JPH0378400B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、6β，7β−メチレン−17α−プレグネ
−４−エン−21，17−カルボラクトン、その製造
法及びこれを含有しアルドステロン拮抗作用を有
する薬剤に関する。 本発明による化合物は、重要な薬理学的性質を
有する。この化合物は、なかんずくアルドステロ
ン拮抗体系の利尿剤である。即ち該化合物は、ナ
トリウム及びカリウムの排泄に対するデスオキシ
コルチコステロンの作用を転換する。本発明によ
る化合物は、ホルマン（Hollman）の試験〔ホ
ルマン（G.Hollman）その他、テユビユレー
ル・ヴイルクンゲン・ウント・レナーレ・エリミ
ネイシヨン・フオン・スピロラクトネン
（Tubula¨re Wirkungen und renale Elimination
von Spirolactonen）、Naunyn−Schmiedebergs
Arch.Exp.Path.Pharmak.、247巻（1964年）、
419頁；マルクス（P.Marx）、レナーレ・ヴイル
クンゲン・デス・デイーアルドステロンズ・ウン
ト・ザイネス・アンタゴニステン・スピロノラク
トン（Renale Wirkungen des ｄ−Aldosterons
und seines Antagonisten Spironolacton）、
Diss.Med.Fak.Fu Berlin、1966年）で、公知ス
ピロノラクトンにその作用が驚異的方法でまさる
ことが立証される。 本発明による6β，7β−メチレン−17α−プレグ
ネ−４−エン−21，17−カルボラクトンの製造法
は、公知方法で相応する6β，7β−メチレン−３
−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21，17−
カルボラクトンを還元することを特徴とする。 △⁴−二重結合と結合する３−ケトン基の還元
は公知方法［ヴアン・デン・ブレーク（A.J.van
den Broek）その他、レクエイル（Recueil）、J.
Royal Netherlands Chem.Soc.94巻、35頁
（1975年）〕でチオケタール化後に、例えばリチウ
ムで液体アンモニア中で、ラニーニツケルでプロ
トン溶剤、例えばメタノール中で又は水素で適当
な担体に担持させた貴金属触媒の存在で行なう。 本方法を実施するためには、メタノールにとか
した△⁴−３−ケトステロイド−カルボラクトン
を、エタンジチオールと縮合剤の存在で反応させ
て３，３−エチレンジチオケタールにする。縮合
剤としては、硫酸ナトリウム／塩化亜鉛又は三弗
化硼素エーテレートが適当である。 ３，３−エチレンジチオケタールのリチウムで
の還元による分解を行なう場合には、原料を、例
えばテトラヒドロフランに溶かし、リチウムをア
ンモニアに溶かした溶液に添加する。 還元を、水素で貴金属触媒、例えばカーボンに
担持したパラジウム又は炭酸カルシウムに担持し
たパラジウムの存在で行なう場合には、１当量以
上の水素が吸収されるまで水素添加する。 メタノール中のラニーニツケルでの還元が好ま
しい。それというのもこれは工業的に簡単に実施
することができるからである。メタノール／テト
ラヒドロフランに溶解した原料は、室温で触媒と
一緒にし、続いてこれを再び濾別する。 反応混合物は、更に常法、例えば沈殿、抽出、
再結晶及び／又はクロマトグラフイーによつて後
処理する。 本発明による化合物は、ガーレンの公知方法に
よつて経口的及び非経口的使用の薬剤を製造する
ために使用し、その際経口的使用がすぐれてい
る。 本発明による化合物の用量は人体では５〜100
mg／日であり、その際用量形、例えば錠剤、糖衣
錠、カプセルその他は作用物質含量５〜50mgを有
する。 スピロノラクトンで治療する場合屡々所望しな
い内分秘の副作用が生じ、これはスピロノラクト
ンの抗−アンドロゲン及び黄体ホルモン活性によ
つて惹起する。このようにして、男性患者をスピ
ロノラクトンで長い間持続して治療する場合に
は、女性型乳房（Smith，W.G.，The Lancet、
1962年、886頁；Mann，N.M.，JAMA、1963
年、778頁；Clark.E.，JAMA、1965年、157頁；
Greenblatt，D.J.，JAMA、1973年、82頁）及び
インポテンツ（Greenblatt，D.J.，JAMA、1973
年、82頁）の発生が認められ、これはこの作用物
質の抗アンドロゲン副作用に帰因する
（Steelman，S.L.その他、Steroids、1963年、449
頁；Schane.H.P.，J.of Clini−cal
Endocrinology and Metabolism、1978年、691
頁）。 これに反して、女性の場合スピロノラクトンで
の治療下に生じる副作用、例えば無月経及び周期
の不規則性は、スピロノラクトンの黄体ホルモン
副作用にかゝつている。両副作用は、動物実験並
びに試験管内でアンドロゲン−又は黄体ホルモン
−受容体での受容体結合試験によつて確認するこ
とができる。 アンドロゲン−受容体結合試験は、次のように
して行なう； ねずみの前立線のホモゲネートのシトゾル
（Cytosol）中に含まれているアンドロゲン−受容
体（蛋白）は、ジヒドロテストステロン（DHT）
を大きい親和力であるが、低容量で結合する。こ
の受容体が試験すべき化合物の存在で3_H-DHTを負
荷する場合には、3_H-DHTが受容体からいかに強く
排除されるかは、試験すべき化合物の濃度及び結
合親和力により決まる。非結合DHTから受容体
結合DHTを分離した後に、結合を％で測定し、
この値を、試験物質のモル濃度の対数に対して記
録する。次いで参照物質を受容体から完全に排除
するために必要な試験物質の濃度を測定する。結
合力の尺度としての競争係数（KF）は、試験物
質の濃度対参照物質の濃度の割合として定義され
ているので、大きいKF値はわずかな結合力、低
いが大きい親和力を示す。 抗アンドロゲン作用は、それ自体アンドロゲン
作用を有しないが、スピロノラクトンである一定
の程度で認められるようにその大きい結合親和力
によつて身体に固有のアンドロゲンを受容体から
全部又は１部分排除する化合物で立証される。そ
れ故、アンドロゲン−及び黄体ホルモン−受容体
試験では大きい競争係数が所望されている。 黄体ホルモン−受容体結合試験は、同じ方法で
ねずみの子宮のホモゲネートからのシトゾル
（cytosol）を使用して行なう。 次表には、スピロノラクトンと本発明による化
合物の6β，7β；15β，16β−ジメチレン−17α−プ
レグネ−４−エン−21，17−カルボラクトン
（）の抗アルドステロン作用の比較値（スピロ
ノラクトン＝１）、及びアンドロゲン受容体試験
（K_A）及び黄体ホルモン受容体試験（K_G）の競争
係数が総括記載されている。

【表】 表は、本発明による化合物は著しく強い抗アル
ドステロン活性を有するが、内分秘の副作用がそ
れと同じように強くはならないことを示す；この
副作用はスピロノラクトンにおける程度か又はむ
しろそれ以下である。 次に実施例につき本発明を詳細する。 例 １ (A) 6β，7β；15β，16β−ジメチレン−３−オキ
ソ−17α−プレグネ−４−エン−21，17−カル
ボラクトン2.5ｇをメタノール50mlにとかした
溶液に、氷で冷却しながらエタンジチオール
2.5ml、硫酸ナトリウム2.5ｇ及び融解塩化亜鉛
1.25ｇを加え、１時間撹拌する。反応容液をジ
エチルエーテルで希釈し、苛性ソーダ溶液及び
水で中性になるまで洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮
する。粗製生成物を、珪酸ゲルでアセトン−ヘ
キサン勾配でクロマトグラフイーを行なう。融
点266.4℃（ジイソプロピルエーテルから）の
３，３−エチレンジチオ−6β，7β；15β，16β.
ジメチレン−17α−プレグネ−４−エン−21，
17−カルボラクトン1.65ｇが得られる。 (B) テトラヒドロフラン８mlに溶解した３，３−
エチレンジチオ−6β，7β；15β，16β−ジメチ
レン−17α−プレグネ−４−エン−21，17−カ
ルボラクトン750mgを、リチウム100mgをアンモ
ニアにとかし−75℃に冷却した溶液に添加す
る。混合物を冷却しながら1.5時間撹拌し、次
いで反応容器を水浴中で加熱し、アンモニアを
蒸発させる。残渣をジエチルエーテルに溶か
し、溶液を希硫酸及び水で中性になるまで洗浄
し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を、珪酸ゲル
でアセトン−ヘキサン勾配でクロマトグラフイ
ーを行なう。得られた生成物をジイソプロピル
エーテルから結晶させる。融点188.7℃の6β，
7β；15β，16β−ジメチレン−17α−プレグネ−
４−エン−21，17−カルボラクトン320mgが得
られる。 例 ２ ３，３−エチレンジチオ−6β，7β：15β，16β
−ジメチレン−17α−プレグネ−４−エン−21，
17−カルボラクトン200mgを、メタノール３mlと
テトラヒドロフラン１mlとからなる混合物にとか
した溶液にラニーニツケル１ｇを加え、室温で１
時間撹拌する。続いてラニーニツケルを濾別し、
ジクロルメタンで洗浄する。合した溶液を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残渣を、珪酸ゲル
の調整層クロマトグラフイーによつて精製する。
ジイソプロピルエーテルからの再結晶後に、融点
186.5℃の6β，7β；15β，16β−ジメチレン−17α
−プレグネ−４−エン−21，17−カルボラクトン
54mgが得られる。 例 ３ 6β，7β；15β，16β−ジメチレン−３−オキソ
−17α−プレグネ−４−エン−21，17−カルボラ
クトン5.5ｇを、テトラヒドロフラン55mlとプロ
パノ−２−オール55mlとからなる混合物中でパラ
ジウム／カーボン融媒550mgの存在で水素1.4当量
が吸収されるまで水素添加する。触媒の濾別後
に、濾液を蒸発濃縮し、得られた残渣を珪酸ゲル
でクロマトグラフイーを行なう。 収量：融点184.5℃（ジイソプロピルエーテル
から）の6β＋7β；15β，16β−ジメチレン−17αの
プレグネ−４−エン−21，17−カルボラクトン
710mg。 例 ４ (A) 6β，7β−メチレン−３−オキソ−17α−プレ
グネ−４−エン−21，17−カルボラクトン1.0
ｇを、テトラヒドロフラン５mlとメタノール５
mlとからなる混合物にとかした溶液に、エタン
ジチオール１ml及び三弗化硼素エーテレート
0.4mlを加え、室温で1.5時間撹拌する。反応溶
液をジクロルメタンで希釈し、希苛性ソーダ溶
液及び水で洗浄し、乾燥し、蒸発濃縮する。残
渣を、ジイソプロピルエーテルで処理すると結
晶する。 収量：融点237.6℃の３，３−エチレンジチ
オール−6β，7β−メチレン−17α−プレグネ−
４−エン−21，17−カルボラクトン1.15ｇ。 (B) ３，３−エチレンジチオ−6β，7β−メチレ
ン−17α−プレグネ−４−エン−21，17−カル
ボラクトン600mgを、メタノール４mlとテトラ
ヒドロフラン４mlとからなる混合物に溶かし、
溶液にラニーニツケル３ｇを加え、室温で18時
間撹拌する。例２のようにして後処理し、クロ
マトグラフイーを行なう。6β，7β−メチレン
−17α−プレグネ−４−エン−21，17−カルボ
ラクトン230mgが油として得られる。 〔α〕²³ _D＝−57゜（クロロホルム中）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： ［式中Ｒ及びR′は個々に水素又は一緒になつ
   てメチレン基を表わす］の6β，7β−メチレン−
   17α−プレグネ−４−エン−21，17−カルボラク
   トン。 ２ 一般式（）： ［式中Ｒ及びR′は個々に水素又は一緒になつ
   てメチレン基を表わす］の6β，7β−メチレン−
   17α−プレグネ−４−エン−21，17−カルボラク
   トンを製造する方法において、一般式（）： ［式中Ｒ及びR′は前記のものを表わす］の相
   応する３−ケト−４−プレグネン−カルボラクト
   ンを公知方法で還元することを特徴とする6β，
   7β−メチレン−17α−プレグネ−４−エン−21，
   17−カルボラクトンの製造法。 ３ 6β，7β；15β，16β−ジメチレン−17α−プレ
   グネ−４−エン−21，17−カルボラクトンを含有
   するアルドステロン拮抗作用を有する薬剤。