肪族α−アミノ酸：フエニル
アラニン、チロシへ ヒスチジン、トリプトフアン、プ
・口リン、オキシプロリン等の芳香族（又は複素環式）
α−アミノ酸；β−アラニン、γ−アミノ酸、アンスラ
ニル酸等の非α−アミノ酸；更にはこれらのエステルや
アミド等を列挙することができる。

尚リジン、アルギニン等の３官能アミノ酸は１つの官能
基を保護しておけば本発明に適用できる。又他方の成分
である２価アミンの種類も本発明を制限しないが、代表
的なものとしてはヒドラジン、脂肪族ジアミへ芳香族ジ
アミン、窒素含有複素環式ジアミン、カルボン酸ジヒド
ラジド、更には下記一般式（）又は（）式で示される様
なジアミン類を挙げることができる。（但し式中のＲｌ
ＦＲ２ツＲ３′Ｒ４２Ｒ５ツＲ６７Ｒ７及びＲ８は同一
又は異なる２価のアルキレン基、Ｐ，ｑ，ｒ，ｓは０又
は正の整数を示す）そして上記２価アミンを更に具体的
に例示すると、エチレンジアミン、１，２−プロピレン
ジアミン、１，３−プロピレンジアミン、１，４−テト
ラメチレンジアミン、１，６−ヘキサメチレンジアミン
、ｍ−キシリレンジアミン、ｐ−キシリレンジアミン、
ピペラジン、Ｎ，Ｎ−ジ（２−アミノエチル）ピペラジ
ン、シユウ酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、ア
ジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド等の他
、ポリオキシアルキレングリコール類の両末端がアミノ
基又は酸ヒドラジド基であるもの（ポリオキシアルキレ
ングリコール部分としては、ポリエチレングリコール、
ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレンの単独
体、又はランダム若しくはプロツク共重合体）が用いら
れる。

上記のアミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物と２価アミンとの
反応は、通常溶媒の存在下に行なわれ、溶媒としては、
塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロエタン等の
・・ロゲン化炭化水素；ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチル
ホスホアミド等のアミド系極性醗媒；ジメチルスルホオ
キシド、スルホラン等の極性溶媒；更には反応の進行に
悪影響を与えないその他の溶媒等が使用される。

尚この反応によつて生成する化合物、両末端がアミノ基
である線状オリゴペプチドにおける構成単位の好適繰９
返し数は前述した通』であるが、そのコントロールはア
ミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物と２価アミンの反応モル比
によつて行なわれる。次に本発明で用いられる他の反応
成分たるポリエーテル・ウレタンプレポリマ一とは、ポ
リエーテルジオールとジイソシアネートとを反応させて
得られるもので、ポリテトラメチレングリコール（Ｖ）
と４，４’−ジフエニルメタンジイソシアネート（）と
の反応によつて例示すれば下記の通シである。（ｘは正
の整数、ｙは０または正の整数）即ちポリエーテルジオ
ールの末端水酸基に対して、ジイソシアネートを１・．
２ 〜 ４当量、好ましくは１．５〜 ３当量反応させ
ることによつて、もつとも好都合なポリエーテル・ウレ
タンポリマーが製造される。

但し反応条件等については格別の制限はなく、一般的に
は常濶〜１００℃、好ましくは３０〜８０℃の加偏下に
反応を進行させる。触媒及び溶媒は不要であるが、所望
であればオクチル酸錫、ジブチル錫ジラウレート等を触
媒とし、イソシアネート基に対して不活性な溶媒を使つ
て反応を行なうこともできる。ここで使用されるポリエ
ーテルジオールとしては、ポリエチレングリコール、ポ
リプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコー
ル、或はそれらのランダム若しくはプロツク共重合体が
挙げられる。

そしてこれらジオール類の分子量としては、通常５００
〜６０００のものを使用するのが望ましいが、例示され
たジオール以外のポリエーテルジオールを使用してもか
まわない。他方ジイソシアネートについても特別の限定
は存在しないが、代表的なものを掲げると、エチレンジ
イソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、２
，４−トリレンジイソシアネート、２，６−トリレンジ
イソシアネート等の脂肪族ジイソシアネート；キシレン
− １，４−ジイソシアネート、キシレン− １，３−
ジイソシアネート、４，４−ジフェニルメタンジイソシ
アネート、４，４’−ジシクロヘキサニルメタンジイソ
シアネート、ｍ−フエニレンジイソシアネート、ｐ−キ
シレンジイソシアネート等の芳香族（又は脂環族）ジイ
ソシアネート等が例示され、これらは混合して使用する
こともできる。

上記の如くして、両末端にアミノ基を有するオリゴペプ
チドとポリエーテル・ウレタンプレポリマ一が準備され
るが、本発明はこれらを反応させることによつて行なわ
れる。

反応は通常溶媒の存在下に行なわれ、溶媒としては、イ
ソシアネート基に対して不活性であシ、且つオリゴペプ
チドやポリエーテル・ウレタンプレポリマ一を溶解し得
るものが好ましく、具体的にはクロロホルム、塩化メチ
レン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチルホスホアミド等のアミド系
極性溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プ
ロトン性極性溶媒が好まれる。これらの溶媒は、ポリエ
ーテル・ウレタンプレポリマ一に対し通常０．５〜２０
倍（重量）の比率で使用される。反応偏度は−２０乃至
８０℃、好ましくは−５乃至５０℃である。反応の手順
は限定的ではないが、通常はポリエーテルジオールとジ
イソシアネートの反応によつて得られたポリエーテル・
ウレタンプレポリマ一をそのまま前記溶媒中に加え、前
記反応偏度に調整しつつオリゴペプチドを加える。後者
の配合量は、前者中における残存ジイソシアネート量に
対して０．８〜 １．０当量、好ましくは０．９５〜
１．０当量である。この様にして得られる付加重合体中
のポリエーテル・ウレタンプレポリマ一とオリゴペプチ
ドの構成比率は一応限定していないが、重合体中のポリ
エーテル・ウレタンプレポリマ一の構成比率は１５〜８
５重量％、好ましくは３０〜７５重Ｅ％であることが推
奨される。その理由は、ポリエーテル・ウレタンプレポ
リマ一の量が少な過ぎるときは生成するポリマーの溶液
安定性が悪く、相分離ないしはゲル伏になることかある
。またポリエーテル・ウレタンプレポリマ一の量が多す
ぎるときは、本発明の特徴である抗血凝固性が低下する
。従つて本発明を実施するに当つては、ポリエーテルジ
オールにおけろ末端水酸基とジイソシアネートにおける
イソシアネート基のモル比やオリゴペプチドにおける繰
ｂ返し単位数等を予じめ調整しておくことも極めて重要
である。重合反応は通常上記の如く溶液状で行なうが、
得られた重合体溶液の安定性を確保する為には、未反応
のイソシアネート基を保護しておくべき場合がある。そ
の為重合反応中若しくは終了後に１慣のアミンを加える
こともあジ、この様な実施形態も本発明の範囲に含まれ
、この他反応の進行を妨げない様な改変を加えることは
本発明を実施する者も自由に委ねられる。生成した重合
体？液は、湿式法や乾式法によつて自由な形状に成形す
ることができ、用途に応じてシート状、チユーブ状或は
中空糸状に成形できるだけでなく、他の高分子材料に対
するコーティング材料としての使用も可能である。

本発明によつて得られる合成高分子材料は、実質的に血
液凝固作用を有しないと共に、生体中へ有害物質が溶出
していくこともなく、又機械的性質及び化学的安定性に
も優れているので、前記人工臓器類や医療器具類等の材
料としては極めて好都合なものである。

以下本発明の実施例を示すが、特許請求の範囲に記載し
た実施態様共々、これらは本発明を制限する主旨のもの
ではない。尚実施例中の部は全て重量部を意味し、対数
粘度はジメチルアセトアミドを溶媒とし、ポリマー濃度
Ｃ一０．５９／ｄｌ（３『Ｃ）で測定したものである。
実施例 １三角フラスコ（容量：５００ｍ０にシリカゲ
ル管を枢ジ付け、Ｌ−メチルグルタメート−Ｎ−カルボ
ン酸無水物（３７．４９）を入れた。

これにジメチルアセトアミド（３５０ｍ０を加えて攪拌
下に均一溶液とした。次いでエチレンジアミン（１．２
ｇ）のジメチルアセトアミド（５０ｍ０溶液を一気に加
え、その後２０時間室温下に攪拌した。反応終了後０．
０２モル／４００ｍ１（ジメチルアセトアミド）のオリ
ゴマ一溶液とした。尚オリゴペプチドの数平均重合度は
１０であつた。次に容量１１の重合容器を準備し、分子
量２０００のポリテトラメチレングリコール（４０９）
と４，４しジフエニルメタンジイソシアネート（１０９
）を加え、６５℃の油浴上で４５分間加７熱した。

これにジメチルアセトアミド（３０ｍ０を加えて均一溶
液を得、氷水浴上に移して３０分間冷却した。氷水浴を
取り除き、前記のオリゴマ一溶液をゆつくＤ（１．５時
間所要）添加した後、室温で１２時間撹拌した。得られ
たポリマーの対数粘度は１．２１であつた。このポリマ
ー溶液で内径１０關の試験管内壁をコーテイングし、溶
媒を蒸発除去させた。こうして得た試験管５本に新鮮血
約２ｍｅを加え、３７℃での凝固時間を測定した測定結
果は他の実施例及び比較例と共に、一括して表記する。
実施例 ２ 実施例１におけるポリテトラメチレングリコールの代ジ
に、分子量２０００のポリ（１，２−プロピレングリコ
ール）４０９を用い、同様の試験管を試作した。

得られたポリマーの対数粘度は１．１５であつた。実施
例 ３ 実施例１におけるエチレンジアミンの代ジに、アジピン
酸ジヒドラジド（３．４８ｆ！）を用い、実施例１と同
様のオリゴマ一溶液を得た。

オリゴペプチドの数平均重合度は１０である。他方ポリ
テトラメチレングリコールについては５６ｆ１を用い実
施例１と同様に処理した後、前記オリゴマ一溶液（２４
０ｍ０を１時間に亘つて添加した。得られたポリマーの
対数粘度は１．１８であつた。以後実施例１と同様に行
なつて５本の試験管を得た。比較例 １分子量２０００
のポリ（１，２−プロピレングリコール）、メチレンジ
フエニルジイソシアネート及びエチレンジアミンを、ジ
メチルアセトアミド溶液中で反応させてポリエーテルウ
レタンを得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 両末端がアミノ基であり、構成単位の繰り返し数が
   ３〜３０である線状オリゴペプチドとポリエーテル・ウ
   レタンプレポリマーを反応させて非血液凝固性ブロック
   ポリマーを得ることを特徴とする非血液凝固性材料の製
   造方法。 ２ 特許請求の範囲第１項において、線状オリゴペプチ
   ドが、アミノ酸Ｎ−カルボン酸無水物に２価のアミノ酸
   を反応させて得られるものである製造方法。 ３ 特許請求の範囲第１又は２項において、ブロックポ
   リマー中におけるポリエーテル・ウレタンプレポリマー
   の構成比率を１５〜８５重量％とする製造方法。