JPS5951267A

JPS5951267A - キノリン−ｎ−オキシド誘導体

Info

Publication number: JPS5951267A
Application number: JP15988782A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Hirobe; 細井伸二; Shigeru Oota; 太田茂; Shinji Hosoi; 廣部雅昭
Original assignee: NIPPON REDARII KK
Current assignee: NIPPON REDARII KK
Priority date: 1982-09-14
Filing date: 1982-09-14
Publication date: 1984-03-24

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なキノリン−Ｎ−オキシド誘導体に関し、
さらに詳しくは下記式式中、Ｘは水酸基、低級アルコキシ基、ベンツルオキシ基、低
級アルキルチオ基又はベンツルチオ基を表わし：Ｙは水素原子又はハロゲン原子を衣わし。

Ｒは水素原子数１５　（ｌａｄ以下のアルキル基を表わ
す、ただし、Ｘが水酸基を表わし且つＹが水素原子を表わす
場合には、Ｒはｎ−ヘプチル基を除くものとする、で示されるキノリン−Ｎ−オキシド誘導体に関する。

シュウトモナス・ピオシアネア（Ｐｓｅｒｂｄｏ−ｍｏ
ｎａｓ　　ｐｙｏｃｙａｎｅａ　）から抽出される２−
９１−ヘプチル−４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシ
ド（以下ＩＩＱＮＯと略記する）は、呼吸鎖電子伝が系
のチトクロムｂの選択的阻害剤として公知の化合物であ
り、生化学の分野で研究されているが、その作用機作は
未だ明らかにされていない。

そこで、本光明鬼らは神々のＨＱＮＯ類縁体を合成し、
それらの奄子伝達系に対する阻害効果を検討した。七の
結果、削６己弐Ｈｌの化合物が一般に優れた呼吸鎖市寸
伝達系の阻害効果をセしていることを見い出し、本発明
を完成するに全った。

本明細書において「低級」なる胎はこの語が刊きれた基
又は化合物の炭素原子数が６個以−ト、好ましくは４個
以下であることを湧、味する。

ＡｆＪ　Ｍｄ式（１）において、Ｘにより衣ゎさべる「
低級アルコキシ基」は直鎖状又は分岐鎖状のいずれのタ
イプのものであってもよく、例えは、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ
杏が挙げられ、また、「低級アルキルチオ基」としては
、例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−グロビルナオ、
イングロビルチオζνが挙げられる。

一万、Ｒにより衣ゎ尊れる「炭ふ原子数１５個以下のア
ルキル基」は−ＩＪ下記式ＩＪの化合物の１％溶性に関
与する成分であり、一般に直鎖のものが好１しく、才だ
、短鎖のものより直鎖のもの、好適には炭素原子数７個
以上、さらに好適には９個以上のものが好ましい。

呼吸鎖電子伝達系の阻害作用の）強さという観点からす
ると、ＸＩｌ′ｉ水酸基であることが望ましく、また、
Ｙはハロケ゛ン原子、殊に塩素又は臭素原子ものとして
は、下記式式中、Ｒ１は炭素原子数９〜１５個のアルキル基を表わ
す、で示される化合物、及び下記式式中、Ｙｌはハロダン原子、殊に塩素又は臭素原子を表
わし；Ｒは前記の意味を弔し、特に炭非原子数７〜１５
個のアルキル基を表わす、で示いれる化合物が挙げられる。

しかして、前記式（１１の化合物の代表例を示せば次の
とおりである。

２−ｎ−プロピル−４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキ
シド、２−？Ｌ−ペンチルー４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オ
キ７ド、２−ｎ−へプチル−一一ヒドロキ７キノリン−Ｎ−オキ
シド、２−７Ｌ−ノナニル−４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オ
キシド、２−トウンデ四ルー４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキ
シド、２−ｎ−トリデ四ルー４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オ
キシド、２−ト４ンクデ鷺ツルー４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−
オキシド、２−ｎ−ｆロビル−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリ
ン−Ｎ−オキシド、２−１１−硬ンチルー３−クロロー４−ヒドロキシキノ
リン−Ｎ−オキシド、２−ｎ−ヘプチル−３−クロロ−４−ヒドロキシキノリ
ン−Ｎ−オキシド、２−ｎ−／ｆニルー３−クロロー４−ヒドロキシキノリ
ン−Ｎ−オキシド、２−トドリブ鷲しルＰ３−クロロー４−ヒドロキシキノ
リン−Ｎ−オキシド、２−トペンタデ滲二ロレー３−クロロ−４−ヒドロキシ
キノリン−Ｎ−オキシド、２−ｎ−プロビル−３−プロモー４−ヒドロキシキノリ
ン−Ｎ−オキシド、２、−ｎ−ペンチル−３−プロモー４−ヒドロキシキノ
リン−Ｎ−オキシド、２−ｎ−へジチル−３−プロモー４−ヒドロキシキノリ
ン−Ｎ−オキシド、２−ｎ−ノナニル−３−プロモー４−ヒドロキシキノリ
ン−Ａ−オキシド、２−　ｎ−ｖ：ｙンテＶｉレ−３−７”０モー　４−　
ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシド、２−ｎ−ト＋）デ四ルー３−ブロモー４−ヒドロキノリ
ン−Ｎ−オキシド、２−ｎ−ペンタデ盲二乙し−３−プロモー４−ヒドロキ
シキノリン−Ｎ−オキシド、２−？Ｌ−プロピルー４−メトキシキノリン−Ｎ−オキ
シド、２−ｎ−ペンチル−４−メトキシキノリン−Ｎオキシド
、２−ｎ−へブチル−４−メトキシキノリン−Ｎ−オキシ
ド、２−ｎ−ノナニル−４−メトキシキノリン−Ｎ−オキシ
ド、２−ｎ−ウンデ四ルー４−メトキシキノリン−Ｎ−オキ
シド、２−ｎ−トリデ≦−乙し−４−メトキシキノリン−Ｎ−
オキシド、２−ｎ−プロピル−４−ペンジルオキシキノリン−Ｎ−
オキシド、２−ｎ−ペンチルー４−ペンノルオキシキノリン−Ｎ−
オキシド、２−？Ｌ−へブチル−４−ペンツルオキシキノリン−Ｎ
−オキシド、２−ｎ−ノナニル−４−ペンツルオキシキノリン−Ｎ−
オキシド、２−ｎ−ウンデ鴎シ′ルー４−ベンジルオキ／キノリン
−Ｎ−オキシド、２−　ｎ　−）　＋Ｊデーヒレルー４−ペンソルメキシ
キノリンーＮ−オキシド、２−ｎ−へグチル−４−ベンジルチオキノリン−Ｎ−オ
キシド等。

本発明の前記式（１）の化合物は、それ自捧公知の４−
クロロキノリン−Ｎ−オキシド〔下記式（Ｉｔ）の化合
物〕を出発原料として下９１己）Ｘ６弐に従って製造す
ることができる。

反応式ＡＣ・１　　　　　　　ｃｔ（７。

（１）　　　　　　　（ｍ）１ ↓ （１−３）０１１　　　　　　　　　　　　　　　　　　０Ｈ（１
−５）　　　　　　　　　　　　　　（１−６）上記式
中、Ｘ″は低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ベ
ンジルオキ７基又はペンツルチオ基を表わし；Ｒ及びＹ
ｌはＭｌ記の慈味を有する。

１ず、式（１）の化合物をグリニヤール状条（Ｒ１１ａ
ｌとマグネシウムからω〜製、ここでＭａｌはハロダン
原子、例えば塩素又は臭素原子を表わす）で常法に従い
処理することにより、キノリン環の２−位にアルキルＬ
Ｒｔｎ人する。上記グリニヤール試薬による処理は、テ
トラヒドロフラン、ヅオキサン、トリオキサン等のエー
テル糸浴媒中でほぼ室温又はそれ以下の温オ１１な栄件
下に竹なうことができる。グリニヤール試薬は式（Ｉｔ
）の化合物１モル当り少なくとも約１モル、好ましくは
約１．５〜約３モルの割合で使用するのが好都合である
。

反応終了佐、存在しうる過剰のグリニヤール試薬を例え
ば水を添加することにより分解した後、溶媒を留去し、
得られる残渣を適当な不活性溶媒、例えば塩化メチレン
、クロロホルム、四基化炭ｆ等のハロケ゛ン化炭化水素
中に溶解し、式（Ｉｔ）の化合物とほぼ等モル量又は若
干過剰量の有様過酸化物、例えば過安息香酸、ｍ−クロ
ル安息香酸、調酢酸等で処理することにより式（Ｉｌｌ
）の化合物が得られる。

得られる式（ｍ）の化合物は次いで式（ｌの化合物と反
応せしめられる。この反応は圃常適当な溶媒、例え日、
式（ＩＶ）の化合物に対応するアルコールｅｌｆ　、ｔ
　ハメタノール、エタノール、ベンジルアルコール寺、
或いはアセトニトリルの如き溶媒中で、室温乃至反応混
合物の還７＋１１．温度、好１しくけ還流湿度近辺のＳ
度に加熱しながら竹なうことができる。式（Ｉｔ）の化
合物に対する式（１の化合物の使用割合は特に制限され
るものではないが、一般には式（ｉｆ）の化合物１モル
当り式（Ｖ）の化合物を少なくとも１モル、好ましくは
１．５〜４モルの割合で使用するのが有利である。

かくして、式（１−３）の化合物が得られ、このものは
必要によりハロゲン化することにより、キノリン環の３
−位にハロダン原子（Ｙｌ　）を尋人することができる
。このハログンイｒは辿常のハロゲン化剤、例えば、Ｎ
−クロルスクシンイミド、Ｎ−ブロムスクシンイミド、
塩化チオニル、五塩化燐、五臭化填、オキシ塩化燐を用
い常法に従って行なうことができる。例えは、Ｎ−ハロ
スクシンイミドを用いてハロゲン化を行なう抱付には、
式（１−３）の化合物を適当な溶媒、例えばメタノール
、エタノール等のアルコール中’に溶解Ｌ、はぼ等モル
量のＮ−ハロスクシンイミドを加え、室温にて（硬拌す
ることにより式（１−４）の化合物に変えることかでき
る。

他方、Ｘｌがペンツルオキシ基を表わす場合の式（１−
３）の化合物は、それ自体公知の水素添加分解反応に伺
することにより式（１−５３の化合物に変えることがで
きる。例えば、該式（１−３）の化合物をメタノール、
エタノール等の溶媒中でパラジウム−水素、白金黒、ラ
ネーニッケル等の水素添加触媒の存在下に常圧又は加圧
下に水素で還元することにより式（１−５）の化合物と
することができる。

かくして併られる式（１，１−５）の化合物は、必費に
より、上記した如くしてハｏｙン化すれは、式（＋−６
）の化合物とするこ七ができる。

なお、Ｘｌ　がベンジルオキシ基を表わす場合の式（＋
−３）の化合物は下記式 ↓ で示される４−ニトロキノリン−Ｎ−オキシドを落合英
二、薬学雑誌、Ｌと、４４１　（１９４ｊ）及び／、　
Ｏｒｇ、　　Ｃ’ｈｅｔｎ、、　　１８．５３４　（１
９５３）に記載の方法で下記式の化合物に変え、これをＨＩＪ述の々１くグリニヤール
試架で処理することによって％、ル′↓ゴ返り“ること
がで久る。

以上述べた如くして製ｊＹ７されるｒＩ１１１１２式（
１）の化合物、即ち式（１−３３、（１−４）、（Ｔ−
５Ｊ５／、は（１−６）の化合物はそれ自体公知の方法
、例えば再結晶、クロマトグラフィー、抽出等の方法に
より和製することができる。

式（＋）の化合物、殊に前記式（１−１）及び式（＋−
２）の化合物は、前述したとおり、優れた呼吸領もイ子
伝達系の１Ｓ１１害作用を有しており、その作用は下記
の測定法により決定することができる。

ｉ１！ｌｌシピ法　：２０　ｒｎ、ｋｌｃｒ）　）リス−塩酸緩衝液（ｐＨ７
，４）１、５　ｍｒに、二井らの方法［Ｊ　、　Ｍ　ｅ
ｍｂ　ｒａｎｅ　。

Ｂｉｏｌ、、二、１５（１９１４）参照〕によってｈ周
製した太ｊＪ矯藺（Ｅ、ｃｏＬｉ　）のフレンチ・ゾレ
スＩ！４１００１１　ｅ又は茨木の方法によって藺製し
た内膜小胞１２０．μｌを懸濁さゼ、供試化合物のエタ
ノール浴７夜又はソメチルスルホキンド浴７２７．　ｋ
加え、２分間インキュベートした故、１ｖｔＡＩＮＡＤ
ｌｉ水冶液′７５μｌ又はＩＭのＤ−乳酸塙水溶准６０
μｌを加え、溶存酸素の減少速ｊルの初速を酸素゛亀悼
（内容量１．７５　ｍｅ　Ｉで測定する。供試化合物を
加えない場合（ブランク）の速度を１００％とし、速顧
が半分になる供試化合物の最終濃度を「５０％阻害饋度
゛」とする。

式（１）の代表的な化合物及びＩＩＱＮＯについて測定
した５０％阻害渥度は次のとおりでめった二第　　　１
　　　表Ｏｌｌ　　　　　Ｈｎ−Ｃ，Ｅ１９　　　　　　　　３
．６Ｘ１０−フ０１１　　　　　　ＩＩ　　　　　　　
　　　　り’　　−”ｎ”ｔｓ　　　　　　　　　　１
．　ＯＸ　　１　０−７０ツノ　　　　１１　　　　　
　　　　　ｎ　−Ｃ，１ｌＩＩ　３（１，７Ｘ　　１　
０−７０１１　　　ｔ’　Ｌ　　　　　ｎ　−Ｃ−ｒｌ
Ｌ（６６，６Ｘ　１０−７（）　Ｉｉ　　　Ｂｒ　　　
　　ｎ−Ｃ’７Ｈ１５２，９ｘ　１０−’１ＪＱＮｏ　
　　　　　　　＋、　　　　　　５．０　Ｘ　１　（１
−’以上述べたように、本発明の式（１１−１）及び式
（１−２）の化合物は、従来公知のＩＩＱＮＯよりもは
るかに１分れた呼吸鎖電子伝でｅ糸ｌ５１１害作用を有
しており、例えは利尿剤としての有用性が考えられる。

次に実施例を掲げて本発明をさらに説明する。

明細占の７了１山（内容に変更なし）ユ１〜シロ旬。

実施例１（Ａ）　　４−りｏｐキノリン−Ｎ−オキシド２ｍモル
と、１０１ｍモルのｎ−ヘプチルブロマイドと１０？？
Ｚモルのマグネシウムより調製したグリニヤ。

−ル試薬をテトラヒドロフラン中で室温にて１時間攪拌
する。水を少量づつ加え試薬を分解した後、溶媒を留去
する。残渣を塩化メチレンに溶かし、５ｍモルのメタク
ロル過安息香酸を加えて２時間攪拌しながら反応させる
。反応液を亜硫酸ソーダ水溶液、炭酸ソーダ水溶液、水
の順に洗滌し、芒硝で乾燥後溶媒を留去する。残渣をシ
リカグルカラム法により精製すると淡黄色油状物２−？
ｌ−へブチル−４−クロロキノリン−Ｎ−オキシドが得
られた（収率７５チ）。

（Ｂ）　　　３０ｍ１のベンジルアルコールに４ｍモル
の金属ナトリウムを溶かし、この溶液にベンジルアルコ
ールに溶解しｆｃ、２−ｎ−へブチル−４−クロロキノ
リン−Ｎ−オキシド２ｍモルを加え、１３０℃２時間加
熱攪拌する。反応後ベンジルアルコールを留去し、残渣
を塩化メチレンと水を加えよく振り、塩化メチレン層を
分離し、この浴液を芒硝で乾燥後溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルカラムで精製すると２−ｎ−へブチル−４
−ベンジルオキシキノリン−八−オキシドか得られた（
収率７１チ）。ｍ、　ｐ、　８４−８４．５℃。

（Ｃ）　　　２−ｎ−へジチル−４−ペンラルオキシキ
ノリン−Ｎ−オキ７ドをメタノールに溶解し、触媒とし
て５チパラジウムー炭素を用い常圧下で接触還元する。

触媒’１ｃＰ取し、溶媒を留去し、メチルエチルケトン
あるいはエタノールから再結晶すると２−ｎ−へブチル
−４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシドが得られた（
収率８０％）。

”；ｐ、１６１−１６１．５℃。

（７’）　　　２−ｎ−へブチル−４−ヒドロキシキノ
リン−Ｎ−オキシド１ｍモルをメタノールに溶解し、Ｎ
−クロルスクシニミド１ｆｒＬモルを加工、室温で５時
間４光拌する。反応後溶媒を留去し、残渣をクロロホル
ムに溶解し、不溶物を戸数した後、ｐ液を留去する。残
渣をエタノールから再結晶すると２−ｎ−へプヂルー３
−クロロー４−ヒドロキシキノリン−Ｎ−オキシドが得
られた（収率６４％）。ｍ、ｐ、　２０４．５−２０５
．５℃。

実施例２（Ａ）　　４−ベンジルオキシキノリン−Ｎ−オキシド
５ｍモルと、１０ｍモルのペンタデカニルブロマイドと
１０ｍモルのマグネシウムよシ調整したグリニヤール試
薬をテトラヒドロフラン中で室温にて８時間攪拌する。

水を少址ずつ加え試薬を分解した後、溶媒を留去する。

残渣をシリカゲルカラム法にて精製すると２−ｎ−ペン
タデカニル−４−ベンジルオキシキノリン−Ｎ−オキシ
ドが得られた（収率６１チ）。

（Ｂ）　　　２−ｎ−ペンタデカニル−４−ベンジルオ
キシキノリン−Ｎ−オキシドをメタノールに浴解し、５
チ／ぐラジウム−炭素触媒を用いて常圧接触還元する。

触媒を戸数し、Ｐ液ケ留去し、メタノールから再結晶す
ると２−ｎ−ペンタデカニル−４−ヒドロキシキノリン
−Ｎ−オキシドが倚うれた（収率３０％）　。ｍ、ｐ、
１４２−１４３℃。

実施例３前記実施例１又は２と同様にして下記第２衣に示す化合
物が得られた。

第２表キシキノリン−Ｎ−オキシド２−ｎ−ペンチル−４−ヒドロ　　１８９．５−１９０
キシキノリン−Ｎ−オキシド２−Ｂ−ヘプチル−４−ヒドロ　　１６１．１−１６１
．５キシキノリン−Ａ−オキシド２−′ｒＬ−ノナニルー４−ヒドロ　　１５０．５−１
５１．５キシキノリン−Ｎ−オキシド２−ｎ−ウンデシル−４−ヒト　　１４７．５−１４８
．５０キシキノリン−Ｎ−オキシド２−７Ｌ−ペンタデシル−４−ヒ　　１４２　−１４３
ドロキシキノリン−Ｎ−オキシド２−ｎ−へブチル−３−クロロ　　２０４．５−２０５
．５−４−ヒドロキシキノリン−Ｎ −オキシド２−？Ｌ−ヘプチルー３−ブロモー　１８４　−１８５
４−ヒドロキシキノリン−Ｎ− オキシド２−ｎ−プロピル−４−ベンジ　　７４　　−７フルオ
キシキノリンーーオキシド２−ｎ−ペンチル−４−ペンツ　　８３　　−８４ルオ
キシキノリン−Ｎ−オキシド２−７Ｌ−へブチル−４−ベンジ　　８４　　−８４．
５ルオキシキノリンーＮ−オキシ２−ｎ−ノナニル−４−ベンジ　　１３３　−１３５ル
オキシキノリン−Ｎ−オキシド２−ｎ−ウンデシル−４−ペン　　１３０　−１３１ジ
ルオキシキノリン−Ｎ−オキシド２−ｎ−へブチル−４−メトキ　　淡黄色油状シキノリ
ンーＮ−オキシド２−ｎ−へブチル−４−メチル　　淡黄色油状チオキノ
リン−Ｎ−オキシド２−４−ヘプチル−４−ベンジ　　１０６　−１１３ル
チオキノリンーＮ−オキシド手続補正書（オ式）昭和５８年２　月２２日特許片長′ト若杉和夫　殿 ■事件の表示叩刊５７年的粁績第１５９８８７ぢ２、発明の名称キノリン−Ｎ−オキシド晶導体３補止をする渚事件との関係　　特許出願人住　所　米へ都中央区京橋１丁目１０査３号４代　理　
人〒１０７（Ｉゴか２名）

Claims

【特許請求の範囲】一般式式中、Ｘは水酸基、低級アルコキシ基、ベンツルオキシ基、低
級アルキルチオ基又はベンツルチオ基を表わし；ｙ　ｔｉｔ水素原子又はハロゲン原子を表わし；Ｒは炭
素原子数１５個以下のアルキル基を表わす、ただし、Ｘが水酸基を表わし且つＹが水素原子を表わす
場合には、Ｒｌｄｎ−ヘゲチル基を除くものとする、で示されるキノリン−Ｎ−オキシド誘導体。