JPS595189A - カルバペネム−３−カルボン酸誘導体およびペネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそれらの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規なカルバペネム−３−カルボン酸誘導体、
ペネム−３−カルボン酸誘導体およびそれらの薬理上許
容される塩並びにそれらの製法に関するものである。

上記式中、Ｂは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、
アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキ７基、アリー
ルスルボニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
メルカプト基、アルキルチオ基、アミ／基またはアシル
アミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフ
４エニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）
を表わし、Ｒ２は低級アルキル基を示し、Ｒ３は酸素原
子、または硫黄原子を環内に含んでもよい４員猿乃至８
員環の環状脂肪族アミン残なって水素原子または低級ア
ルキル基を示す。〕で置換されていてもよく、Ｒ４け水
素原子またはカルボキシル基の保護基を表わし、Ｘけメ
チレン基またはチオ基を示す。

前記一般式（１）において好適な化合物としてはＲは例
えば水素原子；メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、Ｂｅ０−ブチル、ｔ
ｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチルのような
直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキン、イソプロポキシ、ｎ
　−ブトキシ、イソフ゛トキシ、日ｅｃ−ブトキシ、ｔ
ａｒｔ−ブトキシのような直鎖状若しくけ分枝鎖状の低
級アルコキシ基または ＲＡ−基 （式中　Ｒ５は水酸基；例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、イソプロポキシのような低級アルコキシ
基：例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチ
リルオキシ、イソブチリルオキシのような低級脂肪族ア
シルオキシ基若しくはベンジルオキシカルボニルオキシ
、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシのような
アラルキルオキシカルボニルオキ７基などのアシルオキ
シ基；例えばメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ、プロパンスルホニルオキシのような低級アル
キルスルホニルオキシ基：例えばベンゼンスルホニルオ
キシ、ｐ−）ルエンスルホニルオキシのようなアリール
スルホニルオキシ基；例えばトリメチルシリルオキシ、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシのようなトリ低
級アルキルシリルオキシ基；メルカプト基；例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピル
チオのような低級アルキルチオ基；アミ７基または例え
ばアセチルアミ／、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリル
アミノ、イソブチリルアミノのような低級脂肪族アシル
アミノ基を示し、Ａは例えばメチレン、エチレン、エチ
リデン、トリメチレン、プロピリデン、インプロピリデ
ン、テトラメチレン、ブチリデン、ペンタメチレン、ペ
ンチリデン、２，２．２−トリフルオロエチリデン、３
，３゜３−トリフルオロプロピリデン、ベンジリデンの
ようなトリフルオロメチル基若しくはフェニル基で置換
されてもよいアルキレン基を示す。）！あり、Ｒ２は例
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、５ｅａ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チルのような直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基
で６！０、Ｒ３は例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン
、オキサゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロオキサ
ジン、テトラヒドロチアジン、ヘキサヒドロオキサゼピ
ン、ヘキサヒドロチアゼピン、オクタヒドロオキサプシ
ン、オクタヒドロチアゾシンのような酸素原子または硫
黄原子を項内に含んでもよい４員環乃至Ｂ置型の環状脂
肪族アミン残基で、その中の窒素原子は ６− （式中、ＲおよびＲは同一または異なって水素原子また
は例えばメチル、エチルのような低級アルキル基を示す
。）で置換されてもよいものであり　Ｒ４は水素原子；
例えばメチル、エチル、ｎ−フロビル、イソフロビル、
ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルのような直
鎖状若しくは分枝鎖状の低級アルキル基；例えば２−ヨ
ードエチル、２．２−ジブロモエチル、２，　２．　２
　−トリクロロエチルのようなハロゲノ低級アルキル基
；例えばメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロボ
ギシメチル、インプロポキシメチル、ｎ−ブトキシメチ
ル、インブトキシメチルのよ゛うな低級アルコキシメチ
ル基；例えばアセトキシメチル、フロピオニルオキシメ
チル、ｎ−プチリルオキンメチル、インブチリルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチルのような低級脂肪族ア
シルオキシメチル基；例えば１−メトキシカルボニルオ
キシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル、１
−ｎ−７’ロボキシカルボニルオキシエチル、１−イン
プロポキシカルボニルオキシエチル、１−ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシエチル、１−インブトキシカルボニル
オキシエチルのよりな１−低級アルコキシカルボニルオ
キシエチル基：例えばベンジル、ｐ−メトキシベンジル
、０−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのようなア
ラルキル基；ベンズヒドリル基またはフタリジル基であ
り、又はメチレン基またはチオ基である化合物をあげる
ことができる。

前記一般式ｆｌｌにおいてさらに好適な化合物としては
、Ｒが水素原子、エチル基、α−ヒドロキシエチル、α
−アセトキシエチル、α−プロピオニルオキシエチル、
α−ｎ−プチリルオキンエチル、α−アミノエチル、α
−アセチルアミ／エチル、α−プロピオニルアミ／エチ
ル、α−ｎ−ブチリルアミノエチルのようなα位が水酸
基、アミ７基、低級脂肪族アシルオキシ基若しくは低級
脂肪族アシルアミ７基で置換されタエチル基、１−ヒド
ロキシ−１７メチ／ｌ／エチル、１−アセトキシ−１−
メチルエチル、１−プロピオニルオキシ−１−メチルエ
チル、１−ｎ−ｙフヂリルオキン−１−メチルエチル、
１−アミノ−１−メチルエチル、１−アセチルアミ／−
１−メチルエチル、１−７’ロヒオニルアミノ−１−メ
チルエチル、１−ｎ−ブチリルアミ／−１−メチルエチ
ルのようなα位が水酸基、アミノ基、低級脂肪族アシル
オキン基若しくけ低級脂肪族アノルアミノ基で置換され
たイソプロピル基、またはメトキシ基であり、Ｒがメチ
ル基またはエチル基であり、Ｒか３−アゼチジニル、３
−ピロリジニル、ｓ−ピペリジル、４−ピペリジル、５
−（１，３−オキサ／リレニル１５−（１，３−チアゾ
リジニル）、２−モルホリニル、２−（チオモルホリニ
ル）基またはこれら環状アミン残基の窒素原子が ６− （式中、ＲおよびＲは同一または異なって水素原子また
はメチル基を示す。〕で置換されたイミドイル誘導体で
あり、Ｒが水素原子またはピバロイルオキシメチル基で
あり、Ｘがメチレン基またはチオ基である化合物をあげ
ることができる。

前記一般式ｆｉｌにおける特に好適な化合物としては、
Ｒが水素原子または１−ヒドロキシエチル基であり、Ｒ
がメチル基であシ、Ｒが３−アゼデシニル、３−ピロリ
ジニル、３−ピペリジル、４−ピペリジル、５−（１．
３−オキサゾリジニル〕、５　−　（　１，　３−チア
ゾリジニル〕、２−モルホリニル、２−チオモルホリニ
ル基またはこれらの環状アミン残基の窒素原子がホルム
イミドイル基若しくけアセトイミドイル基で置換された
基であシ、Ｒか水素原子またはピバロイルオキシメチル
基であり、Ｘが４メヂレン基またはチオ基である化合物
をあげることができる。

本発明に係る前記一般式（１］を有する化合物は新規化
合物であり、クラム陽性菌およびクラム陽性菌等の感染
症の治療に対して極めて顕著な効果を有する広範囲抗生
物質である。

、チェナマイシンはクラム陽性菌に対して強力な抗菌活
性を示すヴけでなく、緑１ｉｉｉｉ！　菌を含む広範囲
のクラム陽性菌に対して強い活性を示す抗生物質である
。近年、チェナマイシンおよびその誘導体の合成法がメ
ルク社において確立され、新規化合物の合成が可能とな
り、以後多数のチェナマイシン誘導体が合成されている
（特開昭５５−２７１６９号；特開昭５６−５４７８号
等）。

また一方において、チェナマイシンの類縁化合物として
チェナマイシンの１位メチレン基を硫黄原子で置換した
ペネム化合物の合成に関する報告も多くなっている。し
かしながらいずれの場合にも抗菌力においてチェナマイ
シンを凌駕する化合物は、文献上殆ど知られていない。

　。

本発明者らは、長年に亘ってペネムおよびチェナマイシ
ン関連化合物の合成に関して研究を重ねた結果、カルバ
ペ坏ムあるいはペネム骨格の２位に低級アルキルチオ基
を有する場合、そのアルキル基のα位に、酸素原子　ま
たは硫黄原子を環内に含んでもよい甲状脂肪族アミン置
換分を導入することによυ、強力な抗菌活性を発現する
ことを見い出した。更に本発明による化合物のあるもの
は従来量も強力な抗菌剤と云われているチェナマイシン
よりもさらに強力な抗菌作用を有することを明らかにす
ることができた。

なお、前記一般式（１）を有する化合物においては不斉
炭素原子に基く光学異性体および立体異性体が存在し、
これらの異性体がすべて単一の式で示されているが、こ
れによって本発明の記載の範囲は限定されるものではな
い。しかしながら、好適には５位の炭素原子がチェナマ
イシンと同−配＜ｆすなわちＲ配位を有する化合物を選
択することができる。

また、前記一般式（１）におい（、Ｒが水素原子である
カルボン酸化合物ｔま必要に応じて薬理上許容される塩
の形にすることができる。そのような塩としては、リチ
ウム、ナトリウム、カリルアンモニウム、ジインプロピ
ルアンモニウム、トリエナルアンモニウムのようなアン
モニウム塩類をあげることができるが、好適にはナトリ
ウム塩おＪ：びカリウム塩である。

本発明の前記一般式（１）を有する化合物は、ペネムあ
るいはチェナマイシン類似化合物であシ、その２位に、
酸素原子または硫黄原子を含む環状脂肪族アミンで置換
された低級アルキルチオ基を有する新規な化合物の一群
であり、これらの化合物は優れた抗菌活性を表わし医薬
として有用な化合物であるか、あるいはそれらの活性を
表わす化合物の重要合成中間体である。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有する化合
物のうち、すぐれた抗菌活性を有する化合物としては例
えば以下に記載するカルボン酸化合物およびそのナトリ
ウム塩、カリウム塩若しくはピパロイルオキシメチルエ
ステルをアケることができる。

Ｈ 以下に上記式中のＸがメチレン基およびチオとによって
具体的化合物を例示する。

本例示化合物において上述したように立体異性体が存在
するがそれらの異性体のうちで好適なものとしては、（
ｓＲ，６ｓ）配位あるいは（ＳＲ，６Ｒ）配位な有する
化合物ならびに８位置換基である１−ヒドロキシエチル
酌に関してはＲ配位を有する化合物、さらに２位１換基
のα位炭素が不斉炭素の場合はそれがＲ配位である化合
物をあげることができる。

本発明による新規化合物（１）のうちＸがメチレン基で
ある化合物（１ａ）は、以下に示す方法によ＋２１　　
　　　　　　　　　（３） （５１（ｌａ） 上Ｍｅ式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ５およびＲ４は前述したも
のと同意義を示し、Ｒ８は水素原子、アルキル基、アル
コキシ基またはＲＡ−基（式中、Ｒは水酸基、アルコキ
シ基、アシルオキ７基、アリールスルホニルオキン基、
アリールスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキ
シ基、アシルチオ基、ｒ）Ｌ／キルチオ基、アシルアミ
７基、アラルキルアミ／基またはアラルキルオキシカル
ボニルアミ７基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若し
くはフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す
。）を表わし、Ｒはカルボキシル基の保護基を表わし、
Ｒはアルカンスルホニル基、アリールスルホニル基、シ
アル中ルホスホリル基またはジアリールホスホリル基を
表わし、Ｒは酸素原子または個を黄原子を環内に含んで
もよい４員環乃至８員環を形成する環状脂肪族アミン残
基で、その中の窒素原子は保護基を有するものを表わす
。

本合成法は一般式（２）を有する化合物に塩基存在下、
無水アルカンスルホン酸、無水アリールスルホン酸、ジ
アルキルホスホリルハライドまたけジアリールホスホリ
ルハライドを反応させて一般式（３）を有する化合物を
製造し、得られた化合物（３）を単離することなく塩基
存在下一般式（４）を廟するメルカプタンを反応させて
一般式（５）を有する化合物を製造し、次いで所望に応
じて得られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ１０の
除去反応ならびにＲおよびＲに含まれるそれぞれ対応す
る保護基を除去して水酸基、アミノ基、環状アミ７基お
よびメルカプト基を復元す（式中、ＲおよびＲは前述し
たものと同意義を示す。〕に変換する反応に適宜組合せ
て付して、一般式（１１を・有する本発明の目的化合物
のうち、Ｘがメチレン基である化合物（１ａ）を製造す
る反応である。

本発明の方法を実施するに轟って、前記一般式（２）を
有する化合物を無水アルカンスルホン酸、無水アリール
スルホン酸、ジアルキルホスホリルハライドまたはジア
リールホスホリルハライドと反応させて前記一般式（３
）を有する化合物を製造し、次いで得られた化合物（３
）に前記一般式（４）を有するメルカプタン化合物を反
応させて、一般式（５）を有する化合物を製造する反応
は、不活性溶剤中塩基共存下で好適に行なわれる。前記
化合物（２）から前記化合物（３）を得る反応において
使用される無水アルカンスルホン酸としてはスルホン５
建５アルキルホスホリルハライドとしては例えばジメチ
ルホスボリルクロライド、ジエチルホスホリルクロライ
嬉１ジｒリールホスホリルハライドとしては例えばジフ
ェニルホスホリルクロライド、ジフェニルホスホリルブ
ロマイドなどをあげることができるが、これらの試剤の
うちでは特に無水トルエンスルホン酸ｔたはジフェニル
ホスホリルクロライドが好適である。使用される溶剤と
しては本反応に関与しなければ特に限定はなく、例えば
堪化メチレン、１．２−ジクロロエタン、クロロホルム
のようなハロゲン化炭素類、アセトニトリルのようなニ
トリル類またはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドのようなアミド類があげられる
。また使用される塩基としては化合物の他の部分、特に
β−ラクタム環に影響を与えないものであれば特に限定
はないが、好適にはトリエチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有
機塩基があげられる。

反応温度には％に限定はないが、副反応各・抑えるため
には比較的低温で行なうのが望ましく、通常は一２０゛
Ｃ乃至４０℃位で行なわれる。反応時間は主に反応温度
、反応試薬の１重類によって異なるが１０分間乃至５時
間である。

かくしＣ得られた前記化合物（３）は単離することなく
反応混合液を塩基存在下前記−役式（４）を有するメル
カプタンと処理するこさができる。

本工程において使用される塩基としてはトリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンのような有機塩基また
は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムのような無機塩基があ
げられる。

反応温度には特に限定はないが、通常ＩＩ′１−２０℃
乃至室温で行なわれる。反応時間ｆ′ｉ３０分間乃至８
時間である。

反応終了後、本反応の目的化合物（５）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合液ま九は反
応混合物の容剤を留去して得られる残直に水と混和しな
い有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによっ
て得られる。

得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶、
再沈澱またはクロマトグラフィーなどによって更に精製
することができる。

次いで、得られた化合物（５）は必要に応じて常法に従
ってカルボキシル基の保護基Ｒの除去処理を行って、カ
ルボン酸誘導体に変換することができる。保護基の除去
はその種類によって異なるが、一般にこの分野の技術で
知られている方法によって除去される。好適には反応は
前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基Ｒ１０
がハロゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリル
基などの還元処理によって除去し得る保護基である化合
物を還元剤と接触させることによって達成される。本反
応に使用される還元剤と（〜て汀カルボキンル基の保護
基が例えば２゜２−ジブロモエチル、２．２．２−トリ
クロロエチルのようなハロゲノアルキル基である場合に
は亜鉛−酢酸が好適であシ、保護基が例えばベンジル、
ｐ−ニトロベンジルのようなアラルキル基またＩｔＨｆ
ベンズヒドリル基である場合には水素およびパラジウム
−炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリウム若し
くは硫化カリウムのようなアルカリ金属硫化物が好適で
ある。反応は溶剤の存在下で行なわれ、使用される溶剤
としては本反応に関与しないものであれば特に限定ハな
いが、メタノール、エタノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル預、
酢酸のような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水との混
合溶剤が好適である。反応温度は通常は０℃乃至室温付
近であり、反応時間は原料化合物および還元剤の種類に
よって異なるが、通常は５分間乃至１２時間である。

反応終了後、カルボキシル基の保護基の除去反応の目的
化合物は常法に従って反応混合物から採取される。例え
ば反応混合物よシ析出した不溶物を炉去して後、有機溶
剤層を水洗、乾燥し溶剤を留去することによって得るこ
とができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによって精製することができ
る。

また、化合物（５）において置換基Ｒがアシルオキシ基
、アラルキルオキシカルボニルオキシ基、トリアルキル
シリルオキシ基、アシルアミ７基、アラルキルアミノ基
またはアラルキルオキシカルボニルアミノ基を有する時
あるいけ置換基Ｒ９に含まれる窒素原子がアラルキル基
、アラルギルオキシカルボニル基またはアシル基のよう
な保護基を有する時には所望に応じて、以下に記載する
ように常法に従ってそれぞれの保護基を除去して対応す
る水酸基またはアミノ基である化合物に変換し、さらに
このようにして得られた化合物を上述したカルボキシル
基の保護基Ｒ１０の除去反応に付することができる。す
なわち、前記一般式（５）を有する化合物から、一般式
（１ａ）を有する化合物の置換基Ｒが水酸基を有する化
合物を製造する反応は、一般式（５）を有する化合物の
うちのＲがアシルオキシ基、アラルキルオキシカルボニ
ルオキシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基を有す
る化合物より水酸基のアシル、アラルキルオキシカルボ
ニルあるいはトリアルキルシリル保設基を除去すること
によって達成される。Ｒがアセトキシのような低級脂肪
族アシルオキシ基を有する場合には、反応は相当する化
合物（５）を水性溶剤の存在下で塩基で処理することに
より実施することができる。

使用される溶剤としては通常の加水分解反応に使用され
る溶剤であれば特に限定はないが、水あるいは水とメタ
ノール、エタノール、ｎ７’ロバノールのようなアルコ
ール類若しくはテトラヒドロフラン、ジオキサンのよう
なエーテル類などの有機溶剤との混合溶剤が好適である
。

また、使用される塩基としては化合物の他の部分、特に
β−ラクタム項に影響を与えないものであれば特に限定
はないが、好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのよ
うなアルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反応温度
は特に限定はないが、副反応を抑制するために０℃乃至
室温付近が好適である。反応に要する時間は原料化合物
の種類および反応温度などによって異なるが、通常は１
時間乃至６時間である。

さらに上記の置換基Ｒ８がペンジルオキシカルホニルオ
キシあるいはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキ
シのようなアラルキルオキシカルボニルオキシ基を有す
る場合には、反応（本相当する化合物（５）を還元剤と
接触させることによって実施することができる。本反応
に使用される還元剤の種類および反応条件は前述したカ
ルボキシル基の保護基Ｒであるアラルキル基を除去する
場合と同様であり、従ってカルボキシル基の保護基Ｒも
同時に除去することができる。なお、本還元反応によっ
て、前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基Ｒ
およびＲがアミ７基の保護基であるベンジルオキシカル
ボニル若しくはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルの
ようなアラルキルオキシカルボニル基あるいけジフェニ
ルメチルのようなアラルキル基を有する化合物よりこれ
らの保護基を除去して相当するアミノ化合物に変換する
ことができる。

また、上記の置換基Ｒがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシのようなトリ１氏級アルキルシリルオキン基を
有する場合には、反応は相当する化合物（５）をフッ化
テトラブチルアンモニウムで処理することにより実施す
ることができる。使用される溶剤としては特に限定はな
いが、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類が好適である。反応は室温付近において１０時間乃
至１８時間処理することによって好適に行なわれる。

また、前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基
Ｒおよび／またはＲがアミノ基の保護基であるトリフル
オロアセチルあるいけトリクロロアセチルのようなハロ
ゲノアセチル基を有する場合には、その除去反応は相当
する化合物（５）を水性溶剤の存在下で塩基で処理する
ことにより実施することができる。本反応に使用される
塩基の種類および反応条件は前述した置換基Ｒ８におけ
る水酸基の低級脂肪族アシル保護基を除去する場合と同
様である。

また、前記一般式（５）を有する化合物のうちの置換基
Ｒがアシルチオ基を有する場合には、前述したＲ８にお
ける水酸基の低級脂肪族アシル保護基を除去する場合と
同様に反応し、メルカプト基を復元できる。

内、−吉一鳳Ｎ−４Ｍ（あや１、およびＲ１，６述した
ものと同意義を示す。）をＡｎ化合物を製造する反応は
前述した反応によって得られる一般式（１ａ）を有する
化合物（Ｒか環状脂肪族アミン残基であり、ンＮＨ基を
有するもの）を一般式 ％式％ （式中、ＲおよびＲは前述したものと同意義を示し、Ｒ
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
のよりな１氏級アルキル基を示す。）を廟するイミドエ
ステルと接触させることによって達成される。反応に使
用される溶剤としては特に限定はないが、ｐＨ８例近に
保たれたリン酸緩衝液の使用が好適である。反応温度Ｖ
ｉＯ℃乃至室温例近の比較的低温が望ましく、反応時間
は通常１０分間乃至２時間である。

以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなど
によってさらに精製することができる。

本発明による新規化合物（］）のうちＸがチオ基である
化合物（１ｂ）は、以下に示す方法によって製造するこ
とができる。

■ ００Ｒ１０ ｔｌの （１ｂ） 上記式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲ１０は１１■述
したものと同意義を示し、Ｒ８゛は水素原子、アルキル
基、アルコキシ基またはＲ１１１Ａ−基（式中　Ｒ１１
’はアルコキン基、アシルオキシ基、アルキルスルホニ
ルオキシ基、アリールスルホニルオキ７基、トリアルキ
ルシリルオキシ基、アシルチオ基、アルキルチオ基、ア
シルアミノ基、アラルキルアミノ基またはアラルキルオ
キシカルボニルアミ／基を示し、Ａはトリフルオロメチ
ル基若しくはフェニル基で置換されてもよいアルキレン
基を示す。）を表わし、Ｑはアセトキシ、プロピオニル
オキシ、ベンゾイルオキシのようなアシルオキシ基、メ
タンスルホニル、エタンスルホニルのようなアルカンス
ルホニル基またはペンセンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルボニルのようなアリールスルホニル基を示し、Ｍはナ
トリウム、カリウムのようなアルカリ金属原子を示し、
Ｙは塩素、臭素、ヨク素のようなハロゲン原子を示し、
Ｚｅ゛はトリーｎ−ブチルホスホニオのようなトリ低級
アルキルホスホニオ基若しくはトリフェニルホスホニオ
のようなトリアリールホスホニオなどの三置換ホスホニ
オ基またはリチウム若しくはナトリウムイオンを伴なつ
念ジエチルホスホ／基のような陽イオンを滲なりたジエ
ステル化ホスホノ基を示す。

第１工程は一般式（９）を有する化合物を製造する工程
で、一般式（力を有する化合物を一般式（８）を有する
トリチオ炭酸エステル　アルカリ金属塩と反応させる工
程である。

本工程の反応を実施するにあたっ°ｃ１原料として用い
られる前記一般式（８）を有するトリチオ炭酸エステル
　アルカリ金用塩は、常法に従って前記一般式 （式中　Ｒ２およびＲ９は前述したもの上回意義を示す
。）を有するメルカプタン化合物、二硫化炭素および水
酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水
酸化物若しくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエト
キシド、カリウムエトキシドなどのアルカリ金属アルコ
キシドを用いて生成させることができる。

反応は前記一般式（７）を有する化合物を溶剤の存在下
で１乃至１．５モル量の上記のようにして得られる前記
一般式（８）を有する化合物と接触させることによって
達成される。反応に使用される溶剤としては本反応に関
与しないものであれば特に限定はないが、例えば水、メ
タノール、エタノール、ｎ−７’ロバノールのようなア
ルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケ
トン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
のようなジアルキル脂肪酸アミド類並びにこれらの有機
溶剤と水との混合溶剤が好適である。反応温度は特に限
定はないが、通常−２０’乃至５０℃で好適に行なわれ
る。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反応温
度などによって異なるが、約１０分間乃至２時間である
。

反応終了後、本工程の目的化合物（９）は常法に従って
反応混合物から採取される。例えば反応混合物に酢酸エ
チルのような水と混和しない有機溶剤および水を加え、
有機溶剤層を分取して水で洗浄し、乾燥剤で乾燥した後
、有機溶剤層よシ溶剤を留去することによって得ること
ができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによってさらに精製すること
ができる。

第２工程は一般式ａｌｌを有する化合物を製造する工程
で、一般式（９）を有する化合物に一般式Ｈを有するグ
リオキシル酸エステル誘導体を付加反応させる工程であ
る。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は前記一般式
（９）を有する化合物を溶剤の存在下で前記一般式（Ｉ
ｎを有する化合物と接触させることによって達成される
。反応に使用される溶剤としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド類なら
びにこれらの有機溶剤の混合溶剤が好適である。本付加
反応は塩基の存在下で促進されることがあるが、その目
的のために使用される塩基としては、例えばトリエチル
アミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのよう
な有機塩基あるいはケイ酸ナトリウムアルミニウム分子
ふるいなどをあげることができる。

反応温度は特に限定はなく、通常は室温乃至１００℃付
近であるが、上記の塩基を使用する場合は室温付近で、
使用しない場合には溶剤の還流温度付近に加熱して行な
うのが好適であシ、必要ならば音素のような不活性ガス
のふん囲気中で行なうことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類、反応温度などによって異なる
が、約１時間乃至２０時間である。

反応終了後、本工程の目的化合物ｆｉｌｌは常法に従っ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物を必要
ならば不溶物を戸別して後、水洗、乾燥し溶剤および過
剰の試薬を留去することによって得ることができる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
、例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製するこ
とができる。

第３工程は一般式（Ｉ２を有する化合物を製造する工程
で、一般式〇〇を有する化合物をハロゲン化する工程で
ある。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は前記一般式
αυを有する化合物を溶剤の存在下でハロゲン化剤と接
触させることによって達成される。反応に使用されるハ
ロゲン化剤としては特に限定はないが、塩化チオニル、
臭化チオニルのようなハロゲン化チオニル、オキシ塩化
リンのようなオキシハロゲン化リン、五塩化リン、五臭
化リンのようなハロゲン化リンまたはオキザリルクロリ
ドのようなオキザリルクロリドが好適なものとしてあげ
ることができる。本反応は塩基の存在下で好適に実施さ
れるが、その目的のために使用される塩基としてはトリ
エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン
またはルチジンのような有機塩基が好適である。反応に
使用される溶剤としては本反応に関与しないものであれ
ば特に限定はないが、テトラヒドロフラン、ジオキサン
のようなエーテル類が好適である。反応温度は特に限定
はないが、副反応を抑えるために比較的低温が望ましく
、−１５℃乃至室温付近で行なうのが好適であり、必要
ならば窒素のような不活性ガスのふん囲気中で行なうこ
とができる。反応に要する時間は主に原料化合物の種類
、反応温度などによって異なるが、約１０分間乃至３０
分間である。

反応終了後、本工程の目的化合物Ｑｚは常法に従って反
応混合物から採取される。例えば反応混合物よυ溶剤お
よび過剰の試薬を留去することによって得ることができ
るが、通常は反応液をそのま＼で生成物を単離すること
なしに次の第４工程の反応に使用される。

なお、このようにして得られる目的化合物（Ｉｚにおい
て、置換基Ｙで表わされるハロゲン原子を公知の方法に
よって他のハロゲン原子に変換することができる。例え
ば相当する塩素化合物をエーテルのような有機溶剤中で
臭化リチウム、ヨウ化カリウムのような無機の臭化物塩
またはヨウ化物塩で処理することによって、臭素化合物
またはヨウ素化合物にすることができる。

第４工程は一般式〇を有する化合物を製造する工程で、
一般式０ｚを有する化合物をリン−イリド化合物に変換
する工程である。

本工程の反応を実施するにあたって、反応は前記一般式
０２）を有する化合物を溶剤の存在下でホスフィン化合
物若しくは亜リン酸エステル化合物および塩基と接触さ
せることによって達成される。反応に使用されるホスフ
ィン化合物としては、トリーｎ−ブチルホスフィンのよ
うなトリ低級アルキルホスフィンまたはトリフェニルホ
スフィンのようなトリアリールホスフィンなどがあげら
れ、亜リン酸エステル化合物としては、亜リン酸トリエ
チルエステルのような亜リン酸トリ低級アルキルエステ
ルまたは亜リン酸ジメチルエステルナトリウム塩のよう
な亜リン酸ジ低級アルキルエステルアルカリ金属塩など
を好適な試薬としてあげることができる。使用される塩
基としては、ホスフィン化合物を用いる場合にはトリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
２．６−ルチジンのような有機塩基が好適であり、亜リ
ン酸エステル化合物を用いる場合には水素化ナトリウム
のようなアルカリ金属水素化物あるいはｎ−ブチルリチ
ウムのような低級アルキルリチウム化合物が好適である
。反応に使用される溶剤としては本反応に関与しないも
のであれば特に限定はないが、例えばヘキサン、シクロ
ヘキサンのような脂肪族炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ンのような芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミドのようなジアルキル脂肪酸アミド
類が好適である。反応温度は特に限定はないが、通常３
０℃乃至１００　℃で行なうのが好適であり、必要なら
ば９素のような不活性ガスのふん囲気中で行なうことが
できる。反応に要する時間は主に原料化合物の種類、反
応′ｉＲ度などによって異なるが、約１時間乃至５０時
間である。

反応終了後、本工程の目的化合物ｏ叩４法に従って反応
混合物から採取される。例えば反応混合物に酢酸エチル
のような水ど混和しない有機溶剤および水を加え、有機
溶剤層を分取して水で洗浄し、乾燥剤で乾燥した後、有
機溶剤層よシ溶剤を留去することによって得ることがで
きる。

このようにして得られた目的化合物は、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによって精製することができ
る。

第５工程は一般式Ｉを肩するペネ・ムー３−カルボン酸
誘導体を製造する工程で、一般式ａ９を有する化合物を
加熱、閉環反応させる工程であ本工程の反応を実施する
にあたって、反応は前記一般式０．１を有する化合物を
溶剤の存在下または不任在下で加熱することによって達
成される。反応に使用される溶剤としては特に限定はな
いが、ジオキサンのようなエーテル類、ベンセン、トル
エン、キシレンのようす芳香族炭化水素類が好適である
。加熱反応温度には特に限定はないが、通常は１００℃
乃至２００℃で行なうのが好適であり、必要ならば溶剤
の存在下においでは窒素、アルゴンのような不活性ガス
のふん囲気中で、また溶剤の不存在下においては減圧下
の反応容器中で行なりことができる。反応に要する時間
は主に原料化合物の種類）反応温度などによって異なる
が、約５時間乃至１５時間である。反応中、生成物の分
解を抑えるため装置のハイドロキノンを存在させること
が望ましい。

反応終了後、本工程の目的化合物６４）ｌｄ常法に従っ
て反も混合物から採取される。例えば反応混合物より減
圧下で溶剤を留去した後、残留物に酢酸エチル−ヘキサ
ン混合溶剤を加えて析出物を戸別し、ｐ液より溶剤を留
去することによって得ることができる。

このようにして得られた化合物０荀け、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄、層クロマトグラフィー、カ
ラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製するこ
とができる。

第６エ程は本発明の目的化合物である一般式（＋１を有
する化合物のうちのベネム−３−カルボン酸誘導体（１
ｂ）を製造する工程で、所望に応じて一般式０りを有す
る化合物をカルボキシル基の１ 保護基Ｒの除去反応ならびにＲおよびＲに含まれるそれ
ぞれ対応する保護基を除去して水酸基、アミノ基現状ア
ミノ基およびメルカプト基を復元する反応に付し、さら
に得られた化合物の２位における環状アミノ基部分を式
−Ｎ−０−ＮＲ基（式中、ＲおよびＲは前述したものと
同意毅を示す。）Ｋ変換する反応を適宜組合せて実施す
る工程からなっている。

本工程は前記カルバペネム誘導体（１ａ〕の製造方法に
おける、化合物（５）から化合物〔１ａ〕を得る工程と
同様にして実施することができる。

以上の各種の反応を実施した後、各反応の目的化合物は
常法に従って反応混合物から採取され、必要ならば常法
例えば再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラ
ムクロマトグラフィーなどによってさらに精製すること
ができる。

本発明の化合物（１）を製造する際、使用されるメルカ
プト化合物（４）のうち新規化合物は１例えば以下の方
法で製造される。

化合物（４）において、Ｒが式 （式中、Ｒはアラルキルオキシカルボニル基を示し、ｍ
け２乃至５の整数を示す。〕である化合物（４ａ）は以
下に示す方法に従って製造することができる。

Ｏ 鱈　　　　　　　　　　（ｌη　　　　　　　　（Ｉ咎
翰　　　　　　　　　　（４） ｔ２２　　　　　　　　　　　（４ａ）上記式中、Ｒ，
Ｒ、Ｍおよびｍは前述したものと同意義を示し、Ｒはア
ルカンスルホニル基マたはアリールスルホニル基を示し
、Ｒ１６はアシル基を示Ｌ／ｌ、ｎは３乃至６の整数を
示す。

第１工程は一般式〇ηを有する化合物を製造する工程で
、ジイソプロピルリチウムアミド、ジシクロヘキシルリ
チウムアミドのような塩基と化合物（Ｉ！９を処理した
後に、一般式（Ｉ［９を有するアルデヒド誘導体と反応
させることによって達成される。本工程で得られる化合
物Ｑ７）はジアステレオマーの混合物で得られるが、カ
ラムクロマトグラフィーによって２種のものに分離でき
る。

第２工程は一般式Ｑｌを有する化合物を製造する工程で
、化合物（１？）を水素化リチウムアルミニウムのよう
な還元剤と反応させることにより行われる。

第３工程は、化合物（Ｉ樽におけるアミノ基の保護基を
ベンジル基からアラルキルオキシカルボニル基に変換す
る行程で、化合物０８の水酸基をアセチルのよりなアシ
ル基で保護した後、得られた化合物をアラルキルオキシ
カルボニルハライドと反応させ、最後に通常のエステル
交換条件下テ、アシル基を除去することによって達成さ
れる。

第４工程は一般式翰を有する化合物を製造する工程で、
化合物α傷を常法に従って、アルカンスルホニルハライ
ドまたはアリールスルホニルハライドと反応させること
によって達成される。

第５工程は一般式（ハ）を有する化合物を製造する工程
で、化合物−を一般式（２１）を有する化合物と反応さ
せることによって達成される。

第６エ程は一般式（４ａ）を有する化合物を製造する工
程で、化合物（２功を通常のエステル交換反応条件下で
反応させ、アシル基を除去することによって達成される
。

化合物（４）において、Ｒがメチル基であｈ、”１．４ （式中、Ｒおよびｍは前述したものと同意義を示し、Ｂ
Ｖｉ酸素原子または硫黄原子を示す。）である化合物（
４ｂ）は以下に示す方法に従って製造することができる
。

（２３ａ）　　　　　　　　　（２４ａ）（２５＆）　
　　　　　　　　　（２６ａ）（２γａ）　　　　　　
　　　　　（２９ａ）（３ｏａ）　　　　　　　　　　
　　　　ｕｌａ）１ （３２ａ）　　　　　　　　　　　　　　Ｒ１５１５ （３３１）） ｃ（３１ら４１ Ｇ！９　　　　　　　　　　　　　　　　　（３６１Ｃ
３７）　　　　　　　　　　　　　　　　（４ｂ）上記
式中、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＢおよびＹは 前述したものと同意義を示し、Ｒはテトラヒドロピラニ
ル基を示す。

第１工程は一般式（２４ａ）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（７３ａ　：　Ｄ−スレオニン〕を硫酸
のような酸の存在下、亜硝酸す）　ＩＪウムのような亜
硝酸塩および臭化ナトリウム、沃化ナトリウム、塩化カ
リウム、臭化カリウム、沃化カリウムのようなアルカリ
金属ハロゲン化物と反応させることによって達成される
。

第２工程は化合物（２４りの水酸基を保穫する工程で、
通常の方法に従って、化合物（２４１をジヒドロピラン
と反応させることによって達成される。

第３工程は一般式（２６ａ）を・角する化合物ｙａｌ−
製造する工程で、化合物（２５ａ）をトリエチルアミノ
のような塩基の存在ド、クロル炭酸エチル、クロル炭酸
イソブチル、ブロム炭酸イソブチルのようなハロゲノ炭
酸低級アルキルと反応させ、混合酸無水物誘導体を製造
し、次いで得られた化合物をホウ素化水素ナトリウムの
ような還元剤と反応させることによって達成される。

第４工程は一般式（２７ａ）を有する化合物を製造する
工程で、化合物（２６ａ）を水素化ナトリウムのような
塩基と処理することによって達成される。

第５工程は一般式（２９りを有する化合物乞製造する工
程で、一般式ｆ２８を有する化合物と加熱することによ
り達成される。

第６エ程、第７エ程および＃、８工程は化合物（２９り
に含まれる一ＮＩ（基または水酸基をアルカンスルホニ
ル化若しくはアリールスルホニル化する工程で、化合物
（２９ａ）をアルカンスルホニルハライド若しくはアリ
ールスルホニルハライドと］詰碁の存在［反応させるこ
とによって達成される。本三工穆において、各工程の原
料とはゾ同等の−ｒアルカンスルホニルハライド若くは
アリールスルホニルハライドを用いて、使用よび二級の
水酸基［Ｒ基を導入して、化合物（３Ｑａ）　、　（３
１ａ）および（３２ａ）を＃造するＣとができる。すな
わら、第６エ程で汀塩晧としてトリエチルアミンおよび
浴剤としてメチレンクロリド、クロロホルムのよりなハ
ロゲン化炭化水素を用い、第７エ程および第８工程では
塩基と溶剤を兼ねて過剰のピリジンを用いて、目的を達
成することができる。

第９工程は一般式（３３ａ）を、有する化合物を製造す
る工程で、化合物（３１ａ）火水素化ナトリウムのよう
な塩基と処理することによって達成される。

第１０工程は一般式（３３１））　ｉ有する化合物を製
造する工程で、化合物（３２ａ）を硫化ナトリウム、慨
化カリウムの、ｉ：うなつ′ルカリ金属水硫化物または
ナトリウムスルフィド、カリウムスルフィドのよｆ）な
アルカリ金属硫化物と反応させることによって達成され
る。

以上の工程において、第１．１程、第４工程および第１
０工程の反応が立体選択的に進行するため、Ｌ−アロス
レオニン（２３１））からは前記と同様の工程により次
に示す立体配位を有する化合物（３３りおよび（３３１
１）を得ることができる。

（２３１））　　　　　　（３３Ｑ）　　　　　　　（
３３ｄ）上記式中、Ｒ，Ｒおよびｍは前述したものと同
意義を示す。

従って、化合物（ハ）において、酸素原子または硫黄原
子が結合している不斉炭素について、望ましい配位の化
合物を選択的に得ることができる。

第１１工程は一般式（２）を有する化合物を製造する工
程で、化合物Ｃ３３を水素化−ビス〔２−メトキシエト
キシ〕ナトリウムアルミニウムのような水素化金属還元
試薬と処理して、環状アミ従ってこのような化合！吻は
これらの病原菌による細菌感染症を治療する抗菌剤とし
て有用である。その目的のための投与形態としては、例
えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、成剤、シロップ剤など
による経口投与あるいは静脈内注射剤、筋肉内注射剤な
どによる非経口投与があげられる。投与量は年令、体重
、症状など並びに投与形態および投与回数によって異な
るが、通常は成人に対して１日約２００乃至３０００叩
を１回ま次に実柿例および参考例をあげて本発明をさら
に具体的に説明する。

参考例１゜ Ｈ２Ｐｈ ジインプロピルアミン２３．１　？　（０，２２９ｍｏ
ｌｅ）をテトラヒドロフラン２８８〃＋ｇに溶かし、窒
素気流下−７８’Ｃに冷却し、１５％ブチルリチウム−
ヘキサン溶液１２１３　ｍｌ　（０，２１ｍｏｌｅ）を
加える。

２０分後、１−ベンジルピロリドン２０１（０，１１４
ｍｏｌｅ）をテトラヒドロフ５ン５６ｍ１３に溶かし之
溶液なゆつく勺加える。同温度で１０分間豊押抜、アセ
トアルデヒド？０ｆ（０，２２７ｍｏｌｅ）をゆつくシ
滴下し、後３０分間攪拌する。

酢酸１５　ｆ　（０，２５ｍｏｌｌ）を滴下した後、酢
酸工留去し、得られる油状物をシリカゲル４００　ｆを
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢
酸エチル〔１：１〜１：２〕混合溶剤で溶出し、先に溶
出する腎性体Ａ　８．０７　？　（収率３２％）と後か
ら溶出する異性体Ｂ　Ｓ、２５９（収率２１％）をそれ
ぞれ油状物として得た。

異性体Ａ； 工Ｒ７，ベクトル　ν”１ｑｍ’二３４２０，１８６０
ａｘ ｎｍｒスペクトル（ＯＤ　ＯＺ　３）　　δｐｐｍ　　
：ｔ　１８（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−ＢＮ２）　、　１５〜２．７（３Ｈ、ｍ）　、　３
．０５〜３．４（２Ｈ，ｍ）、３．８７ｉＨ，ａｑ、Ｊ
−８，５゜６１４ｚ）、４．４５（２Ｈ，ｓ）、５．１
（１Ｂ、’ｂｒ、）。

Ｔ、２ＳＣ５Ｈ，Ｂ）。

異性体Ｂ： 工ＲスペクトルｖＬｉｑＣｍ　　’：　３４２０　、１
６６０ａｘ ｎｍｒスペクトル（ＯＤ　ＯＺ　ｓ　）　　δｐｐｍ　
　’　Ｌ　２０　（３Ｈ、ａ　＋Ｊ−ＧＨｚ）　、　１
．７〜２．２（２Ｈ，ｍ）、　２．８（ＩＨ。

ｍ）、３．２？（２Ｈ，ｔ、ｙ−７Ｈ２）、３．７５（
ｔＨ，ｂｒ、）、４．３３（ＩＨ，（１（１，Ｊ−６゜
３．５Ｈ２）、４．４５（２Ｈ，６）、乙２！１（５Ｈ
，ｅ）参考例２ Ａｃ 参考例１で得た１−ベンジル−３−Ｃ１−ヒドロキシエ
チル）−２−ピロリドンの異性体Ａ８．９０　ｔ　ｔｌ
テトラヒドロフラン１８ｒＪｍｌｌに溶かした溶液に、
水冷上窒素気流中、水素化リチクムアルミニウム１．８
５１Ｆを加、え、次いで２時間加熱還流する。反応終了
後、反応液を氷冷し、メタノール９０ゴなゆりくシ滴下
ｊ−次に水４！１ｒｎｌを加え約１５分間攪拌する。セ
ライトを用いて不溶る。溶媒を留去して６．２Ｆの粗製
の１−ペンジルー３−（１−ヒドロキシエチル〕ヒロリ
シン。

を油状物として得た。

ｎｍｒスペクトル（Ｃ！ＤＣ４３）　　δｐｐｍ　　’
　ｔ　１ｏ　（３Ｈ、ａ　。

Ｊ−６，５Ｈｚ）　、　１．４〜２．９（５Ｈ、ｍ）　
、　３．４３（ＩＨ，ｂｒ、８）、３．５５（２Ｈ２８
）、３．７（ＩＨ。

ｍ）、７．２７（５Ｈ，ｓ）。

上で得た物質をそのま＼塩化メチレン９０ｍＡ！に溶か
し水冷下、トリエチルアミン９３０１と無水酢酸９．３
９　Ｆを加えた後、室温で１時間数蓋する。溶媒を減圧
上留去し、残留物に酢酸エチルを加え、水、５％重曹水
、飽和食塩水の順で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残
留物をシリカゲル６０ｖを用いるカラムクロマトグラフ
ィーニ付シ、クロロホルム−酢酸エチル−エタノール（
γ：５：１）で溶出して５Ｔ０２の１−ベンジル−３−
（１−アセトキシエチル）ピロリジンを油状物としで得
た。

上述の１−ベンジル−３−（１−アセトキシエチル）ピ
ロリジン５．７０　ｆを塩化メチレン１００ｍ１ＶＣ溶
かし水冷攪拌下、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
クロリド７．４５　ｆを加え、同温度で１時間攪拌する
。反応終了後、水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒を
留去する。残留物をシリカゲル１００Ｆを用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチル（３
：１）混合溶媒で溶出し、標題の目的化合物５．７０　
ｆ（参考例１で得た異性体Ａからの収率４２％）を油状
物として得た。

ｎｍｒスペクトル（ＯＤＣ４５）δｐｐｍ　：　１．２
５（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ）、２．０３（３Ｈ，ｅ）、１．５〜２．８
（３Ｈ。

ｍ）、２．８〜３．９（４Ｈ，ｍ）　、４．８（’　Ｈ
ｒ　ｍ）＋５．１５（２Ｈ，日）、７．４７（２Ｈ，ｄ
）、８．１５（２Ｈ，ｄ）。

参考例３ ■ Ｃ！０ＯＰＮＢ 参考例２で’ｈｆｃ１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）−３−（１−アセトキシエチル）ピロリジン
５．４０　ｒをテトラヒドロフラン５０ｍ１に溶かし、
これにナトリウム４００ｍ９をメタノール５０Ｈに溶か
した溶液を加え、１時間室温で放置する。反応終了後、
酢酸エチルを加えて稀釈し、飽和食塩水で洗浄して乾燥
後溶媒を留去する。残留物をシリカゲル１００１を用い
るカラムクロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エ
チルＣ２：１）混合溶媒で溶出して４．２０　ｒ（収率
８９チ）の目的化合物を油状物として得た。

ｎｍｒスペクトル（ＯＤＯ４３）　　δｐｐｍ＝１゜２
２（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−６，５Ｈｚ　）　、　１．５〜２．７（３Ｈ、ｒｎ
）　、　２．３５（ＩＨ，ｂｒ、）、２．９〜４．０（
５Ｈｊｍ）、５．２０（２Ｈ１θ）、７．４８（２Ｈ，
（１）、８．１８（２Ｈ，ａ）。

参考例４゜ ピロリジン 参考例３で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）ピロリジン４．
２０　ｒを塩化メチレン５ｏｍｌに溶かし、水冷下、ト
リエチルアミン１．７３　Ｆとメタンスルホニルクロリ
ド１．８Ｏｆを加え、同温度で３０分間攪拌する。反応
終了後、飽和食塩水で洗浄し乾燥後溶媒を留去して目的
化合物５３０Ｖ（収率１００　％　）を油状物として得
た。

ｎｍｒスペクトル（ａ：ｏｏｚ、）　δｐｐｍ　＝１．
４７（３Ｈ，ａ。

：Ｊ−６，５Ｈ２）　、　１．５〜２．８　（３Ｈ、ｍ
）　、　３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．０〜３．９（４Ｈ
，ｍ）、４．７６（ＩＨ。

ｑｕｉｎｔｅｔ、、Ｔ−１１，５Ｈ２）　、　５．２０
　（ｚＨ，ｍ）　ｊγ、４６（２Ｈ，ｄ）、８．１６（
２Ｈ，ｃｌ）。

参考例５゜ １−（アセチルチオ）エチル〕ピロリジンＣ！０ＯＰＮ
Ｂ ５５チ水素化ナトリウム１２５２をヘキサンで洗ってジ
メチルホルムアミド２０ｍ１を加え、窒素気流ドー１０
℃でチオ酢酸３．２６りをゆっくり滴丁する。１５分間
１鷹拌した後、参考例４で得Ａ　１−　（１）−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−３−（？−１タンスルホ
ニルオキンエチル）ピロリジ：／　５．３０　ｆをジメ
チルホルムアミド３０ｍ１に溶かした溶液を加え６０℃
で５時間加熱する。反応終了後、反応液を酢酸エチルで
稀釈し、水、飽和食塩水で洗浄し乾燥後溶媒を留去する
。

残留物をシリカゲル１００りを用いるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ベンセン−酢酸エチルＣ５：１）混合
溶媒で溶出し、目的化合物２．８６ｆ（収率５７％）を
油状物として得た。

ｎｍｒスペクトル（ＣＤＣ６３）δｐｐｍ：１．３４（
３Ｈ，ａ。

Ｊ−ＴＨ２）　、　１．５〜２．７　（３Ｈ、ｍ）　、
　２．８〜４．０（５Ｈ１ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）
、７．４８（２Ｈ。

ｄ）、８．ｔ９（２ａ、ａ）。

参考例６ −３−（１−メルカプトエチル〕ピロリジンＲ 参考例５で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキシ）−３
−［１−（アセチルチオ）エチル〕ピロリジン５６５ｍ
ｇをテトラヒドロフラン７　ｍｌに溶かし、これにナト
リウム５０ｍ９をメタノール７　ｍｌに溶かした溶液を
窒素気流下−１０℃で加え同温度で１０分間攪拌する。

稀塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで稀釈して水、飽和
食塩水で洗浄する。乾燥後溶媒を留去して目的化合物４
７３■（収率９５％）を固体として得る。酢酸エチル−
ヘキサンよシ再結晶を行ない、融点７３〜７４℃を有す
る純品を得た。

ＩＲスペクトル　２ｍ１ＩＬｘｃ１ｎ　：２５５０，１
７００ｎｍｒスペクトル（ＣＤ０ｔ３）δｐｐｍ　：Ｌ
３９（３Ｈ，ｄ。

Ｊ−７Ｈｚ）、１゜５０（ＩＨ，ｄ、、Ｔ−７Ｈ２）。

１５〜４．０（８Ｈ，ｍ）、５．２１（２Ｈ，ｓ）、７
．５ｆｌ（２Ｈ、ｄ）　、　８．１　！１（２Ｈ、ａ）
参考例乙 参考例？で得た１−ベンジル−３−（１−ヒたと全く同
様の操作によシ、標頭化合物を得る。

酢酸エチル−ヘキサンから再結晶を行ない、融点ＩＩ　
３＝９４℃を有する純品を得た。

ＫＢｒ　　　−１ 工Ｒスペクトル　νｍａＸｃｍ　　：２５５０，１６９
Ｂｎｍｒ７．ベクトル（ＣＤＣ１，）　　δ　　　：１
．３９（３Ｈ，ｄ。

ｓ　　　　ｐｐｍ Ｊ−７Ｈｚ）、１．５０（ＩＨｊａ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．７〜４．０（８Ｈ１ｍ）、５．２１　（２Ｈ，ｓ　
）。

７．５０（２Ｈ，ａ）、８．１９（２Ｈ，ｄ）参考例８ ルホリン ナトリウム２３ｍ９をメタノール５　ｍｌに溶かし、輩
糸気流ＦＯ℃で撹拌しながら（ＲＪ　−４−（Ｉｌｌ　
−ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−Ｃ（５）−
１−〔アセチルチオ）エチル３モルホリン２８２〜をテ
トラヒドロフラン２　ｍｌ、に溶かした溶液を加える。

５分後、稀塩酸を加えて弱酸性とし、酢酸エチルを加え
、水、飽和食塩水で洗う。

乾燥後溶媒を留去１〜で結晶性の目的物２３３ｍｇ（収
電９３チ）を得る。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶を
おこない、融点８５〜８８℃を有する神品を得た。

ｎｕｊｏｌ　　−１゜ 工Ｒスペクトル　ν　　　　口　、２５６０．１６９５
ａｘ 比旋光度〔α〕Ｄ−１９，１１＠（Ｃ−０，５７、ＯＨ
Ｏ１３）ｎｍｒスペクトル（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ　　
’　１．３６　（３Ｈ。

ａ　、　Ｊ　−７ＨＺ　）　、　Ｌ　８　Ｂ　（Ｉ　Ｈ
，ｄ　、Ｊ＝　８　Ｈ２）　ａ２．１１１〜４．４（８
Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）。

７．４９（２Ｈ，（１）、８．２２（２Ｈ，ｄ）。

参考例９゜ ルホリン ００ＰＮＢ 参考例８で述べたと同様にしで、（Ｓ）　−４−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−〔（５）−１
−〔アセチルチオ〕エチル〕モルホリンの脱アセチル化
反応を行ない、収率９５％で結晶性の目的化合物を得る
。ベンゼン−ヘキサンより再結晶を行ない融点１０３．
５〜１０６５℃を有する純品を得た。

ｎｕｊｏｌ　−１ 工Ｒスペクトルν　　　σ　：２５Ｂ０．１７０２ａｘ 比旋光度〔α〕＋５２°（Ｃ−０，６０、ｃｕｃｚ、）
ｎｍｒスペクトル（ＣＤＣ４５）δｐｐｍ　　：　１．
３４　（３Ｈｊｄ　。

Ｊ−７Ｈｚ）、、１．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−７Ｈ２）。

２．６〜４．４（８Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｅ）。

実施例　１ （５Ｒ，６Ｓ）−６−［（Ｒ１−１−ヒドロキシエチル
］−２−オキソカルハヘナム−３−カルボン酸　ｐ−ニ
トロベンジルエステル（１５５■）のアセトニトリル溶
液（３ｒｎ１．）に水冷、♀素気流下、ジイソプロピル
エチルアミン（６３■）とジフェニルホスホリルクロリ
ド（１２６■）ヲ加える。同温度で３０分攪拌した後、
ジイソプロピルエチルアミン（６３■）と参考例６で得
７’ｊ　１−　（ｐ−二トロベンジルオキシカルボニル
）−３−（１−メルカプトエチル）ピロリジン（１５２
Ｔｎ９）Ｙ加え、≧らに４５時間攪拌する。

反応液ヶ酢酸エチルで稀釈した後、飽和食塩水。

５ｑｂ重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥する。溶媒ケ留去して得られる油状物を分取用
薄層クロマトグラフィー（展開ｉ媒：ｔｏ％エタノール
ー酢酸エチル）によって精製して１３４１Ｑ（収率、４
７チ）の目的物を油状物として得た。

工Ｒスペクト／ｌ、　　νＣＨＣ’５、．４　：　３４
００（ｂｒ、）　。

ａｘ １７ＴＯ，１６９０（ｂｒ、） ＮＭＲスペクトル（ＯＤＣ／Ｓ）δ’ｐｐｍ　’１．３
２（３Ｈ，ｃｌ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈｚ）　、　１．６〜２．７　（４Ｈ、ｍ）　、
　２．８〜３．９（８Ｈ，ｍ）、３．９〜４．４（２Ｈ
，ｍ）、５．１６（２Ｈ。

６）、５．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ２）、５．４５
（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝１４’Ｈ７）　、７．４３（２Ｈ，ｄ）　、　
７．５８（２Ｈ。

ｃｌ）、８．１６（４Ｈ，ｄ） 実施例　２ ロキシエチル］カルバペネムー３−カルボン酸０００Ｈ 実施例１で得た（５Ｒ，ＢＳ）−２−［１−［１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−
イル］エテルチ、ｔ］−Ｓ−［（８）−１−ヒドロキシ
エチル］カルバペネム−３−カルボン酸　ｐ−二トロペ
ンジルエステル（１３４■）χテトラヒドロフラン４．
５　ａｌお工ヒ０．１Ｍ−リン酸緩衝液（ｐＨ７，１）
　４．　ｓｍｌに溶かし。

酸化白金４２１号ン加え、常圧水素■４時間攪拌する。

触媒ＹＰ’去した後、Ｆ液ケ酢酸エチルで洗浄する。水
層欠減圧下約半分に濃縮し、ダイヤイオンＨＰ２０ＡＧ
　Ｉ　Ｓ　ｍ１ｙ７用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、１チアセトンー水で溶出する両分を集めて凍結乾
燥し、粉末状の目的化合物ｉ　ｓ　ｍｙ　ｃ収率、２２
％）を得た。

ＫＢｒ　　　−１゜ 工Ｒスペクトル　ν　　圀　、　　３４００　、１７６
５゜ａｘ Ｎ、ＭＲスペクトル（１００ＭＨｙ　、Ｄ２０　）δｐ
ｐｍ１３０（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｘ）、１．３８（
３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝Ｔ　Ｈ２）　、　１．６〜２．８　（３Ｈ、ｍ）　
、　２．９〜３．８（８Ｈ，ｍ）、４．１〜４．４（２
Ｈ，ｍ）実施例　３ ｐ−ニトロベンジルエステル Ｃｏ２ＰＮＢ　　　００２ＰＮＢ 実施例１と同様にして、（５Ｒ，６Ｂ）−６−［（８）
−１−ヒドロキシエテルコース−オキソカルバペナム−
３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエステルＩＴ２ｍ
９と参考例１で得た１−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）　−３−＜１−メルカプトエチル〕ピロリジ
ン（１ｓ９１ｖ）から、目的とするカルバペネムニスｆ
　ル１９９　Ｊｎ９（収率、１０％）を油状物として得
た。

工Ｒスペクトル　シＣＨＣ１３ｃｍ−’　：　３４００
，１７７０゜ａｘ ６９Ｏ ＮＭＲスペクトｂ（ｃＤｃｔ３）δｐｐｍ　：１−３２
　　（３ＨＩｄ　　、Ｊ”　６．５　Ｈ２）　　１１．
４　２　　（３１（＊　　ｄ　　−Ｊ＝６．５　）ｌｚ
）　、　１．１ｉ〜２．９（４Ｈ，ｍ）、２．９〜３．
９（８Ｈ，ｍ）、３．９〜４．５（２Ｈ，ｍ）実施例　
４ 実施例３で得た（５Ｒ，６ｓ）−２−［１−［１−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−３−
イルコニチルチオ］−６−［（８）−１−ヒドロキシエ
チル］カルバペネム−３−カルボン酸　ｐ−二トロペン
ジルエステル１９９１Ｑｉテトラヒドロフラン５１ｎ１
と０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，１４）　５　ｒｔｒ
ｌに溶かし、酸化白金６２■ン加え、常圧水素下２．５
時間攪拌する。触媒ン沖去した後、Ｆ液を酢酸エチルで
洗浄する。

水層を減圧下約３に濃縮し、ダイヤイオンＨＰ２０Ａ（
）　１５　ｍｌ’ｆ用いるカラムクロマトグラフィーに
付し、１．５％アセトン−水で溶出する画分ン集めて凍
結乾燥し粉末状の目的化合物４２．６７号（収率、４２
％）！得た。

Ｉ　Ｒスヘク）　ルｖＫＢｒｃｍ　’　：　３４００．
１７６５゜ａｘ ５９Ｏ ＮＭＲスペクト”　（１０ｏＭＥ（ｚ、Ｄ２０　）δｐ
ｐｍ　：Ｌ　３０　（３Ｈ、ｄ、Ｊ−Ｔ　Ｈｚ）　、１
．３８　（３Ｈ＊　ｄ−：Ｊ＝７Ｈ２）　、　１．６〜
２．８　（３Ｈ、ｍ　）　、　２．９〜３．８（８Ｈ，
ｍ）、４．０〜４．４（２Ｈ，ｍ）実施例　５ （ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル〕モルホリン−
２−イル」エテルチオ］−６−［（８）−（ＳＲ、６Ｓ
　）−ｓ−［（ト）−１−ヒドロキシエチル］−２−オ
キンカルバベナム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジ
ルエステル２０２〜（０，５８ｍｍｏ］、ｅ　）　Ｙア
セトニトリル４　ｍｌに溶かし、水冷窒素気流下ジイン
プロピルエチルアミン８２１ψ（０，６４ｍｍｏｌｅ　
）とジフェニルホスホリルクロリド１６４　ｍｌ　（０
，６１ｍｍｏ’ｌｅ　）乞加える。同温度で１０分間攪
拌し念後、ジイソプロピルアミン８２　ｍｌ　（０，６
４ｍｍｏｌｅ　）と参考例８で得た（９）−４−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−２−［（８）−１
−メルカプトエチル１モルホリン２２１３　ｍｌ　（０
，６！ｌ　ｍｍｏｌｅ　）　’ｌ加え一晩０°Ｃで放置
する。

反応液を酢酸エチルで稀釈し７’ｊ後、飽和食塩水。

５幅重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後溶媒乞留
去する。残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒　８％エタノール−酢酸エチル）で精製して２７２
■（収率、７１％）の目的化合物を油状物１として得た
。

Ｉ只スペクトル　νＣＨ”５ｃｍ−’　＋　３４５０．
１７７８゜ａｘ Ｔ０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣｊＤＣ１３）δｐｐｍ　：１．３
５（３Ｈ，ｄ、、Ｔ＝７Ｈｚ）、１．４０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈｚ）、２．５〜４．５（１３Ｈ，ｍ）、５・２
３（２Ｈ。

ｅ）、５．２０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈ２）、５．５１
（ＩＨ＋ｄ、Ｊ”１４Ｈ２）、７．４８（２Ｈ＋ｄ）、
７．６３（２Ｈ。

ｄ）、、８．２１（４Ｈ，ｃｌ） 実施例　６ ルボン酸 （ｓ　Ｒ，５ｓ）−ｚ−［（ｍ−１−［（ｍ−４−（ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−
イル］エチルチオ］−６−［（９）−１−ヒドロキシエ
チル］カルバペネム−３−カルボン酸　ｐ−ニトロベン
ジルエステル２６１Ｔｎｇンテトラヒドロフラン９祷と
０．１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７，１）９−に溶かし、酸
化白金８０■ン加え、常圧水素下２．５時間攪拌する。

触媒ＹＪ’去しｔ後、Ｆ液乞酢酸エチルで洗浄する。水
層ン減圧下約１／２に濃縮腰ダイヤイオンＨＰ２０ＡＧ
１５ｍｌｙ用いるカラムクロマトグラフィーに付し、１
〜２係アセトン−水で溶出する画分を凍’３４ｍ９Ｃ収
率、２５条）の粉末状の目的化合物ケ得た。

ＫＢｒ’　：　３３８０．１７６Ｂ　。

工Ｒスペクトル　νｒｎａＸｃｒｎ ５８Ｔ ＮＭＲスペクトル０００　ＭＨ７，Ｄ２０　）δｐｐｍ
　’１．３０（３Ｉ（、ｃｌ、、Ｔ＝７Ｈ２）、１．３
８（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝ＴＨ２）、３．０〜４．５（１３Ｈ，ｍ）実施例　
Ｔ 実施例５と全く同様にして、（５Ｒ，６Ｂ）−ｅ−［（
ト）−１−ヒドロキシエチルコース−オキソカルバベナ
ム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステルＩ　Ｓ
ｏ　ｍｌ　（０，４３ｍｍｏｌｅ　）と参考例ｓ　テｉ
り（ｅｔ　−ｘ　−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−ｚ−［（ｍ−１−メルカプトエチル）モルホリ
ン１６６　ｍｌ　（０，４７ｍｍｏｌｅ　）から目的と
する標題化合物２０４■（収率、７２％）を油状物とし
て得た。

１Ｔ０Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ１５）δｐｐｍ　：１．３３
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈ２）、１．４０（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６Ｈ２）、２．６〜４．５　（１３Ｈ、ｍ）、５．
２３（２Ｈ。

ｅ）、５．２０（ＩＨ，ｃｌ、、Ｊ＝１４Ｈ２）、５．
５２（ＩＨ。

ａ、、Ｔ＝１４Ｈ？）、７．５１　（２Ｈ，ｄ、）、７
．６６（２Ｈ。

ｄ、）、８．２２（２Ｈ，ｄ）、８．２４（２１（、ｄ
）実施例　８ ルボン酸 実施例６と全く同様に、（５Ｒ，６Ｂ）−２−［（８）
−１−［（ＳＪ−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］−６−［
ｆ、Ｒ１−１−ヒドロキシエチル］カルバペネム−３−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１８５ｍｇ１酸
化白金３（ＮＱ’１１用いて２時間還元反応に付し後処
理乞おこない、粉末状の目的化合物３６．６Ｔｎ９（収
率、３８％）を得た。

ＩＲスペク）　ルｖＫＢｒｃｍ−’　：　３４００．１
７７０　。

ａｘ ５９０ ｎｍｒスペクトル（１００ＭＨ２，Ｄ２ｏ）δｐｐｍ　
’Ｌ　３１　（３Ｈ、ｄ　、：ｆ−１３−５Ｈ２）　−
１，３５（３Ｈ＋　ｄ　ＩＪ　＝Ｔ　Ｈ２）　−２−９
〜３８　（８Ｈ＊　ｍ　）　、３−７〜４．４（ＳＨ，
ｍ） Ｕ　　Ｖ　　ス　ベ　り　　ト　ル　　　　　λＷＡＣ
ン　　３００ｎｍ　　（ｅ、　　７８００）実施例　９ 金属ナトリウム７、４　ｍ９　（０，３２ｍｍｏｌｅ）
Ｙメタノ−Ａ、　２．５　ｍＡに溶かした溶液（０°Ｃ
）に、参考例８−ｃ４ｒｃ＜Ｒ１−４−＜　ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−２−［（９）−１−メル
カプトエチル１モルホリン１１１　Ｉｎ９　（０，３４
ｍｍｏｌｅ　）　”；ｔテトラヒドロフラン１ｍｌに溶
かして加え５分間指押した後、０℃で二硫化炭素２６１
ダ（０，３４ｍｍｏｌｅ　）ン加える。

！０分後に溶液ケ−１５℃に冷やし、（３Ｒ，４Ｒ）−
４−アセトキシ３−［（８）−１ｔｅｒｔ−プチルジメ
チルシリルオキシエチプレ］アゼチジン−２−オン９２
　Ｉｎ９　（０，３２ｍｍｏｌｅ　）　Ｙ加え、同温度
で３０分間攪拌する。酢酸１滴を加えてから酢酸エチル
で稀釈し飽和食塩水で洗浄し、乾燥後溶媒ケ留去する。

残留物ンシリカゲＡ薄層クロマトグラフィーで精製して
［展開溶媒　クロロホルム−酢酸エチル（９：１）］、
黄黄色状の目的物１４２■（収率、１０チ）を得た。

Ｉ　Ｒスヘクトｋ　　ＶＣ””５ｃｍ−’　：　３４２
０．　ＩＴＴＢ　。

ａｘ １０１ ０３ｎスペクトル　（ＣＤＣｌρδｐｐｍ　：０．０８
（６Ｈ，ｓ　）、０．８ｒ（９Ｈ，ｍ）、１．２０（３
Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ２）、１．４Ｂ（３ＨＩ＋１．Ｊ
＝７Ｈ２）、３．２０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４．２．５Ｈ
ｚ）。

２．６〜４．６（９Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，ｅ）、
５．６６（ＩＨ，ｄ、、Ｔ＝２．５Ｈ２）、６．６３（
ＩＨ，ｂｒ、ｓ）。

７．５１（２Ｈ，ｃｌ）、８．２６（２Ｈ，ｄ）実施例
　１０ Ｃ０２ＰＮＢ （３ｓ、４Ｒ）−３−［（、Ｒ１−ｙ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］〜４−［［（Ｒ１−１
−［（９）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキ７カルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカルボニ
ル］チオアゼチジン−２−オンＴ４０　Ｉｎ９　（１，
１７ｍｍｏｌｅ　）　、　ｐ−ニトロベンジルグリオキ
シレート水和物３９８　ｍｑ　（１，７５ｍｍｏｌｅ）
ｔベンゼン１２耐中で２６時間加熱還流する。反応終了
後、溶媒ン留去し残留物ンシリカゲル２０Ｉを用いるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、アセトン−ヘキサン（
１：３）混合溶媒で溶出し、目的物９１５ｍｇ（収率、
９３％）Ｙ黄色油状物として得窺。

Ｉｎスペクトル　ν暑脣”、”　ｃｍ−’　：　３４０
０．１７Ｂ０゜１７５０（ｓｈ、’）、　１７００ 実施例　７１ を乙 ０２ＰＮＢ （３８，４Ｒ）−３−［（ＪＵ−１−ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシエテル］−４−［［（８）−１−
［（２）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
９モルホリン−２−イル］エテルチオ］チオカルボニル
コテオー１−［ヒドロキシ（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）メチル」アゼチジン−２−オン９４８　ｒ
ｎ、ｔｉ　（１，１３ｍｍｏｌｅ）ｔテトラヒドロフラ
ン１５ｒｎｌに溶かし、−１０８Ｃで２．６−ルチジン
１３３　ｍｑ　（１，２４ｍｍｏｌｅ９ついで塩化チオ
ニル１４８　ｍｑ　（１，２４ｍｍ０１ｅ）　Ｙ加え同
温度で１５分間攪拌する。をらに２．６−ルチジン２４
２ｍｇ　（２，２６ｍｍｏｌｅ　）およびトリフェニル
ホスフィンＴ４ｏ　ｍｙ（２，８２ｍｍｏｌｅ　）　Ｙ
加え、窒素気流下　７０°Ｃで４５時間攪拌する。反応
終了後、酢酸エチルを加えて稀釈し、水洗した後乾燥す
る。溶媒乞留去し、残留物ケシリカゲル２０．９’ｌｌ
用いるカラムクロマトグラフィーに付し、１５〜２０係
酢酸エチル−ベンゼンで溶出して、８１３１ψ（収率、
６６％）の目的化合物乞黄色油状物として得几。

Ｉｎスペクトル　νＣＨ０’　ｃｍ−’　：　１７５５
．１７００　。

ａｘ 　６２５ 実施例　１２ １−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシエテル］ス
テル Ｃｏ２ＰＮＢ　　Ｃｏ２ＰＮＢ （３ｓ　、　４Ｒ）−３−［（［−１−ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリルオキシエチル］−４−［［（５）−１
−［（８）−４−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）モルホリン−２−イル］エチルチオ］チオカルボニ
ル］チオ−１−［１−（ｐ　−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル）トリフェニルホスホラニリテンメチル］アゼ
チジン−２−オン８０５■、ハイドロキノン６０〜ｔキ
シレン８Ｑｍｌ中、窒素気流下、浴温１２５−１２８℃
で１９．５時間加熱する。反応終了後、減圧下で溶媒ン
留去し残留物をシリカゲル２５９夕用いるカラムクロマ
トグラフィーに付し、２〜５％酢酸エテル−ベンゼン混
合溶媒で溶出し、目的とする環化生成物（５，６−）ラ
ンス体）とその（５丘）−異性体（５，６一ンス体）の
約３．５　：　ｉ混合物を約５００１ψ得比。この混合
物ケローバー力ラムＢ（メルク）火用いる液体クロマト
グラフィーにより分割して［＃出溶媒：酢酸エテル−ベ
ンゼン（１：　４）］、トランス体３４０１ダ（収率。

５８％）とシス体１００１Ｑ（収率、　１７％）’Ｆａ
ｌ′それぞれ油状物として得た。

トランス体の工Ｒスペクトル　シＣＨＣｌ３．．．−１
：ａｘ ＩＴ９０．　１７００ トランス体のｎｍｒスペクトル（ｃＤａ１５）δｐｐｍ
’０．０４（３Ｈ，θ）、［１，０７（３Ｔ（、日）　
、　０．８３（９Ｈ。

日）、１．２３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｇ）、１４Ｂ
（３Ｈ。

ａ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．６９（１Ｈ，ｄａ、Ｊ＝４
．５゜１．５ＨＪ、２．６〜４．５（９Ｈ，ｒｎ）、５
．２１（２Ｈ。

ｓ）、５，１３（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３Ｈ２）、５．３９
（ＩＨ。

ｄ、、Ｊ＝１３Ｈｇ）、７．４６（２Ｈ，ｄ）、７．５
７（２Ｈ。

ａ）、８．１６（２Ｈ，ｄ）、８．１’９（２Ｈ，ｄ）
実施例　１３ 酸　ｐ−ニトロベンジルエステル ｔｓＲ，ａｓ）−ｚ−［（５）−１−［（８）−４−（
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２
−イル］エテルチオ］−６−［（８）−１−ｔｅｒｔ−
ブチルジメチルシリルオキシエチル］ベネム−３−カル
ボン酸　ｐ−二トロベンジル　′エステル４４１■（０
，５６ｍｍｏｌｅ　）をテトラヒドロフラン１８ＷＬｔ
に溶かし、酢酸３３５　Ｉｎ９（５，６ｍｍｏｌｅ　）
およびフン化テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウム４４０
■（１，６８ｍｍｏｌｅ）を加え、室温下６０時間放置
する。酢酸エチルン加えて稀釈し、水、飽和食塩水で洗
浄しｔ後乾燥し溶媒ヶ留去する。

残留油状物をシリカゲル１５．９’ｌｆｆ用いるカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ベンゼン（１
：１）混合溶媒で溶出して、目的化合物３０９ｍ９（収
率、８２％）を油状物として得た。

０）Ｔｏ／−１゜ 工Ｒスペクトル　ν　　５ｃｍ　　、　３３７０．１７
８５゜ａｘ ６９８ ｎｍｒスペクトル　ＣＣＤＣｔ、）δｐｐｍ１．３５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ７）、Ｌ４６（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝６．５Ｈ２）　、　２．１４　（Ｉ　Ｈ、ｂｒ、）
　、　２．６〜４５（１０Ｈ，ｍ）、５．２２（２Ｈ，
ｅ）、５．１６（１Ｈ。

ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．４６（１１４，ａ、Ｊ＝１４
１（ｚ）。

５．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈ７）、７．４７（２
Ｈ，ｄ）。

７．５８（２Ｈ，ｄ、）、８．１８（２Ｈ，ｄ）、８．
２０（２Ｈ，ａ） 実施例　１４ １−ヒドロキシエチルコペネムー３−カルボン（ＳＲ，
６日　　）−ｚ−［（ＲＩ　−１−［（ｍ−４−（ｐ−
二トロベンジルオキシカルボニル）モルホリン−２−イ
ル］エチルチオ］−６−［（８）−１−ヒドロキシエ゛
チルコベネムー３−カルボン酸　ｐ−ニトロベンジルエ
ステル３０５■をテトラヒドロフラン３０ｍ１に溶かし
、０．ＩＭ−リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７，１）３
０ｍＡｙ！′加え、１０チパラジウムー炭素８００　Ｉ
ｎ９とともに常圧水素下、５．５時間攪拌する。反応終
了後　セライ）Ｙ用いて触媒ＹＦ去し、目減を酢酸エチ
ルで洗浄する。水層乞減圧下約’／、ｔで濃縮し温ＡＧ
１５祷を用いるカラムクロマトグラフィーに付し、５〜
１０チアセトンー水で溶出するフジクションを集め、凍
結乾燥７行ない、粉末状の目的化合物１１９〜（収率、
７３チ）ン得た。

ＫＢｒ　　　−１゜ 工Ｒスペクトル　ν　　α　、　３４００．１７７Ｇ。

ａＸ １５８５ ｎｍｒスペクトル０００　ＭＨｚＩＤ　２０　）δｐｐ
ｍ　’１．３２（３Ｈ，ｄ−’、、Ｔ＝６．５Ｈ２）、
１４４（３Ｈ，ｄ。

、Ｔ＝７Ｈ２）、３．９２（ｔｕ、ａａ、Ｊ＝ｓ　、１
．５Ｈｚ）。

２．９〜４．２（８Ｈ，ｍ）、４．２７（１）（、ｒ［
り、５．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ） 実施例　１５ （ＳＲ，６８）−２−［（Ｒ１−１−［（旬−モルホリ
ンー２−イル］エチルーｙ−オ］　−６−［（９）−１
−ヒドロキシエチル］ペネムー３−カルボン酸　５７．
５　Ｔｎｑ　（１３，１ｊＯｍｍｏｌｅ　）　Ｙ　Ｏ，
Ｉ　Ｍリン酸ナト　リウム緩衝液（ｐＨ７，１）２８ｍ
Ａに溶解し、水冷下撹拌しながら２Ｎ−水酸化ナトリウ
ム溶液２滴下し、紬 ｐＨ８，５に調整する。エテルアセトイミテート塩酸塩
１５０　Ｔｎｑ　（１，２１ｍｍｏｌｅ　）　Ｙ少量づ
９２〜３分間で加えていく。同時に２Ｎ−水酸化ナトリ
ウム溶液７滴下しながら、反応液ケｐＨ８，５に保つ。

１５分間攪拌した後２Ｎ−塩酸を加えてｐＨ７，０にし
、この溶液ンダイヤイオンＨＰ２０ＡＧ　（１５ｍ１）
ン用いるカラムクロマトグラフィーに付す。

水で無機塩ン溶出妊せ念後、４〜６％アセトン−水で溶
出するフラクション乞凍結乾燥し、出発化合物２４１〜
（４３％）欠回収する。さらに８〜１０チアセトンー水
で溶出するフラクションを集め凍結乾燥ン行い、目的化
合物１８■（収率、２８％）を無色粉末として得た。

ＫＢｒ　　−１。

工Ｒスペクトル　ν　　ｔ：ｍ　　−３４００（ｂｒ、
）　。

ａｘ １７６５、　１６７５．　１６２０．　１５８０比旋光
度　［αコ。＋１１９°（ａ＝ｏ、５ｏ　、Ｈ２ｏ）ｎ
ｍｒスペクトル（Ｄ２ｏ）δｐｐｍ　’１．３２（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝６．５Ｈ２）、１４６（３Ｈ，ｄ。

Ｊ＝７Ｈ２）、２．３５（３Ｈ，ｓ）、３．９０（ＩＨ
。

ｄｄ−、Ｊ＝６．１．５Ｈ７）、３０〜４．５（９Ｎ１
ｍ）＋５．６５　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝１．５Ｈ２）
出願人　三共株式会社 代理人　　弁理士樫山庄治 第１−頁の続き ０発　明　者　岩田正之 東京部品用区広町１丁目２番５８ 号三共株式会社生物研究所内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 〔式中　Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはＲ５Ａ−基（式中、Ｒ５は水酸基、アルコキシ基、
   アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、アリー
   ルスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
   メルカプト基、アルキルチオ基、アミＺ基またはアシル
   アミノ基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフ
   ェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。〕を
   表わし、Ｒ２は低級アルキル基を示し、Ｒ３は酸素原子
   または硫黄原子を環内に含んでもよい４員猿乃至８員環
   の環状脂肪族アミン残基を表わしその中の屋累原子は ６ −［Ｊ、、＝Ｎ−Ｒ’基（式中、ＲおよびＲけ同一また
   は異なって水素原子または低級アルキル基を示す。 で置換されていてもより、Ｒ４は水素原子またはカルボ
   キシル基の保護基を表わしζＸはメチレン基またはチオ
   基を示す。〕を有するカルバペゝネムー３−カルボン酸
   誘導体およびペネム−３−カルボン酸誘導体ならびにそ
   れらの薬理上許容される塩。 ２、一般式 〔式中、Ｒ８は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはＲＡ−基（式中１、Ｒは水酸基アルコキシ基、アシ
   ルオキシ基、アルキルスルホニルオキ／基、アリールス
   ルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、アシ
   ルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミ／基、アラルキ
   ルアミ７基またはアラルキルオキ７カルボニルアミノ基
   を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフェニル基
   で置換されてもよいアルキレン基を示す。）を表わし、
   Ｒはカルボキシル基の保護基を表わす。〕を有する化合
   物に塩基存在下、無水アルカンスルホン酸、無水アリー
   ルスルホン酸、ジアルキルホスボリルハライドまたはジ
   アリールホスホリルハライドを反応させて一般式 （式中、ＲおよびＲＦｉ前述したものと同意義を示し、
   Ｒはアルカンスルボニル基、アリールスルホニル基、ジ
   アルキルホスホリル基、またはジアリールホスホリル基
   を示す。）を有する化合物となし、次いで一般式 ％式％ （式中　Ｒ２は低級アルキル基を示し　Ｒ９は酸素原子
   または硫黄原子を環内に含んでもよい４員項乃至８員環
   の環状脂肪族アミン残基で、その中の窒素原子は保護基
   を有するものを示す。）をｉｆるメルカプタンを塩基存
   在下反応させて一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲは前述したものと同意義を
   示す。）を有する化合物となし、次いで所望に応じて得
   られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒの除去反応な
   らびにＲおよびＲ９に含まれるそれぞれ対応する保護基
   を除去して水酸基、アミノ基、環状アミノ基またはメル
   カプト基を復元する反応に付し、さらに得られた化合物
   の２位における環状アミ７基部分を６ 式　−ＬＡ−Ｎ−Ｒ’基（式中、Ｒ６およびＲ７は同一
   または異なって水素原子または低級アルキル基を示す。 〕に変換する反応に適宜組合せて付することを特徴とす
   る一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、アルコキシ基ま
   たはＲ５Ａ−基（式中　Ｒ５は水酸基、アルコキシ基、
   アシルオキシ基、アルキルスルホニル副キ７基、アリー
   ルスルホニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、
   メルカプト基、アルキルチオ基、アミ７基またはアシル
   アミ／基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若しくはフ
   ェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。〕を
   表わし、Ｒ２は前述したものと同意義を示し、Ｒ３は酸
   素原子、または硫黄原子を環内に含んでもよい４員環乃
   至８員項の環状脂肪族−０−ＮＲ基（式中、ＲおよびＲ
   は前述したものと同意義を示す。〕で置換されていても
   よく、Ｒ４は水素原子またはカルボキシル基の保護基を
   表わす。〕な有するカルバペネム−３−カルボン酸誘導
   体およびその薬理上許容される塩の製造法。 ３一般式 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、ま
   たはＲＡ−基（式中、Ｒ１１°はアル１１’ コキシ基、アシルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ
   基、アリールスルホニルオキ７基、トリアルキルシリル
   オキシ基、アシルチオ基、アルキルチオ基、アシルアミ
   ノ基、アラルキルアミ／基またはアラルキルオキシカル
   ボニルアミ／基を示し、Ａはトリフルオロメチル基若し
   くはフェニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す
   。〕を表わし、Ｒ２は低級アルキル基を示し、Ｒは酸素
   原子　または硫黄原子を項内に含んでもよい４員環乃至
   ８負環の環状脂肪族アミン残基で、その中の窒素原子（
   −ゴ１呆穫基を有するものを示し、Ｒはカルボキシル基
   の保護基を示し、Ｚｅは三ｉｆ、換ホスホニオ基または
   陽イオンを伴なったジエステル化ホスホノ基を示す。）
   を有するリン−イリド化合物を加熱して一般式％式％ （式中、Ｒ，Ｒ、ＲおよびＢ　は前述したものと同詠義
   を示す。）を有する化合切奢裂造し、次いで所望ｔこ応
   じて得らｈ尺化合物をカルボキシル基の保護７１Ｉ￥Ｆ
   （の除去反応ならびにＲＢｌお工びＲに含捷れるそれぞ
   れ対１．６する保護基を除去して水酸基、アミ７基、環
   状アミ／基またはメルカプト基を復元する反応に付し、
   さらに得られた化合物の２位における環状アミ７基部分
   を式 または異なつ−Ｃ水素原子ま７ヒは低級アルキル基を示
   す。）Ｋ変換する反応に適宜組合せて付することを特徴
   とする一般式 〔式中、Ｒは水素原子、アルキル基、アルコキシ基また
   はＲＡ−基（式中、Ｒ５は水酸基、アルコキシ基、アシ
   ルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、−アリール
   スルボニルオキシ基、トリアルキルシリルオキシ基、メ
   ルカプト基、アルキルチオ基、アミ／基またはアシルア
   ミ／基ヲ示し、Ａはトリフルオロメチル＆若しくはフェ
   ニル基で置換されてもよいアルキレン基を示す。）２表
   わし　Ｒ２は前述したものと同意義を示し　Ｒ５は酸素
   原子または硫黄原子を環内に含んでもよい４員壌乃至８
   員環の環状脂肪族アミン残基な表わし、その中の窒素原
   子は　Ｎ一０−Ｎ−Ｒ基（式中、ＲおよびＲは前述した
   ものと同意義を示す。）で置換されていてもよく、Ｒ４
   は水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。〕を
   有するペネム−３−カルボン酸誘導体およびその薬理上
   許容される塩の製造法。