JPS6015335B2

JPS6015335B2 - 血液取扱い用具

Info

Publication number: JPS6015335B2
Application number: JP56138734A
Authority: JP
Inventors: 昌和田中; 健村山
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1981-09-02
Filing date: 1981-09-02
Publication date: 1985-04-18
Also published as: US4465480A; JPS5841564A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗血液凝固性高分子からなる、または抗血栓凝
固性高分子材料で被覆した血液取扱い用具に関するもの
である。

本発明は血液凝固防止剤（抗凝血剤）を特に使用しなく
とも凝血を防止ないし著しく遅延させる血液取扱い用具
を提供することを目的とする。

近年、人工腎臓、人工肺、補助循環装置、人工血管など
の人工臓器や注射器、血液バッグ、心臓カテーテルなど
の医療器具の多くに高分子材料が使用されるようになっ
たが、その大きな問題の一つは、該高分子材料の生体に
対して種々の好ましくない異物反応を起すことであり、
血液と接触する場合においては、血液凝固（以下凝血と
略称する）をもたらし、いろいろの障害を起すことであ
る。このような凝固を抑制するために、従来から種種の
試みがなされており、その代表例としてはシリコーン樹
脂、セグメント化ポリェーテルポリウレタンウレア、ポ
リシロキサンーポリウレタンブロック共重合体などを用
いることが提案されている。

シリコーン樹脂は抗凝血性および材料強度面で問題があ
り、ポリシロキサンーポリウレタンブロック共重合体は
、抗凝血性は優れているが、材料強度面で問題のあるこ
とが指摘されている。

またセグメント化ポリウレタンは抗凝血性が優れている
ことは当業界において、すでに公知である。例えば特関
昭５０−１斑０び号公報には分子量６５０〜２０００の
ポリテトラメチレングリコールと４・４′ージフエニル
メタンジイソシアネートのモル比が１：１．３〜１：１
．７の割合で反応させて数平均分子量が約２０００〜１
００００のプレポリマーを生成させ、このプレポリマー
を所望により少量の連鎖停止剤の存在下において水で鎖
延長させることからなる熱可塑性ポリテトラメチレンェ
ーテルポリウレタン−尿素樹脂が抗凝血性を有すると記
載されている。しかしこのような水で鎖延長したポリェ
ーテルウレタンウレアは水と芳香族ィソシアネートとの
反応により生成する芳香族アミンのために細胞毒性が懸
念されること、抗凝血性が脂肪族第一級ジアミンで鎖延
長したポリェーテルウレタンウレアに比較すると優れて
いるが、人工心臓用材料などに用いた場合、長期間抗凝
血性を有しないことに問題があること、あるいは芳香族
ウレア結合を有するため表面の摩擦係数が大きく、加工
特性が悪いなどの欠点を有する。本発明者らは、さらに
麓れた抗凝血性を有し、無毒で加工特性の優れた材料を
得るべく、種々鋭意検討し、以下の如き特定の構成成分
からなるポリェーテルウレタンウレアが極めてすぐれた
ものであることを見出し本発明に到達した。すなわち本
発明は分子量６５０以上１０００未満のボリオキシアル
キレンジオールをジイソシアネート類と反応させて得ら
れる末端ィソシアネ−トプレポリマ−を下記一般式（１
）で表わされるジアミンまたは／および下記一般式ｍ）
で表わされるジアミンで鎖延長したセグメント化ポリェ
ーテルウレタンウレアからなる、または該ポリマーで被
覆した血液取扱い用具である。

（式中、Ｒ，およびＲ２は炭素数１〜５のアルキル基ま
たはＲ，およびＲ２のうち、一方が水素原子であり、他
方が炭素数１〜５のアルキル基である。

Ｒ３およびＲ４は水素原子又は炭素数１〜５のアルキル
基である。ｎは０又は１〜４の整数を示す。）本発明に
おける血液取扱い用具とは例えば人工心臓、人工肺、人
工腎臓、補助循環装置、人工弁、人工血管、血液バッグ
、カニューレ、シャント、血液回路、種々のカテーテル
などの血液を取扱う医療用器具の外に血液を輸送す管を
含む。

本発明の血液取扱い用具は、一般式（１）または（０）
で表わされる少なくとも一方のＱ−位炭素に分岐を有す
るジアミンで鎖延長したセグメント化ポリエーテルウレ
タンウレアを用いるものであり、該ポリマーは抗凝血性
、加工性、溶媒に対する溶解性ならびに機械的特性が極
めて優れているという特徴を有する。従来の低分子ジオ
−ルで鎖延長した場合、ウレア結合は全く存在しなくな
るが、加水分解安定性および機械的特性が著しく低下し
、生体内での長期間使用に適さないのに比べて、本発明
材料ではこのような欠点を有しない。またＱ一位炭素に
分岐を有さないジアミン、たとえばエチレンジアミン等
を用いたポリェーテルポリウレタンウレアでは、抗凝血
性は本発明のものに比べ低下する。本発明に用いられる
分子量６５０以上１００正未満のポリオキシアルキレン
ジオールとしては分子量６５０以上１０００未満（好ま
しくは８００以上１００氏未満）のポリテトラメチレン
グリコール、ポリプロピレングリコールなどが挙げられ
る。

ジイソシアネート類としては２・４ートリレンジイソシ
アネート、２・６−トリレンジイソシアネートあるいは
両者の混合物、キシリレンジィソシアネート、４・４′
−ジフエニルメタンジイソシアネート、４・４′−ジフ
エニルプロパンジイソシアネート、フエニレンジイソシ
アネート、ナフタレンジィソシアネート等の芳香族ジィ
ソシアネートがあげられるが、特に４・４′−ジフェニ
ルメタンジイソシアネートが好ましい。

一般式（１）で表わされるジアミンの具体例としては、
１・２−プロピレンジアミン、１・２−プチレンジアミ
ン、１１３ープチレンジアミン、２・３−プチレンジア
ミン、１・２−ベンチレンジアミン、１・３−ベンチレ
ンジアミン、２・３−ベンチレンジアミン、２・４−ベ
ンチレンジアミン、１・２ーヘキシレンジアミン、１・
３−へキシレンジアミン、１・４−へキシレンジアミン
、２・５ーヘキシレンジアミン、１・２ーヘブチレンジ
アミン、１・３−へプチレンジアミン、１・５−へブチ
レンジアミン、１・６ーヘプチレンジアミン、２・６−
へプチレンジアミンなどがある。

一般式（０）で表わされるジアミンの具体例としては１
・４ーシクロヘキシレンジアミン、１・２−シクロヘキ
シレンジアミン、１・３−シクロヘキシレンジアミン、
２−メチル一１・４−シクロヘキシレンジアミン、３ー
メチル−１・４ーシクロヘキシレンジアミンなどが挙げ
られるが、特に好ましいのは、１・２ープロピレンジア
ミンである。

本発明のセグメント化ポリェーテルウレタンウレアの製
造方法は、上記ポリオキシアルキレンジオールとジイソ
シアネートとを１／１．３〜１／３．０（モル比）、好
ましくは１／１．５〜１／２．５（モル比）の割合で反
応させ、両末端にイソシアネート基を有するプレポリマ
ーを合成し、これをジメチルホルムアミド又はジメチル
アセトアミドのようなィソシアネート基と反応しない溶
媒に溶解し、一般式（１）で表わされるジアミン又は／
および一般式（０）で表わされるジアミンで鎖伸長し、
必要に応じて第１級もしくは第２級モノアミン、あるい
は１価の低分子量アルコールを添加し、末端停止して得
られるものである。

必要により本発明のジァミンの２０モル％以下を他のジ
アミンに瞳きかえてもよい。上記方法により得られたセ
グメント化ポリェーテルウレタンウレアはディツピング
法により、それ単独でもし〈は既存の材料上への被覆に
より種種の形の血液取扱い用具に成形される。

本発明のセグメント化ポリェーテルウレタンウレアは極
めて優れた抗凝血性を有すると同時に、加工性、溶媒に
対する溶解性、機械的特性も優れているのでこれを用い
た血液輸送管または血液取扱い用具、たとえば人工心臓
、人工肺、人工腎臓、補助循環装置、人工弁、人工血管
、血液バッグ、カニューレ、シャント、血液回賂、種々
のカテーテル類および血液輸送管などは従来の高分子材
料によるそれらと比較して極めて有用である。

以下参考例および実施例によって本発明をより具体的に
説明する。なお、参考例中の部は重量部を意味する。

また、抗凝固性の評価は桜井らの開発したカラム法（Ｍ
ａｋｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．１７９、１１２１（１９７
８））を参考にして行った。

即ち、直径２００山のガラスビーズにポリマーを被覆し
、そのビーズ０．５夕を両端にコックを有する内径０．
３仇の塩ビ製チューブ５弧に最密充填し、生理食塩水で
満す。

成犬頚静脈より１０の‘容量のメディカル用ディスポー
ザブル注射器を用いて２私の新鮮血を採取し、直ちに一
定流速で押出し可能なシリンジボンブにセットし、注射
針を除去した注射器の先端に予め用意したビーズ充填カ
ラムを接続し、１．０の【／分の流速で１分間、血液を
流し、カラムを通過してきた血液をＥＤＴＡ処理された
市販のポリドナービン０１１０に採取する、カラム通過
血液中の血小板数をＢｒｅｃｈｅｒＣｒｏ皿ｊｔｅ法を
用いて算出する。血小板粘着数ははカラム通過前の血液
中の血小板数からカラム通過後の血小板数を差し引いた
値である。材料間の血小板粘着の相対比較は下式の如く
求め、この値が４・さし、程、血小板の粘着性が少ない
。

即ち、抗凝血性が良好であることを示す。相対粘着値＝
高分子材料被覆ビーズに対する粘着数ガラスビーズ単独に対する粘着数参考例１数平均分子量８５０のポリテトラメチレングリコール８
５礎都と４・４′ージフエニルメタンジイソシアネート
５００部とを窒素気流下６５ｑ０で３０分間燈拝しなが
ら反応させて、末端ィソシアネートプレポリマーを合成
した後、ＤＭＦ４８００部を加えプレポリマーを溶解し
た。

この溶液を８℃に冷却し、１・２ープロピレンジアミン
７０．４部をＤＭＦ８００部に溶解した溶液を１時間か
けて滴下し、滴下終了後、室温で３０分間櫨拝し、次い
でジブチルアミン６．５部をＤＭＦ５０部に溶解した溶
液を加え、３０分間燈拝し、さらに無水酢酸５．１部を
ＤＭＦ５０部に溶解した溶液を加え、３０分間擬拝して
反応を停止して、ドープ濃度２０％、粘度７７０ポイズ
（３０午０）のセグメント化ポリェーテルウレタンウレ
ア溶液を得た。このポリマー溶液からＤＭｍで稀釈し０
．１重量％溶液を作製し、ここへガラスビーズを浸簿後
乾燥させ、ガラスビーズ表面への被覆を行った。

このようにして作製した樹脂被覆ガラスビーズを用いて
、抗凝血性の評価を行った。また、ポリマ−溶液から乾
式法によってＡＳＴＭＤ１７０８で規格下されているダンベル型議験
片を作製し、引張強度を測定した。

抗凝血性および引張強度のテスト結果を第１表に示した
。参考例２数平均分子量２０５０のポリテトラメチレ
ングリコール２０５碇知と４・４ージフエニルメタンジ
イソシアネート５００部とを窒素気流下７０℃で６０分
間、磯拝しながら反応させて、末端イソシアネートプレ
ポリマーを合成した後、ジメチルアセトアミド（以下Ｄ
ＭＡＣと略記）９５斑部を加えプレポリマ−を溶解した
。

この溶液を８℃に冷却し、エチレンジアミン５４．１部
をＤＭＡＣ８０礎都‘こ溶解した溶液を１時間かけて滴
下し、滴下終了後、室温で６０分間燭拝し、次いでジブ
チルアミン１２．９部をＤＭＡＣ５０部に溶解した溶液
を加え、３０分間燭拝し、さらに無水酢酸１０．２部を
ＤＭＦ５０部に溶解した溶液を加え、３■ご間鷹拝し、
反応を停止して、ドープ濃度２０％、粘度５５０ポィズ
（３０午○）のセグメント化ポリェーテルウレタンウレ
ア溶液を得た。以下参考例１と同様にして、各種テスト
を行った。

抗凝血性および引張強度のテスト結果を第１表に示した
。参考例３数平均分子量２０５０のポリテトラメチレングリコール
２０５の郭と４・４′ージフヱニルメタンジイソシアネ
ート５０戊都、ジメチルアセトアミド８８礎部および水
？．２部とを窒素気流下４０℃で４５分間渡洋しながら
反応させて、末端ィソシアネートプレポリマ−を合成し
た後、ジメチルアセトアミド（以下ＤＭＡＣと略記）８
６８３部を加え、ブレポリマーを溶解した。

この溶液を８℃に冷却し、エチレンジアミン４４．８部
をＤＭＡＣ８０碇織こ溶解した溶液を１時間かけて滴下
し、滴下終了後、室温で３０分溜拝し、次いでジブチル
アミン５２部をＤＭＡＣＩＯ碇都‘こ溶解した溶液を加
え、３０分間燭拝し、さらに無水酢酸４．１部をＤＭＡ
Ｃ５０部に溶解した溶液を加え、３び分間燭拝し、反応
を停止して、ドープ濃度２０％、粘度８１０ボイズ（３
ぴ○）のセグメント化ポリェーテルウレタンウレア溶液
を得た。以下参考例１と同機にして各種テストを行った
。

抗凝血性および引張強度のテスト結果を第１表に示した
。第１表抗凝血性および引張強度評価結果実施例１参考例１で得たポリマー溶液を用い、市販血液回路用ポ
リ塩化ビニルチューブ（内径５肋）の内側をコーティン
グした。

このチューブを人工腎臓の血液回路に使用し、雑種成犬
を用いてテストした結果、血液の凝固、濃度変化等で障
害を起すことなく、長時間極めて順調に使用することが
できた。参考例４数平均分子量９８５のポリテトラメチレングリコール９
８５部と４・４′ージフェニルメタンジィソシアネート
５００部とを窒素気流下６ず０で４５分間燈拝しながら
反応させて、末端ィソシアネートプレポリマーを合成し
た後、ＤＭＦ５３７０部を加えプレポリマ−を溶解した
。

この溶液を８℃に冷却し、１・２−プロピレンジアミン
７０．４部をＤＭＦ８００部に溶解した溶液を１時間か
けて滴下し、滴下終了後、室温で３０分間燈拝し、次い
でジブチルアミン６．５部をＤＭ『５０部に溶解した溶
液を加え、３０分間燈拝し、さらに鱒水酢酸５．１部を
ＤＭＦ５０部に溶解した溶液を加え、３０分間蝿拝し、
反応を停止して、ドープ濃度２０％、粘度７８０ボイズ
（３０℃）のセグメント化ポリェーテルウレタンウレア
溶液を得た。抗凝血性テストを行なったところ相対粘着
値は０．４０であった。また引張強度は５３０ｋ９／め
であった。実施例２上記参考例４で得たポリマー溶液を用い、乾式成形で内
径１．２側、外径１．７帆、長さ２瓜松のチューブをつ
くり、ウサギ額動静脈シャントとし血栓形成による管の
閉塞までの日数を観察したところ、例数ｌｑ例での平均
関存日数は１０．５日間であった。

一方、同じ寸法の塩ビ製チューブで同様の評価を行なっ
たところ平均関存日数は１．８日間であった。比較例
１数平均分子量弊５のポリテトラメチレングリコール９８
５部と４・４′ージフェニルメタンジイソシアネート５
００部を窒素気流下６５℃で４８分間櫨拝しながら反応
させて末端ィソシアネ−トプレポリマーを合成した後、
ＤＭＦ５０００部を加えて溶解し、７０℃の温度を保持
したまま、４・４′ージアミノジフェニルメタン１７＄
部をＤＭＦ２１００に溶解した溶液を加え３０分間反応
させた後、実施例１と同様にして停止反応を行い、ドー
プ濃度２０％、５９０ポィズ（３０ｑ○）のセグメント
化ポリエーテルウレタンウレア溶液を得た。

Claims

【特許請求の範囲】１分子量６５０以上１０００未満のポリオキシアルキ
レンジオールをジイソシアネート類と反応させて得られ
る末端イソシアネートプレポリマーを下記一般式（I）
で表わされるジアミンまたは／および下記一般式（II）
で表わされるジアミンで鎖延長したセグメント化ポリエ
ーテルウレタンウレアからなる、または該ポリマーで被
覆した血液取扱い用具。 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は炭素数１〜５のアルキル
基またはＲ＿１およびＲ＿２のうち、一方が水素原子で
あり、他方が炭素数１〜５のアルキル基である。Ｒ＿３およびＲ＿４は水素原子又は炭素数１〜５のアル
キル基である。ｎは０又は１〜４の整数を示す。）