JPS5950663B2 - γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、γ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸の製法、特
に工業的にすぐれたエピクロルヒドリン、一酸化炭素、
塩基物質およびアルコールとをコバルトカルボニル触媒
により反応させγ−ク口、ローβ−ヒドロキシ酪酸エス
テルとし、これをアンモニアと反応させて、４−ヒドロ
キシー２−ピロリドンとし、次いでこれを加水分解して
、γ一アミノーβ−ヒドロキシ酪酸塩とし、これを精製
してγ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸とすると共フに、
前記工程中において分離されるコバルトを回収し、これ
をカルボニル化してコバルトカルボニル触媒とする各工
程結合によるγ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸の製造法
に関する。

γ−アミノーβ−ヒドロキシ酪酸は、脳機能代５謝調整
剤として有用な医薬品である。

これを製造する方法としては、いろいろ提案されている
が、例えば、エピクロルヒドリンに青酸ソーダ、および
アンモニア、炭酸アンモニウム、フタルイミドなどのよ
うなアミノ化剤を反応させ、γ−アミノ（又はフタルイ
ミノ）−β−ヒドロキシブチロニトリルとし、次いでこ
れを鉱酸により加水分解する方法（特公昭３３−JモV２
号、同昭３７−１７５７７号、同昭３７−１２６６４号
）、また、エピクロルヒドリンと青酸とを反応させ、γ
−クロロ−β−ヒドロキシブチロニトリルとし、次いで
これを過酸化水素とアルカリとにより、γ−クロロ−β
−ヒドロキシ酪酸アミドとし、さらにこれにアンモニア
により、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸アミドとし、
これを加水分解する方法（特公昭５３−１３６１１号）
などがあるが、これらは、いずれも猛毒で高価な青酸、
又は青酸ソーダを使用するので好ましくない゜ また青酸や青酸ソーダなど使用しない方法としては、ビ
ニル酢酸、ビニル酢酸アミドからγ−アミノ−β−ヒド
ロキシ酪酸とし、これを加水分解する方法（特公昭５３
−１３６１０号、特開昭４９−２１８号、同昭４９−７
６８２０号、同昭４９−８００１７号）などが．あるが
、これらはいずれも原料入手、安定性、および収率の点
から好ましい方法でない。

本発明は、これらの欠点を解決することを目的とし、エ
ピクロルヒドリン、一酸化炭素、塩基物質およびアルコ
ールを原料とし、コバルトカルボニル触媒．を用いて反
応させ、γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルとし
、これをアンモニアと反応させ４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンとし、次いでこれを加水分解して、γ−アミノ
−β−ヒドロキシ酪酸塩とすると共に、前記γ−クロロ
−β−ヒト．ロキシ酪酸エステル生成液中に含有するコ
バルトを回収してこれを再生することにより触媒を再利
用できるようにした収率の高い工業的に有利なγ−アミ
ノ−β−ヒドロキシ酪酸の製造法を提供しようとするも
のである。すなわち、本発明は、 （１）エピクロルヒドリン、一酸化炭素、塩基物質およ
びアルコールをコバルトカルボニル触媒の存在下、反応
させ、γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを生成
させるカルボニル化工程、（２幼４ルボニル化工程の生
成液に、鉱酸または鉱酸と酸素を供給し、コバルトカル
ボニル触媒を分解する触媒分解工程、（３）触媒分解工
程の触媒分解液中のアルコールを蒸留により除去するア
ルコール除去工程、（４）アルコール除去工程のアルコ
ール除去液に水または水と抽出溶剤との混合液を供給し
、γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを有機層に
、コバルト化合物を水層に含有させ、次いで、これを分
離する有機層と水層との分離工程、（５）有機層を蒸留
してγ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを分離す
る精製工程、（６）精製工程で精製したγ−クロロ−β
−ヒドロキシ酪酸エステルとアンモニアとを反応させ、
４−ヒドロキシ−２−ピロリドンとするアミノ化反応工
程、（７）アミノ化反応工程で生成した反応液に塩基を
供給し、これを加水分解して、γ−アミノ−β−ヒドロ
キシ酪酸塩とする加水分解工程、（８）加水分解工程の
反応液から、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を精製す
る精製工程からなり、（９）一方（４）の有機層と水層
との分離工程で分離した水層にアルカリ金属の炭酸塩又
は水酸化物を供給し、コバルト化合物として回収するコ
バルト回収工程、（１０）コバルト回収工程で回収した
コバルト化合物をカルボニル化し、コバルトカルボニル
とする触媒製造工程とを結合してなることを特徴とする
。

以下、さらに詳しく本発明を説明する。

まず（ｌ）のエピクロルヒドリンをカルボニル化する工
程は、エピクロルヒドリン、一酸化炭素、アルコール及
び塩基物質をコバルトカルボニルの存在下、反応させ、
γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを含む反応液
とする工程であるが、この工程において用いるエピクロ
ルヒドリンは、高純度のものが、好ましいが、これらに
限られるものではない。

又一酸化炭素は、水素、不活性ガスなどの混合ガスであ
つても支障はないが純度の高いものが好ましい。また、
エステル部分となる脂肪族アルコールについては、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール及びｎ−ブタノ
ールから選ばれたものが好ましいが、これらに制限され
るものではない。

また、これらに脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、アセ
トン、水などを共存させることもできる。脂肪族アルコ
ールの使用量はエピクロルヒドリン１モル当り１〜２０
倍モル、好ましくは、５ 〜１０倍モルである。触媒と
して使用するコバルトカルボニルは、ジコバルトオクタ
カルボニル、ヒドロコバルトテトラカルボニル及びその
ナトリウム塩、コバルトテトラカルボニルアニオンの脂
肪族アルコールまたは、アセトン溶液から選ぶことが出
来る。

コバルトカルボニルの使用量は、エピクロルヒドリン１
モルに対し、０．００５〜１モル、好ましくは、０．０
１〜０．２５モルである。

塩基としては、反応系中で塩基性を示す、アルカリ金属
化合物またはアルカリ土類金属化合物、及びアミン類が
使用され、これらを併用してもよい。

具体的には、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の酸化
物、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、燐酸塩、有機酸塩、
脂肪族および芳香族アルコラードが挙げられるが例えば
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム
、炭酸水素カリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムアル
コラード、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好まし
い。又アミンとしては、トリメチルアミン、トリエチル
アミンなどである。これらの塩基ば、エピクロルヒドリ
ン１モルに対し、０．０１〜１モル、好ましくは０．０
３〜０．１モル使用され、反応系中の阻を調節し、触媒
活性を維持し、反応は高い選択率で進行する。

なお、これらの塩基は、完全溶解せずに、一部不溶解の
状態であつても何ら反応の障害とはならない。反応温度
は、０〜１００℃、好ましくは１０〜６０℃である。

反応圧力は、常圧〜２００気圧、通常は常圧〜１００気
圧で特に好ましくは、５〜３０気圧である。

次に、（２）の前記生成液中のコバルトカルボニルの分
解工程は、鉱酸単独又は鉱酸と酸素との共存下に行われ
る。使用する鉱酸としては、硫酸、塩酸が好ましい。

使用する鉱酸は、水溶液、アルコール溶液等を使用する
のが通常であるが、塩化水素ガス、純硫酸も使用できる
。使用する鉱酸量は、コバルトカルボニルに対し、１．
０〜２０倍モルであるが、好ましくは、２〜１０倍モル
である。

又触媒を分解する際、酸素を共存させることにより、分
解を促進させることが出来る。

酸素としては、純酸素でもよいが、好ましくは、空気を
使用する。

酸素は、反応液中にバブリングするのが好ましく、使用
量は、コバルトカルボニルに対して等モル以上である。
触媒分解工程では、温度０〜８０℃好ましくは１０ノノ 〜７０℃で行うことができる。

次に（３）のアルコール除去工程で、過剰のアルコール
を留去し濃縮液が得られる。

（４）の有機層と水層との分離工程は前記（３）の工程
で得られる濃縮液に、水または水と抽出剤を加え、γ−
クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを含む有機層と、
コバルト化合物を含む水層とに分離するが、この場合、
水だけではなく抽出剤を使用することが好ましい。抽出
剤としては、特に制限はないが、ハロゲン化炭化水素、
エステル、ケトン、エーテルなどが好ましい。

具体的には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、クロルベンゼン、ジクロルベンゼン、酢酸エステル
、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブ
チルケトン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル等である。使用する水の量は、副生する塩たとえば、
塩基物質としてＮａ２ｃＯ３を用いればＮａＣｌが副生
するが、その塩の溶解度以上に加える方が以後均一溶液
として取り扱いが出来ることから操業上好ましい（５）
前記工程で分離した有機層からγ−クロロ−β−ヒドロ
キシ酪酸エステルを精製する工程では、まず蒸留により
、抽出溶剤や低沸物を留去後、γ−クロロ−β−ヒドロ
キシ酪酸エステルを蒸留により回収する。

回収するγ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルの純
度は、高いほど好ましいが、８５％以上であれば、次工
程でなんら影響なく、使用出来る。

（６）前記工程で回収したγ−クロロ−β−ヒドロキシ
酪酸エステルをアンモニアと反応させ、４−ヒドロキシ
−２−ピロリドンとするアミノ化工程では、過剰なアン
モニアを使用すること及び後記する反応温度範囲で実施
することにより、４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを収
率よく得られる。使用するアンモニアは、特に制限は無
いが、アンモニア水、又は液体アンモニアが好ましい。
アンモニアの使用量は、γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪
酸エステルに対し、５〜６０倍モル、好ましくは、１０
〜３０倍モルである。反応温度は、６５〜１３０℃であ
り、好ましくは７０〜１００℃である。

この条件下では、通常考えられるアミド即ち、γ−アミ
ノ−β−ヒドロキシ酪酸アミドは、ほとんど生成せず、
４−ヒドロキシ−２−ピロリドンが収率よく得られる。

（７）前記４−ヒドロキシ−２−ピロリドンを含む反応
液を加水分解しγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の塩と
する加水分解工程では、前記アミノ化反応液をそのまま
使用できるが、好ましくは、過剰のアンモニアを留去し
た後に加水分解を行う。

加水分解は、酸又は塩基で行うが、塩基で行う方が、副
生物の生成、反応速度の面から好ましい゜ 使用する塩基としては、特に制限はないが、アルカリ金
属又は、アルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。

具体的（＝は、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カルシウムなどである。塩基の反応系中における濃
度は、特に制限はないが、通常５０％以下、好ましくは
５ 〜３０％程度であり、４−ヒドロキシ−２−ピロリ
ドンに対し、１〜３０倍モル、好ましくは、５ 〜１５
倍モル使用すれば十分である。反応温度は２０〜１６０
℃、好ましくは３０〜１００℃である。

（８）前記加水分解反応液から、γ−アミノ−β−ヒド
ロキシ酪酸を精製する工程では、その方法に特に制限は
なく、一般的に知られている方法を用いればよい。

たとえば、反応液にイオン交換樹脂（酸性樹脂および強
酸性樹脂、あるいは強酸性樹脂）を作用させた後濃縮し
、アルコール等を添加し晶析させ、遠心分離し、乾燥す
ることにより純度の高いγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪
酸が得られる。（９）のコバルト回収工程は、（４）の
工程で得られる水層にアルカリ金属の炭酸塩又は、水酸
化物を加えることにより、コバルトを水に不溶の炭酸コ
バルト、水酸化コバルトとする工程であり、その使．用
するアルカリ金属の炭酸塩としては、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化物としては、水酸化カリウム、水
酸化ナトリウムが好ましい。

使用する濃度としては、固体のままでもよいし、又水溶
液を用いてもよい。使用量は、炭酸化する場合は、…が
７以上好ましくは、９以上、水酸化する場合は、由が９
以上好ましくは１２以上になるまで加えることにより、
炭酸コバルト、水酸化コバルトして沈降させる。

この際、空気を吹き込むことによりさらに沈降性のよい
ものが得られる。炭酸化、水酸化したコバルト化合物を
含む、スラリーを濾過、水洗し、水を５０ｗｔ％以上含
むケーキを得る。

得られる水を含むコバルト化合物のケーキは、従来より
知られている種々の方法で脱水することが出来る。

たとえば、送風乾燥、真空乾燥、及び共沸脱水である。
Ｉ 上記の方法により、コバルトを炭酸コバルト又水酸
化コバルトとして回収する。

（１０）の触媒製造工程は（９）の工程で回収した炭酸
コバルト及び水酸化コバルトを一酸化炭素及び水素と反
応させ、コバルトカルボニルを製造する。ここでコバル
トカルボニルとは、ジコバルトオクタカルボニル、ヒド
ロコバルトテトラカルボニル、コバルトテトラカルボニ
ルアニオンなどである。

溶媒として、トルエン、ベンゼン等の炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のモノアルコ
ール類、エチレングリコール、グリセリン等の多価アル
コール類、エチレングリコールのモノメチルエーテル、
ジメチルエーテル等のエーテル類、アセトン、メチルエ
チルケトン、等のケトン類、などが好適な溶媒として使
用できる。

反応は、通常の製造条件である高温高圧（１５０〜２０
０℃、１５０気圧以上の圧力）でも製造できるが、コバ
ルトカルボニル自身を共存させることにより、反応速度
、反応条件を改善できる。

たとえば、トルエン溶媒中にジコバルトオクタカルボニ
ルを共存させ、反応することにより、反応速度が改善さ
れジコバルトオクタカルボニルが製造できる。

又好ましい製造方法としては、回収した水酸化コバルト
をアセトン又はアルコール溶媒中で、一酸化炭素及び水
素と反応させる際、ジコバルトオクタカルボニル、コバ
ルトテトラカルボニルアニオンあるいは、それらの混合
物の共存下で実施することにより、従来の高温高圧の条
件より、緩和された条件下で製造でき、又製造した触媒
がコバルトテトラカルボニルアニオンの溶液であり、工
業的に実施する場合、操業上から大きな利点もある。

この方法で製造する条件としては、溶媒として使用する
アセトン、アルコールの使用量は、生成するコバルトテ
トラカルボニルアニオンの溶解する量より多く使用すれ
ばよい。コバルトテトラカルボニルアニオンの溶解度は
、たとえば、アセトンでは、１５ｗｔ／ｖ％であり、メ
タノールでは、２０ｗｔ／ｖ％、エタノールでは１０Ｗ
ｔ／Ｖ％、イソプロピルアルコールでは、５ｗｔ／ｖ％
程度である。種触媒として使用するコバルトテトラカル
ボニルアニオン又はジコバルトオクタカルボニルの使用
量は炭酸コバルト又は水酸化コバルトに対し、原子比で
、０．００５以上使用する。原子比０．００５以上とす
れば、圧力１５０ｋｇ／Ｃｍ２以下、原子比０．０１以
上とすれば圧力５０ｋｇ／ＣＩｎ２以下、原子比０．０
２以上とすれば圧力３０ｋｇ／ＣＩＩｌ２以下で反応が
進行する。一酸化炭素と水素のモル比は、１：１〜ｌ：
０．１の範囲で十分であり、反応圧力は、１５０ｋｇ／
ＣＩｎ２以下、操業上好ましくは５〜１００ｋｇ／Ｃｎ
ｌ・である。反応温度は、５０〜１５０℃である。上記
の方法で製造したコバルトテトラカルボニルアニオンの
溶液をカルボニル化の触媒として使用し、一部は、次の
種触媒と使用することができる。

以上説明したように、本発明の方法は、従来提案されて
いる方法に比べ種々の利点があるが、その大きな特徴は
、（１）安価で、入手が容易なエピクロルヒドリンから
収率よく製造できる、（２）毒性の強い青酸、青酸ソー
ダを使用せず操業が容易である、（３）副生物であるア
ミノクロトン酸が全く副生しないので精製が容易で純度
の高いγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸が製造できるな
どであり、工業的なメリツトは、非常に大きい。

以下実施例をあげて、さらに本発明を詳しく説明する。

実施例 内容積５１のステンレス製オートクレーブに工ピクロル
ヒドリン５．０モル、炭酸ナトリウム２６．５ｇ、コバ
ルトテトラカルボニルアニオン（４）．２モル）のメタ
ノール溶液２５０ｍ１．メタノール３４モルを仕込み、
一酸化炭素圧１０ｋｇ／ＣｌＩｌ２、温度２５℃で４５
時間反応を行なつた。

エピクロルヒドリンの転化率は、９６．３％、γ−クロ
ロ−β−ヒドロキシ酪酸メチルの選択率は、７８％であ
つた。反応後、冷却し、反応液を３１のガラス製の反応
器に移し、空気を２５１／Ｈｒの速度でバブリングさせ
ながら、濃硫酸５０ｇ（９７ｗｔ％品）を３０分間かけ
て滴下した。

１時間後、パージガス中の一酸化炭素の濃度が１０ｐｐ
ｎ程度に低下したところで、触媒の分解を終了する。

次に過剰のメタノールを留去し、水１８０ｇ及びクロロ
ホルム７００ｇを加え、有機層と水層に分離し、その有
機層について、クロロホルムを留去した後、蒸留により
γ一タロロ一β−ヒドロキシ酪酸メチル５４４ｇ（３．
５６Ｍ）を純度９７％で回収する。

回収したγ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸メチルを、５
１の反応器に仕込み、２５重量％のアンモニア水３７０
０ｇ（５４．４モル）を加え、外温８０℃で加熱し３時
間で反応した。

反応後、過剰のアンモニアを留去し、高速液体クロマト
グラフイ一で分析したところ、４−ヒドロキシ−２−ピ
ロリドンが２．８０モル（収率７８％）生成していた。

又アミノ酸分析計でγ−アミノβ−ヒドロキシ酪酸アミ
ドは、０．２％の収率で生成していた。この反応液に、
カセイソーダ５６０ｇを加え、温度５０℃で６時間反応
した。

反応後、反応液を分析したところ、４−ヒドロキシ−２
−ピロリドンの反応率は、９８％であり、又γ−アミノ
−β−ヒドロキシ酪酸が、２．６２モル（収率９３．５
％）生成していた。この反応液を酸性樹脂で処理し大部
分のナトリウムを除去し、次いで、強酸性樹脂に、γ−
アミｌノ一β−ヒドロキシ酪酸、及び残りのナトリウム
を吸着させ、水洗後、２Ｎのアンモニア水により溶出す
ることにより、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸（２．
５５モル）の５ｗｔ％水溶液を回収した。

回収後アンモニアを回収し、その後濃縮することにより
、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の濃度を３０ｗｔ％
にした。次いでメタノール２１を加えて温度５℃で一昼
夜放置した後、遠心分離器で淵過した後、真空乾燥器で
一夜乾燥した。乾燥後、取り出した所全く白色の結晶で
あり、アルコラード滴定から純度９９％のγ−アミノ−
β−ヒドロキシ酪酸２．１０モルが得られた。又、母液
中には、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸０．４５モル
が含まれており、次回の反応に問題なくリサイクルでき
る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ （１）エピクロルヒドリン、一酸化炭素、塩基物質
   およびアルコールをコバルトカルボニル触媒の存在下、
   反応させ、γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを
   生成させるカルボニル化工程、（２）カルボニル化工程
   の生成液に鉱酸または鉱酸と酸素とを供給し、コバルト
   カルボニル触媒を分解する触媒分解工程、（３）触媒分
   解工程の触媒分解液中のアルコールを蒸留により除去す
   るアルコール除去工程、（４）アルコール除去工程のア
   ルコール除去液に水または、水と抽出溶剤との混合液を
   供給し、γ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを有
   機層にコバルト化合物を水層に含有させ、次いでこれを
   分離する有機層と水層との分離工程、（５）有機層を蒸
   溜してγ−クロロ−β−ヒドロキシ酪酸エステルを分離
   する精製工程、（６）精製工程で精製したγ−クロロ−
   β−ヒドロキシ酪酸エステルとアンモニアとを反応させ
   、４−ヒドロキシ−２−ピロリドンとするアミノ化反応
   工程、（７）アミノ化反応工程で生成した反応液に塩基
   物質を添加し、これを加水分解してγ−アミノ−β−ヒ
   ドロキシ酪酸塩とする加水分解工程、（８）加水分解工
   程の反応液からγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸を精製
   する精製工程、からなり、（９）一方（４）の有機層と
   水層との分離工程で分離した水層に、アルカリ金属の炭
   酸塩又は水酸化物を供給し、コバルト化合物として回収
   するコバルト回収工程、（１０）コバルト回収工程で回
   収したコバルト化合物をカルボニル化し、コバルトカル
   ボニルとする触媒製造工程を結合してなることを特徴と
   するγ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸の製造法。