JPS5953470A - イミダゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾール訪導体およびその塩、それらの合
成、このような化合物を含有する医薬組成物およびこれ
らの化合物の医薬としての朗用に関する。

血小板凝集の潜在的刺戟体であるトロンボキサンＡ２（
ＴＸＡ、　）　ｉｉ　７’ロスタグランジンエンドパー
オキシドＰＧＧ２およびＰＧＩ２から血小板で産生され
る。潜在的抗−凝集活性を有するプロスタサイクリン（
ＰＧＩ２　）はまたＰＧＧ２およびＰＧＩ２から産生さ
れ（血管壁で）、ＴＸＡ２とＰＧＩ２との産生のバラン
スは血栓形成における制御因子であることが示唆されて
いる。従って、血栓塞栓症の処置または予防では、ＴＸ
Ａ２合成を選択的に抑制でき、それによって抗−凝集剤
Ｐ（）Ｉ２の産生を促進させることが望′ましい。

その１位置が非常に広範な種々の異なる、脂肪族、アリ
ール、芳香族−脂肪族および複素環状基を含む有機基に
より置換されたイミダゾール誘導号、同第２００６７５
２Ａ号、同第２０１０８１！ＩＡ号、同第２０１８１３
６Ａ号および同第２０４４２５９Ａ号に記載されている
ように、提案されている。最適の治療効果を確実にする
ためには、高い力価および（または）高い選択性を有す
る、すなわちＴＸＡ２シンセターゼを抑制するとともに
、ＰＧＩ２シンセターゼ（ＰＧＩ２の生成に応答可能で
ある）に比較的作用しない薬理作用を有する、ＴＸＡ２
シンセターゼ抑制剤が望ましい０作用の長期持続性も望
まれる。

本発明により、ここに下記式（Ｉ）の１−置換イミダゾ
ール化合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩（
以後「活性化合物」と称する）が有利なＴＸＡ２シンセ
ターゼ抑制活性を有することが見い出された。

式（Ｉ）の化合物は式 式 〔式中Ｒは（Ｈａｌ）ｍ　（ここでＨａｌはハロゲン原
子を表わし、そしてｍは１またけ２である）であるか、
またはＲは−（Ｂ”）ｎＩＷ”　（ここでＢ１、ｎｌお
よびＷｌは下記に定義するとおりである）であり；Ｗお
よび（存在する場合に）　Ｗｌは回−゛またげ異なって
いてもよく、各々がカルボキシル、エステル化カルボキ
シル、アミＦ、Ｎ−”１〜４アルキル−アミ１ξ、Ｎ、
Ｎ−ジ（０１〜４）アルキル−アミ］２、ニトリル、ア
ルデヒド、アミン、ヒドロキシメチルまたはテトラゾリ
ル基を表わ［７：ｎおよび（存在する場合に）ｎｌは同
一または異なっていてもよく、各々が０または１であり
；そして Ａ、Ｂおよび（存在する場合に）Ｂｌは同一°または異
なっていてもよく、各々が直鎖または分枝鎖状の０１〜
３アルキレンまたはＣ２〜３アルケニレン基を表わす〕
で示される化合物である。

上記式（Ｉ）において、Ａは直鎖の０１〜３アルキレン
基、たとえばメチレンまだはエチレン基、または式−〇
ｋＯＨ−基を表わすと有利であり：ｎは１が好ましく；
そしてＨａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選
ばれ、塩素または臭素が好ましく；Ｗおよび（存在する
場合に）　ｙｌはそれぞれカルボキシル基を表わすと好
ましい０式（Ｉ）において、−Ｔ（ａｌおよびＲｆ置換
基フェニル環のいずれか所望の位１６に存在できるもの
と理解す、べきである。しかしながら、Ｒ置換基はフェ
ニル環の２位置に、他方（Ｂ）ｎｗｔｉｔ換基は４位置
に存在すると有利である。特に好′ましい化合物はｎが
１であシそしてＢが式−０Ｈ＝０１（−の基であり、Ｗ
および（存在する場合に）　ｗｌが各々カル４ぐキシル
基を表わす化合物を包含する。

式（Ｉ）の特に好°ましい化合物としては、６−〔６−
クロル−４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル）フェニル〕
−ゾロ７’−２−エン酸おヨヒそのエチルエステル、お
よび ６−〔６−デロモー４−（ＩＨ−イミダゾリルメチル〕
フェニル〕−フロア’−２−エン酸およびそのエステル
、 を包含する。

前記式（１）の化合物はインビボにおける高度の選択性
と作用の長期間持続性を付随ｌ〜で、インビトロでＴＸ
Ａ２シンセターゼに対する高い抑制活性を有することが
見出された。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容されうる地としては
塩基塩、たとえばナトリウムまたはカリウムのようなア
ルカリ金属、またはカルシウムのようなアルカリ土類金
属塩、および酸付加塩、たとえば次の酸：シュウ酸、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過クロル酸、フマール酸
、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル
酸、コ・・り酸、トルエン−ｐ−スルポン酸、酒石酸、
酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、フマール酸、安息
香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベ
ンゼンスルボン酸から誘導される塙が包自゛される。

本発明はまたその範囲内に式Ｉの化合物の医薬として許
容されうるバイオシリカーサ−〔別称ブロードラッグ（
ｐｒｏ−ａｒｕｇｅ　）として知られる〕、すなわち前
記式（Ｉ）とは異なる式を有するが、動物゛またはヒト
に投与するとインビｄぐで直接または間接的に式（Ｉ）
の化合物に変換される化合物を包τする。

式（Ｉ）の化合物が不斉中心を有する場合に、本発明は
光学活性立体異性体およびそのラセミ混合物を包含する
。所望により、光学活性立体異性体は慣用の方法で、た
とえばジアステレオマー塩の分別結晶化により分割でき
る０式（Ｉ）の化合物の幾何学的異性体もまだ包含され
る。

式（Ｉ）のイミダゾール化合物およびその酸付加塩は類
似構造を有する化合物の合成について当技術で既知の技
法を使用して、慣用の方法で製造できる。

本発明はそのさらにもう１つの特徴に従い、式Ｉの化合
物（特許請求の範囲第１項に定義したとおりの化合物）
およびそれらの生理学的に許容されうる塩の製造方法を
提供する。

この方法は （ａ）　　イミダゾールまたはその塩を式（式中Ａ、Ｂ
、ｎ、ＲおよびＷは前記定義のとおりであり、そして２
は脱離性基である）の化８・物と反応させるか：または （ｂ）式 （式中Ａ、Ｂ、ｎ、ＲおよびＷは前Ｈｉ２定義のとおり
であシ、そしてＱｌ、Ｑ２およびＱ３は同−一または異
なり、その少なくとも１つは選択的に除去できる基であ
り、ＩＡ＃）の基は水素および初めに記載した基と同一
または異なる方法で除去できる基から選ばれる）の化合
物をこれらの基（１個またはそれ以上）を除去する条件
下に反応させるか；または （Ｃ）式 （） 〔式中Ｒ，Ｂ、ｎおよびＷは前記定義のとおりであり、
Ｔは１−イミダシリン、１−ピラゾールまたは１−イミ
ダゾール基を表わし、そしてＡ１はオキソ基を含有する
直鎖または分枝鎖状０２〜３アルキレン基であるか、ま
たは（Ｔが１−イミダシリンまたは１−ピラゾール基で
ある場合に）ＡＸはＡについて前記に定義した意味を有
する〕の化合物を変換するか；または （ｄ）式 （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりであり、そしてＢ
１は０１〜４アルキレン基またはＣ２〜４アルケニレン
基である）の化合物を酸化して、そのｎが１であり、Ｂ
が前記定義のとおりであり、そ【〜てＷがカル４ぐキシ
ル基を表わす式（Ｉ）の相当する化合物を生成させるか
：または （ｅ）式 （） （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）の化合物
を適当なウィツテイヒ反応剤と反応させて、そのｎが１
であり、そしてＢが０２〜３７ルケニレン基である式（
Ｉ）の相当する化合物を生成させるか；または （ｆ）式 （） （式中ＭはＣ２〜３アルケニル基である）の化合物と式 〔式中Ｒ，Ｂ、ｎおよびＷは前記定義のとおりであり、
そしてＬは式（■）中のＭと反応できる基、たとえば臭
素またはヨウ素原子を表わす〕の化合物とを反応させて
、そのＡが０２〜３アルケニレン基である式（Ｉ）の相
当する化合物を生成させ；場合により次の変換工程： （１）Ａ、ＢおよびＢ１の少なくとも１つがＣ２〜３ア
ルケニレン基を表わす場合に、この基を０２〜３アルキ
レン基に変換する工程、（ｉｆ）　　ｗおよびＷｌの少
なくとも１つがカルボキシル基以外の前記定義の基を表
わす場合に、この基をカルボキシル基に変換する工程、 （１１１）ＷおよびＷｌの少なくとも１つがカルボキシ
ルまたはエステル化カルボキシル基を表わす場合に、こ
の基をアミＩＦ、Ｎ−０１〜４アルキルーアミドまたは
Ｎ、Ｎ−ジＣ１〜４アルキルーアミド基に変換する工程
〇 （！Ｖ）　　ｗおよびＷｌの少なくとも１つがカルｌぐ
キシル基を表わす場合に、この基をエステル化カルざキ
シルまたはカルボキシレート塩基に変換する工程、 （Ｖ）　　ＷおよびＷｌの少なくとも１つがニド＼リル
基を表わす場合に、この基をテトラゾリル基に変換する
工程、 ０１つまたはそれ以上をいずれか所望の順序で行なうこ
とを包含する。

前記方法（ａ）はイミダゾールまたはその塩、たとえば
ナトリウムのようなアルカリ金属塩または銀塩と式（Ｔ
Ｉ）の化合物との反応を包含する０この反応は文献でよ
く認識されており、脱離性基は種々の置換基、特にハロ
ゲン、好１しくけ塩素または臭素、アリールスルホニル
オキシ、好ましくはｐ−トルエン−スルホニルオキシ、
アルカンスルホニルオキシまたはアリールアルキルスル
ホニルオキシ基から選択できる。これとは別に、２は適
当なアニオンと組合されたトリアルキルアンモニウム　
カチオン、たとえばトリメチルアンモニウム　カチオン
であることもできる。この反応は酸結合剤、たとえばナ
トリウム　メトキシＶまたはカリウム　第５ブトキシド
のようなアルカリ金属アルコキシドの存在下に、一般に
溶媒、たとえばアルカノールまたはＮ、Ｎ−ジメチル　
ボルムアミｒ中で行なうと好ましい。いくつかの場合に
、反応をクラウン　エーテル、たとえば１８−クラウン
−６の存在下に、好ましくはエーテル溶剤中で行なうと
有利である。２がハロゲンである場合に、反応は銅触媒
の存在下に、たとえばウルマン反応のように実施できる
。脱離性基２それ自体を相当するアルカノール（Ｚ＝Ｏ
Ｈ）から、ハロゲン化水素酸（たとえば塩酸）または塩
化アルミニウムのようなルイス酸との反応によりその場
で形成することもでき（％開昭５２−１３１５７７号公
報を参照できる）、生成する式（ＩＩＩ）の反応剤を予
め学離することなくイミダゾールと反応させることがで
きる。

別法として、アルカノール（ｚ＝ＯＨ）とイミダゾール
とをリン酸またはホスフェート（特公昭５１−１０５０
６０号公報）硫酸まだはスルフェート（特公昭５１−１
０５０６１号公報）のような脱水剤の存在下に加熱する
ことによシ直接反応させることもできる。

方法（ｂ）において、置換基Ｑ１、Ｑ２およびＱ３は、
たとえば還元または酸化により除去でき、チオ（−８Ｈ
）、０１〜４−アルキル−チオまたはハロゲン、好まし
くはクロルまたはブロモから選択できる。

反応条件は基Ｑ１、Ｑ２およびＱ３の頂部により選択す
る。脱硫は、たとえば硝酸またはラネーニッケルを使用
する酸化的または還元的手段により実施できる；そして
還元的脱ハロゲンは亜鉛と酢酸、またはラネーニッケル
、またはその他の当技術で既知５であって、文献に記載
されている助剤を使用実施例 方法（Ｃ）では、たとえば式 ％式％（） 〔式中・・・線の１っは追加の結合を表わし、そしてＡ
ｓ　　Ｂｓ　　ｎおよ’ＣＦ　Ｈａｌ　Ｉｄ、式（Ｉ）
について定義したとおりである〕のイミダシリンを触媒
の存在下に、たとえばパラジウム、ニッケルまたは白金
の存在下に加圧下に２５０　℃に加熱することにょシ、
またけセレンまたは銅酸化物のような脱水素剤と加熱す
ることにより、相当するイミダゾールに脱水素させるこ
とができる。１−ピラゾール化合物ハ紫外線放射により
、場合にょシネ活性芥囲気（たとえばアルゴン）下に、
たとえば１．２−ジメトキシエタン中で、室温または上
昇温度で処理することができる〔たとえば［Ｒｌｎｇ　
Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓｏｆ　Ｈｅｔｅｒｏｃ
ｙｃｌｅｓ　Ｊ、Ｖａｎ　ｄｅｒ　Ｐｅａｓ編、Ａｃａ
ｄｅｍｉｃ　Ｐｒθ８ｓ、１９７３年、２６１頁参照〕
０別法として、方法（ｃ）で、たとえば式（） 〔式中Ｂ１　ｎ、ＷおよびＲＦｉ式（１）において定義
したとおりである〕の化合物をそのケト基において一０
Ｈ２基に、たとえばフレメンセン還元により還元するこ
ともできる。

方法（ｄ）について、この酸化は、たとえば過マンガン
酸カリウムの使用により、有利にはベンゼン中で、また
は次亜塩素酸ナトリウムの使用により、有利にはアセト
ニトリル中で実施できる。

方法（θ）について、この反応は、たとえば式％式％（
） （式中Ｒ１は０１〜４アルキル基であり、ｎは１であす
、Ｂはアルキレン基であシ、そ１〜てＷは前記定義のと
おシである）のウィツテイヒ反応剤を使用して実施でき
る。その他の別のウィツテイヒ反応剤、たとえばＰｒｌ
ｎｃｉｐｌｅ日ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ。

Ｒ，ＯＣ，版、Ｎｏｒｍａｎ　（第２版）１．Ｔ、Ｗｉ
ｌｅｙ　＆５ｏｎｓ、４８４０に記載のものを包含する
反応剤も使用できる。

方法（ｆ）について、この方法はパラジウムまたはその
錯体のような遷移金属触媒の存在下に、トリフェニルホ
スフィンのようなアリールポスフィンを使用して、好ま
しくはトリエチルアミンまたはト’）−ｎ−ブチルアば
ンのような塩基の存在下に行なうと有利である。反応は
超大気圧下に行なうと有利であることもある。

前記任意の工程（１）において、この変換は、たとえば
接触水素添加にょシ、好ましくはパラジウムのような遷
移金属触媒の存在下に実施できる。

ＷおよびＷｌの少なくとも１つがカルボキシル基を表わ
す式（Ｉ）の化合物はＷおよびｗｌの少なくとも１つが
エステルまたけニトリル基を表わす弐〇）の相当する化
合物の加水分解によシ製造できる。この加水分解は、た
とえば酸性媒質中、たとえばＨ（Ｊの存在下に、または
塩基性媒質中、たとえば水酸化ナトｖウムの存在下に実
施できる。

前記任意の工程（ｉｉｉ）について、この工程は、たと
えば親の化合物を適当なアミンで処理することにより実
施できる。

ＷおよびＷｌの少なくとも一つがテトラゾリル基を表わ
す式（Ｔ）の化合物は、たとえば相当するニトリル化合
物から、塩化アンモニウムの存在下に、ナトリウム　ア
ジドのようなアジＩＳとの反応により製造できる。

前配諸反応に使用する中間体化合物はまだ、当技術で慣
用の方法により製造できる。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に昨容さｉｌうる酸付加塩
は当技術で既知のいずれかの方法により製造できる。特
に、これらは親のイミダゾール化合物を適当な酸で処理
することにより、またはアニオン又換により製造できる
。

式（Ｉ）のイミダゾール化合物は血小板凝集に刈して異
々る経路で作用するように、作用台、さらに相乗的に増
大させるホスホエステラーゼ抑制剤、たとえばテオフィ
リンまたはジピリダモールと組合せて使用できる。

本発明の活性化合物はヒトを含む哺乳動物における血栓
塞栓症の処置および（または）予防に特に有用である。

「血栓塞栓症」なる用語はその病因が血小板凝集を付随
する疾病を包含するものと理解されるべきである。

従って、本発明はそのもう１つの特徴に従い、哺乳動物
、たとえばヒトの血栓塞栓症の処置または予防に使用す
るだめの（前記定義のとおりの）活性化合物を提供する
。

活性化合物は血小板凝集の阻止および（または）血小板
の接着性の減少が望まれる場合、従ってヒトを含む・哺
乳動物の血栓の形成の処置または防止が望まれる場合に
有用である。たとえば、これらの化合物は心筋梗塞、脳
血管血栓症および虚血性末梢血管疾病の処置および予防
に；手術後血栓症の処置および予防に；および手術後の
移植血管の開孔性の促進に有用でおる。

活性化合物は゛また血液、血液製品、代用血液およびそ
の他の人工体外循環および元の身体に結合しているか、
分離しているか、または移植用にまたは新しい身体に結
合させるために保存もしくは川音されている身体の分離
した１部分、たとえば四肢および器管の潅流に用いられ
る流体の添加剤としても有用である。これらの化合物な
」マた、実験動物、たとえばネコ、イヌ、ウサギ、ザル
およびラットに、これらの目的で、器管および四肢移植
の新しい方法および技術を開発するために使用できる。

本発明の活性化合物はまた血管拡張作用を示すのでヒｉ
・を含むｌ１ｒｉ乳動物の高血圧の治療に抗高血圧剤と
しての用途を有する。

本発明の活性化合物はまた、狭心症の防止、処置または
予防に、およびショック発現の防止′または遅延にも使
用できる。本発明の活性化合物はまた偏頭痛または喘息
の治療に用いることもできる。

治療または予防効果に必要な活性化合物の扉は投与経路
、および処置゛する症状の柚類により変わる。一般に、
ヒトを含む哺乳動物に適する活性化合物の投与開け０．
１〜３００ｍ９／体重ｋ１７、特に０．５〜１０ダ／体
重ｋｇの範囲、だとえばｆ３　ｍｙ　／　ｋｇである。

成人に対する適尚な単次経口投与敵は１日当り６回投与
して、５０〜１８００Ｉｎ９、好ましくけ２００〜９０
０■、特に３００〜７００ｍ９ｔｖ範囲、たとえば５５
０〜９である。

活性化合物はそのまま投与することができるが、医薬製
剤どして提供すると好ましい。動物用およびヒト用の両
方の医薬としての使用において、本発明の製剤は前記定
義のとおりの活性化合物を、製剤用の１種またはそれ以
上の許容されうる担体および場合によりその他の治療成
分とともに含有する。担体（１ｆｊ［ｉまたはそれ以上
）は製剤中のその他の成分と適合でき、そしてその受容
者にとって有害でないという点で「許容されうる」もの
でなければならない。製剤の単位投与形は活性化合物６
０　ｍｙ　〜１，５１１を含有できる０製剤としては、
経口、直腸、腔または非経口（皮下、筋肉内および静脈
内を含む）投与に適する製剤を包含する０好適な製剤と
しては、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤および注射用
懸濁液または浴液を包含する。

製剤は単位投与形で提供すると都合が良いことがあり、
これらは慣用の方法、たとえば活性化合物（塩基または
生理学的に許容されうる塩の形）を、１種またはそれ以
上の付属成分を含む相１トと一緒に配合することにより
製造できる。一般に、製剤は活性化合物を液状担体また
は微細固体相体、またはその両方と均質に、均密に配合
し、次いで必要に応じて、生成物を所望の製剤に形成す
ることにより製造する。

次列は本発明を説明するものである。全ての温度は摂氏
度（°Ｃ）で示す。

例１ ｌ−（４−カルボキシ−２−クロルベンジル）イミダゾ
ール （ａ）４−ブロモメチル−６−クロルペンゾニトリ玉 ６−クロル−４−メチルベンゾニトリル（５，０，９，
０，０３３モル）、Ｎ−プロモーサクシンイミド（５，
８７ｇ、０．０３３モル）およびン、２′−アゾビス（
２−メチルゾロビオニトリル）　（０，［１８ｇ）の乾
燥四塩化炭素（４０ｍ／）中の混合物を攪拌し、タング
ステン灯により２時間照射する。この時間中、反応混合
物は一様に還流する。

反応混合物を熱いうちに濾過し、濾液を減圧下に濃縮し
、冷却すると固化する褐色油状物を得る。

この固体生成物を石油エーテル（沸点４０〜６０℃）／
エーテルから再結晶させ、４−ブロモメチル−６−クロ
ルベンゾニトリルを黄色結晶固体として得る；融点８０
〜８３°。

（ｂ）１−（２−クロル−４−シアノベンジル）イミダ
ゾール イミダゾール（０，０８ｇ、１．１８ミリモル）を乾燥
エーテル（５ｍ／）中の１．４，７，１０゜１３．１６
−ヘキサオキサ　ンクロオクタデカン（１８−クラウン
−６；０，０４ｇ、０．１５ミリモル）およびカリウム
第６プトキシＩＦ（０，１５ｇ、１．３４ミ！Ｊ・モル
）の攪拌した混合物に加える。この混合物を０．３６時
間攪拌した後に、乾燥エーテル（５ｍｌ　）　中の４−
ブロモメチル−６−クロルベンゾニトリル（ｎ、０６．
９．　１．３ミリモル）を滴下して加える。添加後に、
反応混合物を室温で６時間攪拌し、次いで一夜にわたり
放１行する。

翌日に、反応混合物に水（８ｍｌ）を加え、有機相を分
離する。水性相をエーテル（３ｘ１５ｍ／）で抽出し、
有機溶液を集め、飽和ブライン（１０ｍｌ　）で洗浄し
、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、褐色固体を得る。こ
の固体生成物をシリカゲルカラムラ使用し、クロロホル
ム／メタノール（９：１）で溶出することにより精製す
る。生成物留分を濃縮すると、生成物が淡黄色固体と１
〜て得られる。

１−（２−クロル−４−シアノベンジル）イミダゾール
（０，２，９，０，９２ミリモル）と塩酸（６Ｍ、３ｍ
／）との混合物を６時間攪拌および沸とうさせる。冷却
後に、反応混合物を減圧下にη′旭縮して、白色固形物
を得る。

固体生成物にエタノール（１Ｑｍｅ）を加え、減圧下に
濃縮した後（この処理は６回繰返−ｊ）、生成する固形
物を酢酸エチル／石油エーテル（沸点４０〜６０°　）
から再結晶させ、１−（４−カル４ぐキシ−２−クロル
ベンジル）イミダゾール塩酸塩を白色板状物として得る
：融点２６５〜２６９°０例２ エート （ａ）　　シアン化第−鏑 水（３０００ｍｌ）中の硫酸第二銅５水和物（１０８０
，０ｇ、４．６６モル）の機械的攪拌した溶液を６０°
に加熱し、この時点で溶液がコンゴ赤に対して酸性にな
るまで塩酸（２Ｍ）を滴下して加える。水（８７０ｍｌ
り中のメタ重亜硫酸ナトリウム（２７６，１５ｇ、１．
４５３モル）の溶液を上記硫酸第二銅溶液に５０〜６０
°で加える。水ＣＢ７０ｍｌ）中の７７７化カリウム（
３０２，４ｇ。

４．６４モル）の溶液を次いで６０°に加熱し、激しく
攪拌した反応混合物に加える。

添加後に、反応混合物を６０℃で０．５時間攪拌し、濾
過し、次いで残留物を熱水でよく洗浄する。

（ｂ）６−クロル−４−メチルベンゾニトリル３−クロ
ロ−４−メチルアニリン（５１５，０１，９，３，６４
モル）、濃塩酸（９３０＋＋＋／）および水（９３０ｍ
／）の混合物を攪拌し、０°に冷却し、次いで水（５４
０ｍｌ）中の亜硝酸す）　ＩＪウム（２５９，７７，９
，３，７６５モル）の溶液を０〜５゜で滴下して加える
。

（ａ）で製造したシアン化第−銅をシアン化ナトリウム
溶液〔水１３５０　ｍｅ中のシアン化ナトリウム（４２
１，９Ｂ＆、８．６モル〕に溶解し、この溶液を７０°
で加熱し、この急速に（敞拌されているシアン化第−銅
溶液に６０〜７０°で滴下ｊ２て加える。添加後に、反
応混合物を７００で０．５時間（Ｗ拌する。

反応混合物に次いでエーテル（５０００ｍｅ　）を加え
、この混合物を次いで濾過する。エーテル層を分離し、
次いで塩酸（２Ｍ、１５００ｍｅ）で、次に水（１５０
０ｍ／）で洗浄する。エーテル溶液を乾燥させ（ＭｇＳ
Ｏ４）、減圧下に濃縮して、暗褐色固形物を得る０この
固体生成物を減圧で蒸留−ｊ−ると、６−クロル−４−
メチルベンゾニトリルが黄色固形物として得られる；沸
点１２０〜１２６°／１６ｍｍＨｇｏ　この固形物を水
性エタノールから再結晶させ、生成物を細い白色結晶固
体として得る；融点４６．５〜４７．５°。

６−クロル−４−メチルベンゾニトリル（４，０、！１
１，２６．３９　　　ミ　　リ　モル）　　、　　ヤ　
Ｍ（７２ｍｌ　　１　　７　　５％容Ｍ／容りおよびニ
ッケル　アルミニウム合金（５０１５０，４，８ｇ）の
混合物を攪拌し、２時間還流下に加熱する。反応混合物
を次いでハイクロ（Ｈｙｆｌｏ　）に通して熱いうちに
濾過し、残留物を熱いエタノールでよく洗浄する。濾液
を減圧下に濃縮して、粘着性固形物を得る。この固形物
を蒸留して、６−クロル−４−メチルペンズアルデヒｒ
を無色油状物として得る；沸点７６〜７４°１０．８朋
）１ｇ　０ 乾燥１．２−ジメトキシエタン（３０ｍ／）中のす）　
ＩＪウム水素化物（油中５０％分散液；　０，９３＆、
１９．３５ミリモル）の攪拌した混合物を乾燥窒素芽囲
気下に、乾燥１．２−ジメトキシエタンｒｌＯｍ／）中
のトリエチル　ホスホンアセテート（４，３５ｇ、１９
．４ミリモル）の溶液の滴下により室温で処理する。添
加後に、反応混合物を室温で１時間攪拌する。

乾燥１．２−ジメトキシエタン（１０ｍｅ）中の３−ク
ロル−４−メチルベンズアルデヒド（３，０ｙ、１９，
４１ミＩＪモル）の溶液を次いで滴下１７て加え、反応
混合物を次いで室温で１．５時間攪拌する〇 反応混合物を氷／水（５０ｍｅ　）中に注ぎ入ノ１、生
成する油状物を分離し、水性溶液を酢酸エチル（３ｘ５
０ｍ／）で抽出し、有機溶液を集め、乾燥させる（　Ｍ
ｇ５ｏ４）。有機浴液を減圧下に濃縮さすると、褐色油
状物が得られる。この生成物を蒸留シテ、エチル３−（
３−１０ルー４−７１チルフエニル）プロノー２−エノ
エートを無色油状物として得る；沸点９８〜１０４°／
　０．５　ｍｒｎ　Ｉｌｌ：。

乾燥四塩化炭素（１００ｍ／）中のエチル６−（５−ク
ロル−４−メチルフェニル）ソロ７’−２−エ　ノ　エ
　−　ト　（１０、Ｄ　　Ｉ！　、　　４４．５　ミ　
リ　モル　）　、　　Ｎ　−プロモサクシンイミド（３
１，７，Ｆ、１７８．１ミリモル）および２．２′−ア
ゾ−ビス（２−メチルゾロピオニ）　ＩＪル）　（０，
１ｉ　）の混合物を攪拌し、タングステン灯を使用して
５時間照射する。この時間の間、混合物はおだやかに還
流させる。この時間の後に、追加（１，０，！１ｉｌ）
の２，２′−アゾ−ビス−（２−メチルゾロビオニトリ
ル）をカｌえ、混合物をタングステン灯を用いてさらに
６．５時間照射する。反応混合物を熱いうちに濾過し、
濾液を減圧下に濃縮して、暗褐色油状物（２５，７、ｊ
ｉｌ　）を得る。

この油状物をシリカ　ヶ９ル　カラムを使用し、石油エ
ーテル／クロロホルム（７：３）にょｐ溶出することに
より精製し、エチル６−（４−ブロモメチル−６−クロ
ルフェニル）７’ロア’−２−エノエートを無色固形物
として得る； 融点２６３〜２６５℃。

乾燥エーテル（５，０ｍｌ　）中の１８−クラウン−６
（０，０１＋、　　１．１４ミリモル）およびカリウム
ル）を加える。反応混合物を次いで室温で１．０時間攪
拌する。乾燥エーテル（６゜Ｏｍｅ　）　中ノｘ　ｆ　
／ｌ／（Ｋ）　−３−（４−ブロモメチル−６−クロル
フェニル）プロシー２−エノエート（０，４ｇ、１．６
２ミリモル）を攪拌されている反応混合物に滴下（−て
加え、反応混合物を次いで室温で一夜にわたり攪拌する
。

水（４，Ｏｍ／）を次いで加え、有機層を分離し、水性
層をエーテル（３Ｘ５ｍ／）で抽出する。有機溶液を集
め、飽和プライン（１０ｍｅ）で洗浄し、乾燥させる（
　Ｍｇ５Ｏ４）　ｏ有機溶液を濃縮して、黄色結晶固体
を得る。この生成物を水性エタノールから再結晶させ、
淡黄色固体として生成物を得る；融点１１２〜１１４°
。

例６ 酸塩 エチル（Ｈ；）　−３−Ｃ３−クロル−４−（ＩＨ−イ
ミダゾリルメチル）フェニル〕プロノー２−エノエート
（０，１、！ｉ＋、０．５１ミリモル）および塩酸（６
Ｍ、　２．０ｍ／　）の混合物を２時間、攪拌および沸
とうさせる。反応混合物を次いで減圧下に濃縮し、エタ
ノール（４，０ｍ／）を加え、反応混合物を次いで再濃
縮する。この処理を４回繰返して、白色固形物を得る。

この固形物をエタノール／石油エーテル（沸点４０〜６
０°　）から再結晶させ、（Ｅ）　−３−［３−クロル
−（４−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ノ
ロ７’−２−エン酸ｊ訊酸塩を白色固体として得る：融
点２１８〜２２０°。

例４ エタノール中の硫酸バリウム上の５ＣＩ６パラジウム（
０，０１ｆｉ　）および（Ｋ）　−３−Ｃ３−クロル−
４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ノロ
ゾー２−二ン酸塩酸塩（０，０７ｇ）の混合物を水素の
大気圧下に、理論ｌの水素が消費されるまで攪拌する。

触媒を次いで濾去しくハイフロ）、反応混合物を濃縮し
て、無色油状物を得る。生成物のＮ、　Ｍ、Ｒ，スペク
トル分析ｔ」、これが予定された構造を有するものより
なることを示【７だ。

例５ 二」− この化合物はアイゼンバール（Ｋｉｚｅｍｂｅｒ　）お
よびアモンス（Ａｍｍｏｎｓ　）の方法［ｏｒｇａｎｉ
ｃＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ　　ａｎｄ　　Ｐｒｏｏｅ
ｄｕｒｅｓ　　工ｎｔ、　１９７４　年、６（５）、２
５１頁〕に従い製造する。生成物はベージュ色結晶固体
として１ひられる：融点４７〜４９°。

乾燥１．２−ジメトキシエタン（２４０ｍｌ　）中のナ
トリウム水素化物（油中５０％分散液；１０．８４　、
！ｉ’、０．２２・６モル）の攪拌した混合物に、乾燥
１．２−ジメトキシエタンＣ６０ｍ１）中のトリエチル
　ホスホンアセテ−）（５０，６，９゜０．２２６ミリ
モル）を窒素雰囲気下に滴下して加える。添加後に、反
応混合物を室温で１時間攪拌する。乾燥１．２−ジメト
キシエタン（６０ｍｅ）中の６−ブロモ−４−メチルベ
ンズアルデヒド（４５，０，９，０，２２６モル）の溶
液を次いで１．５時間にわたり滴下して加え、反応混合
物を次いで室温で一夜にわたり攪拌する。

翌日に、反応混合物を攪拌し、１．５時間加熱還流し、
次いで冷却させる。反応混合物を攪拌した氷／水混合物
上に注ぎ入れ、生成する油状物を酢酸エチル（３Ｘ３０
０ｍ／）で抽出する。酢酸エチル抽出液を集め、乾燥さ
せ（ｈｉ（７Ｂ（’）、　）、次いで濃縮して、黄色油
状物を得る。この油状物を蒸留して、エチル３−（３−
ブロモー４−メチルフェニル）ゾロブー２−エノエート
を白色固体と１〜で得る；沸点１２４〜１２６°１０，
１５ｍｍ１￥。

乾燥四塩化炭素（２５＋＋＋／）中のエチル３−（３−
ゾロモー４−メチルフェニル）ｆロア’−２−エノエー
ト（４，０／、　０．０１５モル〕、Ｎ−プロモサクシ
ンイミド（５，３４ｇ、０．０６モル）および２．２′
−アゾビス−（２−メチルプロピオニトリル）　（０，
２、！ｉｔ　）の混合物を攪拌し、タングステン灯によ
り１４時間照射し、次すで室温で一夜にわたり放置する
。翌日に、反応？Ｒ，合物を内加熱して沸とうさせ、熱
いうちに濾過１〜．４ζ沿苓減川１に濃縮して、褐色油
状物を得る。

この油状物を溶出剤としてクロロホルム／メタノール９
：１を使用するフラッシュ　クロマトグラフィにより精
製し、エチル６−（６−ブロモー４−ブロモメチルフェ
ニル）プロシー２−エノエートを白色固形物として得る
。

（ｄ）　　乾燥エーテル中のイミダゾール（０，２５，
９゜ブロモメチルフェニル）プロ、７’−２−エノエー
ト（１，２９ｇ、６．７ミリモル）および１８−クラウ
ン−６（０，１ｇ）の混合物を室温で７２時間攪拌する
。水（５ｍｌ）を次に加え、水性層をエーテル（３ｘ５
０ｍｅ）で抽出する。エーテル浴液を集め、乾燥させ（
ＭｇＳＯ４）、次いで濃縮して、淡黄色油状物を（！ｌ
る。この油状物を溶出剤としてクロロホルム／メタノー
ル９：１を使用するフラッシュクロマトグラフィによυ
処理する０生成物留分を集め、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）
　、次いで濃縮して、エチル６−〔６−ゾロモー（イミ
ダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ソロ７’−２−
エノエートヲ白色固体として得るＯＮＭＲデータけこの
構造と一致した。

例６ エチル６−〔ろ−プロモー４−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）フェニル〕７０ロア’−２−エノエート（０
，１２，９）の３３酸（２ｍｆｆ、６Ｍ）中の混合物を
攪拌し、２時間加熱還流させる。反応混合物を減圧下に
濃縮し、トルエン（５ｍｌ）を加え、反応混合物を内濃
縮し、白色固形物台・得る○この固形物をエタノール／
エーテルから一１１３結晶させ、６−〔６−ブロモ−４
−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ソロｆ
−２−エンｒ＆　塩酸ｔＭを白色固体として得る；融点
２４７〜２４９°０例７ −ト 乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中のエチ
ル５−Ｃ３−ブロモー４−（イミダゾール−１−イルメ
チル）フェニル〕フロフ０−２−エノエート（０，２，
９）およびシアン化第−鋼（［］、０７ｇ）の混合物を
攪拌し、８時間加熱還流さぜる。

熱い反応混合物を１．２−ジアミノエタン（［］、３ｍ
ｌ　）および水（１，５ｍ／）の攪拌溶液に注ぎ入れる
。

反応混合物を濾過し、残留物を熱いベンゼン（２Ｘ　８
　ｍｌ　）で洗浄する。有機層を分離し、残留物をさら
に熱いベンゼン（１０ｍ／）で洗浄する。ベンゼン溶液
を集め、乾燥させ（Ｍｇ５Ｏ４）、次いで濃縮して、褐
色油状物を得る。この油状物を溶出剤としてクロロホル
ム／メタノール９：１を使用するフラッシュ　クロマト
グラフィにより精製する。

生成物領分を集め、濃縮し、エチル６−〔６−ジアツー
４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕プロ
ノー２−エノエートを１１．５色油状物として得る；　
Ｔ、　Ｒ，（０Ｈ（Ｊ３　フィルム）ＶＯ：Ｎ：２２３
０ｃｍ−”　。

例８ 塩酸（２ｍｅ、６Ｍ）中のエチル６−〔６−ジアツー４
−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ゾロブ
ー２−エノエート（０，０６、！ｉ＋　）の混合物を攪
拌１〜．６時間沸とうさせる。反応混合物を減圧下に濃
縮し、トルエン（１０ｍ／）を加え、反応混合物を再濃
縮する。

トルエン／ｍ縮処理を４回繰返した後に、固形物を得る
。固体生成物をエタノール／エーテルから再結晶させ、
３−［３−カルボキシ−４−（イミダゾール−１−イル
メチル）フェニル〕ノロゾー２−エン酸塩酸塩水和物を
得る。

例９ ト 儂塩酸（１０＋ｎ／）および水（１０ｍ／ｌ’）中ノエ
チル４−アミノー２−クロルベンシェード（３，６，！
＠。

１８．０３　ミＩＪモル）の機誠的に攪拌した混合物を
０°に冷却させ、水（１０ｍ／）中の亜硝酸ナトリウム
（１，３５夕、１９．５７ミリモル）の溶液を０〜５°
で滴下して加える。添加後に、反応混合物を００で０．
５時間攪拌する。

水（１０＋ｎｒ）中のヨウ化カリウム（３，１７ｆｌ、
１９．１　ミＩＪモル）の溶液を次いで５〜１０°で滴
下して加え、反応混合物を５〜１０°で１時間攪拌し、
室温で７２時間放置し、次いで０．５時間攪拌および沸
とうさせる。

生成物をエーテル（３Ｘ１０ｍ／）で抽出し、エーテル
溶液を集め、塩酸（１０ｍｌ！、２Ｍ）、メタル亜硫酸
す）　ＩＪウム（２ｘ１０ｍＡ’飽和溶液）、次いで水
（１０ｍ／）で洗浄する。エーテル溶液を乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ４，）、次いで減圧下に濃縮し、褐色油状物（５
，２３＆　）を得る０生成物を次いでフラッシュ　クロ
マトグラフィにより木〃製する。

（１））　　アセトニトリル（Ｑ、６ｍ１）中のエチル
２−クロル−４−ヨードベンゾエート（ｏ：’？　２．
９　、２．９６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（
０，０１４，９，０，０５３４ミリモル）、トリエチル
アミン（０，５８ｇ、５．フロミリモル）、１−アリル
イミダゾール（１，２１，１１，１ミリモル）および酢
ｒレバラジウム（０，００７ｇ）の混合物を攪拌Ｌ、ス
チール製ボンベ中で６時間、１２０°で加熱する。

反応混合物を冷却させ、濃縮し７、油状固形物４得る。

この固形生成物をフラッシュ　クロマトグラフィにより
精製し、１−［３−（３−クロル−４−エトキシカルボ
ニルフェニル）フロア’−２−エニル〕イミダゾールを
白色固体として得る。

例１０ 物 塩酸（５ｍｅ、　　６　Ｍ　）中の１−〔３−（３−ク
ロル−４−ｘ　）　＃ジカルボニルフェニル〕フロソー
２−エニル〕イミダゾール（０，０９、？　）の混合物
を攪拌し、６時間加熱還流させる。反応混合物を減圧下
に濃縮し、トルエン（１０ｍｅ）ｚ、加え、反応混合物
を再濃縮する。このトルエン／濃縮処理を６回繰返した
後に、白色固体を得る。この固体生成物を酢酸エチル／
エタノール／エーテルから再結晶させ、１−［３−（４
−カルボキシ−３＝クロルフエニル）フロブー２−エニ
ル〕イミタソール填酸塩半水和物を白色結晶固体として
得る：融点２４７〜２４９°。

例１１ エタノール性メチルアミン（１０ｍ／、３３％）中のエ
チル（Ｅ）　−３−［３−クロル−４−（イミダソール
−１−イルメチル）フェニル〕フロフー２−エノエー）
　（０，４、！ｉ’　）の溶液を室温で２４時間放置す
る○反応混合物を濃縮し、生成する油状物を溶出剤とし
てクロロホルム／メタノール９：１を使用するフラッシ
ュ　クロマトグラフィによシ精製する。生成物留分を集
め、濃縮し、生成する固形物をエタノール／エーテルか
ら再結晶させ、６−クロル−４−（イミダゾール−１−
イル）−Ｎ−メチルシンナムアミｒを得る；融点１６１
〜１６６°。

例１２ ３−〔３〜クロル−４−（イミダゾール−１−イジクロ
ルメタン（５ｍｌ）中の２．２−ジメトキシエチルアミ
ン（０，２１ｇ）、エチル３−（４−ブロモメチル−６
−クロルフェニル）７０ロア’−２−エノエート（０，
６１９）、トリエチルアミン（０，７５ｍｌ　）および
４−ジメチルアミノピリジン（０，０３ｇ）の混合物を
室温で７２時間攪拌する。

水（５ｍｌ）を加え、有機層を分離する。水性層をエー
テル（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を果め、乾燥
させ（ＬｉｇＳＯ４）、次いで濃縮し、褐色油状物を得
る。この油状物を溶出剤としてクロロホルム／メタノー
ル９：１を使用するフラッシュクロマトグラフィにより
精製する。生成物留分を集め、濃縮し、エチル６−〔６
−クロル−４−（２，２−Ｌ’スメトキシエチルアミノ
メチル〕フェニル〕ゾロブー２−エノエートを得る。生
成物けさらに精製することなく使用する。

（ｂ）　　エチル６−〔６−フロル−４−（２，２−ビ
スメトキシエチルアミノメチル）フェニル〕プロデー２
−エノエート（０，３１ｆｉ　）、水（５ｍ／）中のチ
オシアン酸カリウム（０，０９７、Ｆ　）およびエタノ
ール（５ｍ／）の混合物を濃塩酸（１滴、１２Ｍ）で処
理し、この混合物を次いで１００°で１６時間加熱し、
エタノールＣ５ｍ１）および水（５ｍ／）を定期的に加
える。反応混合物にアンモニア溶液（４０ｍｅ、　　ｓ
、Ｇ、０．８８　）を加え、混合物を減圧下に濃縮する
。アセトン（１００ｍ／）を加え、混合物を０．２５時
間攪拌し、次いで濾過する。濾液を濃縮し、ガム状物を
得る。このガム状物をフラッシュ　クロマトグラフィに
よ＃）精製し、エチル６−〔３−クロル−４−（２−チ
オイミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ソロフー
２−エノエートを得る、生成物はさらに精製することな
く使用する。

（Ｃ）　　水（１０ｍｌ）およびエタ／−ル（１０ｍｌ
　）中のエチル６−〔６−クロル−４−（２−チオイミ
ダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ゾロブー２−エ
ノエート（０，０５ｇ）の混合物をアンモニア溶液（２
ｍｌ、　Ｓ、Ｇ、３．８８）およびラネー、３７ケル（
−＝０．５，９．　Ｗ２　）で処理する。反応混合物を
２時間、攪拌および還流下に加熱し、次いで螺退する。

残留物を熱いエタノールで洗浄し、合併ｌ−たる液を減
圧下に濃縮し、ガム状物を得る。このガム状生成物をエ
タノールとすり壕ぜ、得られた固形物をエタノール／ベ
トロールから再結晶させ、エチル６−〔３−クロル−４
−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕ソロブ
ー２−エノエートを得る；融点１１１〜１１３°０ 例１６ 水（１０＋＋＋ｌり中のエチル３−　［３−りｏ　ルー
　４−（イミダゾール−１−イルメチル）フェニル〕プ
ロプー２−エノエー）　（０，５、！ｉ’　）および水
酸化ナトリウム（０，２５、！９　）の混合物を（ｉｙ
拌し、６時間加熱還流させる。生成する酸のツルトリウ
ム塩のｒａ液を氷酢酸でＰｌｌ乙に酸性にし、混合物を
蒸発乾燥させる。残留物にエタノール（１０ｍ／）を加
え、混合物を沸とう書せ、次いで濾過する。濾液を濃縮
し、得られた残留物をエタノール／エーテルから再結晶
させ、６−〔６−クロル−４−（イミダゾール−１−イ
ルメチル）フェニル〕ゾロ７’−２・　−エン酸を得る
；融点２２７〜２２９°０製剤例 例Ａ１錠剤 式■のイミダゾール（固体または その固体塩として）　　　　　　　１５０〜デンプン　
　　　　　　　　　　　　　２５ｍｇポリビニルピロリ
ド７　　　　　　　２ダステアリン酸マグネシウム　　
　　　　６■イミダゾールまたはその塩を細かい粉末に
粉砕通し、乾燥させ、再び篩分けし、次いでステアリン
ｃ＋＋マグネシウムを加える。混合物を次いで錠剤に圧
縮する。

例Ｂ：錠剤 次の成分から前記例に記載のイミダゾールまたはその塩
の錠剤（１５０ダ）を同じ方法で製；ｉ’ｒする： イミダゾール化合物（そのまま または塩として）　　　　　　　　　１５　Ｃｌ　ｍ９
乳糖　　　　　　　　　　　　　　１００ｍｇデンプン
　　　　　　　　　　　　　３０〜ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　２〜ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　６〜例Ｏ：錠剤 例へのイミダゾールまたはその塩の錠剤（１００ダ）を
次の成分から同じ方法で製造する：イミダゾール化合物
（そのまま まだはその塩として）　　　　　　Ｉ　Ｕ　（］　ｍ９
ナトリウム　デンプン　グリコ レ−ト　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１［）　　ｍｙ飲リすニルビロリｒ
ン　　　　　　　　　２ｍｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　３　ｍ５）例り二錠剤 例Ａのイミダゾールまたはその塩の錠剤（１５０〃１２
）を次の成分から、デンプン、予めｒル化したデンプン
およびイミダゾール化合物を顆粒化の前に全部−緒に配
合する以外は同じ方法で製造する：イミダゾール化合物
（そのｔま またはその塩として）　　　　　１５０ダデンゾン　　
　　　　　　　　　　　　２５９予めｒル化したデンプ
ン　　　　　　　５〜ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　６Ｉｎ９例Ｅ：注射用製剤 式Ｉのイミダゾール化合物　　　　　１５．０ｐ（また
はその塩） 乳酸；局方縁（Ｂ、Ｐ、）　　　　ＦＪＩを３．［Ｊに
する適量注射用水；局方級　全部を１００．Ｏｍ／にす
る適量利用できる量の／４の量の水に化合物を懸濁する
。化合物を溶解させ、そしてＰＩｉを６．０に減じるに
十分な乳酸を加える。注射用水で既定”址に稀釈する。

溶液を孔寸法０．２２μｍの膜フィルターに通して滅菌
する。滅菌したアンプル中に１＃Ｉ／／アンプルの量で
無菌条件下に溶液を分配する。ガラスの溶融により封を
する。

各１　ｍｌアンプルはイミダゾール化合物１５０ｍ９を
供給する。

例Ｆ：注射用製剤 式■のイミダゾール化合物゛また←１ その塩　　　　　　　　　　　　　１５，０ｇクエン酸
；局方縁　　　　Ｐｌｌを６．０にする適量クロルクレ
ゾール　　　　　　　　　　０．１　、！ＩＩ注射用水
　　　　　　　　　　　　１００．Ｏｍｅ最終畦の百の
量の注射用水に化合物を懸濁する。

化合物を溶解させ、そしてＰｌ−１を６．０に減じるに
十分な量のクエン酸を注射用水中の１０％溶液として加
える。溶液を孔寸法（１，２２ｔｖｍの膜フィルターに
通して滅菌する。

溶液を滅菌バイアル中に２５　ｍｅ　／バイアルのＩｉ
［で無菌条件下に分配し、滅菌ゴム栓で栓を１２、アル
ミニウム　キャップで密封する。

溶液１　ｍｅは化合物１５０　ｒｎｙを提供する。

活性化合物を適当な溶剤に５　ｍ９　／　ｍｅの濃度で
溶解し、１００ｍＭ）リス緩衝液（ＦＪ（７，５）　０
．８　ｍｌに加えて２０μ４にする。

ウマｐＲｐ５ｍ／からの血小板を遠心分離処理し、トリ
ス緩衝液１００μｌ中に再懸濁する０超音波処理または
凍結融解処理により細胞溶解させた後に、この血小板懸
濁液を活性化合物の溶液に加え、室温で５分間平衡化さ
せる。次いで、トリス緩衝１ｆ１００ｐｇに溶解シｆｃ
〔１１４−０：］　−１ラキトｙ１１セロ０口””／　
（５０ｎｏｉ　）を加え、混合物を６７℃で３分間イン
キュベートする。

反応を２ＮＨｃ、ｚ５０μｅで止め、生成物を酢酸エチ
ル１．５容ｆｌで３０秒間かきまぜることにより抽出す
る。水性相に飽和Ｎａ（４１ｍｌを加えて、エマルショ
ンの生成を防止する。有機層を除去し、Ｎ２下に乾燥さ
せ、次いで生成物をＴＬＯ板上に対する定ｈｉ的スポッ
ト生成のだめのクロロホルム／メタノール混合物５０μ
ｅに再溶解し、次いで分析する。

Ｔｂａ板はクロロホルム／メタノール／酢酸／水（９０
：８：１：０，８）で展開させ、乾燥させ、次いで２〜
６日間、オートラジオグラフで目で見て測定する。

展開後に、オートラジオグラフを検査し、活性化合物が
可成りの選択的抑制活性を示した場合には、放射性ＴＸ
Ｂ２、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２帯域を分離採
取し、その放射能をシンチレーション測定器で評価する
。

酵素活性を５０％減少させるに要する活性化合物の濃度
（ＫＤ５ｏ　）を決定する０結果を表Ａに示す。

表　Ａ １６．６ ２０．５ ５　　　　　　　　０．０５ ４　　　　　　　　０．０８ ６　　　　　　　　０．０１５ １０　　　　　　　　０．３５ インビボにおけやトロンボキサンＡ２シンセターゼ体重
２．５ｋｇのＮ、　Ｊ雄つサギをナトリウム　ベンドパ
ルビトンおよびフロラローズで麻酔し、１本の頚動脈に
カニユーレを付ける。血液試料（１ｍｌ　）をインキュ
ベーション用に採取する；対照用として２本およびブラ
ンクとして１０ｐｇインドメタシンを加える１本。各試
料の採取後に、カニユーレを塩類溶液で浄化する。

活性化合物を次いで経口投与し、５〜８時間の間、半時
間の間隔で血液試料を採取する。

対照および活性化合物に係る血液試料をガラス管中で、
６７℃で４５分間インキュベートし、血液を凝血させる
。イン−メタシンを加え、試験管を遠心分離して、血清
を分離し、これはトロンボキサンＡ２の濃度を測定する
ためのＲＩＡ分析用にピペットで採取する。

抑制剤が対照に比較してトロンボキサンＡ２の濃度を減
少させる時間を次に決定する。

この試験において、例１の化合物は１６０ｍ９７ｋｇの
投与量で少なくとも５時間の作用持続時間を有し、他方
例３の化合物は２　ｍ９／　ｋｇの投与量で少なくとも
７時間の作用持続時間を有することが見い出された。

代理人　浅　　村　　　皓 （ＧＢ）■８３１５５６７ ０発　明　者　ジエレミイ・ギルバート・ビンター イギリス国ハーツ・ヒラチン・ ウニストン・ベイレイズ・ブレ ン（番地なし）

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中Ｒは（Ｈａｌ）ｍ　（ここでＨａｌは）・ロダン
   原子を表わし、そしてｍは１または２である）であるか
   、またはＲは−（Ｂ１）ｎ”　Ｗｌ（ここでＢｌ、　ｎ
   ｌおよびＷｌは下記に定義するとおシである）であり；
   Ｗおよび（存在する場合に）Ｗｌは同一または異なって
   いてもよく、各々がカルボキシル、エステル化カルボキ
   シル、アミド、”””１〜４アルキル−アミｐ、Ｎ、ｎ
   −ジー０１〜４アルキル−アミド、ニトリル、アルデヒ
   ド、アミン、ヒドロキシメチルまたはテトラゾリル基を
   表わし； ｎおよび（存在する場合に）ｎ１ｓ同一または異なって
   いてもよく、各々が０または１であり；　゛そして Ａ、Ｂおよび〔存在する場合に）Ｂｌは同一または異な
   っていてもよく、各々が直鎖または分枝鎖状０１〜３ア
   ルキレンまたは０２〜３アルケニレン基を表わす〕で示
   される化合物およびその生理学的に許容されうる塩。
2. （２）Ｒがフェニル環の２位置に存在する（Ｈａｌ）ｍ
   （ここでｍは１であり、そしてＨａｌは塩素または臭素
   原子を表わす）である特許請求の範囲第１項の化合物。
3. （３）Ａがメチレン、エチレンまたはトリメチレン基を
   表わす特許請求の範囲第１項または第２項の化合物〇
4. （４）　　−（Ｂ）ｎＷ置換基がフェニル環の４位置に
   存在する特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つ
   に記載の化合物。
5. （５）ｎが１であシ、そしてＢが式−〇Ｈ＝ＯＨ−の基
   である特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに
   記載の化合物０
6. （６）Ｗおよび（存在する場合に）　ｗｌがそれぞれカ
   ルボキシル基を表わす特許請求の範囲第１項〜第５項の
   いずれか１つに記載の化合物。
7. （７）　　それらの生理学的に許容されうる酸付加塩の
   形である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つ
   に記載の化合物。
8. （８）！１−（３−クロル−４−（ＩＨ−イミダゾリル
   メチル）フェニル〕−ソロ７’−２−エン酸およびその
   生理学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第１項
   の化合物。
9. （９）３−［３−ブロモ−４−（ＩＨ−イミダゾリルメ
   チル）フェニル〕−ソロ７’−２−二ン酸およびその生
   理学的に許容されうる塩である特許請求の範囲第１項の
   化合物。 （ＩＯＪ　　一般式（Ｉ） 〔式中Ｒは（Ｈａｌ）ｍ　（ここでＨａｌはハーク９ン
   原子７を表わし、そしてｍは１または２である）である
   か、またはＲは−（Ｂ”）　ｌＷ”　（ここでＢ１、ｎ
   ｌおよびＷｌは下記に定義するとおりである）であり：
   Ｗおよび（存在する場合に）Ｗｌは同一または異なって
   いてもよく、各々がカルボキシル、エステル化カルボキ
   シル、アミド、Ｎ−０ｌ〜４アルキル−アミ＋ｙ、Ｎ、
   Ｎ−ジーＣ１〜４アルキル−アミＩ２、ニトリル、アル
   デヒド、アミノ、ヒドロキシメチルまたはテトラゾリル
   基を表わし； ｎおよび（存在する場合に）ｎｌは同一または異なって
   いてもよく、各々がＯまたは１であり；そして Ａ、Ｂおよび（存在する場合に）　Ｂｌは同一または異
   なっていてもよく、各々が直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜３
   アルキレンまたは０２〜３アルケニレン基を表わす〕で
   示される化合物およびそれらの生理学的に許容されうる
   塩の製造方法であって、（ａ）　　イミダゾールまたは
   その塩を式％式％（） （式中Ａ、Ｂ、ｎ、ＲおよびＷは前記定義のとおりであ
   り、そして２は脱離性基であるＲ弊合物と反応させるか
   ；または （ｂ）式 （式中Ａ、Ｂｓ　ｎ、　ＲおよびＷは前記定義のとおシ
   であり、そしてＱｌ、Ｑ２およびＱ３は同一または異な
   り、その少なくとも１つは選択的に除去できる基でおり
   、残シの基は水素および初めに・記載した基と同一また
   は異なる方法で除去できる基から選ばれる）の化合物を
   上記基（１個またはそれ以上）を除去するだめの条件下
   に反応させるか；または （Ｃ）式 〔式中Ｒ，Ｂ、ｎおよびＷは前記定義のとおりであり、
   Ｔは１−イミダシリン、１−ピラゾールまたは１−イミ
   ダゾール基であシ、そしてＡ１はオキソ基を含有する直
   鎖または分枝鎖状Ｃ２〜３アルキレン基であるか、また
   は（Ｔが１−イミダシリンまたは１−ピラゾール基であ
   る場合に）ＡｌはＡについて前記した意味を有する〕の
   化合物を変換するか；または （ｄ）式 （式中ＡおよびＲけ前記定義のとおりであり、そしてＢ
   １はｏｌ−４アルキレン基または０２〜４アルケニレン
   基である）の化合物を酸化して、そのｎが１であり、Ｂ
   が前記定義のとおりであシ、そしてＷがカル４ぐキシル
   基を表わす式（Ｉ）の相当する化合物を生成させるか：
   または （θ）式 （式中ＡおよびＲは前記定義のとおりである）の化合物
   をウィツテイヒ反応により反応させて、そのｎが１であ
   りそしてＢが０２〜３アルケニレン基である式Ｉの相当
   する化合物を生成させるか；または （ｆ）式 （） （式中ＭＦｉ０２〜３アルケニル基である）の化ａ物と
   式 〔式中Ｒ，Ｂ、ｎおよびＷは前記定義のとおりであシ、
   そしてＬは式（■）の化合物中の基Ｍと反応できる基ｆ
   ：嵌わす〕の化合物とを反応させて、そのＡが０２〜３
   アルケニレン基である式（Ｉ）の相当する化合物を生成
   させ；場合によ９次の変換工程：（１）Ａ、ＢおよびＢ
   １の少なくとも１つが０２〜３アルケニレン基を表わす
   場合に、この基を０２〜３アルキレン基に変換する工程
   、（Ｉｔ）　　ｗおよびＷｌの少なくとも１つがカルボ
   キシル基以外の前記定義の意味を有する場合に、この基
   をカルボキシル基に変換する工程、（＋ｒ＋）ｗおよび
   Ｗｌの少なくとも１つがカルボキシルまたはエステル化
   力ルボギシル基を表わす場合に、この基をアミド、Ｎ−
   ０】〜４アルキルーアミドまたはＮ、Ｎ−ジＣ１〜４ア
   ルキルーアミド基に変換する工程、 （ｆＶ）　　ｗおよびＷｌの少なくとも１つがカルボキ
   シル基を表わす場合に、この基をエステル化カルボキシ
   ル°またはカルボキシレート塩基に変換する工程、およ
   び （Ｖ）　　ＷおよびＷｌの少なくとも１つがニトリル基
   を表わす場合に、この基をテトラゾリル基に変換する工
   程、 の１つまたはそれ以上をいずれか所望の順序で行なうこ
   とを特徴とする方法。 ０η　活性成分として、式（Ｉ） 厄 〔式中Ｒは（Ｈａｌ）ｍ　（ここでＨａｌは）・ロデン
   原子を表わし、そしてｍは１または２である）であるか
   、またはＲは−（Ｂ１）　ＩＷｌ（ここでＢｌ、ｎｉお
   よびＷｌは下記に定義するとおυである）であり；Ｗお
   よび（存在する場合に）Ｗｌは同一または異なっていて
   もよく、各々がカルボキシル、エステル化カルボキシル
   、アミ１Ｆ、Ｎ−０１〜４アルキル−アミド、Ｎ、Ｎ−
   ジ−０１〜４アルキル−アミｒ１　ニトリル、アルデヒ
   ド、アミノ、ヒｒロキシメチル゛またはテトラゾリル基
   を表わし：ｎおよび（存在する場合に）ｎ１ｉｔ同一ま
   たは異なっていてもよく、各々が０または１であり；そ
   して Ａ、Ｂおよび（存在する場合に）Ｂｌけ同一または異な
   っていてもよく、各々が直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜３ア
   ルキレンまたはＣ２〜３アルケニレン基を表わす〕で示
   される化合物オたはその生理学的に許容されうる塩の少
   々くとも１種を、製剤用相体または賦形剤の少なくとも
   １釉とともに含イＪする医薬組成物。 （ハ）　血栓塞栓症の処ｌｉ７または予防に使用するだ
   めの式（Ｉ） 〔式中Ｒは（Ｈａｌ）ｍ　（ここでＨａｌはハロゲン原
   子を表わし、そしてｍは１′！たは２である）であるか
   、またはＲは−（Ｂ１　）ｎＩ　Ｗｌ　（ここでＢ１、
   ｎｌおよびＷｌは下記に定義するとおりである〕であり
   ；Ｗおよび（存在する場合に）　Ｗｌは同一または異な
   っていてもよく、各々がカルボキシル、エステル化カル
   ボキシル、アミド、Ｎ−０１〜４アルキル−アミド、Ｎ
   、Ｎ−ジ−０１〜４アルキル−アミ１２、ニトリル、ア
   ルデヒｒ１アミノ、ヒドロキシメチルまたはテトラゾリ
   ル基を表わし；ｎおよび（存在する場合に）ｎｌは同一
   または異なっていてもよく、各々が０または１であり；
   そして Ａ、Ｂおよび（存在する場合に）Ｂｌは同一または異な
   っていてもよく、各々が直鎖または分枝鎖状Ｃ１〜３ア
   ルキレンまたは０２〜３アルケニレン基を表わす〕で示
   される化合物およびそれらの生理学的に許容されうる塩
   。