JPS595200A - ６β，７β−メチレン−１７α−プレグネ−４−エン−２１，１７−カルボラクトン、その製造法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有する薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、６β１７メーメチレンー１７α−プレグネー
４−エン−２１，１４−カルゼラクトン、その製造法及
びこれを含有レアルドステロン拮抗作用を有する薬剤に
関する。

本発明による化合物は、重要な薬理学的性質を有する。

この化合物は、なかんずくアルドステロン拮抗体系の利
尿剤である。即ち該化合物は、ナトリウム及びカリウム
の排泄に対するデＸ　オ＃　シ’：Ｊルチコステロンの
作用を転Ｊ’Ｊ　−ｊ　ル。

本発明による化合物は、ホルマン（Ｈｏｌｌｍａｎ　）
の試験〔ホルマン（Ｇ、Ｈｏ１ｌｒｎａｎ　）その他、
テユビュレーレ轡ヴイルクンゲン・ラント・レナーレ・
エリミネイション・フオンｅスぎロラクトネン（Ｔｕｂ
ｕｌ’ａｒｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇｅｎ　ｕｎａ　ｒｓｎａ
ｌｅＥｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ　ｖａｎ　５ｐｉｒａｌ−
ａｏｔｏｎｅｎ　）　、Ｎａｕｎｙｎ−８ｏｈｍｉｅｄ
ｅｂｅｒｇｓ　Ａｒｏｈ、Ｆ！ｘｐ、Ｐａｔｈ、Ｐｈａ
ｒｍａｋ、　、２４７巻（１９６４年）、４１９頁；マ
ルクス（ｐ。

ＭａｒＸ　）　、レナーレ０ヴイルクンゲン・デス・デ
ィーアルドステロン／ｅ＠ウント・ザイネス・アンタザ
ニステン・スピロ／ラクトン（ｕｅｎａｌｅＷｉｒｋｕ
ｎｇｅｎ　ａｅｓ　ａ−Ａｌｄｏｓｔｓｒｏｎｓ　ｕｎ
＋ｌ　ｇｏｉｎｅｓＡｎｔａｇｏｎｌｓｔｅｎ　５ｐｉ
ｒｏｎｏｌａｏｔｏｎ、）、Ｄｉｓｓ、Ｍｅｄ。

Ｆａｋ、ＦＵ　Ｂｅｒｌｉｎ　、　１９６６年）で、公
知スピロノラクトンにその作用が驚異的方法でまさるこ
とが立証される。

本発明による０β、７β−メチレン−１７α−プレグネ
ー４−エンー２１．１７−カル２ラクトンの製造法は、
公知方決で相応する６β。

７β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４−
エン−２１，１’７−カルゼラクトンを還元することを
特徴とする。

Δ４−二重結合と結合する３−ケト基の還元は公知方法
［ヴアン・デン・ブレーク（Ａ、、Ｔ。

ｖａｎ　ｄｅｎ　Ｂｒｏ＠ｋ　）その他、レフエイル（
Ｒｅａｕｅｉｌ）　、Ｊ、ＲｏｙＩ！Ｌｌ　ｈｌｅｔｈ
ｅｒｌａｎｄｓ　Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、　９４巻、３５ｊ
Ｔ（１９７５年）〕でチオケタール化後に、例えばリチ
ウムで液体アンモニア中で、ラニーニッケルでプロトン
酷刑、例えばメタノール中で又は水素で適当な担体に担
持させた貴金属触媒の存在で行なう。

本方法を実施するためには、メタノールにとかしたΔ　
−３−ケトステロイドを、エタンジチオールと縮合ハ１
１の存在で反応させて３．３−エチレンジチオケタール
にする。縮合剤とじては、硫酸ナトリウム／塩化亜鉛又
は三弗化硼素エーテレートが適当である。

３．３−エチレンジチオケタールのリチウムでの還元に
よる分解を行なう場合には、原料を、例えばテトラヒド
ロ７ランに溶かし、リチウムをアンモニアに溶かし、た
溶液に添加する。

還元を、水素で貴金属触媒、例えばカーエンに担持した
ノｅラジウム又は炭酸カルシウムに担持した／ぞラジウ
ムの存在で行なう場合には、１当量以上の水素が吸収さ
れるまで水素添加するメタノール中のラニーニッケルで
の還元が好ましい。それというのもこれは工業的に簡単
に実施することができるからである。メタノール／テト
ラヒドロフランに溶解した原料は、室温で触媒と一緒に
し、続いてこｎを再び濾別する反応混会物は、更に常法
、例えば沈殿、抽出、再結晶及び／又はりｐマト〆ラフ
イーによって後処理する。

本発明による化合物は、ガーレジの公知方法によって経
口的及び非経口的使用の薬剤を製造するために使用し、
その際経口的使用がすぐれている。

本発明による化合物の用量は人体では５〜１００ｍｇ１
日であり、その際用量形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセ
ルその他は作用物置含量５〜５０■を有する。

スピロノラクトンで治療する場合屡々所望しない内分泌
の副作用が生じ、これはスピロノラクトンの抗−アンド
ロゲン及び黄体ホルモン活性によって惹起する。このよ
うにして、男性患者をスぎロノラクトンで長い間持続し
て治療する場合には、女性型乳房（、Ｓｍ１ｔｈ、　Ｗ
、Ｃ）、　、　ＴｈｅＬａｎｃｅｔ、１９６２年、８８
６頁；　Ｍａｎｎ、　Ｎ、Ｍ、。

ＪＡＭＡ、　１９６３年、７７８頁；　Ｃ１ａｒｋ、　
Ｅ、。

ＪＡＭＡ、　１９６５年、１５７頁ｉ　Ｇｒｅｅｎｂｌ
ａｔｔ。

Ｄ、Ｊ、、　ＪＡＭＡ、１９７３年、８２頁）及びイン
ポテンツ（Ｇｒｅｅｎｂｌａｔｔ、Ｄ、Ｊ、、ＪＡＭＡ
、　　１９７３年、８２頁）の発生が認められ、これは
この作用物質の抗アンドロゲン副作用に帰因する（　５
ｔｅｅｌ：ｍａｎ、　Ｓ、Ｌ、その他、５ｔｅｒｏｉｄ
ｓ　、　　ｌ　Ｇｌ　６３年、４４９頁ｉ　５ｃｈａｎ
ｅ、　Ｈ，Ｐ、、　Ｊ、　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉ−ｃａｌ　
Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌ
ｉｓｍ　、　　１９７８年、６９１頁）。

これに反して、女性の場合スピロノラクトンでの治療下
に生じる副作用、例えば無月経及び周期の不規則性は、
スピロノラクトンの黄体ホルモン副作用にか＼つている
。側副作用は、動物実験並びに試験管内でアンドロゲン
−又は黄体ホルモン−受容体での受容体結合試験によっ
て確認することができる。

アンドロゲン−受容体結合試験は、次のようにして行な
う： ねずみの前立線のホモｌネートのシトシル（Ｃｙｔｏｓ
ｏｌ　）中に含まれているアンドロゲン−受容体（蛋白
）は、ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ　）　　を大き
い親和力であるが、低容量で結合する。この受容体が試
験すべき化合物の存在で３　　　を負荷する場合には、
３Ｈ−ＤＨＴが−ＤＨＴ 受容体から排除されるように試験すべき化合物の濃度及
び結合親和力による。非結合ＤＨＴから受容体結合ＤＨ
Ｔを分離した後に、結合を％で測定し、この値を、試験
物質のモル濃度の対数に対して記録する。次いで参照物
質を受容体から完全に排除するために必要な試験物質の
濃度を測定する。結合力の尺度としての競争係数（ＫＦ
　）は、試験物質の濃度対参照物質の濃度の割合として
定義されているので、大きいＫＦ値はわずかな結合力、
低いが大きい親和力を示す。

抗アンドロゲン作用は、それ自体アンドロゲン作用を有
しないが、スピロノラクトンである一定の程度で聴めら
九るようにその大きい結合ｌＪｌ和７１ｃよって身体に
固有のアンドロゲンヲ受容体から全部又は１部分排除す
る化合物で立証される。それ故、アンドロゲン−及び黄
体ホルモン−受容体試験では大きい競争係数が所望され
ている。

黄体ホルモン−受容体結合試験は、同じ方法でねずみの
子宮のホモｌネートからのシトシル（Ｃｙｔｏｓｏｌ　
）を使用して行なう。

次表には、スピロノラクトンと本発明による化合物の６
β、７β；１５β、１６β−ジメチレン−１７α−ゾレ
グネー４−エンー２１，１７−カルゼラクトン（１）の
抗アルドステロン作用の比較値（スピロノラクトン−１
）、及びアンドロゲン受容体試験（ＫＡ）及び黄体ホル
モン受容体試験（Ｋｏ　）　の競争因子が総括記載され
ている。

表 表、は、本発明による化合物は著しく強い抗アルドステ
ロン活性を有し、同じようにして内分座の副作用は強く
ならないことを示す；これはスピロノラクトンの大きさ
か又はむしろそれ以下である。

次に実施例につき本発明を詳説する。

例１ 仏）　６β、′７β１１５β、１６β−ジメチレン−３
−オキソ−１７α−プレグオー４−エン−２１，１７−
カルボラクトン２．５．９をメタノール５０ｍ１にとか
した溶液に、氷で冷却しながらエタンジチオール２．５
−１硫酸ナトリウム２゜５９及び融解塩化亜鉛１．２５
．！ｉ’を加え、１時間攪拌する。反応溶液をジエチル
エーテルで希釈し、苛性ソーダ溶液及び水で中性になる
まで洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。粗製生成物を、珪
酸ゲルでアセトン−ヘキサン勾配でクロマトグラフィー
を行なう。融点２６６．４℃（ジイソプロピルエーテル
かう）の３．３−エチレンジチオ−６β、７β；１５β
、１６β−ジメチレン−１７α−プレグキー４−二ンー
２１．１７−カルボラクトン１．６５９が得らｎる。

（Ｂ）　　テトラヒドロフラン５　ｍｌに醗ト１イした
３゜３−エチレンジチオ−６＆、Ｔ＆：１５β、１６Ｉ
−ツメチＬ・シー１フα−プレメネー４−エン−２１，
１７−カルボラクトン７５０　〃？を、リチウム１００
１１’、（ｌアンモニアにとかし一７５℃に冷却１した
溶液に添加する。混合物を冷却しながら１．５時Ｉ’４
１　Ｊ含ｇ’＋’、　Ｌ　、吹いで反１．・６容：脩を
水浴中で）川ｒｅ！ｂし、アンモニアを蒸発させる。残
を存をジエチルエーテルに溶かＬ、ｉＶ＊を希硫酸及び
水で中性になるまで洗浄し、乾燥し、蒸発′ｎ縮する。

Ｑ　ｒｌ　￥ｅ　、珪酸ゲルでアセトン−ヘキサン勾配
でクロマトグラフィーを行なう。得られた生成物を・ジ
イソゾロビルエーテルから結晶させる。融点１８８．７
℃の６β、７β：１５／、１６β−ジメチレン−１７α
−プレグキー４−二ンー２１．１７−カルボラクトン３
２０＋１１９が得ら！上る。

例２ ３．３−エチレンジチオ−６β、７β：１５β、１６１
−ジメチレン−１７α−プレグネー牛−エンー２１．１
７−カルゼラクトン２００ｍＱを、メタノール３　ｒｎ
ｌとテトラヒドロ７ランｌ−とからなる混合物にとかし
ブＣ溶液にラニーニッケル１．９を加え、室温で１時間
撹拌する。続いてラニーニッケルライ慮刑し、ジクロル
メタンで洗浄する。合した溶ｌ仮を水で洗１子し、乾燥
しＡ蒸発θ・縮する。残ｌＮを、１圭酸ゲルの調製層ク
ロマトグラフィーによってＱ小１４する。ジイソプロピ
ルエーテルからの再結晶後に、融点１８６゜５℃の６＆
、７／；１５β、１６ｄ−ジメチレン−１７α−ゾレグ
ネー４−エンー２１．１７−カルゼラクトン、！５４　
ｍｑが得られる。

例δ ６β、７β：１５β、１６β−ジメチレン−３−オキソ
−１７α−プレグネー牛−エンー２１．１７−カルボラ
クトン５．５ｇを、テトラヒドロフラン５５　ｍｌとプ
ロノセノー２−オールδ５ｒｎＩとからなる混合物中で
・ぐラジウム／カーエン触媒５５０１ηのイｊ在で水素
１．４轟倉が吸収さ１するまで水素添加する。触媒の７
慮別後に、ｒ：Ｍｔｉ’ｃ蒸発−縮し、得られた’ｊＭ
直を珪酸ゲルでクロマトグラフィーを行なう。

収量ニ一点１８４．５℃（ジイソゾロビルエーテルから
）の６Ｉ、７β：１５β、１６β−ジメチレン−１７α
のプレグオー４−エン−２１１１°γ−カルボラクトン
７１０１．’＋９゜例４ （Ａ）６ｄ、了β−メチレンー３−オキソ−１７α−ゾ
レグネー４−エンー２１．１７−カルゼラクトン１．０
９％：、テトラヒドロフラン５−とメタノール３　ｒｄ
とからなる混合物にとかした溶液に、エタンジチオール
ｌ−及び三弗化硼素エーテレート０．４　ｎｄを加え、
葦温で１．５時間指拌する。反応溶液をジクロルメタン
で希釈し、希苛性ソーダ浴欣及び水で洗浄し、乾燥し、
蒸ｄｉｄ鰯する１、＋！Ｘ　Ｔｌを、びイソプロピルエ
ーテルで処理すると結晶する。

収、に！：融点２３７．６℃の３．３−エチレンジチオ
ール−６β、７／−メチレン−１７α−プレグホー４−
エン−２１，１フーカルｌラクトン１．１５ｇ。

（Ｂ）３１３−エチレン・シナオー６β、７β−メチレ
ン−１７α−プレグネー４−エン−２１，１７−カルゼ
ラクトン６００　ｍ９を、メタノール４ｒｎｌとテトラ
ヒドロフラン４−とからなるｌ昆合物に溶かし、溶准Ｖ
こラニーニッケル３ｇ’に加え、室温で１８時間指社す
る。、例２のようｖｃ　１゜て後処理し、クロマトグラ
フィーを行なう。６β、７β−メチレン−１７α−プレ
グネー４−エンー２１．１７−カルゼラクトン２３０ｍ
ｑが油として得られる。

〔α〕＝−５７（クロロホルム中） 第１頁の続き ０発　明　者　ヨルゲ・カザルスーステンツエル ドイツ連邦共和国マインッ２１ゼ ルトリウスリング２９５ ＠ｌ！−間者　　ニッケハルト・シリンガードイッ連邦
共和国ベルリン２８イ ム・アムゼルタール５０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ）： 〔式中Ｒ及びＲ′　は個々に水素又は−緒になってメチ
   レン基を表わす〕の６β、７β−メチレン−１７α−プ
   レグネー牛−エン−２１，１７−カルゼラクトン。 ２、一般式（Ｉ〕： 〔式中Ｒ及びＲ′　は個々に水素又は−緒になってメチ
   レン基を表わす〕の６β、７β−メチレン−１７α−プ
   レグネー４−エン−２１，１７−カルゼラクトンを製造
   する方法において、一般式（■）： 〔式中Ｒ及びＲは前記のものを表わす〕の相応する３−
   ケト−４−プレグネンーカルゼラクトン金公知方法で還
   元することを特徴とする０β、７β−メチレン−１７α
   −プレグネー４−エンー２１．１７−カルゼラクトンの
   製造法。 δ、一般式（１）： 〔式中Ｒ及びＲ′　は個々に水素又は−緒になってメチ
   レン基を表わす〕の化合物を基質とするアル−ステロン
   拮抗作用を有する薬剤。