JPS5951214A - バイオアベイラビリテイの高い薬剤の製造方法 - Google Patents

バイオアベイラビリテイの高い薬剤の製造方法

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JPS5951214A
JPS5951214A JP57161433A JP16143382A JPS5951214A JP S5951214 A JPS5951214 A JP S5951214A JP 57161433 A JP57161433 A JP 57161433A JP 16143382 A JP16143382 A JP 16143382A JP S5951214 A JPS5951214 A JP S5951214A
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JP
Japan
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water
ubiquinone
oil
present
mixed
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JP57161433A
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English (en)
Inventor
Akira Akazawa
明 赤澤
Toshiyuki Murata
敏之 村田
Hideo Fujita
藤田 秀生
Shimesu Motoyama
本山 示
Satoru Sato
哲 佐藤
Seiichi Umeda
誠一 梅田
Hirotsune Yasumi
普恒 八隅
Emiko Sudo
須藤 恵美子
Takuichi Tsujino
辻野 拓一
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
FUROINTO SANGYO KK
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Freund Corp
Original Assignee
FUROINTO SANGYO KK
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Freund Corp
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Publication date
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、バイオアベイラビリティの高い薬剤の製造方
法に係り、その目的とするところは、一般にバイオアベ
イラビリティの低い水vc ’nil mの油溶性医薬
活性物質のバイオアベイラビリティを著しく高める方法
を提供するととにある1゜本発明に言う水に館ト溶の油
浴141:医薬活y’l:’lグr !()jとけ、例
えばビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンに
、ユビキノン−7、ユビキノン−9,ユビキノン−1O
などのユビキノン類など水に殆ど溶解せず、植物油、¥
−T機溶媒などに可溶の久薬活性物質を意味する。以下
この物質を単に「油性粟」と略称する。
従来かかる「油性薬」のバイオアベイラビリティを向上
する手段として、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの非
イオン註界面活性剤全添加する方法がよく知られている
が、これらの界面活性剤には溶血性や粘膜刺戟などの副
作用が≧つり、かかる副作用を伴なわない方法が望塘れ
ていた。
本発明人4#は、食用として広く用いられていたポリグ
リセロール脂肪酸エステル類が上述のような副作用がな
く、かつ界面活性を持っている点に着目して、「油性系
」、ポリグリセロール脂肪r1ジエステル及び場合によ
りこれに水溶性高分子物j11を加えて成る旨いバイオ
アベイラビリティを有する医薬品組成を発明した。これ
らの発明は出願法である。(%願昭56−109777
゜特h;[1昭515−175168) 本発明人等は引き続きかかる「油性系」のバイオアベイ
ラビリティの向上に関する研究努力を重ねていたが、そ
の鍋程で十述の出願時に1該「油性系」に対してたかだ
か10パーセント程1すしか加えていなかった水浴性高
分子物質を少くとも該「油性系」の3倍重量以上加える
ことにより、意外にも格段にバイオアベイラビリティが
向上することを発見し、本発明に到達した。
以下に・本発明実/111の態様を詳述する。
本発明VC便用するポリグリセロール脂肪hi/エステ
ルとは、グリセリンの3ないし14一体程度の重合体に
、該重合体1分子当り少くとも1ヶ以上の脂肪Iフがエ
ステル結合によって結びつき、かつグリセリンに由来す
る水酸基を少くとも1ヶ以上残している化合物であり、
脂肪酸はラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オ
レイン酸、リノール酸、リルイン酸などの炭素数IOな
いし20の飽和または不飽和脂肪酸から適宜に選択し得
る。またこのエステルの1史用猷は対象とする「油性系
」の種類によって異るが、通常油1生薬に対して朋肘で
少くともzOパーセント好ましくは100パーセント以
上500パーセント以下が摘部である。20ペーセント
以下でQま「油性系」に対する乳化力が不足で本発明の
目的に合わず、500パ一セント以上は性能的eこは問
題はないが経済的に不利である。
本発明に使用する水溶性高分子物質としては、メチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシエチルエチルセルロース、ポリビニルア
ルコール。
ポリビニルピロリドンなどの合成又は半合成高分(−’
49/) ’!(や、アラビアゴム、トラガントゴム。
ゼラチンなどの天然高分子物質が適宜単独又は混合して
使用できる。使用すべき量は対象とする「油性系」の陣
類によって変るが、少くとも該「油性系」の3倍1j 
jil以−ヒが必硬である5、これ以下では本発明の目
的とするバイオアベイラビリティにおいて多少の遜色を
まぬがれない。
この理由は恐らくポリグリセロール脂肪酸エステル(で
よって乳化された「油性系」の粒子を、さらにこれら水
溶性高分子物質の十分厚い!I@にf  th よって保護し、最終工程である噴m、% Q (c r
油性系」の凝集による粒子の粗大化を防止し得るためと
想1架される。
本発明の実か′すの態様は次の通りである1、先ず第一
に、対象とする「油性系」を前述のポリグリセロール脂
肪酸エステルに溶解又は分散させる。Jこの際、用いる
「油I生薬」が固体の、場合は、その1俗解を速めるた
めに加温することは差支えない。得られた溶液又は分散
液を室温以上の水に注入し乍ら、ホモミキサー、ホモジ
ナイザーなどを用いて敏しくかくはんして乳化させエマ
ルジョンを得る。この際当然のこと乍ら効果の高いかく
はんが、十分微細な粒子のエマルジョンをイnるのに重
要な因子となる。市販されている超音波を刊用した乳化
機の使用も効果的である。水の使用量は、後述するよう
に最終的に得られる混合乳化液の粘度を目安に適宜選択
し得る。
別に前述の水溶性高分子vlJ實を水に溶解して水mW
とし、これに上述のようにして得られたエマルジョンを
注入し乍ら、よくかくはんして均一 な混合分散液とす
る。この際のかくはんは、通常の緩かなかくはんで足り
る。かくして得られた混合分散液を最後に噴霧して乾燥
する。この最終工程には、前述の均一な混合分散液を単
に噴籾して乾燥(所謂スプレードライング法)するだけ
でなく、他の担体の上に吹き付けて乾燥する手段をとる
ことも出来る。即ち、流動造籾乾燥法を採用して前述の
均一な混合分散液を流動層に浮遊する澱粉又は乳糖の微
粒子等の表面に噴霧して乾燥することも出来る。又、通
常も前述の噴霧して乾燥する方法に含まれる。こビリテ
ィを示すのである。なお最終工程の噴霧して乾燥する工
程を行うに当り、混合分散液の粘度が過度に高いときは
操作上困難を伴うので、少くとも50℃で1000セン
チポアズ以下であることが好ましい。したがってこの条
件がi16だされるよう、各工程での水の使用量を加温
ずればよい1.もし最終段階で粘度がなおかつ高過ぎれ
ば、水で適当にうすめることは一向に差支えない。
上述の操作(d本発明の態様の1つを示したもので、順
序14本発明の方法の範囲内で変えても支障はない。例
えばエマルジョンを作る(で当り水にポリグリセロール
脂肪酸エステルと「油性系」を同時に別個に滴下し乍ら
倣しくがくはんしても良い。また水浴性高分子勧賞の水
f?4w!Lを、エマルジョンに注入しながらかくはん
しで混合分散液とすることも差支えない。また本発明の
方法の実施に当り、「油匪薬」の乳化を助けるなどのた
めて脂肪酸モノグリセライド、動植物油、有機溶媒など
を加えることや、宥色剤、矯味矯臭剤、増量剤などを加
えることも赤本発明の範囲((属する。
以上に詳述したように、本発明の方法は工業的に容易に
実施可能で、かつ「油1生薬」のバイオアベイラビリテ
ィを著しく高め得るので、工業的にきわめて有用な方法
と言える1゜次に本発明の実施例を示す。
実施例 ユビキノン−1012を、デカグリセロールデカオレエ
ート0.5r及びデカグリセロールモノオレエート17
の混合物に60℃で溶解し、ポリトロン■乳化機(スイ
スキネマチイカ社製P T 45150型)を用いて激
しくかくはん(1200Orpm)Lながら50 me
の温水(60℃)K徐々に注入し、注入後さら((5分
間かくはんを続けてエマルジョンヲ4j# だ。別にヒ
ドロキシグロピルセルo−ス(日本M a ’E4 R
P C−L ) 10 f ヲ水200 mlに溶解し
、この中へ先に得たエマルジョンを徐々に注入かくはん
して均一な混合分散液約250m1!を得た。粘度は3
0℃で350センチボイズであった。これを小型の噴霧
乾燥機(F’5−20型フロイント産業株式会社製)を
用いて、噴初乾燥し、粒径5μm〜100μmの粉末約
72を得た。この粉末6,252に乳糖(日周)6.2
0fおよび軽質無水ケイ酸(日本アエロジル製AERO
8IL  200)0.05tを混合して散剤とした4
、 実施例2 ユビキノン−1012をオクタダリセロールモノオレエ
ート22及びデカグリセロールデカオレエー)2fと加
温(60℃)混合し、これに水約100−を加え超音波
ホモジナイザー(日本梢機製作所製US−600型)を
用いて処理(400μAI5分間)し、エマルジョンを
得た。
別にヒドロキシプロピルメチルセルロース(信越化学制
TC−5R)15Fを水300meにm ’rQ4し、
この中へ先に得たエマルジョンを加え混合し、均一な分
散液約400m1を得た。
これを小型の噴霧乾燥機(アシザワ・ニロアトマイザー
株式会社製モービルマイナースプレードライヤー)を用
いて噴助乾燥し、粒度1〜40μ?nのマイクロカプセ
ル化された粉末約152を得た。
この粉末10 Fに結晶セルロース(脂化成製アビセル
 PH−301) 10 fを混合して散剤とした。
比較例1−a 実bin例I VCおいて、デカグリセロールデカオレ
エートおよびデカグリセロールモノオレエ−1・の代わ
りに、モノダリセロールトリオレエート1.52を使用
した曲は同様に処理し散剤を得た。
比較例1−b 実施例Iにおいて成分は同一で、混合分散液を得るにあ
たり、ヒドロキシグロビルセルロース水溶液をポリトロ
ン乳化機で攪拌しながらユビキノン−IOのデカグリセ
ロールデカオレエート及ヒデカグリセロールモノオレエ
ートへのl′青解物を加える。以後、実施例1と同様の
処理をし散剤を得た1、 比較例2−a 実施例2においてヒドロキシグロビルメチル(ルo−ス
15 qの代わりにヒドロギシブロビルメチルセルロー
ス0.52および白糖14.syを使用して他は同様の
処理をし粉末約J、22を倚た。
この粉末102に結晶セルロースを102混合してハシ
剤とした1J 比較例2−b 実施例2Vcおいて、成分は同一で混合分散液を得るに
あたり、ヒドロキシグロピルメチルセルロース水溶液中
にユビキノン−■0.オクタグリセロールモノオレエー
ト及ヒテカグリセロールデカオレエートの加温混合物を
加え、超i゛1波処理する。
以後実施例2と同様の処理をし散剤をtすた1゜血漿中
濃度の測定 実施例1.比較例1−a及び比較例1−bでイ(子ら九
た、ユビキノン−10含有糾成物1をそ〕Lぞれ1群5
頭のピーグル大(各体1f約lOすのもの)K経口投与
した。投与量は1!11当りいずれもユビキノン−10
として25 mgである。投与後ユビキノン−10の血
漿中濃度を測定し結果を図1に示した。また、実施例2
.比較例2−a及び比較例2−bで得られたユビキノン
−10キ有組成物を上述の場合と同様にそルぞれ1群5
頭のピーグル大に経口投与し、そのあとユビキノンの血
漿中濃度を測定し結果を図2に示した。
【図面の簡単な説明】
図1・d実施j?lJl、比較例1−a及び比り反例1
−すのユビキノン−IO含有組成物をピーグル犬に経[
1投すした後の血漿中ユビキノン−1Oの濃度の経過を
示す図である。図2は実施例2.比11ツ例2−a及び
比較例2−bの−1ビキノン含有組成物をピーグル大に
経口投与した後の血漿中ユビキノン−IOの濃度の経過
を示す図である1゜代理人 弁理ト  堀   IE 
 維第1頁の続き 0発 明 者 へ隅普恒 東京都新宿区高田馬場2−14− 2フロイント産業株式会社内 0発 明 者 須藤恵美子 東京都新宿区高田馬場2−14− 2フロイント産業株式会社内 0発 明 者 辻野拓− 東京都新宿区高田馬場2−14− 2フロイント産業株式会社内 @出 願 人 フロイント産業株式会社東京都新宿区高
田馬場2−14−

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. I 水に難溶の、仙1を1牛医薬2占イ生11勿質を、
    ポリグリセロール脂肪j・pエステルを乳化剤とする水
    中油筒型エマルジョンとし、次いで該医薬活性物質の少
    くとも3倍型g以上の水溶性高分子を含む水溶液と混合
    し、しかる後これを噴霧1〜て乾燥することを特徴とす
    るバイオアベイラビリティの高い薬剤の製造方法。
JP57161433A 1982-09-16 1982-09-16 バイオアベイラビリテイの高い薬剤の製造方法 Pending JPS5951214A (ja)

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