JPS5953492A - セフアロスポリン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 〔式中　Ｒ１は水素原子またはアシル基を、Ｒは水素原
子またはエステル残基を、点線はセフェム環の２位寸だ
に３位二重結合を、Ｒ４は求核性化合物の残基を示す〕
で表わされる七７７０スポリン化合物の製造方法に関す
るものである。

前記式ＣＩ）のセファロスポリン化合物は抗菌物質ある
いはその合成中間体として重要であり、〔■〕の製造法
としてこれまでに（１）セフェム骨格の３位にアシルオ
キシメチル基を有する化合物とチオール化合物を■水ま
たは水と仔機濱媒の混合溶媒中酸性〜弱塩基性条件下に
反応させる方法（特公昭３９−１７９３６．特公昭４９
−４５８８０、特公昭４６−１３０２３．特開昭４６−
３２８６、特開昭４８−６８５９３なと）、■有機溶媒
中で加熱する方法（特開昭５５−４３０４３など）、（
９）有機溶媒中酸または酸の錯化合物の存在ＦＩ＝反応
させる方法（特開昭５３−！３８９８７．特開昭５４−
７６５９１．特開昭５５−９０４８．特開昭５５−２ｆ
１７２４．特開昭５５−４９３８３．特開昭５５−１３
９３８７．特開１１４５５−１５３７９０なト）、（ｉ
ｉ）セフェム骨格の３位アセトキシノヂル基中のアセト
キシ基を求核試薬によりｊ（９１”換する方法〔ティラ
ー（Ａ、　Ｂ、　Ｔａｙｌｏｒ　）　、ジャーナルオフ
　ザ　ケミカル　ソサエティ（Ｊｏυ団ａｌ　ｏｆ　ｔ
ｈｅＣｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　）、７０２０
頁（１９６５（１−）〕、（ｉｉｉ）セフェム骨格の３
位ハイドロキシメチル基中のハイドロキシ基をハロゲン
に変換しついで求核試薬により置換する方法〔パイウッ
ド（Ａ、Ｂ。

ＢＹＷＯｏ（１）％、’Ｊ−セント　アドパンシイズ　
インザ　ケミストシイ　オフ　ベークーラククム　アン
チバイオティクス（Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｃ１ｖａｎｃｅｓ
　ｉｎ　ｔｈｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔ
ａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　）、１３９頁（１９７
７年）〕、（１ｖ）セフェム骨格の３位ハイドロキシメ
チル基をアシル化してアシルオキシメチル基に変えつい
で水接試薬により置換する方？Ｅ、　Ｃｉ’＋’ｌ島等
、グミカル　アンド　ファーマス−ティカル　ブレティ
ン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ　）、２７巻、６９６頁（１９７
９年）〕などが知られている。しかしながら、（Ｉ）に
おケル■、■の方法では反応条件下でのβ−ラクタムの
加水分解々どのために目的物の品質、収率が悪く、■の
方法ではラクトン化或いはβ−ラクタム環の開裂などの
副反応が惹起しやすい点、酸としてルイス酸又はその錯
化合物？使用する場合（二は反応装置が制限され又後匙
理工程で取扱いにくい点、反応後、用いた酸を目的物と
の接触により分解、着色を惹起し易いアルカリによって
中和してから中離する必要がある点、さらに原料、酸の
種類によっては目的物〔■〕の収率が極めて悪い点など
に問題があって、ラクトン化、β−ラクタムの分解およ
び着色が起こると目的物〔■〕にこれらに出来する不純
物が混入する原因となり、不純物の除去に手間がかかり
収率低下の原因となり、また■の方法で水分の混入を避
けるため原料を低水分にする必要が生ずるが、これは乾
燥工程を必凹七する点および軟・即された粉末は飛散し
やすいため作業環境を悪化させ、例えば７−アミノセフ
ァロスポラン酸が人間に接触性皮膚炎等を起す性質を有
する〔カーク−オス？　−（Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ入
エンサイクエンテ゛イア　オフ゛　ケミカル　チクノロ
シイ（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　Ｔｅｃｎｎｏｌｏｇｙ　’）、第３版、１９７８
．　Ｖｏｌｕｍｅ　　２．　Ｐ、９０７〜９１３８）の
で工業化−Ｌ不利であり、さらに（ＩＩ）の方法では反
応条件が過酷なだめ反応中に原料、１目的物が分解しや
すく、（Ｉ）の方法ではラクトン化を避けるために４位
カルボン酸のエステル化などによる保護が必須であり、
４位カルボン酸がエステル化さ扛たセファロスポリン化
合物はセフェム環内の二重結合のイソメリゼーンヨン乞
おこしや丁く、（１■〕の方法では反応条件’ｒ（ｉｎ
の方法よりは緩和にすることが出来るが十分とは云えず
、又特殊なアシル化剤乞用いる場合７除いては一般にア
ンル化反応と置換反応の二つの工程乞必要とするなどの
点が問題で収率、目的物の品質が不十分であったり、多
くの手間と設備７要し、工業的に有利な方法とは云えな
い。

そこで、本発明者らは、セファ０スポリン化合物〔Ｉ〕
の製法を種々検耐しだ結末、醗酵培養で高ｒ１１位に生
産されるデアセチルセファロスポリンＣ（ＤＣＰＣ）或
い（ｒＪ：、Ｄ　ＣＰ　Ｃ、（！　７　ｙ　ａ　７．ボ
リンＣ（ＣＰ　Ｃ）の化学的、酵素的反応で得らゎる化
合物、即ち ＯＯＲ 〔式中の記りおよび点線は前記と同意義〕で表わされる
化合物と求（亥性化合物と（］）式〔式中、Ｗｉ１７Ｊ
：酸素原子、イオウ原子またはＮＲ２を、Ｗ’は酸Ｘ原
子、イオク原子捷たけＮＲ３を、Ｒ２、Ｒ１は同一また
は相異なって水素原子寸だけ炭化水素基を示す〕で表わ
される部分構造を有する三価寸たけ五ｆ１■の環状リン
化合物、または（２）式〔式中の記すは１１ｆ１記と同
意義〕で表わされる部分構造を有する化合物とオキシハ
ロゲン化リン、三ハロゲン化リンまたはｆＦハロゲン化
リンとの反応物を何機溶媒中で反応させると、驚くべき
ことに、木発ｒ！ｌ’ｌノＢ＋１．ｌ’Ｌ　化合物（１
１Ｔ３　（７）　３　（＋’（、を二１：　ｏ　キシメ
チル基中のヒドロキシ基か−「稈で、イ１機溶媒中低温
でも瞬時又は短時間の極めて緩和な条件Ｆに求核性化合
物によって置換され、収率よ＜［］的とする（Ｉ）式の
セファロスポリン化合物がｔＩｔられることを見出し、
これに基ついてさらに検討した結果本発明を完成させた
。

即ち、発明１１１１は、化合物〔ｌ〕と求核性化合物と
（１）部分構造〔１■〕を有する三価捷たは五価の環状
リン化合物、捷だに（２）部分構造ＣＩＶ）を有する化
合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲン化すン捷だは
ｈ・・ロゲン化リンとの反応物を有機溶媒中で反応させ
ることを特徴とする、セファロスポリン化合物〔Ｉ〕の
製造方法に関するものである。

前記式において、Ｒ１は水素原子捷たはアシル基を示す
。Ｒ１で示されるアシル基としては、たとえば、従来知
られているペニシリン誘導体の６位アミノ基に置換して
いるアシル基、セファロスポリン誘導体の７位アミ７基
にＩｒ′？換しているアシル基等が用いられる。このよ
うなアシルノ１（の例トじては、たとえば式 ％式％ 〔式中　Ｒ５は水素原子、アルキル、フェニル＊または
複素環−（“基を示す。〕で表わされる基、式％式％ ） 〔式中、Ｒ′は水素、アミノ酸残基、アミ７基の（２護
基捷だは式Ｒ８（ＣＨ２）　ｎ　ＩＣｏ　、　（式中、
Ｒ８は複素環１基を、ｎｌは０〜２の整数を、それぞれ
示す。■で表わされる基を　Ｒ７はアルキル たけ複素環　９とン、七オｔぞれ示す。〕で表わさ肚る
基、式 ％式％］ 〔式中、Ｒ９は式Ｒ”−Ｃ−（式中、ＲＩ＋はアルキ（ −Ｒ１２ ルー、複素ＩＯ＊基捷だはフエ，ニル１を、ＲＩ２は水
素、アルキルまたは式−Ｒ１３　Ｒ１−　（式中、Ｒ１
３はアル−キレン捷タハアルケしレン＊ヲ、Ｒ１４けフ
ェニル人カルボキシルまだはそのエステルまたはモノま
たはジアルキルアミノを、それぞ？ｉ．　ｉｒ＜す。）
で表わされる基を、それぞれ示す。）で表わされる基を
、■＜１０を示す。）で表わされる基を、それぞれ示す
，、〕で表わされる基、式 〔式中、Ｒ１６はヒドロキシ、ヒドロキシスルホニルオ
キシ、ツノルボキシ、ウレイド、スルファモイル１スル
ホまだはフェノキシカルボニルミルオキシを、Ｒ１７は
水素、アルキルシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシを、
’ｃｈ）ｃ’ｈ］示す。〕で表わされる基、式 ％式％） アルキル、アシルオキシ、アルケニル 素１基を、Ｒ１９　は忙）１なる結合手または一Ｓ−を
、２それぞれ示す。〕で表わされる基など−７）ζＩｌ
’ｌいＣつｔＬる。

前記の記号Ｒ５〜Ｒ１９で表わされる基において、「置
換基を有していてもよい」基の場合には基の右Ｈに＊を
４・ｊ’ｗて表わす。たとえば、「置換基を有していて
もよいアルキル」を１アルキル」として表わす。この場
合、置換基の数は１個に限宇されず、置換される基によ
っては２〜数個の同−捷だけ相異なる置換基を有してい
てもよい。アルキルとしては、直鎖状捷だは分枝状の炭
素数１〜６の低級アルキルがよく、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピノへ　イソプロピル１．ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−
ペンチ／Ｌ／、インペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキ
シルなどが用いられる。アルケニルとしては、直鎖状ま
だは分枝状の炭素数２ないし６の低級アルケニルがよく
、だとえはビニル、アリル、インプロペニル、２−メク
リル、２−ブテニル、３−７’テニルなどが用いられる
。複素環基としては、たとえば窒素原子（オキシド化さ
れていてもよい）、酸素原子、硫黄原子などのへテロ原
子を１〜数個含む５〜８員環またはその縮合環などがＬ
ｌいられ、たとえば２−または３−ピロリル、２−また
は３−フリル、２−または８−ｆエニル、２−または８
−ピロリジニル、２−１３−または４−ピリジル、Ｎ−
オキシド−２−１３−または４−ピリジル、２−１３−
または４−ピペリジニル、％　２−１３−または４−ピ
ラニル、２−１８−ｉた：ま４−テオビラニノベビラジ
ニル、２−１４−または５−チアゾリル、２−１４−ま
たは５−オキサシリル、３−１４−または５−インチア
ゾリル、８−１４−または５−イソオキサシリル、２−
１４〜または５−イミダゾリル、３−１４−または５−
ピラゾリル、３−または４−ピリダジニル、Ｎ−オキシ
ド−３−または４−ピリダジニル、２−５４−または５
−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−１４−または５−
ピリミジニル、ピペラジニル、４−または５−（１，２
，８−チアジアゾリル）、３−４：たは５−（１，２，
４〜チアジアゾリル）、１．　８．　４−チアジアゾリ
ル、１、　２．　５−チアジアゾリル、４−または５−
（１，２，ａ−オキサジアゾリルノ、３−または５−（
１，２，４−オキサジアゾリル）、ｌ、３゜４−オキサ
ジアゾリル、１．　２．　５−オキサジアゾリル、１，
２．８−または１，２．４−）リアゾリル、ｌ■１また
は２Ｈ−テトラゾリル、ピリド（２，８−ｄ）ピリミジ
ル、ベンゾピラニル、１゜８−、　１．　５〜．　１．
　６−ｔ　　１．　７−、　２．　７−または２，６−
ナフｔ９ｉ；’ル、キノリル、チェノ（２，８−ｂ）ピ
リジルなどが繁用される。アルコキンとしては、直鎖状
または分枝状の炭素数１〜６の低級アルコキシが好まし
く、たとえばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イ
ンプロポキシ、ｎ−ブトキシ、インブトキシ、５ｅｃ−
ブトキシ、ｔｅｒｔ〜ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、
イソペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ、イソへキシ
ルオキシなどが用いられる。ハロゲンとしては、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素が用いられる。

アミノ酸残基としては、たとえばグリシル、アラニル、
バリル、ロイシル、イソロイシル、セリル、スレオニル
、シスディル、シスチノへメチオニル、α−またはβ−
アスパラギル ｌレクミル、リシル、アルギニル、フェニルアラニル、
フェニルグリシル トリプトファニル、プロリルなどが用いられる。

アルキレンとしては炭素数１〜Ｇの低級アルキレンが好
捷しく、その例としては、たとえばエチレン、エチレン
、フロピレン、イソプロピレンナトが用いられる。アル
ケニレンとしては、直鎖状捷たは分枝状の炭素数２〜４
の低級アルケニレンが好ましく、たとえばビニレン、プ
ロペニレンなどが用いられる。カルボキシル基における
エステルとしては、たとえばメチルエステル、エチルエ
ステル、プロピルエステル、ローブチルエステル、イソ
ブチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステルなどの炭素
数１〜６の低級アルキルエステルなどが用いられる。ア
ミノ基の保護基としては、βーラククムおよびペプチド
合成の分野でこの［」的に用いられるものが便宜に採用
される。たと乏−げフタ［Ｊイル、トルオイル、ナフト
イル、ベンゾイル、、タロロベンゾイル、ｐ−ニトロベ
ンゾイル、Ｉ）　−ｔｃｒｔ−ブチルベシゾイｔｌｙ、
　　ｐ　−ｔｅｒｔ−フチルベンゼンスルホニノヘベン
ゼンスルホニル、トルエンスルホニル、フェニル７′セ
チル等の芳香族アシル基、タトエばホルミル、アセチル
、プロピオニル、バレリル、カブリリル、ｎ−テ゛カッ
イル、アクリロイル、ピバロイル、モノクロロアセデル
、ジクロロアセチル、トリクロロアセチノヘメクンスル
ホニノへ　エタンスルホニル トリフルオロアセヂル、マレイノヘサクシニル等（７）
　ｎ’Ｆｔ　肪にアシル基、たとえば、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル ル、イソプロポキシカルボニル キシカルボニル、β、β、β−トリクロロエトキシカル
ボニル ボニル ル ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル チルメチルオキシカルボニル、インボルニルオキシカル
ボニル ステル化されたカルボキシル基、たとえシー１゛メ壬ル
カルパモイル、フェニルカルバモイル カルバモイルなどの置換カルバモイル基さらに、例ｔハ
、）　’Ｊ　−ｆ−ｔｖ，　２−ニトロフェニルチオ、
ベンジリチン、４−ニトロベンジリチン、トリアルキル
シリル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジリチンエばジエヂ
ルホスホリル、ジメヂルボスホリル、ジフェニルホスホ
リル、ジ−イソプロピルホスホリル、ジ−イソブチルホ
スホリル、ジブチルホスホリ／Ｌ／，　　０−ヒドロキ
シフェニルホスホリル、メチル（０−ヒドロキシフェニ
ル）ホスホリル等のホスホリル基だ占えばジメチルホス
フイニ／Ｌ／，ジフェニルホスフィニル等のホスフィニ
ル基、タトエハフェニルホスホニル、ブチルホスホニル
等のホスホニル基等のアシル基以外のアミ７基の保護基
が挙げられる。該保護基の選択は本発明においては、特
に限定されるものではない、 これらのうちアミノカルボニル、たトエハシクロアルキ
ル、シクロアルケニル、７′リール、’ｆＭ　Ｊ−　環
Ｊ献　アルコキシカルボニル、アシル、オキソ、ハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、アリールオキシ、アシルオキシ、カルバモイルオ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルキルスルホニ
ルオキシ＊ ルスルホニルオキシ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、ア
ミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、メルカプト アシルアミノアルキルチオ、アラルキルチオ、アリール
チオ、複素環チオ、第四級アンモニウムなどにより１〜
３個置換されていてもよい。置換されたアルキル基は、
たとえば式 ％式％（） 〔式中、ｎ２はＯないし３の整数を、Ｒ２＋１、Ｒ２１
は同一まだは異なって水素原子、アルキル、シクロ″＊ アルキル、アラルキル、アリール、複素環基、アルコキ
シカルボニル、アシルまたはＲ２Ｏ　トＲ２１　カー緒
になってオキソを、Ｒ２２は水素原子、アルキｌへシフ
ロア・レキル、アリール、複素ｊ５”Ｊ＋’ｌ、・・「
２ゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、−ｊ′リー
ルオギシ、アシルオキシ、カルバモイルオキシ、１ニト
ロキシスルホニルオキシ カルボキシ、アルコキシカルボニル ボニル、アルキルチオカルボニル カプト、アルキルチオ シルアミノアルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチ
オ、複素醋１チオ、第四級アンモニウム〜示す。〕で表
わされるものも用いられる。ここにおいて、シクロアル
キルとしては、炭素数３〜８のものが好ましく、たとえ
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンデル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、アゲマンチルなどが用
いられる。

アリールとしては、たとえばフェニル、ａ−−ｔ−フチ
ノペ　β−ナフチル、ビフェニル、アントリルなどが用
いられるが、とりわけフェニル、ナフチルなどが繁用さ
れる。アラルキルとしては、たとえばベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピル、ナフチル〆ヂルなどが１１い
られる。アシル基トして（寸、タトエはホルミル Ｒ？基アセチ・・などが用いられ、とりわけ、たとえば
アセチル、プロピオニル、ｎ−）゛チリル、インブヂリ
ル、１］−ペンタノイル、ｎ−ヘキサノイル、ベンゾイ
ル、４−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイ
ル、フェニルアセチルペ　４−ヒドロキシフェニルアセ
チル アセチル、２−チェニルカルボニル ルボニル セチル、２　ｔたｉｊ３−チェニルアセチル、２−また
は３−フリルアセチル、２−アミノ−４寸だは５−チア
ゾリルアセチルなどが用いられる。第四級アンモニウム
基としては、たとえばピリジニラＩ８、キメリニウムな
どが用いられる。

捷た、シクロアルキル、シクロアルケニル、アラルキル
、アリール、複ｋ　’Ｊ３　＆　、ｍ　’　ｌｆ＆アン
モニウムの置換基としては、たとえばアルキル、アルコ
キシ、アルケニル、アリール、アラルキル、メルカプト キル千オ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、
アラルキルスルボニル、トリかロゲノアルキル、ヒドロ
キシ、オキソ、チオキソ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、
シアノ、カルバモイルキシ、アシル、アシルオキシ、ア
シルアミノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル
、ハロゲノアルキル、モノまだはジアルキルアミノアル
ギルなどが用いられる。（ここにおけるアルキル、アル
コキシ、アルケニル、アリール、アラルキル、アシルは
前記のごときものである）。

フェノキシの置換基としては、前記で述べたアリールの
置換基のごときものが用いられる。さらに、チアゾリル
の置換基として、たとえばアルキル、アルコキシ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アミンなどで「を換された炭素数２
〜４のアシルアミノをに 用いてもよい。複素環基の置換基として、たとえハアル
ギル、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミンなどで１
ｒ１′換されたフェニルを用いてもよい。

ウレイドにおける置換基としては、たとえば、ナトリウ
ム、カリウムなどと適宜塩を形成したスルホ、カルバモ
イル 炭素数１〜３のアルキルなどが用いられる。スルファモ
イルにおける置換基としては、例えば、炭素数１〜３の
低級アルキル、アミジノなどが用いられる。アルケニレ
ンの置換基としては、たとえば、カルボキシ、シアノな
どが用いられる。

で表ねされるンン異性体と式Ｒ−Ｃ−で表わさ肚ＲＩ２
−Ｏ′ るアンチ異性体または七肚らの混合物を表ねＴ。

上記のアシル基において、式Ｒ５−ＣＯ−で表わされる
アシル基の具体例として、たとえばホルミル、アセチル
、ヘキサメイル、ベンゾイル、ｐ−二トロベンソイル、
３−（２．６−ジクロロフェニル）＝５−メチルインキ
サシ−ルー４−イル−カルボニル、５−メチル−３−フ
ェニル−４−イソキサゾリルカルボニル　４−エチル−
２、３　−Ｅ，’オギソーｌーピペラジ７カルボニルな
どが用いらねる。

ルＮａ　　−カルボベンゾキシ−ｒ−Ｄ−ｌ’ルタミル
−Ｄ−アラニル、Ｄ−フェニルクリシル−Ｄ−アラニル
、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−アラニル、Ｎ　＝カルボ
ベンゾキシーＤーフェニルクリシルＤ−７ラニルーＤ−
フェニルクリシル、γーＤーグルクミルーＤーアラニル
、２−（４−エチル−２、３−ジオキソ−１−ピペラジ
ノカルボキサミド）−２−フェニルアセチル、２−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミＩ’）−２−（４−スルホキシフェニル）アセチル
、Ｎ−（４・−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジノカルボニル）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（４−エチル−
２．３−ジチオオキソ−ｌ−ピペラジ７カルボニル）−
Ｄ−フェニルクリシル、２。

２−ビス−（４−エチル−２．３−ジオキソ−１−ピペ
ラジ７カルポキサミド）アセデル、２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジノカルボキサミド）アセチル、２−（
４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミｌ’）−２−
フェニルアセチル２−（４−ヒドロキシ−６−メチルニ
コチンアミ）’）−２−（　４−ヒドロキシフェニル）
アセチル、２−（５．８−ジヒドロ−２−（４−ホルミ
ル−１−ピペラジニル）−５−オキソピリド〔２．３−
ｄ）ピリミジン−６−カルポキサミド）−２−フェニル
アセチル、２−（３．５−ジオキソ−１。

２、４・−トリアジン−６−カルポキサミド）−２−（
４−ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（３−フルフ
リデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−■ーカルボ
キサミド）−２−フェニルアセチル、２−（クマリン−
３−カルレボキサ三ド）−２−フェニルアセチル、２−
（４−ヒドロキシ−７−メチル−１、８−ナフチリジン
−３−カルボキサミｌ’）−２−フェニルアセチル、２
−（４−ヒドロキシ−７−ドリフルオロメチルキノリン
ー３−力ルポキサミド）−２−フェニルアセチル、Ｎ−
Ｃ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕−Ｄ
−フェニルクリシル、２−（６−−ｙ’ロモー１−エチ
ル−１，４ージヒドロー斗ーオキソチェノ（２．３−ｂ
）ピリジン−３−カルボキサＥｌ’）−２−フェニルア
セチル、２−（４・−エチル−２、３−ジオキソ−１−
ピペラジノカルボキサミド）−２−チェニルアセチル、
２−（４−ｎ−ペンチル−２、３−ジオキソ−１−ヒ°
ヘラシ／力／１／　ホキサミド）−２−チェニルアセチ
ル、２−（　＋　−　ｎ−オクチル−２、３−ジオキソ
−１−ピペラジ７カルポキサミド）−２−チェニルアセ
チル、２−（４−シクロヘキシル−２、３−ジオキソ−
１−ピペラジ７カルボキサミドド）−２−−ｆエニル・
アセチｔｖ，　　２−（　４’　　（　２−フェニルア
セチル）−２、３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド〕−２−チェニルアセチル、２−（３−メチルス
ルホニル−２−オキソイミダゾリジン−１．　−カフレ
ボキサミド）−２−フェニルアセチル（３−フルフリデ
ンアミノ−２−オキソイミク°ゾ、　リジン−ｌ−カル
ボキサミド）−２−（４−１１ドロキシフエニル）アセ
チル、２−（４−エチル−２、３−ジオキソ−ｌ−ピペ
ラジ７カルボキサミＦ）−２−（４．−ベンジルオキシ
フェニル）アセチル、２−（４−エチル−２、３−ジオ
キソ−１−ピペラジ７カルポキサミド）−２−（４−メ
トキシフェニル）アセチル、２−（８−ヒドロキシ−１
、５−ナフチリジン−７−カルボキサミド）−２−フェ
ニルアセチルなどが用いられる。

式　Ｒ９−　Ｒ１０−　ＣＯ−で表わされるアシル基の
具体例として、たとえば、Ｎ−Ｃ２−（２−アミノ−斗
−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル）−Ｄ−
アラニル、Ｎ−［２−（２−アミノー４ーチアゾリル）
−２−メトキシイミノアセチル〕−Ｄ−フェニルグリシ
ル、２−〔２−アミノ−４−チアゾリル）−２−Ｃ２−
（２−アミノ一番−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセタミドコアセチル、２−（２−クロ・ロアセラミド
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２−アミノー４ーチアゾリル）−２−メトキシイミ
ノアセチルへ　２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−
２−エトキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−プロポキンイ三ノアセチル、２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ブトキシイミノア
セチル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ベ
ンジルオキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−アリルオキシイミノアセチル、２−
（２−アミノ−５−クロロ−４−チアゾリル）−２−メ
トキシイミノアセチルへ　２−（２−アミノ−５−プロ
モー４，−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル
、２−（２−アミノ−４−デアゾリル）−２−オキシイ
ミノアセチノへ　２−チェニル−２−メトキシイミノア
セチル、２−フリル−２−メトキシイミノアセチル、２
−（１，２．４−チアジアゾール−３−イル）−２−メ
トキシイミノアセチル、２−（１，２．４−チアジアゾ
ール−５−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（１，３．４−チアジアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセチル、’２−（４−ハイドロキシフェニル）−２−
メトキシイミノアセチル、２−フエール−２−メトキシ
イミノアセチル、２−フェニル−２−オキシイミノアセ
チル、２−（４−（ｒ　−Ｄ　−クルクミルオキン）フ
ェニル：）−２−オキシイミノアセチル、２−（４−（
ｓ−アミノ−３−カルボキシプロポキシ キシイミノアセチルなどが用いられる。

具体例として、たとえば、ａ−スルホフェニルアセチル
、α−カルボキシフェニルアセチル、α−ハイドロキシ
フェニルアセチル、αークレイドフェニルアセチル、α
ースルホクレイドフェニルアセチル、α−スルファモイ
ルフェニルアセチル、σーフェノキシカルボニルフェニ
ルアセチル−　（　ｐ−　１−　ＩＪ　／レオキシカル
ボニルデル、α−ポルミルオキシフェニルアセ−！ール
ナトが用いられる。

式　Ｒ　　−Ｒ　　−ＣＩ。−ＣＯ−で表わされるアシ
ル基の具体例としては、たとえば、シアノアセチル、ア
ヤトアセチル、フェニルアセデル アセチル、５−アミノ−５−カルボキシバレリル５−オ
キソ−５−カルボキシバレリル、４−カルボキシブチリ
ル、トリフルオロメチルヂオアセチル、シアノメチルヂ
オアセヂル、１１１−テ］・ラゾリル−１−アセチル、
チェニルアセチ／ｌ／，２−（２−アミノ−４．−デア
ゾリル）アセデル、４．−ピリジルチオアセチル、２−
チェニルヂオアセヂノへ３、５−ジクロロ−１、４・−
ジヒドロ−４−オキソピリジン−１−アセチル、βーカ
ルボキシヒ゛ニルチオアセチル、２−（２−アミノメチ
ルフェニル）アセチルなどが用いられる。

１−記のアシル基中のアミノ基および／捷だはカルボキ
シル基および／まだはヒドロキシル基は、保護基を有し
ている場合も含む。

該アミ７基の保護基としては．、　ｎｆＩ述のアミノ堰
の保護基と同様のものが用いられる。また、カルボキシ
ル基の保護基としては、β−ラクタムおよび有機化学の
分野で通常カルボキシル基の保護基として使用し得るも
のはすべて利用でき、たとえは、７チル、エチル、ロー
プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ
−アミル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ベンツヒトリール、Ｉ−インダニル、フェ
ナシル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキシメチ
ル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、β−メチルスルホ
ニルエチル、β−トリメチルシリルエチル、メチルチオ
メチル、トリチル、β、β、β−トリクロロエチル、β
−ヨードエチル、トリメチルシリル、ジメチルシリル、
アセチルメチルトロベンソイルメチル、ｐ−メシルベン
ゾイルメチル、フタルイミドメチル、プロピオニルオキ
シメチル、１、１−ジメチルプロピル、３−メチル−３
−ブテニル、サクシンイミドメチル、３、５−　シｔｅ
ｒｔーブチルー４ーヒドロキシベンジル、メシルメチル
、ベンセ゛ンスルホニルメチル、フェニルチオメチル、
ジメチルアミノエチル、ピリジン−】−才キサイド−２
−メチル、メチルスルフイニルメチノへビス（ｐ−メト
キシフェニル）メチル、２−シアノ−１、１−ジメチル
エチル等のエステル残基、シリル基などが用いられる。

ヒドロキシル基の保護基としては、β−ラクタムおよび
有機化学の分野でｊ市常ヒドロキシル基の保護基として
使用し得るものはすべて利用でき、だとえはアセチル、
クロロアセチルなどのエステル残基、β、β、β−トリ
クロロエトキシカルボニル、βートリメチルシリルエト
キシヵルボニルナトのエステル化されたカルボキシルＬ
　　ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル
、トリチル、メチルチオメチル、β−メトキシエトキシ
メチルなどのエーテル残基、トリメチルシリル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルなどのシリルエーテル残基、
２−テトラヒドロピラニル、４，−メトキシ−４−テト
ラヒドロピラニルなどのアセタール残基などが用いられ
る。前Ｍ，保護基の選択は、木発１１１］においてはア
ミ７基、カルボキシル基の保護基と同様、特に限定され
るものではない。

式〔Ｉ〕、〔■〕における記りＲは、水素原子またはエ
ステル残基を示す。Ｒで示されるエステル残基としては
、たとえばメチル、エチル、ｎ　−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブｆノｖ、イソブチル、第ニブチル、第三ブ
チル、ペンチル、インペンチル、第二ペンブール、第三
ペンチル、〜キン２２、イソヘキンルなどの炭素数１な
いし６の低級アルキルｊｒ’ｓ　、　タトエハベンジル
　ｌ）−ニトロベンジル、Ｐ−メトキンベンジル、ジフ
ェニルメチル、ビス（Ｐ−メトキシフェニルラメチルな
どのアラルキ半 ル基などが用いら肚るほか、本発明に支障のないエステ
ル残基が用いら肚てもよい。

式（１）における記Ｑ、　Ｒ４は、求核性化合物の残基
を示す。ここにおいて求核性化合物としては、たとえば
求核性の窒素、炭素、捷だは硫黄を有することによって
特徴付けられる求核性物質でセファロスポリン化学に関
する従来の雑文に広く記載されている物質が用いられる
。かかる求核性化合物としては、たとえば硫黄求核性化
合物、窒素求搾性化合物、炭素床抗性化合物などが用い
られる。

硫黄求核性化合物としては、たとえばアルキルチオール
、アリールチオール、アラルキルチオール、オキシド化
されていてもよい窒素原４１個ないし５個を含有するか
、窒素以外のたとえば酸素、硫直などの１１１４子を含
有していてもよい含窒素複素環チオールなどが用いらオ
ｔ、これらのその核上に置換基ンイ−ｒＴるものも含捷
れる。このような含窒素複素環基としては、たとえばピ
リジル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリダジ
ニル、Ｎ−オキシドピリジル、トリアジニルなどの６員
含窒素複素環基、イミダゾリル、デアゾリル、チアジア
ゾリル、オキザジアゾリノペ　トリアゾリル、テトラゾ
リルなどの５員含窒素複素環基またはそｔらの縮合環な
どが用いらオする。また、これら含窒素複素環基−Ｌの
置換分としてはたとえば水酸基、アミノ基、カルボキシ
ル基、カルバモイル基、低級アルキル基（たとえばメチ
ル、エテル、トリフｒニアＯメチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチルなど）、低級アルコキシ基
（たとえばメトキン、エトキシ、プロポキン、ブトキン
など〕、ハ価基を介して種々の置換基Ｚｎするものが用
いられる。多価糸が低級アルキレン基である場合には、
この置換分はモノまたはジ低級アルキルアミノ基、モリ
ホリノ基、カルボキシル基、スルホ基、カルバモイル基
、アルコキシカルボニルＪ！、低級アルキルカルバモイ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホ
ニル基、アシロキシ基、モルホリノカルボニル基などで
あってもよく、又多価基が−Ｓ−、−Ｎ−基である場合
には、置換分は低級アルキル基および」二記置換分を有
する低級アルキレン基などであってもよい。多価基が−
Ｎ−である場合には、さらにアルコキシカルボニル基、
アシル基、カルバモイルＪ＆、低級アルキルカルバモイ
ル基などか直結していてもよい。

具体的には、たとえばピリジンチオール、ピリミジンチ
オール、メチルピリダジンチオール、４゜５−ジヒドロ
−６−ヒドロキシ−４−メチル−１゜２．４−トリアジ
ン−３−チオール、２−メチル−５，６−シオキソー１
．２，５．６−テトラヒドロ−１，２，４−４リアジン
−３−チオール、２．５−ジヒドロ−２−メチル−５−
オギソー１゜２．４−）リアジン−３−チオール、イミ
グゾールテオール、１．　８．　４−チアジアゾールチ
オール、１．　２．　３−チアジアゾール−５−チオー
ル、２−メチル−１，８，４−チアジアゾールチオール
、チアゾールチオール、５−メチル−１，３゜４−オキ
サジアゾ〜ルチオ〜ル、１．　２．　３−トリアゾール
−５−チオ一ル、１〜メチル−テトラゾールチオール、
１−（２〜ジメチルアミノエテル）−テトラゾールチオ
ール、１−（２−スルホ。

エテル）−テトラゾールチオール、１−スルホメチルテ
トラゾールチオールなどの複素環チオールが用いらオす
る。その他、メタンチオール、エタンチオール、チオフ
ェノールなどの脂肪族、芳香族チオール、チオ尿素、Ｎ
−メチルチオ尿素などのチオ尿素誘導体、チオアセトア
ミド、チオベンズアミドなどのチオアミド誘導体などが
用いらオする。

これらの硫黄求核性化合物は遊離形のまま、或いはそれ
らの酸性基における塩基との塩又は塩基性基における酸
との塩などの形で反２に用いるこ七ができる。窒素求核
性化合物としては、たとえば二級または三級脂肪族、芳
香族、芳香脂肪族及び環式のアミン類例えばトリアルキ
ルアミン類（トリエチルアミンなど）、ピリジン塩基類
（ピリジン及びアルギルピリジン類など）、１個より多
い異種原子をイ〕する複素環式アミンで少なくとも１個
の異種原子が窒素であるもの、たとえばピリミジン類、
モリホリン類、プリン類、ピリダジン類、ピラジン類、
ピラゾール類、イミダゾール類、トリアゾール類及びチ
アゾール類などがある。

好ましい窒素求核性化合物としては、式〔式中、Ｒ３は
０であるか又は１〜５の整数であり寸だＲ２３（これは
Ｒ３が２〜５の場合には同じであっても異なってもよい
）は脂肪族基、例えば低級アルキル（メチノペエチ／Ｌ
／、　　ｎ−プロピル、ｉｓ。

−プロピルなど）など、アリール基、例えばフェニルな
ど、芳香脂肪族基、例えばフェニル低級アルキル（ペン
ジノへ　フェニルエチルなト）など、又はアルコキシメ
チル ［・キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、ｉｓｎ−プロ
ポキシメチルなど、又はアシルオキシメヂル例えばアル
カノイルオキシメチル例えばアセトキシメチルナト、ホ
ルミル キシ例えばアルカノイルオキシ例えばアセトキシなど、
エステル化カルボキシ、アルコキシ例えばメトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、ｉｓｏ−プロポキシなと、ア
リールオキシ例えばフェノキシなど、アルアルコキシ例
えばベンジルオキシなど、アルキルチオ例えばメチルチ
オ、エチルチオなど、アルキルチオ、アルアルキルチオ
、シアノ、ヒドロキシ、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモ
イル、例ｋｌｒｆ．Ｎ−１チルカルパモイ／ｌ／，　Ｎ
−エチルカルバモイルなど、Ｎ−Ｎ−ジ低級アルキルカ
ルバモイル［列ｔｉ．Ｊｊ　Ｎ　−　Ｎ　−　シｌ　（
−ルカルパモイル、Ｎ−Ｎ−ジエチルカルバモイル メチルキル）カルバモイル、例，ｔばＮ−（ヒドロキシ
メチル）カルバモイル メチル）カルバモイル 級アルキル、例えばカルバモイルメチノペヵルバモイル
エチルなどの基である〕で表わされる化合物などが用い
られる。具体的には、たとえばピリジン、ピコリン、ニ
コチン酸、ニコチン酸アミド、イソニコチン酸アミド、
ピリジンスルホン酸、ピラジン、２−カルバモイルピラ
ジン、ピリダジン、ピリミジンイミグゾール、ｌ−メチ
ルイミグゾールなどの含窒素複素環化合物などが用いら
れる。

炭素水接性化合物としては、たとえば無機シアニド類、
′ビロール及び置換ピロール類（例えばインドール類）
、及び安定化されたカルブアニオンを！ｇ−える化合物
、例えばアセチレン類及びβ−ジケトン基を有する化合
物、例えばアセト酢酸エステル及ヒマロン酸エステル類
及びシクロヘキサン−１　・３−ジオン類又はエナミン
類、イナミン類又はエノール類などが用いられる。たと
えば、式％式％：］ 〔式中、Ｒ２４及びＲ２５は同一であるか又は相異なり
、水氷、シアン、低級アルキル（例えばメチル又はエチ
ルなト）、フェニル、１ｒｔ換フエニル（例エバハロ、
低級アルキノへ低級アルコキシ、ニトロ、アミノ又は低
級アルキルアミノフェニルなと）、低級アルコキシカル
ボニル、モノー又ハシ−７　１７一ル低級アルコキシカ
ルボニル、低級アルキルカルボニル、アリール低級アル
キル又はｃ５又ケｃ６シクロアルキルから選択され、ま
たＲ２６は、水素、低級アルキル（メチル又はエチルな
ど）、フェニル、置換フェニル（　例，ｆ−　Ｈハロ、
ｎ’；、級７　／ｌ／　キ／ｌ／。

低級アルコキシ、ニトロ、アミノ又は低級アルキルアミ
ノフェニルなど）、アリール低級アルキル又はＣ５又は
Ｃ６　シクロアルキルを示す〕で表わされる基などをセ
ファロスポリン核の３位置換分に導入し得る化合物など
が用いられる。

また、式〔Ｉ〕および〔１１〕における点線（ＯＯＲ しリリｒ＜　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　ＣＯＯＲを示している。

・１に発１月において用いられる三師捷たけ三価の環・
Ｉ（リンｒヒ合物としては、式（ＩＩ＋　）で表わされ
る部ｔ、）、　、ｐ７＾造を化学＋ｆ？造式の基本部捷
だは一部として有する正価またはｌト１曲の環状リン化
合物が用いられる。したがって、式ＣＩｎ　Ｅ中のＰｉ
、−ｊ：三舗捷たは６価のリン原子−を示す。また、式
Ｃｎ１Ｅ中のＷは、酸素原子、イオウ原子捷たはＮＲ２
を示し、ｗ’は酸素ハｉ（子、イオウ原子捷たはＮＲ”
を示す。ｗ、、ｗ’は同一のものを示してもよく、寸た
ト１１異なるものを示してもよいが、通常Ｗとｗｌが同
一の場合有利に用いられる。Ｒ２、Ｒ３は同−捷たは相
異なって水素県子または炭（ヒ水素基を示す。Ｒ２、Ｒ
３で示される炭化水素基としては、だとえはアルキル、
シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アル
キニル、アリーノペアラルキルなどが用いられる。

ケニル、シクロアルケニル、アリール、アラルキ十 ル」、（とじては、たと乏、は記りＲ５〜ＲＩ９の説明
で述へたものなどが繁用される。アルキニル；ｔＬ！ニ
ジ−ｃは、直鎖状まだは分枝状の炭素数２〜６０低級ア
ルキニル基がよく、たとえばエチニノへ　１−プロピニ
ル、２−プロピニルなどが繁用される。これらのアルキ
ニル基は、置換基を有していてもよく、たとえば前記Ｒ
５〜Ｒ１９で述べたアルキル、アルヶニ＊ ルの置換基などで置換されていてもよい。

このような三価または三価の環状リン化合物としては、
たとえば式 または式 〔式中、Ｑｌ、Ｑ２は同−捷だは相異なって炭化水素裁
寸だは複素環基を、またはＱｌ、Ｑ２が相互に結Ｗ２は
酸素原子、イオウ原子、ＮＲ２８（Ｒ２８は水素原子捷
たは炭化水素基）または結合手を、Ｑ８はハロゲン原子
、炭化水素裁寸たは複素環基を、ｆｌＩＬ　Ｑ３かハロ
ゲン原子の時はＷ２は結合手を示す）で表わさ？Ｌる基
を、またはＸ、、ＹＸＺのいずれか三者が結合してオキ
ツノ１（捷たは式−Ｗ３　　Ｑ４−留一（Ｑ’は炭化水
素裁寸たは複素環基を、Ｗ３、Ｗ４は同一または］１１
異なって酸素原子、イオウ原子　ＮＲ２９＜　Ｒ２９は
水糸）を、他は前記と同意義を示す）で表わされる基を
、池の記号Ｗ、Ｓψは前記と同意義を示す〕で表わされ
る環状リン化合物などが用いられる。式（Ｘｎｌ）、（
ＸＩＩＶ）中、Ｑ’、Ｑ２ｎ同−才たけ（目先ナッて炭
化水素基または複素環基を示す　Ｑｌ、Ｑ２で示さては
、たとえば１ｆｔ記Ｒ５〜Ｒ１９で述づたごときものが
用いられる。また、ＱＩ、Ｑ２は相互に結合して　Ｑｌ
、Ｑ２が結合している炭化水素基（〕）と共に環状炭化
水素裁寸たは複素環基を示してもよい。環状炭化水素基
としては、たとえばシクロアルケニル、アリール基など
が用いられる。こｈらシクロアルケニル、アリール基と
しては、たとえばボ１記Ｒ２、Ｒ８で述べたものなどが
用いられる。通常、Ｑｌ、Ｑ２が同一である場合、また
は相互に結合して環状炭化水素基を示す場合が有利に用
すられる。ＸＸＹ。

Ｚは同一または相異なって式−Ｗ２−　Ｑ８ＣＷ２は酸
素原子、イオウ原子　ＮＲ２ｇ　（Ｒ２ｇは水素厚子捷
たけ炭化水素基を示す）または結合手を　ＱＲはハロゲ
ン原子、炭化水素基または複素ｄ基を、似しＱ８がハロ
ゲン原子の時は１■２は結合手を示す〕で表わされる基
を示す。Ｗ２で示されるＮＲ２ｇのＲ２８は、水素原子
または炭化水素基を示す。Ｒ２８で示される炭ｆヒ水素
基、Ｑ３で示される炭化水素基、複素ｄ基としては、た
とえばｎｆｆ記Ｑ１、Ｑ２で述べたものなどが用いられ
る。Ｗ實、ＭＱ記のｗ、　ｗ’と同一であっても寸たは
相異なっていてもよい。Ｑ８で示されるノ・ロゲン原子
としては、たとえば前記Ｒ６〜Ｒ１９で述べたものなど
が用いられる。捷た、Ｘ５ＹＸＺは、いずれか２Ｃ二者
たとえばＸとＹｌＹとＺなどが結合してオキソノ１（寸
だは式−Ｗ３−　Ｑ’　−Ｗ’−で表わされる基を示し
？１）る。Ｑ４は炭化水素基、複素は基を示し、このよ
うな炭（ヒ水素基、複素環基としてはたとえば前記ｑｌ
、Ｑ２で述べたごさきものなどが用いられる。

）ｖ３、Ｗ４は同一まだは相異なったものでもよく、酸
累ｌ夏子、イオク原子、ＮＲ２ｇまたは結合手を示す。

ここにおいてＲ２９は、水素原子または炭化水素基を示
す。Ｒ２９で示される炭化水素基としては、たとえば市
前記Ｒ２、Ｒ８で述べたごときものなどが用いられる。

）■３、Ｗ４は、前記のｗ、　ｗ’と同一のものあるい
Ｗｌ、Ｑｌ、Ｑ２はｒ）ｆＪ記と同意義）で表わされる
基であってもよい。Ｗ５は、酸素原子、イオク原子また
はＮＲ８０を示し、Ｒ８＋１は水素原子または炭化水素
基を示す。Ｒ８０で示される炭化水素基としては、前記
Ｒ２、Ｒ８で述べたごときものなどが用いられる。この
ような三価またはｈ価の環状リン化合物のなかで、好ま
しい例としては、たとえば式 〔式中、Ａはベンゼン環のｉｉ’（換基を、Ｘ　’　ｉ
□：ｌ、ハ「Ｊゲン原子、アルキｔし、アルギル５ミノ
、アリ−ＩＪオキン、アラルギル、アラルキルオキシ、
アルギル５ミノ、アリール５ミノ、アラルキル与ミノま
たはアリールへ示す〕、式 〔式中のＡＸＸ’は前記と同意義〕、または式〔式中、
ＡはｌｉＱ記と同意義を、Ｘｏ、Ｙｏ、Ｚｏは同一また
は相異なってｘ＋と同意義を示す〕で表わされる環状リ
ン化合物が用いられる。式〔Ｘ■〕、〔ｘ■〕、〔Ｘ■
〕におけるＡは、ベンゼン環の「を換基を示し、反応に
関与しないものであれば如何なるものでも伸 キルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、ヒト来 脂肪族アンル（アセプール、プロピオニルなど）、芳香
族アンル（ベンゾイル、ｐ〜り［１０ベンゾイルなど）
ナト力ＩＩＩ　イソｈる。さＣつに、Ａはたとえばメチ
レンジオキン、　Ｃ，ａＳ　　、などであってもよく、
こ育らはたとえば塩素、吏素などのハロゲン１東子、ニ
トロ、シフ′ノ基などでｊｖｆ換されていてもよい。Ａ
およびＸｌ、Ｘｏ、Ｙｏ、Ｚｏにおいて、ハロ＊　　　
− り２Ｍ（子、アルキル、アリール、アフルキル基として
は、記ｑ　　Ｒ５〜ＲＩ９　　で述べたごときものが用
いられる。Ｘｌ、Ｘｏ、Ｙｏ、Ｚｏ　　の好ましい例と
しては、たとえば塩素、央素、弗素などのハロゲン原子
、メトキシ、エトキシ、２．２．２−　）　＋７　りｒ
ｙ　ａエトキシ、２−シアノエトキシ、２−メチルスル
ホニルエトキシなどの置換されていてもよい０１〜ｃ５
の低級アルキルオキシ基、フェノキシ、４−クロロフェ
ノキシ、４・−二トロフエノキシなどの１６換されてい
てもよいアリールオキシ基、ベンジルオキシ、アリール
オキシ、ｐ〜ニトロベンジルオキシ、】、１−ジメチル
アリールオキシなどのＪ”ｌｌ　％されていてもよいア
ラルキルオキソノ６（、アルキル、アリール基などが用
いら１１る。寸た、Ｘｏ、Ｙｏ、Ｚｏ　　のうちの−、
どたとえばＸｏとＹｏ、ＹｏとＺＯは１１に連結してた
とえば０−フェニレンジオギシ、丁−ルンジオキシなど
を示していてもよい。式ｒＸＶ’ｌ−７は式ＣＸＶＤで
表わされる叩状リン化合物の場合にけＸが一〇−の連結
基を示し仔にグイマーとなっていてもよい。環状リン化
合物の貝体例を示せｋｌ’、例乏−ば０−フエニレンホ
スボロクロリテゴイト、０−フェニレンホスホロ７０リ
テエイト、メチル０−フェニレンホスフェイト、エチル
０−フェニレンホス７エイト、ｎ−）ｏピル０−フェニ
レンホス７エイト、１ｓｏ−７’ロピル０−フェニレン
ホスフェイト、ｎ−ブチル０−フェニレンホスフェイト
、イソブチル０−フェニレンホスフェイト、５ｅｃ−ブ
チルＯ−７エニレンホスフエイｌ−、シクロヘキシル０
−７エニレンホスフエイト、フェニル０−フェニレンホ
スフェイト、ｐ−タロロフェニル０−フェニレンホスフ
ェイト、ｐ−アセチルフェニルＯ−フェニレンホスフェ
イト、２−クロロエチル０−フェニレンホスフェイト、
２，２．２−トリクロｒＪエチル０−フェニレンホス７
エイト、エトキシカルポニルメチル０−フエニレンホス
フエイト、カルバモイルメチル フエイト、２−シアノエチル０−フェニレンホス７エイ
ト、２−−メチルスルホニルエチル０−フェニレンボス
７エイト、ベンジル０−フェニレンホスフェイト、１．
１−；メチル−２−プロペニル〇ーフエニレンホスフエ
イト、２−プロペニルローフェニレンホスフェイト、３
−メチル−２−ブテニル０−７エニレンホスフエイト、
２−チェニルメチルＯーフェニレンホスフェイト、２−
フルフリルメチル０−フェニレンホスフェイト、ビス−
０−フェニレンピロホスフェイト、２−フェニル−　１
，　３．　２−ペンツジオキサホスボール−２−オキシ
ド、２−（ｐ−クロロフェニル）　−　１．　３．　２
−ベンゾジオキサホスホ−ルー２−オキシド、２−（ｎ
−ブチル）　−１．　３．　２−ベンゾジオキサホスホ
−ルー２−オキシド、２−アニリノ−１．　３．　２−
ベンゾジオキサポスホール−２−オキシド、２−フェニ
ルチオ−１，　３．　２−ベンゾジオキサホスホ−ルー
２−オキシド、２−メトキシ−５−メチル−ｌ，３。

２−ベンゾジオキサホスホ−ルー２−オキシド、２−ク
ロロ−５−エトキシカルボニル−ベンゾジオキサホスホ
−ルー２−オキシド、２−メトキシ−５−エトキシカル
ボニル− ンゾジオキサホスホール２−オキシド、５−工トキシカ
ルボニル− ジオキザホスホールー２ーオキシド、２．５−ジクロロ
−］、　３．　２　−　ペンツジオキサポスボール−２
−オキシド、４・−りロワー２−メトキン−３．　３．
　２　−ベンゾジオキサホスホール２−オキシド、２−
メトキシ−４−メチル−１，　３．　２−ベンゾジオキ
サホスホ−ルー２−オキシド、２．３−す７クレンメチ
ルホスフエイト、５．６−ジメチル２−メトキシ−］、
　３．　２−ベンゾジオキサホスホ−ルー２−オキシド
、２．２−ジヒドロ−４．　５，　６．　７−チトラク
ロロー２、　２．　２　−　）ジメトキシ−１．　３．
　２−ベンゾジオキサホスボール、２．２−ジヒドロ−
４＝，　５，　ｎ，　７−チトラクロロー２．　２．　
２−トリフエノキシ−］、　３．　２−ベンゾジオキサ
ホスホ−／Ｌ／，２．２−ジヒドロ−２．２−エチレン
ジオキシ−２−メトギン−１，　３，２−ベンゾジオキ
サホスホール、２．２−ジヒドｒ７〜２−ベンジル−２
．２−ジメトキシ−１．　３．　２−ベンゾジオキサホ
スホール、２．２−ジヒドロ−４．５−ベンゾ−２。

２、　２　−　）リメトキシーシ３．２〜ベンゾジオキ
サホスホール、２，２−ジヒドロ−２．２．２−トリフ
エノキシ−１．　３．　２−ベンゾジオキサホスホール
、２．２−ジヒドロ−２．　２　−　（　０−フェニレ
ンジオキシ）−２−７エ／キシ−１．　３．　２−ベン
ゾジオキサホスホール、２−クロロ−２，２−ジヒドロ
−２．２−（０−フェニレンジオキシ）−１．３．２−
ペンツジオキサホスホール、２．２−ジヒドロ−２〜メ
トキシ−２、　２　−　（　０−フェニレンジオキシ）
　−　１．　３．　２−ベンゾジオキサホスホール、２
．２−ジヒドロ−２．２。

２−トリクロロ−１，　３．　２−ベンゾジオキサホス
ホ−　ｔｌｙ，　　０，　Ｉｎ−フェナンスレンジオキ
シトリメトキンホスホラス、０−フェニレンホスホロク
ロリグイト、０−フェニレンホスホロプロミグイト、〇
ーフエニレンホスホロフロリダイト、メチル０〜フエニ
レンホスフアイト、ｎ−ブチル０−フェニしノンホスフ
ァイト、メトキシカルボニル〆ヂ！し〇ーフェニレンホ
スファイト、フェニル０−フにレンホスファイト、ｐ−
りｒ：１ｒ７（ｔたはｐ−二１・口）フェニルＯーフェ
ニレンホスファイｌ−、２−フェニル−１．　３．　２
−ベンゾジオキサポスボールビス０−フェニレンピロホ
スファイト、２−メトキシ−５−メチル−１，　３．　
２−ベンゾジオキサホスホール、５−アセチル−２−フ
ェノキシ−ｉ，　３．　２−ベンゾジオキサホスホール
、９．１０−７エナンスレンホスホロクロリグイト、２
−クロロ−４−メチル−　１．　３．　２−ベンゾジオ
キサホスホール、５−エトキシカルボニル− ンツジオキサホスホールへ　２−クロロ−２−チオキソ
−１，　３．　２−ベンゾジオキサホスホール　２−フ
ェノキシ−２−オキソ−１．　３．　２−ペンゾジアザ
ホスホーノへ　２−フェノキシ−１．　３．　２−ペン
ゾオキサアヂホスホーノへ　２．２−ジヒドロ−２−オ
キソ−　２−メトキシ−４，５−ジメチル−１．３，’
２ージオキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２−りｒ７ｒ７−４・、５−ジメチル−］、３．　
２−ジオキザホスホール、２，２−ジヒドロ−２−オギ
ソー２−（ｌ−イミダゾリル）　−　４．、　５−ジメ
ヂルー】、３。

２−ジオギザホスホール、２．２−ジヒドロ−２，２−
エチレンジオキシ−２−メトキシ−４，，５−ジメーｆ
−ルー］、　３．２−ジオキサホスホール、２．２−ジ
ヒドロ−２，２−ジメトキシ−２−フェノキシ−４，５
−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホール、２．２
−ジヒドロ−２，２，２−トリメトキン−・１・、５−
ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホール、２．２−
ジヒドロ−２，２，２−トリフェノキン−４，５−ジメ
チル−１゜３．２−ジオキサホスホール、２．２−ジヒ
ドロ−２゜２、２−　）リエトキシー４．５−ジフェニ
ル−１，３，２−ジオキサホスホ−／ｌ／、、２．２−
ジヒドロ２．２．２−トリメトキシ−４，５−ジフェニ
ル−１，３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒド
ロ−２−オキソ−２−メトキシ−４，５−ジフェニル−
１，８，２−ジオキサ小スホーノペ　２．２−ジヒドロ
−２，２，２−トリメトキシ−１、３，２−ジオキサホ
スホール、２．２−ジヒドロ−（以下余白） ２、２．２−　）リフトキシ−４−フェニル−１，３，
２−ジオキサホスホール、２．２−ジ１ニドロー２．２
．２−トリメトキシ−４−メチル−１，３，２−ジオキ
サホスホール、２．２−ジヒドロ−２，２，２−トリメ
トキシ−４−メチル−５−フェニルカルバモイル−１゜
３．２−ジオキサホスホールへ　２．２．４．５．６．
　’７−へキサヒドロ−２，２，２−トリメトキシ−］
、　３．２−ベンゾジオキサホスホール、２．２’−オ
キシビス（４，，５−ジメチル−２，２−ジヒドロ−１
，３，２−ジオキサホスホール）、２．２′−オキシビ
ス（４，５−ジメチル−２，２−ジヒドロ−１，３，２
−ジオキサホスホ−ルー２−オキシド）などが用いられ
る。これらの環状リン化合物は市販されているかあるい
は自体公知の化合物である（　Ｒ，Ｓ、　Ｅｄｍｕｎｄ
ｓｏｎ等Ｃ１１ｅｍｉｓｔｒＣ１１ｅ　Ｉｎｄｕｓｔｒ
ｙ　１７７０〜ｌ　７７８頁、　１９６２年：に、　Ｄ
ａｒｅｌｌＢｅｒｌｉｎ等Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１
９６４．年２０巻　２７０９〜２７１６頁；　Ｆ、　Ｒ
ａｍ１ｒｅｚ等”ｊｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　１９６８年
２４、巻　５０４１〜５０５１頁；　Ｌ、　Ａｎｓｃｈ
ｉｉｔｚ　’！’　Ａｎｎａｌｅｎ１９２７年４５４巻
１０９〜１２０頁；　Ｔ、　Ｋｏｉｚｕｍｉ等Ｔｅｔｒ
ａｂｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　ｌ　９７３年４７６
３〜４７６６頁；Ｐ、　Ｃ，Ｃｒｏｆｔｓ等Ｊ、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｓｏｃ、、　１９５８年４２５０〜４．２５４
頁；　Ｍａｒｉａｎｎｅ　Ｍ、　Ｃ，Ｆ、　Ｃａ５ｔｅ
ｌｉｊｉｎｓ等Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　１９８１年４６巻　４４−５３
頁など〕が、又は公知の方法に準じて製造することがで
き、精製したもの或いは反肥により生成したちのビその
まま本反応に用いることができる。

木発ＩＴ１においては、前記のごとき三価またけ三価の
環状リン化合物の代わりに、部分構造〔■〕を有する化
合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リンまだは
五ハロゲン化リンとの反応物を用いてもよい。部分構造
〔■〕を有する化合物としては、たとえば式 〔式中の記号は１０記と同意義〕で表わされる化合物な
どが用いられる。好捷しい例としては、たとえば式 〔式中の記りは前記と同意義〕で表わされる化合物など
が用いられる。具体例としては、だとえはカテコール、
３．４−ジヒドロキシ安息香酸エヂルエステル、２．３
−’；ヒト′ロキシナフクレン、３゜４−ジヒドロキシ
トルエン、２．３−ジヒドロキシトルエン、３．４・−
ジヒドロキジクロルベンゼン、０−アミノフェノールな
どが用いられる。オキシハロゲン化リン、王ハロゲン化
リン、五ハロゲン化リンのハロゲンとしては、たとえば
塩素、９素などが用いられる。具体的には、たとえばオ
キシ塩化リン、三塩化リン、７Ｌ塩化リン、ミリ化リン
、オキシ臭化リンなどが用いられる。部分構造（ＩＤを
有する化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リ
ンまたは五ハロゲン化リンとの反応物としては、たとえ
ば両者を反応させて得られる反応混合物などが用いられ
る。通常、部分構造〔ＩＶ　’Ｊを有する化合物１モル
に対しオキシハロゲン化リン、まだは三ハロゲン化リン
を紛当モル喰、または五ハロゲン化リンを約に〜１．０
当帛モルを反応させる。反応は溶媒中で行なうのがよく
、このような溶媒としてはたとえば、塩化メチレン、１
．２−シフ「ノｒフエタン、アセトニトリル、酢ｅニー
ｆ−ＩＬ’、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテ
ル、ベンゼン、ブロモベンゼンなどが用いられる。特に
、たとえば塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒド
ロフランなどが繁用される。反応は、塩基の（７（■−
下に行なうと好結咀が得られる場合がある。

■いられる塩基は、たとえばトリエチルアミン、トリブ
チルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソブチルア
ミン、ジ−ｎ−ブチルアミンなどであり、好１しくけた
とえばトリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ジ
−ｎ−ブチルアミンなどである。通常、−５０〜１００
°Ｃ好捷しくは一２０〜５０°Ｃで反応を行なう。反応
時間は５〜１２０分間好ましくは１０〜６０分間である
が、［１的の反応物が得られる限り反応温度、時間は限
定さねない。ｊＩＩられる反応物は、通常甲離すること
なくそのま棟木反応の原料として用いられる。

しかしながら、必Ｉ某に応じて未反応の原料即ち部分＋
７１７３ａＣＩＶ’）を有する化合物、オキシ・・ロゲ
ン化リン、三ノ・ロゲン化リンまたはｈノ・ロゲン化リ
ンまだは反応で生ずるハロゲン化水素ノはその塩Ｊ１１
との塩を反応混合物より除去した後に、発明１１１１１
１７）原料として供給することもできる１、 なお、部分構造（ｌＶ’ｌｌを自する化合物は市販のも
のであるか、あるいは公知の方法あるいはそ１１にｒｌ
ｌ−する方法によって製造されることができる３、発明
［月方法においては、化合物〔１１〕と求核性化合物と
（１）部分構造Ｃｕ１ｌ）を有する三価まだ１は１１価
の環状リン化合物、または（２）部分構造〔■〕を有す
る化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リンま
だは万ハロゲン化リンとの反応物（すｔに“反応物“と
称する場合もある）を有機溶媒中で反応させることによ
り、目的物〔■〕を製造することができる。

化合物〔ｌ〕は、Ｒ，Ｒ’に含まれているカルボキシル
基、スルホ基などの酸性基を遊阿トのｉｔで用いてもよ
いが、たとえばナトリウム、カリウム等の無７１Ｌ性カ
チオン、トリエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、
ジ−ｎ−ブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリ
ジン、コリジン、２．６−ルチジンなどの何機アミン等
との塩を形成させて用いてもよい。寸だ、Ｒ，Ｒ’に塩
基性基が含まれている場合には、たとえば酢酸、泗石酸
、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、たとえば塩酸
、す１ｆヒ水素酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩など
を形成させて用いてもよい。求核性化合物は、種類に応
じ塩基性塩の形あるいは酸性塩の形をとることができ、
その塩基性塩および酸性塩のいずれも発明Ｅ月の原料に
含捷れる。このような塩基性塩、酸性塩としては、たと
えば化合物（１）において述べた様な塩基性における塩
、酸性基における塩などが用いられる。

化合物〔Ｉ〕と水は性化合物と（１）部分構造（ＩＩＩ
）を有する正価まだはｈ価の環状リン化合物または（２
）部分構造ＣＩＶ）を有する化合物とオキシハロゲン化
リン、三ハロゲン化リン１だはＨハロゲン化リンとの反
応物と有機溶媒はどのような順序で混合してもよい。化
合物［１１）と求核性化合物と環状リン化合物と有機溶
媒を混合する場合には、通常ｒヒ合物〔［ｌ〕と求核性
化合物をイーＪ機溶媒中混合しついで環状リン化合物又
はその何機溶媒溶液を添加するか、環状リン化合物と求
核性化合物を有機溶媒中混合しついで化合物〔■〕又は
その有機溶媒耐液を添加して行なわれる。また、部分構
造［■〕を有する化合物とオキシハロゲン化リン、三ハ
ロゲン化リンまだは五ハロゲン化リンの反応物を用いる
場合も、環状リン化合物の場合と同様にして行なわれる
。混合比率としては、化合物〔旧に対し求核性化合物の
モル比が１．　Ｏ倍以１−がよく、よ抄好捷しくは１．
０−１０．０倍であり環状リン化合物のモル比はｌＯ倍
以−１−がよく、より好寸しくけ１．０〜６０倍である
。部分構造（ＩＴ）を有する化合物とオキシハロゲン化
リン、三ハロゲン化リンまたは７１ハロゲン化リンの反
応物を用いる場合の混合比率としては、化合物〔Ｉ〕に
対し求核性化合物のモル比が１．０倍以上がよく、より
好ましくけ１．０〜１０．０倍であり、部分構造〔■〕
を有する化合物１．０〜６．０倍、オキシハロゲン化リ
ンまたけ三ハロゲン化リン１．０〜６０倍、ｈハロゲン
化リンに〜２．０倍がよい。

未反応に用いられる有機溶媒は、反応に関’ｆｔ。

ない溶媒てあればよく、たとえばホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類
、クロロエタン、インブチルクロリド、メチレンクロリ
ド、クロロホルム、１．２−ジクロロエタン、四塩化炭
素、１．ｌ、１−１リクロロエタン、］、１．２−１−
リクロ口エタン、１．１．２．２−テＩ−ジクロロエタ
ン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
氷酢酸、プロピオン酸などのカルボン酸、酢酸メチル、
酢酸エチル、酢酸イソブチル、プロピオン酸メチル、炭
酸エチレンなどのエステル類、アセトニトリル、プロピ
オニトリル、ベンゾニトリルなどのニトリル類、ニトロ
メタン、ニトロエタンナトのニトロ化合物類、アセトン
、メチルエチルケトンナト（７）ケトン類、ベンゼン、
トルエン、メシチレンなどの炭化水素類などが用いられ
、これらは混合して用いてもよい。とりわけ、たとえば
塩化メチレン、アセトニトリル、ホルムアミド、ホルム
アミドとアセトニトリルの混合溶媒、塩化メチレンとア
セトニトリルまたはテトラヒドロフランの混合溶液など
の有機溶媒中で反応させると好結果が得られる。部分構
造［］Ｖ）を有する化合物とオキンハロゲン化リン、三
ハロゲン化リンまたは五ハロゲン化リン、との反応物乞
用いる場合には、その物自体に有機溶媒ン兼ねさせるこ
ともできる。用いら肚る原料、有機溶媒の種類によって
は、塩基の添加により反応を有利に進めることができる
。このような塩基は、Ｉｉ；ｉ　＄；［と有機溶媒の混
合時に適宜添加下ることができるが、通常化合物［：ｎ
１１．たけ求核性化合物と共に有機溶媒に混合する。塩
基の添加量は、通常化合物〔■〕に対して０〜５倍モル
はが好ましい。このような塩基としては、反応を促進す
るかあるいは反応で生成する酸を中和するかあるいは原
料を溶解しやすくする等のもので反応に影響を写−えな
いものであれば何でもよく、例えばトリエチルアミン、
トリーｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジイ
ソブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ピリジン、
２．６−ルチジンなどが繁用される１、１４応の温度、
時間は用いられる化合物〔■〕、環状リン化合物または
反応物、求核性化合物、有機溶媒、塩基などの量、種類
などによって異なるが、−６０℃の低温で瞬時反応が終
了する場合もあるが、通常−８０〜５０℃で数秒から十
数時間の緩和な条件下で反応が終了する。とりわけ、−
４０〜４０°Ｃで５〜１２０分間反応させるのが好まし
い。旧し、一般には、反応温度を上げれば反応時間は短
かくてすむが、副反応等を抑えるために低温で行なわれ
る。かくして得られたセファロスポリン化合物ＣＩ）は
、公知の手段、たとえば溶媒抽出、液性変換、転溶、塩
析、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単
離精製することができる。捷た　Ｒ１で示されるアシル
基の種類によっては、〔Ｉ〕を反応混合液よりｉ４１離
すること々く、反応混合液にジメチルアニリン、トリメ
チルシリルクロリド、五塩化リン、メタノール、水を順
次加え公知の方法で７位アシル基の切断を行い抗菌物質
製造の有用な中間体である７−アミノセフェム化合物（
化合物〔■〕においてＲ１が水素原子を示すもの）に導
くこともできる。、（！ｉ１”ｌ　ｆまた「１的物（ｉ
が遊離のものである場合には、常υくに従って塩にして
もよく、このような塩も式〔■〕の目的物に包含される
。１」釣鉤〔Ｉ〕の塩としては、原料化合物（１１）で
述べた様なものであって、たとえばリチウム、ナトリウ
ム、カリタム、マグネシウムなどのアルカリ金属、カル
シウムなどのアルカリ土類金層、ジ−ｎ−ブチルアミン
、シンクロヘキシルアミン、ジイソブチルアミン、ジー
ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン
、２，６−ルチジン、トリブチルアミンなどのアミン類
と酸性基における塩、塩酸、硫酸などの鉱酸、シュク酸
、ギ酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸などの有機
酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸
、メチルリン酸、ジメチル燐酸、ジフェニル燐酸などの
燐酸、フェニルホスホン酸などのホスホン酸と塩基性基
における塩などが用いられる。かくしてｆｒ′Ｉられる
目的物〔Ｉ〕は、それ自体抗菌性物質として用いるもの
もあるが、より優れた抗α］性物質を製造するための原
料化合物としても有用なものもある。例えばＲ１として
５−７タルイミドー５−カルボキシバレル基を有するセ
ファロスポリン化合物〔Ｉ〕をそれ自体公知の方法で７
位アシル基を切断し、（２−アミノデアゾール−４−イ
ル）酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキンイミノ酢酸又は七Ｊｔらの反応性誘導体と
反１．ｔ：させ７−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセタミド３体、７−［２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド３
体に導ひくことができ、たとえば抗生物質？−４２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセタミド〕−３−
（１−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノエテル）　−１１
−１−テトラゾール−５−イル〕チオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸、７−（２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセタミド）−
１−（１−メナルーＩＨ−テトラゾールー５−イル）チ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ン製造するこ
ともできる。

実施例１ ５−メルカプト−１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラソール０
．７０ｇに塩化メチ１冫８０ ロクロリゾエイト１．１４ｇを加える。この溶液を一６
０°Ｃにまで冷却してから、７β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキン
メチル−３−セエフエムー４ーカルボン酸のジトリエチ
ルアミン塩２．１２ｇを塩化メチレノ１０ｍ１に溶かし
た溶液を一度に加える。その後一旦１５℃にまで昇温し
てから再び冷却し、テトラヒドロ７ラン（　Ｔ　Ｈ　Ｆ
　）２９　ｍｌと水２０ｍ１を加えて分液する。水層を
Ｔ　Ｈ　Ｆ　５　ｍｌと塩化メチレン１０ｍ１で抽出し
、有機層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧にて約１０ｍ１にまで濃縮してからエーテル１００ｍ
１に加え、析出する沈殿を沖取する。エーテルで洗って
から、真空乾燥して、７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５
−フタルイミドバレルアミド）−８−、（１−メチル−
Ｉ　Ｈーテトラゾール−　５−イル）チオメチル−３−
セエフエムー４ーカルボン酸１．　８　：９３（収率７
３．７チ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｆｆｉ’；３８４１）、２９５０．１７
７５，１７１５．１５８４．）３９４ＮＭＲ　（　ＤＭ
　Ｓ　Ｏ　−ｄ　ａ　）　；δ１．４　０〜２．４　０
　（　６　Ｈ　、　ｍ　、　−　（ＣＬ’）ａ−）　、
　３６２（２Ｈ，　ｂｒ　、　２−ＣＨｓ）　８．９４
　（　３　Ｈ　、　ｓ　、＞ｌｌ−ＣＨｌ）。

４、３０　（２Ｉ（、ＡＢｑ　、　Ｊ＝ｔ　５Ｈｚ　、
　８−ＣＨ２）　、　４．７８　（ＩＨ。

ｔ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　−ＣＨ−Ｌ　５．（１　１（
ＩＨ　、ｄ　、　Ｊ　＝５Ｈｚ　、　６　−■ 実施例２ ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプト−
ＩＨ−テトラゾール１．０４ｇに塩化メチレン６０ｍ１
とトリエチルアミン０６１ｇを加え、室温で０−フェニ
レンホスホロクロリゾエイト１、　１　４　ｙを加える
。この溶液を一６０℃にまで冷却してから、７β−（　
１）−５・−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミ
ド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエフエムー４ーカ
ルボン酸のジトリエチルアミン塩２１２ｇを塩化メチレ
ン１０ｍＬに溶かした溶液を一度に加える１，その後１
５’Ｃに１１−Ｃ昇温してから、析出した沈り役を江ｊ
取し、塩化メチレンで洗う。得られた固形物を塩化メチ
レン３０ｍ１に懸濁し、水冷下トリエチルアミン０．７
１９を加えて３０分攪拌し、不溶物を濾過して除く。ρ
液にＩＮのエタノール塩酸１０ｍ１およびエーテル２０
ｍ１を０°Ｃ以下で滴下する。析出した沈殿を戸数し、
塩化メチレンで洗ってから真空乾燥して、７β−（Ｄ−
５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−８
−４：１−（　２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イルコチオメチル）−３−セエフエム
ー４ーカルボン酸の塩酸塩１．５１ｇ（収率７２．４１
＋）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃＷＬ１１７７５．　１７１５．　１６
４ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−δ６）；δ１．８　０　−２．
４　０　（　６Ｈ　、　ｍ　、　−（Ｎく２。

Ｃ　Ｉ　２戸−）、２．８８（６）Ｉ，Ｓ，　　　　）
、８．５〜３．８（４８ Ｈ　、　ｍ　、　２−ＣＨ２＆−ＣＨ２ＮＣ）　、　４
．８　０　（　２Ｈ　、　ｌ＋ｒ。

８−ＣＨ２）、　　４．５　〜４．９　　（　　８Ｈ　
　、　　ｍ　　、−Ｃ　　１１く　＋＋シ　ー　Ｎ，Ｊ
’ＪＣＨ２−）、５（＋８（　ｔｌｌ，　（＋　、　Ｊ
＝−５Ｈｚ　、（’６ｉｌ）、　ｆｉ．６（１（　ｌＩ
Ｉ，　＋１　、　Ｊ＝５＋ｕ＋ｔｌ　３Ｈｚ　、（、’
７ー１ｆ）　＋　７．！１０　（　／１１１　、　　ｓ
　。

７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエフエムー４
−カルボン酸のジトリエチルアミン塩２１２ｇと５−メ
ルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール０．５２ｇ
に塩化メチレン８０ｍ１とトリエチルアミンＯ，Ｓｔ、
、を加えて溶かし一１５°Ｃに冷却する。この溶液にメ
チル０−フェニレンホスフェイト１．６７９を加え、−
１５〜−１０°Ｃで３０分間反応する。反応液にＴＨＦ
２０ｍＬと水２０ｍ１を加え、６Ｎ−塩酸でｐＨ２とし
分液する。　水層１ＴＨＦ５　ｒｎｌと塩化メチレン１
０ａＬで抽出し、有機層を合せ無水硫酸マグネムで乾燥
する。

以下実施例１と同様に処理して、目的物１．６４８（収
率９０．９％）を得た。水晶のＩＲおよびＮＭＲ値は実
施例１で得たもの地一致した。

実施例４ 実施例８でメチル０−フェニレンホスフェイト１６７ｇ
を使用するのに代えて、０−フエニレンホスホロクロリ
テエイト１．７１ｇの塩化メヂレノ１５ｍ１の溶液にト
リエチルアミン０９１ｇを加え、これにメタノール０２
９ｇを室温で加え、室温で１０分間反応して製造したメ
チルＯ−フェニレンホスフェイトの溶液を使用して同様
に反応および後処理し目的物１．６２ｇ（収率８９．８
チ）を得た。

水晶のＩＲ値は実施例１で得たものと一致した。

実施例５ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエフエムー４
−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルアミン塩１．７５ｇ
と５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール０
．８５ｇの塩化メチレン２０ｒｎＬの溶液を一２５°Ｃ
に冷却し、メチル０−フェニレンホスフェイト０７４ｇ
を加えて、−２５〜−２０°Ｃで２時間反応する。反応
液にＴＨＦ１５ｍｌと水１５ｍ１を加えてよく攪拌して
から分液する。水層をＴ　ＨＦ　５　ＩＩＬｌとＣＨ２
Ｃ／２１０　ａｌで抽出し、有機層を合せ水２０ｍ１で
洗ってから、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧で
溶媒を留去してから、少量のアセトンに溶かし、エーテ
ル１００　ＷＬＬに加える。析出した沈殿をＰ取し、エ
ーテルで洗ってから真空乾燥して、目的物１．１４ｇ（
収率９４．７％）を得た。水晶のＩＲ値は実施例１で得
たものと一致した。

実施例６ ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプト−
ＩＨ−テトラゾール０５２ｇに塩化メチレン４０ａＬと
トリエチルアミン０４０ｇを加え、さらに７β−（１）
−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−
３−ヒドロキシメチル−３−セエフエムー４−カルボン
酸のジトリエチルアミン塩１．４１ｇを加える。この溶
液にメチル０−フェニレンホスフェイト１．１２ｇを加
工て２０〜２５６Ｃで１０分間反応する。反応液を冷却
し、０℃以下でＩＮのエーテル塩酸５　ｍＬを滴下し、
析出した沈殿を戸数し、塩化メ′チレンて洗う。得られ
ｔコ固形物を塩化メチレン’Ｉ　Ｏ＝ｍｌに懸濁し、水
冷下トリエチルアミン０４７ｇを加えて３０分攪拌し、
不溶物を７濾過して除く。炉液にＩＮのアＪレコール塩
酸６．７　ｗＬＬおよびエーテル１０ｍ１を０°Ｃ以下
で滴下する。析出した沈殿を戸数し、塩化メチレンで洗
ってから真空乾燥して、目的物１００．、（収率７１．
９％）を得た。水晶のＩＲおよびＮＭＲ値は実施例２で
得たものと一致した。

実施例７ ０−フエニレンホスホロクロリテー＋１ト０．７６ｇを
塩化メチレン１０ｍ１に溶かし、トリエチルアミン０４
０ｇを加えてから、ｐ−ニトロフェノール０５６ｇを室
温で少しずつ加え、室温で１０分間反応する。この反応
液を一２０°Ｃに冷却した７β−（１）−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セエフエムー４−カルボン酸のジトリエチ
ルアミン塩１．４１ｙ、５−メルカプト−１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール０．８５９ｔトリエチルアミン０．
２０９の塩化メチレン２０ｍ１の溶液に加え、−２０±
２℃で２０分間反応する。以下実施例３と同様に後処理
して、目的物ｏ、９１１ｇ（収率７５．７チ）を得た。

水晶のＩＲ値は実施例１で得たものと−致しな。

実施例８ ２．２．２−１−ジクロロ−１，８，２−ベンゾジオキ
サホスホール０．７４．を塩化メチレン１０ｍ１に溶か
し、ｌ−リエチルアミン０３０ｇを加工てから室温でメ
タノール０１０ｇを加え、室温で１０分間反応する。こ
の反応液を水冷し、トリエチルアミン０．２０ｇ１５−
メルカプト−１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール０１７
ｇおよび７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミ
ドバレルアミ１’）−８−ヒドロキシメチル−３−セエ
フエムー４−カル、：：ン酸のシトリエチルアミン塩０
．７１ｇを順次加え、水冷下３０分反応する。以下実施
例３と同様に後処理して、同一目的物０．４０４ｇ（収
率６６．８％）を得た。本島のＩＲ値は実施例１で得た
ものと一致した。

実施例９ ２．２．２−１−ジクロロ−１，８，２−ベンゾジオキ
サホスホールＯ，Ｔ４Ｑ塩化メチジメチレン１０ｍ１し
、トリエチルアミン０．４ｇを加えてから室温でｐ−ク
ロロフエ、ノール０．５１　ｇ４−少しオー）加える。

この溶液にトリエチルアミン（１，２ｑ１５−メルカプ
ト−１−メチル−ｌ　Ｈ−テトラゾ−ル０１ＴＱおよび
７β−（Ｉ）−５−カルホキシー５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒ！−ロキジメチルー３−セエフエム
−４−カルボン酸のシｉ・リエチルアミン塩０７１ｇを
順次加え、室温で４０分反応する。以下実施例３と同様
に後処理し−Ｃ１目的物０．４８６ｇ（収率７２．０％
）を得た。本島のＩＲ値は実施例１で得たものと一致し
た。

実施例１０ ビス（０−フェニレンジオキソ）クロロホスホラス１．
１８ｇを塩化メチレン１０ｍ１に溶かし、これに水冷下
トリエチルアミン０．２ｇ１５−メルカプト−１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール０．１７　ｇおよび７β−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−
３−ヒドロキシメチル−３−セエフエムー４−カルボン
酸のシトリエチルアミン塩０．７１０を順次加え、水冷
下３０分間反応する。以下実施例８と同様に後処理して
、１−１約物０４３ｇを得た。本島のＩＲ値は実施例１
で得たものと一致した。

実施例１１ ７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエフエムー
４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩０７１ｇと５−
メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾール０１７ｇ
を塩化メチレン５　ｍｌに溶かす。この溶液にトリエチ
ルアミン０゜２ｇとメチル０−フェニレンホスファイト
０５１ｇを加え、室温で２２時間反応する。以下実施例
３と同様に後処理して、同一目的物０．４１ｇ（収率６
７．７％）を得た。本島のＩＲおよびＮＭＲ値は実施例
１で得たものと一致した。

実施例１２ ７７６１’　−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−ヒトｂキシメチルー８−セフ
ェム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ　−ブチルアミン塩
８７４　ｍｇと２−メルカプトベンゾチアゾール２５１
　ｍｇの塩化メチレン１０ｍＬの溶液を一１０℃に冷却
し、エチル０−フェニレンポスーノＪｆＩ・４００　ｍ
ｇを加え−１０〜−５°Ｃで２時間かきまぜた。反応液
にＴ　ＨＦ　８　ｍｌと水８　ｍ、ｌを加えかきまぜて
から分液する。水層をＴＨＦ８ｍＬと塩化メチレン５　
ｒｎＬで抽出し、有機層を合せ水１０ｍ１を加え分液し
有機層に無水硫酸マグネンウノ・を加えＩ：Ｉ３燥した
。

減圧で溶媒を留去し、少量のアセト二１−リル・水・蟻
酸（２０：２：０．１）の混合溶媒にとか１ツ、シリカ
ゲルカラムクロマＩ・グラフィーに何した。

目的物を含有する区画を集め、減圧で濃縮し残留油分に
エーテルを加えて生じた粉末を７０取し、エーテルでン
５Ｌい乾燥すると７β−（１）−５−ブシルボキンー５
−フタルイミドバレルアミド）−３−［（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕〜３−セフェムー４−カ
ルボン酸５５５１ｎｆ／　（収率８５．０％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：　ｃｍ−’　８８２０．１７７５．１
７１５ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄａ）　：δ１．３０〜２
．４０　（６Ｈ、ｍ　。

−ＣＨ２Ｃ’Ｈ２ＣＨ２−）　、　８．６２　（２Ｈ、
Ａ１１ｌｌ　、　Ｊ−１８１１ｚ。

２−ＣＨ２）、　　４．８　８　　（２Ｈ、ＡＢ＋１．
　　Ｊ＝　　１　４　　夏ＴＺ　、３　　ＣＩｂ　）。

４．７３（ＩＴ（、奮、、Ｊ＝７Ｈｚ、　　ンＣＨ−）
　　、　　５．０　４　　（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝５Ｈｚ　
、Ｃｇ−−Ｈ）、５．６８（ＩＨ，ｑ　、Ｊ＝５＆８Ｈ
７、ＣＴ−Ｈ）７．８６　（４Ｈ、Ｓ　、　ＣＩＣ’、
’ｌ　、　８．８０（ｌ　Ｈ、＋Ｉ　、Ｊ＝　８Ｈ７、
−ＣＯＮＨ−）実施例１３ ７β−（υ−５−カルボキシー５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルホン酸のシトリ−ｎ−ブチルアミン塩８７４　ｍｙ
と５−メルカプト−２−メチル−１，８，４−チアジア
ゾール１９８ｍｇの塩化メチレン１０ｍ１の溶液を−２
０〜−１５℃に冷却しメチル０−フェニレンホスフェ・
イト３７２ｍｇを加え水冷下に１．５時間かきまぜｔ。

反応液を実施例１２と同様に処理し、７β−（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−〔
（２−メチル−１，８，４−チアジアゾール−５−イル
）チオメチルシー３−セフエ′ムー４−カルボン酸５０
２ｍｇ（収率８１．８チ）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：ａｍ−’　　８ｆ３００，１７７５．
１７’１５Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−（ｌ　ｇ　）
　：δ１．８０−２．４０　（６Ｈ，ｍ。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２．７１（８Ｈ，６、−Ｃ
Ｈａ　）、３．６２（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝１９Ｈ２
、２−Ｃ）−（２）　、　４．８７　（２Ｈ、ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ　、８−ＣＨ２）、４．７６（ＩＨ，１，
、Ｊ−７ＨｚンＣＨ−）。

５．０６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ）、５．６
５（１１１，１１，Ｊ−５＆８　Ｈｚ　＋　Ｃ’　Ｈ）
　＋　７−９２（４１１＋　ｓ＋　Ｏ′、）　、８８１
（１１−１、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　Ｃ０ＮＩＩ）実
施例１４ ０−フエニレンホスホロクロリテエイｌ−４７７ｍｇの
塩化メチレン５１！Ｌ溶液を−２０〜−１０’Ｃに冷却
し、トリーｎ−ブチルアミン４６８ｍｇ、”）エノール
２８５ｍｇを加え５分間同温でかきまぜてフェニルＯ−
フェニレンホスフェイトの溶液を調製した。７β−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
のジＩ・ジ−ｎ−ブチルアミン塩８７４　ｍｇ　、　２
−カルボキシメチルチオ−５−メルカプト−１，８，４
−チアジアゾール８１２ｍｙを塩化メチレン５　ｍｌ中
でかきまぜながら水冷下にトリーｎ−ブチルアミン２７
８　ｍｙを加え、−１０〜−５°Ｃに冷却し上記のフェ
ニル０−フェニレンホスフェイトの溶液を加え同温で２
時間かきまぜた。反応液を実施例１２に準じて処理し、
７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
リルアミド）−８−（（・２−カルボキシメチルチオ−
１，８，４−チアジアゾール−５−イル）チオメチルク
ー３−セフェム−４−カルボン酸５０１ｍｇ（収率７２
．２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ　）：　ａｍ−’　　８８００，１７７５
．１７１８ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−（１６）：δ　１．８０
〜２．４０　（６Ｈ、ｍ　。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）　、　８．５９　（２Ｈ、ｂ
　ｒ　、　２−ＣＨＱ、４．１８（２Ｈ，ｓ、−８ＣＨ
２ＣＯＯ−）、４．８８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝１８Ｈ
ｚ、８−ＣＨ２）、４．７２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、
　　ＣＨ）。

５．０４　（Ｉ　Ｈ、（１、Ｊ−５）！ｚ　、　Ｃａ　
　Ｈ）　９５−４０〜５−８０　（Ｉ　Ｈ９ｂｒ、Ｃｙ
−Ｈ）、７．９０（４Ｈ，ｓ、　（Ｊｆ、、　）　、８
．７８（ＩＨ。

（１、Ｊ　＝　８　Ｈｚ　、　−ＣＯＮＨ−）実施例１
５ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−８−セフェム−４−
カルボン酸のジｌ−リ−ｎ−ブチルアミン塩８７４ｍｙ
、１−カルボキシメチル−５−メルカプト−Ｉ　Ｊ（−
テトラゾール：ａ１２ｍｔ）！ｖ・渥介し、塩化メチレ
ン１０ｍ１を加え水冷しトリー　１１ブチルアミン２７
８＋＋ｌＳ＋を加えた。１０分間か、き；Ｌぜてから、
メチル０−フェニレンホスフェイト８７２　ｍｙを−２
５〜−２０°Ｃで加え２時間同温でかきまぜた。反応液
を実施例１２と同様の方法で処理し、７β〜（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−８−４
（１−カルボキシメチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−８−セフェムー４−カルボン酸４７
６　ｍｇ（収率７３．７％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：ａｍ　’　　８８００．１７７８，１
７１８ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−ｄｇ）　；δ　１．４０−
２．４０　（６Ｈ、ｍ　、　−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）
　、　８．６２　（２Ｈ、ｂｒ　、　２−ＣＨ２）、　
４．８３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１４Ｈｚ、ａ−Ｃｌｈ）
、４．７１（ＩＨ，ｆ、。

Ｊ＝６Ｈｖ、　ンＣ）（）、　４．９９　（ＩＨ，（１
、Ｊ＝５１１ｚ　、Ｃ６−ＩＩ）。

５．２８　（２Ｈ，Ｓ　、／’ＮＣＨ２Ｃ０−）　、　
５．６２　（ＩＨ，（＋　、　＋Ｊ−Ｆ）＆３Ｈｚ　、
ＣＴ−Ｈ）、７．８９（４Ｈ，Ｆｌ　、α）、８．７７
（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　、−ＣＯＮＩＩ−）実施例
１６ 実施例１２において２−メルカプトベンゾチアソールの
代りに２−エトキシ力ルホニルメチルチオー５−メルカ
プ１−−１．ａ、４−チアジアゾール８５４ｍｇを用い
て同様に行い７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタル
イミドバレルアミド）−３−［（２−工］・キシカルボ
ニルメチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸６０
０ｍｇ（収率８３．２％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ　　）　　二　ｃｍ”−’　　　８８２０
，１７７５．１７１５ＮＭＲ（ＤＭＳ　０−ｄ６）；δ
　１．００〜２．４０　（９Ｈ、ｍ　、　−ＣＨ３＆−
ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）　、　２．９〜４．５　（８Ｈ
、ｍ　、　２−ＣＨ３，ａ−ＣＨ２，−５−ＣＩ（２Ｃ
Ｏ−、Ｃｏ２Ｃ１−１２７、４，７５（１１−１，ｔ、
Ｊ＝６Ｈｚ、　−＞ＣＨ）　、５．０６（１１−１，ｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ。

Ｃ６−Ｉｆ）　、　５．４０〜５．９０　（ＩＨ，ｂｒ
　、Ｃ７−Ｈ）　、　７．９０　（４Ｈ。

Ｓ、ｌｃｉ［’　）　ｍ　ｓ、６０〜９．１０　（ＩＨ
，ｂｒ　、　−ＣＯＮＨ−）実施例１７ ７β−［：１Ｌ−５−カルボキシ−５−（ベンズアミド
）バレルアミドツー３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルアミン塩８７
４ｍｇを塩化メチレン１０ｍ１に溶かし、−５０〜−４
００ｃでピリジン１９８ｍｑ−）いてメチル０−フェニ
レンホスフェイｈ　８７２　ｍｑの塩化メチレン８ｍＬ
ｆ＄、液を加えてがら−１０−０’Ｃに昇温させ同温で
２時間かきまぜた。反応液に水１５ｍ１を加えＰＨを７
．０に合せ、分液ｊ７水層を塩化メチレン５　ｍｌで２
回洗い、再びｐＨｅ、　Ｏとし、減圧で濃縮後残留物を
アンバーライトＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィーに
付し、水、水−メタノール混液にて順に溶出し目的物を
含む区画を濃縮し、Ｎ−〔７β−（１）　−５−（ベン
ズアミド）アジピンアミド）−３−セフェム−３−イル
メチル〕ヒリジニオー４−カルボン酸モノナトリウム塩
４１０ｍｙ　（収率７３．１％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ）：ｃ＋ｎ”−’　８８６０，３２５０，
１７６５゜１６４５．１６８０．１６０５ ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ　１．５０〜２．６０　（６ＩＩ
　、　ｍ　、−（ＣＩｈ％−）。

８．１４（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ−１９Ｈｙ、、２−ＣＨ２
）、４．３６（団。

”　＋　りＨ）　Ｈ５ｏ５　（Ｉ　Ｈ＋　ｄ　＋　Ｊ−
５Ｈ７＋　Ｃ’　−ＩＩ　）　＋　５３２　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ＝１５Ｈｚ、８−ＣＨ２）、５．６０（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　、ＣＩ−Ｈ）　、　７．０−９．０（
ＩＯＨ，ｍ、−Ｑ　＆◎−）実施例１８ ０−フェニレンホスホロクロリゾエイト２８６ｍｇの塩
化メチレン８　ｍｌ溶液に５−メルカプト−１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール１７４ｍｇを加え＝２０〜−１０
°Ｃに冷却し、トリエチルアミン１５２ｍ９の塩化メチ
レン１ｒｒＬＬ溶液をかきまぜながら加えた。この溶液
を室温に戻してから、？−（Ｄ−５〜カルホキシー５−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）バレルアミドツー
３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ジトリエチルアミン塩７１０ｍｇの塩化メチレン７　ｒ
ｎｔ　溶Ｄ　Ｈ中に−３０〜−２０°Ｃに冷却しかきま
ぜながら加えた。

５分間同温でかきまぜてから２　Ｎ−ＨＣｊ’　１５ｉ
Ｌテトラヒドロフラン１０ｍ１を加え分液し有機層を飽
和食塩水５　ｍｌで２１＋ｉｌ　１５）；い、フ１１（
水硫酸マグイ・シウムで乾イ、・ν１し、減圧下に濃縮
した後エーテル中に加え生じた粉末を組数しｔ北この粉
末をアセトニトリル−水の混液に溶かし、シリカゲルク
ロマ１−グラフィーに付し、アセトニトリル−水−蟻酸
（２０：２；０．１）で溶出し、１」約物を含ｌ、−区
画ヲ１１ノ’Ｊ　Ｉｌｌ　ｌ　”−チルを加えて生じた
粉末を１１月［Ｖ乾燥−おると７β−（１）−５−力／
レホ千シー５−（ベンシルレオキノ力ルポニルアミノ）
バレルアミド］−ａ−［（ｔ−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチルー３−セフェムー４−カル
ボン酸８７０ｍｇ（収率６１．１％）を得た。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ’　：８８００．１７７５．１７
１５ＮＭＲ（ＤＭＳ　Ｏ−＋１６）　：δ　１．８０〜
１．９０　（４Ｈ、ｍ　。

ＣＨ２Ｘ２　）　、　２．００〜２．８０　（２Ｈ、ｍ
　、ＣＨ２）　、　８．６７　（２Ｈ。

ｈｒ　、２−ＣＨ２）、８．９８（８Ｈ，ｓ　、Ｎ−Ｃ
Ｉ（ｓ　）　、４．８０（２Ｈ、ｈｒ　、　８−ＣＨ２
）　、　４．８０〜５．２０　（４Ｈ、ｍ　、−Ｃ１（
２０−。

−とＨ＆Ｃ＠−Ｈ）　、　５．６８（ｏｒ、、　、Ｊ＝
５＆８Ｈ２、ＣＩ−Ｉ−１）。

７．１０〜７．６０　（ｍ　、　６Ｈ、Ｑ−＆−０−Ｃ
ＯＮＨ−）　、　８．７８（Ｉ　Ｈ、＋１　、　Ｊ＝　
８Ｈｚ　、　−ＣＯＮＨ−）実施例１９ 実施例５で７β−（１）−５−カルボキシ−５−７タル
イミドバレルアミド ル−３−セフェｌ，ー４ーカルホン酸のン１ーリーｊ１
ーブチルアεン塩１、７５ｇの代り（−７β−〔１）−
５−（ｐ　−ｔ−フチルヘンスアミｌ＝’　）−５−カ
ルポキンハレリルアＥ　＋”　］　−］３−＝ヒ］−ロ
キジメチルー３−セフェム４−カルボン酸のジトリ−ｎ
−ブチルアミン塩１．８１ｇを用いて同様に行い、７−
〔Ｄ−５−（Ｉ）−も−フチルヘンズアミド）−５−カ
ルボキンバレリルアミド：］−ａ−（１−メチル−ＩＨ
−テ１−ラゾールー５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１．１８ｇ（収率９３．４％）を得
た。

ＩＲ（ＫＢｒ　）ｃｍ−’　：１７７６．１７２７．１
６４ＯＮＭＲ（＋１６−ｐＭＳＯ）：δ１．２８（９Ｈ
，Ｓ、ＣＨ３Ｘ８）。

１．７０＆２．２１　（６Ｈ、ＣＨ２Ｘ８　）　、　８
．５４＆８．７７　（２Ｈ、ＡＢｑ。

Ｊ＝１８Ｈｚ、２−ＣＨ２）、３．９１（８Ｈ，３，−
Ｎ−ＣＨａ）。

４．２０＆４．８７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ、３
−ＣＨ２）、４．８９（ＩＨ、−：）：Ｈ）　、　５．
０２　（ｔＨ、ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、Ｃ６−Ｈ）　。

５．６４　（１１１（、１１、Ｊ＝５＆８１（ｙ、　、
Ｃｙ−Ｈ）、　７．４８＆７．８１　（４１（、ｑ　）
、ｓ、４２（ＩＨ，ｒ＋１．　Ｊ　＝　８　Ｈｚ　、　
）　Ｃ０ＮＨ）。

８．７９（ＩＨ，＜１．Ｊ＝８Ｈ７，−ＣＯＮＨ−）実
施例２０ ０−フエニレンホスホロクロリテエイト０．４５０ｑを
塩化メチレン２ｍｌに溶解し、０〜５“Ｃ’ＱＩパｊ−
−ｎ−フタルイミド０．４８７ｇの塩化メチ１．／１ｍ
ｌ溶Ｗを加えついでメタノール７６．０　ｍｇの塩ｆｓ
　ｙチレン２ｍｌ溶液を加え室温で２０分間かきまぜて
メチル０−フェニレンホスフエイ１〜の溶ＷＭ　’：ｒ
　製造した。７β−（１）−５−カルホキシー５−フタ
ルイミドバレルアミド）、−８−ヒドロキシメチル−３
−セフエノ、−４−カルボン酸のシトリ−１１−７チル
アミン塩１．　ｏ　８２　ｇと２−メルカブトヘンスオ
キサソール０．２６７ｇの塩化メチレン５ｒｎｌ溶液を
−２０〜−−２５°Ｃに冷却しかきまぜながら上記のメ
チルＯ−フェニレンホスフェイト溶液ヲ加工、−２０〜
−１０°Ｃで８０分間反応させ、反応液に水１５ｒｎＬ
を加え分液し、有機層に水１５．ｍＬを加えＮ　−Ｎｒ
＋　ＯＨでｐＨ９，０とし分液した。有機層より更に７
７（５ｍｅで２回抽出し水層ゲ合せて塩化メチレン５ｍ
（’で／′、Ｉｇ　イ、／Ｊ（層を２　Ｎ　−１１Ｃｅ
テｐｌ’ｌ　２　トＬ　塩（ＬＳ　）　チＬ／　７−１
’ＴＴＦ（１：１）混液て抽出（７１１機層を飽和食塩
水て２回洗い、ｊｉｊｊホ（Ｉ４ｉ、酸−７’ｒ　イ、
　シＩ’７７．で、：１２．、Ｉ、、ｌ、°）し、ｒ１
１媒不−′留去してカ１’、）　、ｔ−−テｔｂ　’ａ
：”Ｊｌｌえ’ｌ【りｌ’＋ン１、ａ−７１’　ＩＩ’
＜、乾燥すると７β−（Ｉ）−５−カルホキシー５−フ
タルイミトバレルアｉ　ｌ’　）　−８−（ベンズオキ
サゾール−２−イル）チオメチル　３−セフェム−４−
カルボン酸５８８ｍｇ（収率７８８２％）が得られｔこ
。

丁　Ｒ（ＫＢｒ　　）ｃｍ−’　　：　　８８１０，２
９８０，１７７５゜１７１５．１５３０．１５０Ｏ ＮＭＲ（＋１６−ＤＭＳ　Ｏ）　：δＩＪ　Ｏ〜２．４
０　（６Ｈ、ｍ　。

−（’ｌ１２ＣＨｚＣ’ｔｈ　　）、１６８（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、２−ＣＨ２）。

４．２８＆４．６６　（２Ｈ、ＡＢｑ　、　Ｊ＝　１４
Ｈｚ、　８−ＣＨ２）　、４．７８（Ｉ　Ｈ、ｖ　、　
Ｊ＝７］−１ｚ、−−δＪＴ）、５．０４（１１（、・
＋　、　Ｊ　＝　５ｌ−１ｚ　ｌＣ６−Ｈ）、５．６８
（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝５＆８Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）、７．２０８
．７８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　−〇　〇Ｎ
Ｈ−）実施例２１ ０−フエニレンホスホロクロリテエイト３７６ｍｇの塩
化メチレン５　ｍｌ溶液にメタノール５７、ＯｍｇとＩ
・リー■１−ブチルアミン８６５ｍｇの塩化メチレフ６
　ｍｌ溶液を−２０〜−１０°Ｃでかきまぜながら加え
てから室温に戻し１時間かきまぜメチル（）−フエニレ
ンホスフエイ１〜のｄ何ｋを亨わ青し７た。、７Ｉ−（
１）−５−カルボキシ−５−フクルイＥ　ｌ’ハレルア
Ｅ　Ｆ　）　−８−ヒドロキシメチル−３−セフェｊ、
−４−カルホン酸のジトリ−■１−フチルア′ミン塩８
７４　ｍｇを塩化メチレン５　ｍｌ、に溶解させ、ビリ
ンン１５８ｍｇの塩化メチレン２１！Ｌ溶液を５〜ｏ　
０ｃて加えてから−４０〜−３０°Ｃに冷却［ッかきま
ぜＩＣから上記のメチル０−フェニレンホスフェイト溶
液を加え、−３０〜−１０°Ｃで４５分間０〜１０°Ｃ
で３０分間かきまぜ析出した粉末を１取し塩化メチレン
で洗い乾燥すると、７７＊−（＋）−５−カルボキシ−
５−フタルイミドバレルアミド）−ａ　−セフェム−３
−ピリジニオメチル−４−カルホキシレーｌ−４６５ｍ
ｙ　（収率８２．４％）力Ｃｉｌ）られた。

ＩＲ（ＫＩ３ｒ　）ｃｍ−’　：８８７５，８０２０，
２９２０，１７７２゜１７１０．１３９Ｏ ＮＭＲ（Ｄ２０−１−ＮａＯＤ　）　：δ１．８０〜２
．６０　（６ＩＩ　、　ｍ　。

−ＣＩ　１□ＣＨｚＣ１ｈ　−）　、　２．９０　＆　
８．５５　（２Ｈ、Ａ　Ｂ　＋１　、　Ｊ−・＋　８）
１ｚ、　２−ＣＨ２）、　５．１０　（ＩＨ，ｄ　、　
Ｊ＝５１−ＩＺ、Ｃ’　−■（）　。

５．８２＆５．６６（２Ｈ，Ａｌ１ｑ　、Ｊ　＝１７１
−１２，８−−（ｊｆ　）。

５．６３（１）−■、ｄ　、Ｊ＝５ｆ（ｚ、Ｃｙ−Ｈ）
、７．７８　（４Ｈ，ｓ　。

＠　）、８．０３〜９．０６（５Ｈ，ｍ、’％３　）実
施例２２ ０−フエニレンポスホロクロリタイト５２８ｍｇの塩化
メチレン８　ｍｌ溶液に２．６−ルチジン６４６ｍ９と
メタノール９６．８　ｍｙの塩化メチレン７ｍｌ溶液を
かきまぜなから水冷下に加え、５分間反応させて、メチ
ル０−フェニレンホスファイトの溶液を製造した。この
溶液にイソニコチン酸アミド３７６ｍｇを加え１０分間
かきまぜてから７ｐ−（１）−５ｆ−カルボキシ−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸の２．６−ルチジン塩９
２８　ｍｇを加え水冷下２時間ついで室温で５時間かき
まぜ反応させた後−２０〜−１０℃に一夜おいた。反応
液に水１５ｍ１を加えＮ　−Ｎａ　ＯＨでｐＨ７，０に
し、水層を塩化メチレンで洗った後、ｐＨ６，０，にし
減圧で濃縮し、濃縮液をアンバーライトＸＡＤ−２のカ
ラムクロマトグラフィーに付し、水、水−メタノール混
液で溶出した。目的物を主に含む区画を集め濃縮し凍結
乾燥すると７／ゲー（＋）−５−カルホキ、　５−−７
タルイミトバレルアミト）−３−セフエン、　３（４−
カルバモイルピリジニオ ルボキンレートナトリτ″２ノ〜塩５６０１１１４７（
収率６３１係）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：８８５０．ＩＴ７８．１’
１０８，１６１８。

４６８ ＮＭＲ　（　Ｄ２０　）　：δ　１．８０〜２．６０　
（　６Ｈ，ｍ　、−Ｃ１１２ＣｔｈＣＨ２−）、２．９
０＆３５５（２Ｈ，Ａ旧１＋Ｊ−１８ＬＩｚ＋　　２．
−＝ＣＨ２　）、５．１０（ＩＨ，＋Ｉ　、Ｊ＝５）１
ｚ，Ｃ６−ＩＩ）　、５．８４　Ａ５、６８（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ　、Ｊ　＝１４Ｈｚ，８ーＣＨ２）、５．６０（Ｉ
Ｈ。

実施例２８ ０−フエニレンホスホロクロリテエ（　＋−　０．　４
６９ｇの塩化メチレン５　ｍｌ溶液を−５０〜−−−４
０°Ｃに冷却し、トリーｎ−ブチルアミノ０．４５５ｇ
とメタノール７　８．　８　ｍｙの塩化メチレン５　ｍ
ｌ溶液をかきまぜながら加え、室温に戻し２０分間反応
さぜメチル０−フエニレンポスフエイｊ・のＩｆ　液全
製造１，。

た。７β−（１）〜５ーカルボキシー５ーフタルイミＩ
−バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のジトリ−ローブチルアミン塩１．
０６６ｇと４．６−シメチルー２−メルカプトピリミジ
ン塩酸塩０．８２２ｇの塩化メチレン５ｍｌ懸濁液にト
リーローブチルアミン０．８８９ｇを加えて溶解させ、
−３０〜−３５℃に冷却しかきまぜながら上記のメチル
０−フェニレンホスフェイト溶液を加えてから０〜５°
Ｃに戻し１時間反応させた。反応液に水１５ｍＬを加え
分液し、有機層に水１５ｍＬを加えｐＨ　６．　０にし
て再び分液し、有機層に水２０ｍｌを加えＮ　−　Ｎａ
　Ｏ　ＨでｐＨ　９．　０にして分液し水層を塩化メチ
レン５　ｍｌで２回洗った。

水層に塩化メチレン−テトラヒドロフラン（１：１）４
５ｍｌを加え、２　Ｎ　−　ＨＣ　ｌ　テｐＨ　２．　
０　ニＬ，　”’Ｃ分液し有機層を飽和食塩水で洗い硫
酸マグネジウドで乾燥し溶媒を留去した残留物にエーテ
ルを加えて生した粉末を戸数し乾燥すると７β−（Ｄ−
５−カルホキシー５−フタルイミドバレルアミド）−３
−＝（　４　、６−シメチルビリミシンー　２−イル）
チー）メチル−３−セフエン、　４　カ＋ｌホシ酸０、
６８０ｇ（収率８２５φ）か１１）１°，；Ｊｌｒこ。

ＴＲ（ＫＢｒ　）＋＋ｍ　’　：　３２９０，２９８０
．２５６（１。

１７７８、１７１０，１５８０．１５３ＯＮＭＲ　（　
１１６−ＤＭＳ　Ｏ　）　：δＩＪ（１〜２．４　０　
（　６　１−１　、　ｍ　。

Ｃ　Ｉ　Ｉ２（川。ＣＨ２−）　、　２．８５　（６Ｈ
　、　ｓ　、ＣＩ（＊ｘ２　）、　３．５５（２Ｈ，２
−ＣＨ２）、８．９８＆４．３６（２Ｈ，Ａ１３ｑ，Ｊ
＝１４１１ｚ。

２−ＣＨ２）、４．７８（ＩＨ，Ｌ，Ｊ＝７１−１ｚ，
−とＨ）、４．９９（□ ＩＨ，ｔｌ　　＋　　Ｊ＝　５Ｈｚ＋”−ＦＴ）、５．
５６（　　ＩＩＩ，ｔｌ　　、Ｊ　　＝５ｘ　　３Ｈｚ
，Ｃ？−Ｈ）　、　６．９　８　（　ＩＨ，　Ｓ　、Ｆ
Ｈ）　、　７．８７　（　４Ｈ　、　ｓ　。

α）　、　８．２２　（ＩＨ　、　ｔｌ　、　Ｊ＝８Ｈ
ｚ　＋’−ＣＯＮＨ−）実施例２４ １）５−メルカプト−１−メチル−］　］Ｈーテトラゾ
〜ル０．１９５を塩化メチレン５　ｍｌに溶かし、−１
０°Ｃに冷し、０−フエニレンホスホロクロリテエイｌ
−　ｏ．　２　６　８　ｇの塩化メチレン５ｍｌ溶Ｍｊ
ｅ加工、−　２　０〜−２５°Ｃに冷１ツシフエニルメ
チル７β−（５−ジフェニルメチルオキノカルホニル−
５−ワタルイミ１ーベレリルー１ミ！゛）３−に１−ロ
キシメチｌし　３−セフエン、　４−、−ノＪノ１７ポ
キル−１〜１．１７０９の塩化メチレン８ｍｌ溶液を滴
Ｆｌ、ｌｒ″Ｏ７ＭＡて２０分間かきまぜ反応させた。

反応液に水１０＋ｎ４を加え室温に戻し、分液し有機層
を水洗１ツ芒硝で乾燥、濃縮しエーテル８０ｍ１中に加
え生した粉末を組数した。氷晶をシリカケルクロマトグ
ラフィーに付し酢酸エチル：「１−ヘキサン（４：１）
の混合溶媒で溶出し、目的物を含む区画を集め濃縮しエ
ーテルを加えるとジフェニルメチル７β−（５−ジフェ
ニルメチルオキンカルポニル−５−フタルイミドバレリ
ルアミド・）−８−（１−メチル−ＩＨ−テトラソール
４−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルポキシ
レ−１・が得られた。

ＪＲ（ＫＢｒ　　）ｐｍ−’　　：　　８８５０，８０
８０，２９８０゜１７８０．１７１７ ＮＭＲ（＋１６−ＤＭＳ　Ｏ）　：δ１．３０〜２．４
０　（６Ｈ、ｍ　。

−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）　、　８．６８　（２Ｈ、ｂ
ｒｏａｄ　５　、２−ＣＨＱ。

３．８８（３Ｈ，ｓ　、　−Ｎ−ＣＨｓ）、４．２４（
２Ｈ，ｂｒｏａｄ　Ｓ　。

暇 ａ−ＣＨ２）　、　４．９０〜５．２０　（２Ｈ，ｍ、
Ｃｇ−Ｈ＆−（！’Ｈ）。

５．７８（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝５＆８Ｈｚ）、６．８１＆６
．９０（２Ｈ。

ｓ　、　−ＣＯＯＣＨＣＸ２　）　、　？、１　（１〜
７．６（１（２０１＋　、ｍ　。

（Ｑ−）２　Ｃ−’Ｘ２　）　、　７．９１　（４Ｈ、
Ｓ、α＼８８７（Ｉ　Ｈ、ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　−
ＣＯＮＨ−）２）５−メルカプｌ−−１−メチル−ＩＨ
−テ］・ラソール０．１８２ｇ、ｌ−リ−ｎ−ブチルア
ミノ０．４８５ｇを塩化メチレン５　ｍｌに溶かし、−
１００Ｃに冷し、０−フエニレンホスホロクロリテエイ
ｌ−０，２５０ｇの塩化メチレン５　ｍｌ溶液を加え−
２０〜−２５°Ｃに冷し、ジフェニルメチル−７β−（
５−ジフェニルメチルオキンカルホニル−５−フタルイ
ミドバレリルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボキシレート１．０９ｇを加え１）と
同様に反応及び後処理すると１）とＩＲ、ＮＭＲ値が同
じ目的物が得られた。

実施例２５ １）７β−（２−チェニルアセタミド）−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフェム−４−カルホン酸トリーｎ−ブ
チルアミン塩０．５４０ｇ、５−メルカプト−１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール０、１７５　ｇを酢酸エチル１
０ｍ１に加えかきまぜｊｆから一２０６Ｃに冷却し、メ
チル０−フエニレンホスポリテエイｌ−０，８７０、；
Ｉの酢酸エチル５ｍｌ溶液を加えた。水冷下に１．５時
間かきまぜ反応させた後、水１０ｍｔを加え分液し、有
機層に水２０ｍ１を加えｐＨ９，０にして分液し、水層
を酢酸エチル５　ｍｌで洗った。水層に酢酸エチル２０
ｒａＬを加えｐＨ２，０にして分液し有機層を飽和食塩
水で洗い、芒硝で乾燥し、酢酸エチルを減圧で留去後エ
ーテルを加え生じた粉末を組数すると７β−（２−チェ
ニルアセタミド）−８−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸ｏ、ａｓ。

ｇ（収率８４．１％）が得られた。氷晶のＩＲ。

ＮＭＲは標品に一致した。

２）上記１）で７β−フェニルアセタミド−８−ヒドロ
キンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジ−ｎ−ブ
チルアミン塩０．４７７ｇを用いて、Ｉ−記１）に準じ
て反応後処理すると７−フェニルアセタミド−３−（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−ビーフ−ｒ、　Ｊ・−４−カルホン酸ｏ、８６１
ｇ（収率８０９φ）が得られた。氷晶のＩ　ｒ（、ＮＭ
Ｒは標品（こ一致し　ｔこ　。

実施例２６ ５−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトう′〕゛−ル
１８０　ｍｇに０−フェニレンホスホロクロ’Ｉタイト
２７１＋ｎｇの塩化メチレン４　ｍｌ溶液を加え、次に
トリエチルアミン１５７１Ｎ！７の塩化メチレン３　ｍ
ｌ溶液を加え一５６Ｃに冷却しかきまぜなから７β−（
１）−５−カルボキン−５−フタルイミドバレルアミド
）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸のジトリエチルアミン塩７３２＋ｎｇを加え同温で
５分間かきまぜ反応させた。反ＩＩ液に水ｌＯｍＬ、テ
トラヒドロフラン７　ｍｌをｊｘ＋　５−１ｐＨ２，０
にして分液し、有機層に水２０ｍＬを加えｐＨ７，０に
し、減圧で塩化メチレン、テトラヒ１ζロフランを留去
し新に塩化メチレン１０ｍ１を加え、Ｎ　、−Ｎａ　Ｏ
ＨでｐＨ９，０とし分液し水層を塩化メチレン１０ｍ１
で洗った後、塩化メチレン−テトうｌ二１−ローフうノ
（１：１）２０ｒｎＬを加えた。２Ｎ−ＨＣｅでｐＨ２
０にし分液し有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝乾燥後濃
縮し残留物にエーテルを加えて生じた粉末を戸数し乾燥
すると７／ｊ−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−８−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸４１０ｍｇ（収率６５．７％）が得られた。

水晶のＩＲおよびＮＭＲスペクｌ−ラムは実施例１で得
たものと一致しｔこ　。

実施例２７ （１）０−フェニレンホスホロクロリゾエイト７６２ｍ
ｇ（４ｍＭ）の塩化メチレン１０ａｒ溶液にトリーｎ−
ブチルアミン７４１ｍｇ（４ｍＭ）を加え、次にメタノ
ール１２８ｍｙ（４ｍＭ）の塩化メチレン５ｍｌ溶Ｍを
滴下しメチル０−フェニレンホスフェイトの溶液を調製
した。７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミ
ドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸シＩ・ジ−ｎ−ブチルアミン８７４
　ｍｇと５−メルカプｌ−−−１−＝メチル　ｌ　ＩＩ
　　テトラゾール１７４＋ｎｑを塩化メチレン５　ｍｌ
に溶かし、上記の溶液中に−１５〜−１０℃で滴［した
。

同温で４０分間かき混ぜ反応させた後塩化メチレンを減
圧下に留去し、残留物を水：アセ］・ニトリル（８：２
Ｖ／Ｖ）の混液に溶かした。この溶液中の７β−（Ｄ−
５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−８
−（１−メチル−ｌ　Ｈ−テ１−ラゾールー５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のＩケを高
速液体クロマトグラフィーによって定限したところ５８
７ｍｇ（収率８９８係）であった。

（２）〜（１８） （１）の反応で、メタノール１２８ｍｇの代りに表−１
に記載の各種のハイドロキシ化合物４ｍＭを用い（１）
に準じて０−フェニレンホスポロクロリゾエイトをエス
テル化した溶液を製造し、この溶液を用いて、反応温度
−１５〜−１０℃で（１）の方法に準じて反応および定
量を行った。反応時間および７β〜（１）−５−カルボ
キシ−５−フタルゴミ１−バレルアミド）−８−（１−
メチル〜ｌ　Ｉ（−テトラゾール−５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸の収量について得ら
れた結果を表−１に示した。

表−１ （２１ＣＨａＯＨ８５４９８８２，０ （３１ＣＨｓＯＨ４０５１１８４，９ （４）　　　ＣｚＨｓＯＨ６０５０５８４，０（５１Ｃ
２Ｈ６０Ｈ１２０５０７８４，ａ（６１Ｃ／５ｃｃＨ２
０Ｈ５４９３８４，９（７）　　　ＢｒＣＨ２ＣＨ２０
Ｈ２０５０９８４，６（８１ｎ−ＣａＨｙＯＨ１４０５
８１８８，８ｆ９１　　　ｉ　−Ｃ３Ｈ７ＯＨ１８０４
Ｂ４　７２．１（ＩＱ）　　ＢｒＣＨ２ＣＨ（Ｂｒ）Ｃ
Ｈ２０Ｈ２０４７５７９，０（１１）　　ｎ−Ｃ４Ｈ９
０Ｈ１５０４９１８２，０（１２）　　１−Ｃ４Ｈ９０
Ｈ１５０５０２ｇ８．５（１３）　　５ｅｅ−Ｃ４Ｈｓ
ＯＨ２１０５１８８５，８（１４）〇−ＯＨ２７０５０
５８３，９（１５）　　（３−ａ（１０４９５８２，３
（１６）○叩Ｈ５５０９８４，６ （１７）　　ＣＩ（２＝ＣＨ−ＣＨ２０Ｈ４０４９８８
２，８（１８）　　ＣＨ２＝Ｃ（ＣＨｓ）ＣＩｈＯＨ４
０４９０８１，５実施例２８ ０−フエニレンホスホロクロリゾエイｌ−７６２ｍｇの
塩化メチレン１２ｍ１溶液にトリーｎ−ブチルアミン７
４１　ｍｇを一１０〜０°Ｃで加え２１次に＋１−プロ
ピルアミン２８６　ｍｇを室温で加え、同＋％ａて１０
分間反応させ、２−オキソ−２−プロピルアミノ−１，
８，２−ベンゾジオキサホスホールの溶液を製造した。

この溶液に７β−（＋）−５−カルボキシ−５−フタル
イミドバレルアミド ロキシメチルー８ーセフェム−４−カルホン酸のジトリ
−ｎ−ブチルアミン塩８　７　４　ｍｇと５−メルカプ
ト−１−メチル−ＩＨ〜テトラソール１７４ｍｇの塩化
メチレン５　ｒｎｔ溶峠を−１５−−−１０°Ｃで滴下
し同温で１５０５０分間反応た後、塩化メチレンを減圧
下に留去し、得ら第１だ残留物にー）　（、　Ｎ　−（
実施例２’Ｈ１）と同様に処理し定：１１じたと．−７
＋，７β−（Ｄ−，５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−ｇ−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸の含ｊ７＜　４５４　ｍｇ　（収率７５５％）であ
った。

実施例２９ （１）ヒロカテコール５．５ｇに塩化メチレン１１０ｍ
１およびトリエチルアミン１５２ｇを加えて溶かした。

１０〜２０°Ｃでかき混ぜなからオキシ塩化リンフ、　
２９　ｇを約１０分間で滴ドした。この反応液を窒素気
流下に沖過し、少ポの塩化メチレンで洗うとほぼ澄明な
７Ｊ’液１２４　ｍＬか得られｔこ。

（２）７β−（１）−５−カルホキノー５−フタルイミ
］・ハレルアｊＦ）−３−ヒドロキノメチル−３−セフ
ェ１．−４−カルホン酸のン１−リエチルアミン塩８４
９　ｍｇと５−メルカプ］・−１−メチル−１１■−テ
トラゾール１６８ｍｇの塩化メチレン６　ｍｌ溶液をか
き混ぜ、−１０〜０°Ｃに冷却しなから（１）で得られ
た炉液９．４　ｍｌを滴下し同温で２時間反応させた後
−夜０〜５℃においた。水冷下２　Ｎ−ＨＣｌ　１０　
ｍｌを加えＰＨ２にし、テトラヒドロフランと水の混［
（１：　１　、Ｖ／Ｖ）１８ｍｌを加え不溶物を枦去し
同混液２　ｍｌて洗う。

ン戸洗液を分液し、有機層を水１０ｍＬで洗い、水層を
塩化メチレン２　ａｔで抽出し’ｉ＋Ｔ−のｒ１機層と
合せｊｌｌ（水硫酸マグネシウムで１：を燥し約５　ｍ
ｌまで濃縮後エーテル’ｌ０ｍ１中に加え析出した粉末
を戸数しエーテルで洗い乾燥すると７β−（１）−５−
カルホキシー５−フタルイミドバレルアミド）−３−（
１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラソール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルホン酸５１４ｍｇ（収率
７１．０％）がｆＵら′ＩＩた。水晶のＮ）、’ＩＲ，
ＩＲ値は標品に一致した。

実施例３０ ７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のシトリエチルアミン塩８４９　ｍｇと２
−メルカプトペンツチアゾール１９４ｍｇを塩化メチレ
ン６　ｍｌに溶かし、かき混ぜながら一１０〜０８Ｃで
実施例２９（１１で得られたＰ液９４ｍ１を滴下し、同
温で４０分間反応させた後−夜θ〜５°Ｃにおいた。反
応液を実施例２！ｌＮ２）と同様に処理すると７β−（
１）−５−カノーボキシー５−フタルイミドバレルアミ
ド）−３−〔（ヘンジチアソール−２−イル）チ”オメ
チル〕−３−セフェムー４−カルボン酸４６７ｍｇ（収
率５９．６チ）が得られた。水晶のＩＲおよびＮＭＲ値
は実施例１２で得られたものと一致した。

実施例３１ ＋１１３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステル８
．６４ｇに塩化メチレン４４ｍ１およびトリエチルアミ
ン６．０６ｇを加えて溶かし、１０〜２０℃でオキン塩
化リン２．９２ｇを約１０分間で滴下した。反応液を窒
素気流下に沖過し、Ｐ渣を塩化メチレン２０ｍ１で洗浄
瀘過した。ρ液と洗液を合せると６２　ｍ、ｌの溶液が
得られた。

＋２＋５−−メルカプト−１−メチル−ＩＨ−テトラゾ
ール１６８ｍｇに（１）で得られた溶液１７．６　ｍｌ
を加えて溶かし、かき混ぜなが「ノ０〜５゛Ｃで７β−
（Ｄ−５−カルボキシ−５〜フタルイＥ　ｔ’バレルア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−ナノエム−４−カ
ルボン酸のジトリエチルアミン塩８４９　ｍｇを加え同
温で２時間反応させた。反応液に水１０ｍＬ及び塩ｆヒ
メチレン１０ｍ１を加丸、ＰＨ２に調整し分液し有機層
を水５　ｍｌで洗浄した。

有機層に水２０ｎＬｌを加えＮ　−Ｎａ　ＯＨ水てＰＨ
８５にして分液し、有機層を水１０ｍ１で洗い、水層を
合せ塩化メチレン５　ｒａｔで２回洗った。水層に塩化
メチレン１５ｒｎＬとテトラヒドロフラン１５ｍ１を加
え４Ｎ−Ｊ（Ｃｊ’でＰＨ２にして分Ｍｊ、、水Ｍを塩
化メチレノとテｉ・ラヒドロフランの混液（１：　１　
、Ｖ／Ｖ）１０ｍｌで洗い、有機層を合せて飽ｆｎ食塩
水１０ｍ１で２回洗浄し、硫酸マクネジウドで乾燥し溶
媒を留去した。残留物にエーテルを加え生じた粉末を１
取しエーテルで洗い乾燥すると７β−（Ｊ）−５−カル
ホキシー５−フタルイミドバレルアミド）−Ｓ−（１−
メチル−１１（−テトラシーツＬ／−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸５１　’Ｏｍｙ　
（７０，５％）か得られた。氷晶のＩＲ値は標品に一致
しｔこ。

実施例３２ （１）２．８−シヒ１−ロキシナフタレン１２７ｇに塩
化メチレン４４ｍｊとトリエチルアミン６０６ｇを加え
て溶かし、かき混ぜ１０〜２０８Ｃに冷却しながら、オ
キシ塩化リン２．９２ｇを滴下した。反応液を窒素気流
下に沖過し、ン戸渣を塩化メチレノ２０　ｍ、ｌで洗浄
濾過し、炉液洗液を合せると５６ｍ１の溶液が得られた
。

（２１５−−メルカプト−１−メチル−１Ｈ−テトラソ
ール１６８　ｍｇに（１）で得た溶液１５．９　ｍｌを
加えて溶かし、かき混ぜ０〜５パＣに冷却しなから７β
−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミ
ド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−カル
ホン酸のジトリエチルアミン塩８４９　ｍｇを加え同温
で２時間、室温で５時間反応させた後０〜５℃に一夜お
き実施例８Ｎ２１と同様に処理すると７β−（１）−５
−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド＞−８−
（１−メチル−Ｌ　Ｈ−テトラソール−５−イル）チオ
メチル−３−セフェム−４−カルボッ酸か得られた。氷
晶のＮ　Ｍ　Ｒ値は標品に一致した。

実施例３３ （１）　　ピロカテコール２２０ｇに塩化メチレン４４
ｍ１と１〜リエチルアミン６．０６ｇを加えて溶かし、
三塩化リン２．６１ｇを水冷下に滴下して実施例８２（
１）と同様に処理し、５２ｍ１の溶液を得た。

（２＋　　（１１で得られた溶液１４．８　ｍｌを用い
て実施例３２（２）に準じて３０分間反応させてから同
様に処理し１７−（１）−５−カルボキシ−５−フタル
イミドバレルアミド）−８−（１−メチル−Ｌ　Ｈ−テ
トラソール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸４８８ｍ９（６０，０係）が得られた。氷
晶のＩＲ，ＮＭＲ値は標品に一致した。

実施例３４ （１）　　ピロカテコール２２０ｇを塩化メチレノ４４
ｍ１トトリエチルアミン１０．１　ｇに溶かし、水冷下
かき混ぜなから五塩化リン３９６ｇを少ボーづつ加え、
実施例８２（１１と同様に処理し、４８ｍ１の溶液を得
た。

（２１＋１１で得られた溶液１１７ｍ１を用いて、実施
例３Ｎ２１と同様に反応および後処理し、７β−（Ｄ＝
５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）　−
８−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸が得られた
。氷晶のＩＲ値は標品に一致した。

実施例３５ （１）　　ピロカテコール２．２０ｇを塩化メチレン４
０ｍ１およびジイソ−ブチルアミン７、７６　ｇに溶か
し、水冷下オキシ塩化リン２．９２ｇを１０分間かけて
滴下し室温で１０分間かき混ぜると赤褐色の反応液５０
ｍ１が得られた。

（２１（１１の反応液１４．２　ｍｌを用いて実施例８
Ｎ２１に準じて水冷下５０分間ついで室温で２．５時間
反応させた。反応液を実施例８１（２＋と同様に後処理
すると７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミ
ドバレルアミド）−８−（１−メチル−１Ｈ−テトう゛
ゾールー５−イル）チ４゛ノ千ル３−セフェムー４−カ
ルホン酸４７１　ｍｑ（６５，２％）が得られた。氷晶
のＮＭＲ値は標品に−・致しｔこ。

実施例３６ （１）　　ピロカテコール２．２０ｇを塩化メチ１／ン
４０ｍＬとトリエチルアミン６．０６ｇに溶かし７、水
冷上三塩化リン２．６１ｇを滴下し塩化メチレン４ｍｌ
で洗い入れた。室温で１０分間かき混ぜてから再び５°
Ｃに冷却しメタノール０６４ｇを加えると内温か１８℃
まで上った。室温で１０分間かき混ぜ後窒素気流下に反
応液を濾過１枦２１１ｊを塩化メチレンで洗い枦洗液を
合せると５５ｍｊの溶液が得られた。

（２）５−メルカプト−１−メチル−Ｉ　Ｉ（−テトラ
ゾール１６８ｒｎｇに（１）で得られた溶液１５．６　
ｍｌを加えて溶かし、水冷下７β−（Ｄ−５−カルホキ
シー５−フタルイミドバレルアミド）　−３、、、、ｌ
ニトロキシメチル−３−セフェム−４−カルホン酸のジ
トリエチルアミン塩８４９　ｍｇを加え同ｎ１１（て１
．５時間室温で２．０時間かき混ぜ反応させた後０〜５
℃で一皮おいた。更に室温で６時間反応させてから、反
応液を実施例３１（２＋と同様に後処理すると７μｍ（
Ｄ−５−カルボキシ−５−７タルイミドバレルア芝ｌ’
）−３−（１−メチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフェム−４−カルホン酸４８２
＋ｎｇ（６６，８％）が得られた。水晶のＩＲ値は標品
に一致した。

実施例３７ ５−メルカプト−１−メチル−１１−ｒ−テ］・ラゾー
ル４５０ｍｇと７β−（１）−５−カルホキシー　５−
フタルイミドバレルアミド）−ａ−ヒドロキシメチル−
３−セフェム−４−カルホン酸のシトリフチルア２ン塩
４８７ｍｇを塩化メチレン１０ｍ１に溶かし−２５〜−
２０°Ｃに冷却しなから２，２−ンヒドロー４，５−ジ
メチル−Ｔ２，２．２−１−リメトキシー１．８．２−
ジオキサホスホール０．５　ｍｌを約５分間で滴下した
。５分間同温でかき混ぜ往水１５＋ｎｊを加え分散し水
層を塩化メチレン５　＋＋＋ｊで洗い、有機層を合せ水
１５ｍ１を加えＮ−Ｎ＋ＩＯＩ■水でｐＨ３，５にして
分液し、水層を塩化メチレン５　ｍｌで洗った。水層に
テトラヒドロフラン１０ｍ１と塩化メチレン１５ｍ１を
加え、２　Ｎ　−ＩＩＣｌ　テＰ）（２，８にして分液
［ッ、有機層を水５　ｍｌ、飽和食塩水５ｍｌの順に洗
い、無ｚＪ＜硫酸マダイ・ンウムで乾燥し、溶媒を留去
（ッた。残留物に少量のアセ１〜〕を加えて溶かしエー
テルを加えて生じた粉末を瀘取し、エーテルで洗い乾燥
すると７β−（Ｄ−５〜カルボキン−５−フタルゴミ１
〜バレルアミド）−３−（１−メチル−］　］Ｈ−テト
ラゾールー５−イルチオメチル−３−セフニド−４−カ
ルボン酸２１５　ｍ２（７１，５％）か得られｔコ。水
晶のＩＲ，ＮＭＲ値は標品と一致した。

実施例３８ ＋１１　１−シーフェニルホスファイｌ−１，８６ｇの
塩化メチレノ１２ｍ１溶液に０−クロラニル１．４７６
ｇの塩化）チレン１０ｍ１溶液を室温で加え、２゜２〜
ジヒドロ−４，５，６，７テ１へラウロロー２，２．２
−１−リフエノキシ−１，３，２−ベンゾジオキサホス
ホールの塩化メチレン溶液２８ｍ１を得た。

（２）実施例３７において、２．２−ジヒドロ−４゜５
−ジメチル−２、２、２−）リメトキシ−１゜３．２−
ジオキサホスホール０．５　ｍＬの代りに上記の（１）
で得られた溶液８．、Ｏｍｌを用いて同様に反応および
後処理を行い７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタル
イミドバレルアミド）−８−＜１−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸２２０ｍｇ（７８，１％）が得られた。水晶
のＩＲ。

ＮＭＲ値は標品と一致した。

実施例３９ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカプト−
ＩＨ−テトラゾール０．１７８ｇをアセトニトリル１５
ｍ１に懸副し、トリエチルアミン０．１５２ｇを加えて
溶かし、７β−（１）−５−カルホキシー５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸のシトＩＪ−ｎ−フチルアミン塩
０．８７４ｇを加えて溶かし〜２５℃に冷却し、メチル
０−フェニレンホスフェイト０．７４４　、の塩化メチ
レン５　ｍｌ溶液を−２５〜−２０°Ｃで滴下した。か
き混ぜながら同温で２０分間反応させ、反応液に水５　
ｍｌを加え減圧下に濃縮して得られた残留物を水とアセ
トニｌ−’Ｊルノ混液（８：　２　、Ｖ、／Ｖ　）テ正
確ニ５０　ｍｉミニ馴し、この溶液中の目的物７ｐ−（
１）−５−カルボキシ−５〜フタルイミドバレルアεド
）−８−［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール、シー５−イル〕チオメチル〕−３−セフ
エム−４−カルボン酸の含量を高速液体クロマトグラフ
ィーで定量した所０．５９３ｇ（収率９０．０％）が含
有されていた。上記の５０ｍＬの稀釈液のうち４５、０
　ｍｌをとり、Ｎ−ＨＣｌ！４．０ｒｎｌを加え濃縮後
即乾するとアメ状の固形物が得られた。この固形物をエ
タノールに溶かしエーテルを加えて生じた粉末を１取し
エーテルで洗い乾燥すると上記目的物の塩酸塩０．５４
　ｇが得られた。水晶のＮ　Ｍ　Ｒ（ｐは実施例２て得
られたものと一致した。

実施例４０ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸のシトリ−〇−ブチルアミン塩１．７５ｇ、
イソニコチン酸アミド０．２９８ｇをホルムアミド４　
ｍｌとアセ１−二トリル６ｍｌに溶かし、−２０℃に冷
却した。かき混ぜながら−２０〜−１５°Ｃでメチルθ
−フェニレンホスフェイト０、’１４ｇの塩化メチレン
２　ｍｌ溶液を滴下した後同温で３０分反応させた。反
応液を１０°Ｃに昇温させ、アセトニ（・リル５０ｍ１
およびエーテル５０ｍ１を加え析出した粉末を戸数し１
セトニｌ−’Ｊルて洗い乾燥すると７β−（＋）−５−
カルホキシー５−フタルイミドバレルアミド）−３−セ
フェム−３＝（４−カルバモイルピリジニウム）メチル
−４−カルホキシレーｔ−１，０４ｙ　（収率８５５％
）か得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０−）−に２ＣＯａ　）　　：実施例
２２で得られたものと同し値であった。

実施例４１ 実施例５においてメチル０−フェニレンホスフェイト０
７４ｇの代りに２−フェニル−１，３゜２−ベンゾジオ
キサホスホ−ルー２−オキシド０９３ｇの塩化メチレン
４妃溶液を用いて、１０分間反応させた後実施例５と同
様に後処理し、［ｉ曲物１．１２ｇ（収率９３．１％）
を得た。氷晶のＩＲおよ（Ｊ　Ｎ　Ｍ　Ｒ値は実施例１
で得られたものと一致しｔこ。

実施例４２ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４−
カルホン酸ノカリウム塩５７Ｊ（和物０、６７０９を水
５　ｍｌに溶かし、テトラヒドロフラン５　ｍｌを加え
てから、５６Ｃ以下で４　Ｎ　−ＨＣｌ　テｐＨ２，５
にし、塩化メチレンｌＯｍＬを加えて分液した。

水層をテトラヒドロフラン２．５　ｍｌと塩化メチレン
５１、ｌて抽出し有機層を合せて無水硫酸マダイ・シラ
ノ・で乾燥し絨圧下に濃縮しｒｌＶびテトラヒドロフラ
ン１０ｍ１と塩化メチｌノン５０耐を加え濃縮した。残
留物をテトラヒドロフラン１０ｍ１に溶かし、５−メル
カプト−１−メチル−ＩＨ−テトラ゛ｌ−ル０．１７４
ｇを加え、−１５〜−１０℃でメチルＯ−フェニレンホ
スフェイト０．７４４ｇをテトラヒドロフラン４　ｍｌ
に溶かした溶液を加えた。同温度で５０分かき混ぜてか
らＭ、ＩＩ下に濃縮し残留物を少量のテトラヒドロフラ
ンに溶か肱エーテル１００　ｍｌ中に加え析出した粉末
を戸数しエーテルで洗０乾燥すると７β−（１）　−５
−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−８−
（１−メチル−ＩＨ−テ１ヘラゾールー５−イｌし）チ
オメチル−３−−ｔ！フエムー４−カルボン酸０．５６
０ｇ（９３，１係）力く得られた。氷晶のＮＭＲ，ＩＲ
スペクトル（よ実施例１で得られたものと一致しｔコ。

実施例４３ 実施例５においてメチル０−フエニレンホスフエイｌ−
０，７４ｇの代りに２ニオキ゛ノー４，５−ジメチル−
２，２−ジヒドロ−２−メトキシ−１゜３．２−ジオキ
サホスホール０．６５ｇの塩イヒメチレン４　ｍｌ溶液
を用いて３０分間反応させ？、ｍ後実施例５と同様に後
処理し、目的物０．９５　ｇ　（７９，０％）を得た。

氷晶のＩＲおよびＮＭＲ値は実施例１で得られたものと
一致した。

実施例４４ （１）　　デアセチルセファロスポリン０ナトリウト（
純１＝９ｏ、　１　％　）　８．７８１／に水２４　ｒ
ｎｌ！　”ｅ　ＩＪＩＩえテ溶かし、テトラヒドロフラ
ン（Ｔｌｌ　ｌ”　）　８Ｆ／ｆ’Ｙ加える。４０％炭
酸カリ水溶液とクロル炭酸フェニル８．７６、！９ビｐ
Ｈ９，５〜１０．０．１５〜２０°Ｃで交１ｉに滴−ド
する。滴下後１０分間かき混せてから′用Ｆ４０献ケ加
え３〜５　”Ｃに冷却しながら濃塩酸ン滴下しｐＨ２，
５にし、塩化メチレン６５７ｎＩ！Ｙ加えて分液し水層
を四にＴｌ１Ｆ１７　ＩｎＩ！と塩化メチレン３４ゴの
混液で抽出した。１１機層を合せて無水硫酸マグ不ンウ
ムで乾燥しトリーｎ−ブナルアミン８．１６９ンＩＪ１
１え成用下（：乾固し残留物に塩化メチレン乞７１１１
１え１１１ひ乾固した。残留物を塩（Ｕメチレン（二溶
力・しエーテル中に滴下し析出する扮禾乞ｄ１取すると
７β−［１）−５−カルボキン−５−フェノキシカルボ
ニルアミノバレルアミド）−８−ヒドロキシノブ−ルー
３−−−七フエムー４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチ
ルアミン塩１６．２．！ｉｉが得られた。

Ｉ　Ｒ（１＜：Ｈｒ）ｍ’；３２５０，２９３０，１７
６０．１７８５゜１６６０．１６０Ｏ ＮｆｘｌＲ（ｄ６−１）へ４８０）：δ０．７〜２．４
および２．６〜３．１　（ｍ　。

（ｅｌ１３Ｃ１１２Ｃ１１２Ｃ１−１２）　３Ｎ＆−（
ＣＨ２）　８ＣＯ−）　、　３．４５（ｂｒ、　２−Ｃ
Ｈ２）、３．９５（ｍ、　−ＣＨ）　、　４．１５（ｂ
ｒ。

３−ＣＩ］２）、４９４（ｄ、に５Ｈ２，Ｃ６−Ｈ）、
５．５２（ｑ。

Ｊ　＝５Ｘ８Ｈｚ　、　Ｃ７−１−Ｉ）　、　６．９〜
７．６　（ｍ’、Ｃ＞　）　、　７．７〜８．９　（ｍ
　、　−０−ＣＯＮＨ−、Ｃ−Ｃ０ＮＩ−１、−ＣＯＯ
Ｉ−Ｉ　）（２）７β−〔Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
ェノキシカルボニルアミノバレルアミド〕−３−ヒドロ
キンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸のシトリ−
ｎ−ブチルアミン塩８．６４ｐ−４塩化メチレン１００
ｒｒＬｅ（二溶かし、５−メルカプト−１−メチル−Ｉ
ｌｌ−テトラゾール１．７４ｇ’（Ｊ加えて溶かし、−
２０〜−２５℃の冷却下にメチル０−フェニレンホスフ
ェイト８．７２ｇの塩化メチレン１゜Ｉ溶液を５分間に
滴下した後０〜−５℃で６０分間かき混せた。反応液に
冷水８０７／７乞加え、Ｎ−Ｎ　ａ　Ｏ）Ｊ　、７Ｊ（
でｐ１４８．５にし分液し水層ゲ塩ＩＫノー１−レン２
０　Ｍ　テ２１１１１２＞Ｌ　イ、水１ｒ４　ニｉ”　
ｌ−１Ｆ　５０　ｒｔｌとＪｙ、、：　＋ｂ　メチレン
５０１ｎｅｙ加え濃塩酸を滴下しｐＨ１，５どし分岐し
有機層７とり、水層を史にＴ　Ｉ−Ｉ　Ｆ　１５ｍｅと
塩化メチレン１５ｍ１の混液で抽出し１１機層を合せて
ｇ　、７Ｊ（硫酸マグイ・ンウムで乾燥後溶媒を少：且
になる王で濃縮した。残留液レエーテルｓｏｏｍｅ中に
滴下し析出した粉末を１取しエーテルでａい真空乾燥す
ると、７β−（Ｄ−５−カルボギン−５−フェノキンカ
ルボニルアミノバレルアミド）−３−（１−メゾルー１
１−１−テトラゾール−５−イル）ヵオメテルー３−セ
フェムー４−カルボン酸５．４＋、！７（収率９１．４
係）し得た。

Ｉ　Ｒ（Ｉぐ１骨　）ａ「’；８２７０，８０２０，２
９２０．１７８０゜１７２５．１５３Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−１）ＭＳ　Ｏ）　；δ１．４〜２．４　
（６Ｉｉ　、　ｍ　、　−（０１１２斤−）　。

８．６９　　（２１１、ｂｒ　　、　２　　　ＣＩ−、
＋２　）　　、８．９　４　　（８）］　、ｓ　　、Ｎ
　　　Ｃｌ１ａ　）　　。

４．３０（２Ｈ，ｂｒ　、　３−ＣＨ２）　、　５．０
５（ｌｌ−１，ｄ　、Ｊ−＝５Ｈｚ　。

Ｃ６Ｊｌ）　、　５．６５（ＩＩＩ、ｑ　、Ｊ−＝５Ｘ
８１１ｚ　、　Ｃ７−ＩＩ）　、　６．９〜７．６（５
月９ｍ、〇−）、８．０８（団１　（Ｉ　Ｉ　Ｊ＝８１
１７．＋−０ＣＯＮＮ−）、８．８３　（１１−１，ｄ
　、Ｊ＝８Ｈｚ　、−ＣＯＮＨ−ン実施例４５ （１）デアセチルセファロスポリンＣナトリウム（純度
９０１係）１０．９５．！ｉ＋に水２５■乞加えて溶か
しアセトニトリル７ｒｎＩ！乞加える。１５〜２０パＣ
に冷却しながら４０％炭酸カリ水溶液とクロル炭酸エブ
ールｓ、ｓｓｇをｐｉ−１９，５〜１０で交互に滴下し
かき混ぜ反応させる。反応液をθ減圧下に濃縮しアセト
ニトリルレ留去し、０〜５°Ｃに冷却し濃塩酸でｐＨ２
，５にし析出物ｗＦ取し冷水で洗ってから水２００−に
懸濁しかき混ぜながらトリエチルアミンＢｒｎ１！２加
えて溶かし減圧下に濃縮し凍結乾燥後無水リン酸をへ扛
だテンケータ中で真空乾燥下ると、７β−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−エトキンカルボニルアミノバレルアミド
）−３−ヒドロキンメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸ジトリエテルアミン塩１５．２ｇ７ａ＝得た。

Ｉ　　Ｒ（ＫＨｒ　　）ｃｍ　　’　　：　　３５５０
〜３　１５０　　、　２９３０　　、　２８４０　　。

２６７０．２４８０．１７６２．１７１０〜１６６０，
１６００゜５３５ ＮＭＲ（１）２０　）　；δ１．１４（ａｌｌ、１．、
＋　７１１７．丁Ｉ＋３）。

１．２６（１８１−１，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、ｒシＩ−１３
Ｘ　６　　）　　、　　１．５〜１．！＋（４Ｈ，ｍ、
−ＣＨ５（Ｊ−１゜−）　、　２．２〜２．５（２１１
，ｍ。

−ＣＨ５ＣＯ−）　、　８．１９　（１２Ｈ，（１、Ｊ
　＝７１１２　、四ｌ、、ｘ６　）　。

１５４（２１−１，Ａ、ＢＱ、２−ＣＨ２）　、４．０
８（２＋１．ｑ。

Ｊ＝７１−１ｚ　、−ＣＯ２ＣＨ□−）、４．２６（２
１＋、Ｓ、３−（川。）。

５．０８　（ｔＨ，ｄ　、Ｊ＝５）１ｚ　、Ｃ６Ｎ）　
、５．５９　（１１１，（＋　。

Ｊ−５Ｈ２，Ｃ７−１１） （２）７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−−１−トギシ
カルボニルアミノバレルアミド）−３−ヒト［１キシメ
カルー３−セフェム−４−カルボン酸Ｄトリエチルアミ
ン塩１．８０ｊｊに塩化メブーレン１５ｍｊ？とアセト
ニトリル５ｍｌ、５−メルカフ゛トー１−メｆルーＩＨ
−７−トラジー／ＩｚＯ，８５，！７およびトリーロー
ブチルアミン０２ｍ１を加えて溶かした。溶液奢−１５
〜−１０”Ｃに冷却しかき渇せなからメブールＯ−フェ
ニレンホスフェイト０．７４　、ｑの塩化メチレン２ｄ
溶液乞５分間がけて滴下Ｉ〜た後０・〜５°Ｃで３０分
間かき混せた。反宅：メｆν馨ρ１＆１！丁にｉ、ｌ：
Ｈ縮し残留物に塩化メチレン２０がと４＜　１５　ｉ　
勺）ＩＩＩ　；？０〜５℃に冷却ｊ、Ｎ−ＮａＯＨ水テ
ｐａ」９．Ｏｆ：ｌ−Ｌ分液し水層をとり、有機層７水
８ｒｎｌで洗い水層７合せて塩化メチレン５ゴで１５ｕ
った。水層にテトラヒドロフラン１０ｄと塩化メチレン
２０ｒｎＩ！−ｉ加え０〜５℃に冷却し、２Ｎ−１−（
Ｃ１水でｐＨ２とし分岐した。

有機層をとり、水層にテトラヒドロフラン５ｒｎｌ！と
塩化メチレンｌ　Ｑ　７１ｄ！ｆ加え分岐し有機層を合
せて）１！（水硫酸マダイ・シウムで乾燥し濃縮後エー
テルを加えて生じた粉末乞ｒ取し乾燥すると、７β−（
Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキンカルボニルアミノバ
レルアミド）−８−（１−メチル−１１４−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−七フ工ｌ・−４−カル
ボン酸０．９７ｊ７（収率８９．２％〕を得た。

ＩＲ（ＫＨｒ）ｃｍ’；８３５０，２９５０．１７７５
，１７１０゜５３Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）；δ１．１８　（８Ｈ，ｔ　
、Ｊ＝７Ｈｚ　。

−ＣＨ５）　、　１．４〜２．４　（６Ｈ，ｍ、　−Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２−）　。

３．９８　（８Ｈ−ｓ　、Ｎ　ＣＨａ　）　、：３．６
８　（２１−１、ＡＢｑ、２−ＣＨ２）　、　８．９７
　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７１−１ｚ　、　−０−Ｃ１１２−
）　。

４．２９　（２Ｈ９ＡＨｑ　、３　　Ｃｔｌ。）　、５
．０６　（ＩＩＩ　、　ｄ　、Ｊ　・５１１ｚ　＋　Ｃ
ｓ　　１月、５６６（１１］、ｑ、Ｊ−５×８（ＩＺｌ
ｃ７Ａ１）１７．２５（１１−１，ｄ、Ｊ＝８１１ｚ、
　−０ＣＯＮ１１−）、８．７９（＋ｌｌ。

ｄ　、　Ｊ＝８Ｈｚ　、　−ＣＯＮｔｌ−）実施例４６ （１）塩化／ｆｌｚｙ２Ｏｄ中に７β−（Ｄ−５−カル
ボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジトリエテ
ルアミン塩３．５８．９と５−メルカプト−１〜メチル
−Ｉ　Ｈ−テトラゾール０．８７ｇｙｒ溶かした。この
溶液に攪拌下−２５℃−−２０℃に冷却しながら、エテ
ルＯ−フェニレンポスフエイト１．５０．！７の塩化メ
チレン８．８ｄ溶１（Ｑ、　”ｘ滴下し、混液を−５”
Ｃ−０℃で１時間攪拌した。この反応混液に水５０　ｍ
ｌ　、テトラヒドロフラン（Ｔ１−Ｉ　Ｆ　）２０ｄ、
塩化メチ（７ン２０　ｒａｔ！　２加え、４Ｎ−塩酸で
ｐＨ２に調整した。分岐後、水層を塩化メチレン２０ｒ
ｎｌ！とＴＨＦ２ｏｍの混液で抽出した。ｆｔ桟層と抽
出液を合せ無水硫酸マグイ・ンウノ、で乾燥、θ浅圧濃
縮し残清乞アセトン２０ｄに溶かし、ニーデル３０〇−
中に滴下して生じた沈澱ｋｆ取、エーテル／；Ｌ争し真
空乾燥すると７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−フタル
イミドバレルアミド）−３−（ｌ−メチル−ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）チオ）ｆ−ルー３−セフェム−４
−カルボン酸２．８６ｇ（収率９５．１％）が得ら牡た
。氷晶のＩＲ及びＮＭＲスペクトルは実施例１で得たも
のと一致した。

（２）　　に記（１）テ、エテルＯ−フェニレンホスフ
ェイトの塩化メチレン溶液７２ｇ−２７°Ｃで滴下し、
混液を約３９°Ｃで５分間攪拌後、０℃に冷却した後、
−に記（１）と同様に後処理すると白色粉末２７２Ｉ（
収率９０．４％）が得ら肚た。氷晶のＩＲスペクトルは
」１記（１）で得られたものに一致した。

実施例４７ （１）　　ピロガロール１．１０ｇとメチルホスホロジ
クロリゾエイト１．３０ｇ乞混７、塩化メチレン８ｒｎ
ｌ！乞加えた。この混合物に攪拌下、−３５°Ｃ−−３
０℃に冷却しながらトリエチルアミン１．８６ｇ？滴下
し、０−５　”Ｃで２１１１間攪拌すると４−ヒドロキ
ン−２−メトキン−２−オー＼″−ソー１，３，２−ベ
ンゾジオキサホスホール’１ｉｒａ　’、　＞　ｒ　、
千イ）１又１心山ｉ劇物が得られた。

（２）塩化メチレン２０ｄに７β−（１’）−５−力ル
ポキン−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロ
キンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ジトリエチ
ルアミン塩８．５８！ｌと５−メルカプト−１−メチル
−Ｉ　ｌ−１−テトラゾール０．８７　ｇヲ溶かした。

この溶液に攪拌下、−２５”Ｃ〜−２０°Ｃに冷却しな
がら（１）で得られた反１１色、混合物の全（１１を加
え、反Ｊ、δ器に伺着している反応混合物を塩化メチレ
ン６７で洗って加えた。この）１市濁／Ｖｊ、Ａ：　−
５−０°Ｃで１時間攪拌し、反応混合物を実施例４６−
（１）と同様に処理すると、７β−（Ｄ−５−カルボキ
ン−５−フタルイミドバレルアミド）−３−（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−
セフ１−ムー＝４−カルボン酌２．７６Ｆ　（収率９１
，８％）が得ら扛た。氷晶の同定は１１＜スペクトルに
、Ｌり行った。

（３）　　ピロガロールの代りに３＋４−Ｉ／に１゛τ
ｌ八ン安息香酸エチルエステル１．５９．！ｉ’Ｙ用い
て（１）と同じ方法で行って得られた５−エトキシカル
ボニル−２−メトキシ−２−オキソ−１，８，２−ベン
ゾンオキサホスホールの反応混合物を用いて、（２）と
同じ方／ｉ！Ｇで行うと（２）と同じ生成物２．８５ａ
？（収率９４．７％）が得られた。氷晶の同定はｒ　Ｒ
スペクトルで行った。

（４）　　ピロガロールの代りに３＋４　　ｉｙヒドロ
キントルエン１．０９ｇｇ用いて、（１１と同じ方法で
行って得られた２−メトキン−５−メカルー２−オキソ
−１，８，２−−：ンゾジオキサホスホールの反応混合
物ン用いて、（２）と同じ方法で行うと生成物２．８３
．！ｉ’（収率９４．１％）が得ら扛だ。氷晶のＩＲス
ペクトルは（２）で得たものに一致した。

実施例４８ ５−メルカプト−１−メチル−１１１−テトラゾール８
７メ〃７と７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（ンン）−メトキシイミノアセタミドクー
３−ヒドロキンメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ナトリウム塩２１６ｍ９乞混ぜホルムアミド１７ｎｅ、
アセトニトリル１ｍｌン加え撹拌してｍかした。この溶
液にメチル０−フェニレンホスフェイト２８０　ｍ７の
塩・化メチレン０７５旬液°ン攪￥ｒ下、水溶で冷却し
ながら加え０５時間水浴で冷却しながら攪拌した。冷水
１４を加え、取し冷水０．５　ｍｌで洗い真空乾燥する
と７β−〔２−（２−アミノデアゾールー４−イル）−
２−（シンノルメトキシイミノアセタミド）−３−（１
−メチル−１１−１−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸２１０ｍ’？（収
率８２．６％）が得らｔた。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；　３．６７　（２１１、
ｌ）ｒ　、　２−Ｃ１（□）　。

８．８８，８．９８（６Ｈ，２本のｓ　、　Ｎ−ＣＨ３
，０−ＣＨ８）　、　４．２７（２Ｈ，ｂｒ、　３−Ｃ
Ｈ２）ｙ　５．０９　（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝５１（ｚ　、
　Ｃ６−Ｉ（）。

５．７６（ＩＨ，Ｑ、Ｊ＝５＆８Ｈ２，Ｃ７−Ｊ灼、６
．７８（ＩＨ。

ｓ、　＞Ｈ）　、　９．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８１−１
ｚ、Ｃ０Ｎ）ｌ）実施例４９ ７β−アミノ−３−ヒト「１キシメブール−３−セフェ
ム−４−カルボン酸２８０”ｌ？、５−メルカプト−１
−メチル−１１１−テトラゾール１７４■。

ホルムアミド４　ｍ１３　、アセ、トニトリル１　ｍｌ
の混合物に攪拌上水浴で冷却しながらトリエチルアミン
２５Ｂ”’？を加えた。得ら肚た溶液にメチルＯ−フェ
ニレンホスフェイト６５０〜の塩化メチレン２ｍｌ溶液
とアセトニトリル５ｍ１２攪拌下、−１０℃−０℃に冷
却しながら加え次に０−５℃で０．５時間攪拌した。生
じた沈澱をｆ取し、アセトコ１１ル５ｍｅで洗い、水６
ｍｌとアセトニトリル２ｍｌの混液に懸濁させた。懸濁
液に約０．１　ｍｌの３５チ塩酸乞加えて溶かした。２
５％アンモニア水で水冷下Ｅ　ｐｌ−１４にし、生じた
結晶乞ｒ取し冷水２ｍｌで洗い真空乾燥すると７β−ア
ミノ−３−（１−メプールーＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸２８
０ｍ？（収率８５．３％）がＣ）ら扛だ。

ＩＲ（Ｋ１３ｒ）ｃｍ　’　；　１７９０．１６１５．
１５３５．１４１ＯＮＭＲ（Ｄ２０（−ＣＦ３ＣＯＯＤ
）δ；３．７１　（２ＦＩ　、ｓ　、２　　ＣＨ２）　
。

８．９６（８１−１，ｓ、Ｎ−Ｃｌ−１３）　、４．２
２（２Ｈ，ｓ、３−ＣＩ−１□ル５．０６（ＩＨ，ｄ　
、Ｊ　ｍ５１−１ｚ、Ｃ６Ｊ−Ｊ）　、　５．１７（１
１−１，ｄ　。

−Ｔ　−５１−１ｚ　、Ｃｙ　　ｌ　Ｉ　）実施例５０ ７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−ベンズアミドバレル
アミド）−３〜ヒドロキンメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸０．９５４　＆と１−メチルピロール０．２
４４．９を混ぜ、ホルムアミド２ｍ（！とア七トニトυ
ル４ｍｌ乞加えた。この溶液にメチルＯ−フエニレンホ
スフエイ）　０．７４４．９　ノ塩化メチレン２ｍｌ溶
液ン攪打下、−５−０’″Ｃニー冷却しながら加え、混
液乞−５−〇℃で０５時間攪拌した。反応混１（νに塩
化メチレン２４ｍｅ、　ＴＨ，Ｆ　１２ｍｌ　、水２０
ｍ１！ｙ加え、４Ｎ−塩酸でｐＨｖ２にした。

分液し、水層ぞ塩化メチレン−ＴＨＦ（２：１）１５ｍ
ｌで抽出した。有機層と抽出液を合せ、実施例４６−（
１）の方法で処理すると７β〜（Ｄ−５−カルボキン−
５−ベンズアミドバレルアミド）−３−（１−メチルピ
ロール−２−イル）メチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸０．９４４ｐ（収率８７．３チ）が得らオｔた。

ＪＲ（Ｋｌ（ｒ）ｍ’　；　１７７０．１７２５，１６
４５．１５８ＯＮＭ　Ｒ（１）２０　＋　Ｎ　ａ　ＦＩ
　ＣＯａ　）δ冊、５〜２．７　＜　６Ｈｌ　ｍ　ｌ（
”１２）　ａ　　）　、２．８０．３１６　（２Ｈ，Ａ
、Ｉ４ｑ　、Ｊ−１８Ｈｚ　。

２　　ＣＨ２）　、３．４４１８．９０　（２Ｈ、ＡＢ
　Ｑ　、Ｊ−１４Ｈ２−８−ＣＨＩ２）　、　１４６（
８Ｈ，ｓ　、Ｎ−ＣＨ８）　、　４．４２　（ｌｌ−１
゜ｍ、）（ｊ−１−）、４．９６（１）］、］ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ、Ｃ６−Ｈ。

５．５８（１１−１，ｄ　　、Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ７−Ｈ）
　　、５．８−６．２，６．６−６．８（８Ｈ，ｍ、−
５）　、　７．２−８．０　（５ｔ−Ｌｍ、〇−）実施
例５１ （１）２−メチル−５−オキソ−３−チオキソ−２，８
，４，５−テトラヒドロ−ａｓ−）リアジン０．４８０
ｇ、ホルムアミド４　ｍｌ　、アセトニトリル４ｍｌの
混合物にトリエチルアミン０．４１６ｍｅｆ加えた。得
らｎた溶液に７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−フタル
イミドバレルアミド）−３−ヒドロキンメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ジカリウム塩１．１６７９’＆
加えた。この混合物にメチルＯ−フエニレンホスフエイ
）１．１２．９の塩化メチレン８ｍｌ溶液を攪拌下−２
０−−１５°Ｃに冷却しながら加え、ついで０−５“Ｃ
で０．５時間攪拌した。反１．こ：／ｌｄ液乞減圧濃縮
し残留／ｒνに冷４＜　８０　ｍｅ乞加えた。生じた沈
澱をン戸数し冷／Ｉ＜　］　Ｏｍ（で〆１（、いＬ″工
空乾燥すると、７β−（ＩＩ−５−カルボキシ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−’１−（２，５−ジヒドロ
−２−メチル−５−オキソ−ａＳ−）リアジン−３−イ
ル）チオメチル−３−セフェノへ−４−カルボン酸１．
１４　、！ｉ’　（収率９０．７％）が得られた。

ＩＲ（ＫＨｒ）Ｃｍ−’；１７７５，１７１５．１６４
５Ｎ　Ｍ　Ｉ＜　（Ｄ　２０　＋　Ｎ　ａ　ＯＤ　）δ
ｉ　１．８−２．６　（６１−］　、　ｍ　。

−（ＣＨ１２）８−）　　、３．０４．Ｌ６０（２Ｈ，
Ａ１３ｑ　　、Ｊ＝１８１−１ｚ。

２−ＣＨ２）　、　３．８６　（３Ｈ，ｓ　、Ｎ−ＣＨ
８）、　４．０２．４．８９（２夏４　ｐ　ＡＢ　ｑ、
Ｊ−１８Ｈｚ　、　８　　　ＣＨｚ　）　　−４，９９
（ＩＩＩ　、ｄ　　。

Ｊ＝５１−１ｚ、Ｃ６−Ｈ）　ｐ５．５５（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、Ｃ７−ＩＩ）。

７．７５（ＩＨ，Ｓ、トリアジン−１月、７．８０　（
４１−１、ｓ　、Ｑ−）（２＋１リアジンの代りに２−
チオウラノル０．３８４ｇ’２用いて（１）と同様に実
施すると、７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−８−（４−ヒドロキンピリミジン
−２〜イル）ｙ″オメテル３−セフェム−４−カルボン
酸１．１０ｇ（収率８９６％）が得られた。

■＜（Ｋ）Ｓｒ）Ｃ＋ｎ’；　　１７？０，１７１０，
１５３ＯＮ　Ｍ　Ｒ（Ｄ　２０　＋　Ｎ　ａ　ＯＤ　）
δ；１．８−２．６（６Ｈ，ｍ。

−（Ｃｌ−４２）　８−）　、　３．０２　、８．５０
　（２Ｈ，ＡＢＭ　、　Ｊ＝ｔｓ１（ｚ。

２−ＣＨ２）、　　３．９７．４．８８（２Ｈ，Ａｎｑ
　、Ｊ＝１８Ｈ２゜８　　Ｃ１−１ｚ）　、５．０１　
（Ｉ　Ｈ、ｄ、Ｊ＝５１４ｚ　、Ｃｅ−Ｈ）　−５，５
４実施例５２ ２−メルカプトベンズイミダゾール０．１９５．！ｉ’
と７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸を混ぜ、ホルムアミド２ｍ７！とアセトニ
トリル２ｍ１ｙａ：加えた。得られた溶液に／−フル０
−フェニレンホスフェイト０．５５８ｇの塩化メチレン
１．５　ｍｌ溶液を攪拌下に、−１０”Ｃ−−５°Ｃに
冷却しながら加えついで０−５℃でで１時間攪拌した。

反応混液を実施例５１−（１）と同様の方法で処理する
と７β−（Ｄ−５−カルボキン−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−（ベンズイミダゾール−２−ｊ　ｎ−
）　ｆ−ｉノｒＩＬ−３−セフェム−４−カルボン酸０
．５６０．ζノ（収ｔ８８．１係）が得ら牡た。

ＩＲ（ＫＢｒ）＞−’；１７８５，１７７０．１７＋０
．１６４０゜３９Ｏ ＮＭ　Ｒ（Ｄ　２０　　Ｎ　ａ　ＩＩ　Ｃｏ　ａ　）δ
ｉ　１．：１１−２．６（６１１，ｍ。

（ＣＨ２）　Ｂ　　）　−２，９６、１２８（２Ｈ、Ａ
Ｈｑ　、ｊ−＝１８１１ｙ、。

２　　ＣＨ２）　、８．８４．４．４０　（２Ｈ、ＡＢ
ｑ　、−Ｔ−１３１１ｚ　。

８　　Ｃ１１２）　−４，５７（ＩＨ，ｍ、　〕Ｃ１１
）　−４，９２（ＩＩＩ　、ｒｌ　。

（以　下　余　白） 実施例５３ （１）７β−（１，）−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジトリエテルアミン塩１．６８７
９と２−メルカプト安息香酸０゜５３ｇを混ぜ、塩化メ
チレフ　１４　ｍｌとＴ　Ｉ（Ｆ　７…Ｃを加えた。得
られた溶液に攪拌ドー２０−−１５℃に冷却しながらメ
チル０−フエニレンホスフエイ）０．８６３９の塩化メ
チレン２．８　ｍｆｆ溶液を加え、ついで０−５°Ｃで
０．５時間攪拌した。

反応混液を実施例４６−（１１と同様の方法で処理する
と７β−（］）−］５−カルボキンー５−フタルイミド
バレルアミド−３−（２−カルボキシフェニル）チオメ
チル−３−セフエン、−４−カルボン酸１３６り（収率
９１７％）が？１）られだ。

１１も（Ｋ１３ｒ）Ｃｍ　　　；１７７０，１７１０，
１５３５，１４６５，１３９ＯＮＭＩ（、（１）Ｉ’ｖ
ｌＳＯ−ｄ６）δ；　１．２−２．４　（６ＩＩ　、　
ｍ　、−（ＣＩＩ２）３−）＋　３．５５　（２１−１
，ｌ）ｒ　、　２−ＣＩ−１２）、　４．０６（２１−
１゜ｂｒ　、　３　　ＣＬ１２）、　４．７５　（Ｉ　
ＩＩ　＋　ｔ、Ｊ＝７１−ｌｚ　、　’＞ＣＩ−（−）
。

５．０６（ｔｅｌ、　ｄ　、　Ｊ　＝５１１ｚ　、　（
づ６−Ｈ）　、　５．６１　（Ｉ　Ｌｌ　、　ｑ　。

（２）２−メルカプト安息香酸の代りに、２−メルカフ
″トビリジンＮ−オキシドｏ４４３グを１目いて（１）
と同様に反応を行った。反応ｌｔＥを減圧濃縮し残留物
を水−アセトニトリル（１：１）５０…ｅに溶かした。

アセトニトリルを減圧■に留去し牛した沈澱をカ３取し
、冷水１０ｍｅでｂＬい貞空脅、′Ｌ・〜冥「ると７β
−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルア
ミド）　−ａ−（Ｎ−オギンドピリジンー２−イル）チ
オメチル−３−セフエン・−４−カルボン酸１．ｓ１！
ｉ＋（収イＸ９２３％）が得られた。

１１１、（ＫＩ３ｒ　　）□　　＋、　　１’ｉＴ５，
１７１５，１５８０．１４７０，１８９ＯＮＭＩＱＤ２
０＋Ｎａ０Ｉ））δ；　１．８−２．６　（６１−１、
ｍ　、　−（ＣＨ２）　ａ−）　。

２．９９　、３．５３　（２）Ｔ、　Ａｌ３ｑ　、Ｊ−
１８Ｈｚ　、２　ＣＨ２）　、　８．９１１．４．２５
（２１１，ＡＨｑ　、、Ｉ−１４Ｈｚ　’、８−ＣＬ（
２）、４．９５　　（ＩＩＩ、＋１　、Ｊ＝５Ｈｚ　。

Ｃ６）１　）　、５５８　（Ｉ　Ｈｒ　ｄ　２．Ｉ＝５
１（ｚ　ｐ　Ｃ７１４）　ｐ　７．１８Ｂ　（８１１、
ＩＩＩ　１実施例５４ １−カルボギンメチ゛ルー５−メルカプ）　−Ｉ　Ｈ−
テトラゾール０．２８１１とトリエチルアミン０゜３６
３７に塩１じメチレン６ｍ７？を加える。この溶液に７
β−（’　１）−５−カルボキン−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエフエｌ
＼−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩０．８４７
９を加える。この溶液に攪拌しながら−２０〜−１５℃
てメチル０−フーＪＺニレン　フォスフエイト０４５０
グの塩化メチレン１．２…Ｃの溶液をｌ１１１える。こ
の溶液を一５〜０°’Ｃ：”Ｃ］　ＩＩＩＪｌｌ攪打し
てから、得１゛〕れた反応／１りな実施例４６−（］）
と同様に処理して７β−（Ｄ−５−カルボキレ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−１−（ｌ−力ルボギ７メチ
ル−１１１−７−トラゾール−５−イル）チオメチル−
３−しｊ−ノｊ−ノ・−４−カルボン酸０．７１１！７
（収率９１８％）が７Ｈ７られだ。

ＩＨ，（ＫＨｒ）ｄ’；１７７０．１７１０．１５８Ｏ
ＮＭＩ（、（１）へＩＳＯ−（１６）δ　：　　１．３
〜２．４　　（６１−１、ｍ　　、−（ＣＬ１２　）３
−）。

３．６２　（２１１、ｂｒ、　２−ＣＩ−１２）、　４
．１７＆、４．４７　（２Ｈ、ＡＨ（１。

Ｊ＝１４１１ｚ　、　３−ＣＨ２）　＋　４．７１　（
１１−１，ｔ　、Ｊ　＝５Ｉ−４ｚ、ズ１１−）。

４．９９　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−５Ｈｚ　、Ｃ６−Ｈ）、
５．２８（２）１゜Ｓ、ＮＣｌｌ２ＣＯ）、　　５．６
２（ｔｆ−１，、、、Ｊ　＝５＆；８１１ｚ、Ｃ７−Ｉ
Ｉ）。

７．８９（４１１，ｓ、α）　、　８．７７（ｉｌｌ、
　ｄ、　Ｊ＝＋３Ｈｚ　、Ｃ０ＮＩＩ）実施例５５ （１）７β−（＋）−５−カルボギン−５−フタルイド
バレルアミド）、−８−ヒドロキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩０．９７５
Ｓ’とエタンチオール０．１７２．ｇの塩化メチレン１
０ｍｊ？の溶液に攪拌しながら−２０〜−１５℃てメチ
ル０−フエニレンノオスフエイト０．５１４９の塩化メ
チレン１．３９…Ｃの溶液を滴ドしてから、０〜５°Ｃ
でｌＩｔ！ｊ間攪１゛１する。

反応’／（’ｉ　ｌ　’−水２０　ｍｌ　ト’］”　Ｈ
Ｉ’　２０…Ｃを加えてから、３５％塩酸てρ１１を２
に調整する。この２Ｍ　を丙に塩化メチレンｓｏ、、、
ｅを加えてから分ｔｆｋする。

水層を１５ｍｅノ塩化メチｖ　ン−１”　ＩＩ　Ｆ’混
２ｆ＆（２；ｌ　、　ｖ／ｖ）で抽出する。自機層を合
せ、水１０ｍ１　テ２　ｉｉｌ　２５’１１　ツテカら
、／Ｊ（１０ｍｅ　；ｐ；加える。７Ｊｕｆｌ’ｊ。

のｐ　Ｉ−１をＩ　Ｎ　Ｎａ０）ｌで７に調整してから
分岐し、イー＞　８１層を水５Ｉ１１ｅで抽出する。水
層を合せ、減圧にて〆層線する。濃縮液をアンバーライ
）ＸＡＩ）−２のカラムクロマトグラフィー（１００〜
２００メツシエのＸＡＩ）−２：　’１０ｍ１　、カラ
ムの高さ：４０ｃ１ｎ）にｆ、１シ、水、水−アセトン
の混液（２０：　ｌ　、　ｖ／ｖ　）　で溶出した。各
区画をＴ　Ｌ　Ｃ（展開溶媒；アセトニトリル：水：９
９％蟻酸＝４０：２　：　０．１　）で調べ、目的物（
Ｉｆｆ：約０１６）を含む区画を合せ、減圧にて濃縮し
てから、凍結乾燥すると７β−（Ｄ　−５−カルボキシ
−５−フタルイミドバレルアミド）−３−エチルチオメ
チル−３−セエフエムー４−カルボン酸ジナトリクム塩
（１，５１５ｇ（収率６３．０係）が得ろねた。

ＪＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　　　　、１７６０．１７１０，１
６１０．１８９ＯＮＭＩも（１）２０）　　δ　；　　
１．１８（８１−１，ｔ、ＣＩ（ａ）、　　１．４〜２
．７（８Ｈ。

ｍ　、　−（Ｃｌ−１２）８−、−Ｃ，ｌ−１２−ＣＩ
−ｌａ　）　、　２．９８　＆　８．５５　（２Ｉ−１
゜ＡＢｑ　、　Ｊ＝１８１−１ｚ、　２−ＣＨ２）、　
８．２８＆３．８１　（２Ｈ。

Ａｌ３ｑ　、　Ｊ−＝１４ｌ−１ｚ　、　８−ＣＨ２）
　、　４．９８　（ｉＨ，ｄ　、　Ｊ＝５Ｉ−１ｚ。

Ｃ６−Ｉｆ）、　５．４８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５１−１ｚ
、Ｃ７−第４）　。

７．８８（４１−１，ｓ　、　Ｃｌ：　）（２）７β〜
（１）−５−カルボキシ−５−ノ々ル［ミドバレルアミ
ド）−３−ヒトＩＪギシメチル３−セフェム−４−カル
ボン酸ジカリクノ・塩０、５　ｓ　ｏ　９とチオフェノ
ール０．　］、　６５７にホルムアミド２Ｉｎｌとアセ
トニトリル２　ｍｌを力目える。

得られた溶液に攪打しながらメチル０−フェニレンフォ
スフエイト０．５５８９の塩化メチレン１、５　ｍｅの
溶液を−３０〜−２０℃で加え”’Ｃから、０〜５℃で
４５分間攪拌する。反応液を減圧にて濃縮し、濃縮液に
４０ｍ／？の冷水を加える。生じた粉末を第５取し、１
０ｍ／？の冷水でｂｌ、ってから、２０ｍ／の５０％含
水アセトニトリル 溶液ｔＤ　ｐｌ−１　ヲＩ　Ｎ　Ｎａ０１−１で７に調
整してから、減圧にてアセトニトリルを留去する。濃縮
液を（１）と同じ方を去でＩ　Ｎ　Ｎａ０１−１でＸＡ
．ｌ）−２カラノ・クロマトグラフィーに付して（目的
物の１＜ｒ：約０、９６）、７β−（］）−］５ーカル
ボギシー５−フタルイミドバレルアミド）−３−フェニ
ルチオ−３−セフェム−４−カルボン酸ジナトリウノ・
塩０１９’ｌ（収率６２１％）を得た。

ＩＨ（ＫＨｒ）ｃｍ　　　；１７６５，１？１０，１６
０５．１８９ＯＮＭ＋も（　１）へＩｓ（Ｊ　−　ｄ６
＋］）２０）　δ　；　　１．２　〜２．５　（　　６
Ｈ　、ｍ　。

−（ｃ１１２）ａ　−）　、　３．１　１＆８．４９（
　２１−１，Ａ．Ｂｑ　、Ｊ＝１８１−１ｚ。

２−ＣＩＩ２）、　　４．３　　６　（　　１１−１，
ｍ，　　　＞ＣＨ−）、４．８　　１　（　　ＩＩ−１
，ｄ　　。

、１・；５１１ｚ　、　　Ｃ６　−Ｈ　）　、　５．４
　２　（ＩＨ，　ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　、　Ｃ７−Ｈ）
。

７、３４（５１−１１１）ｒｌ−Ｏ）、　７．８４（４
１１，ｓ，α）実施例５６ ７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のジトリエチルアミン塩３５３ｇとトリエ
チルアミン０７６ｇを２５ｍｌの塩化メチレンに溶かす
。この溶液に攪拌しながら−４５〜−４０℃でメチル０
−フェニレンフォスフエイト２．７９Ｆの塩化メチレン
７、　５　ｍｌの溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌
する。この反応液にエーテル５０ｍｅｙ加考てから２０
〜２５℃で２０分間攪拌する。生じた粉末ヲ沢取し、エ
ーテルで１５（、ってから真空乾燥する。得られた粉末
ン水１０ｍｌとアセトニトリル２ｏｍｌの混液にｍかし
、ＩＮＮａＯＨでｐｌ−１　７．　０に＋ｉＬ＋］整し
てか「り、／’　＋５　ｌ□−ｌす！［を減圧にて留去
する。ＩＪ　糾ｉ　１（ンＺアンバー’−ｙイ（・ＸＡ
Ｄ−２のカラ７・クロマトグラフィー（１０（）へ２０
０メツシユのＸＡＤ−２　：　１　５　０ｍｅ，　力”
ｙＪ。

の高さ：４５ｃＩｎ）に付し、水で溶出した。溶出ｌ（
ν乞ＴＬＣ（展開溶媒；アセトニトリル：水：９９チ蟻
酸−８０：１５：２）で調べ、［１的物（＋＜ｒ：約０
．１２）乞含む区画を集めた。得ら第１，た溶ｉｔシネ
で濃縮し、ＩＮＮａＱ）ｌでＩ）Ｈ６．Ｏ　ｎ調整Ｌ　
テカｌ＝．，凍結乾燥すると７β−（Ｄ−５−カルボキ
ン−５−ブタフレイミドバレルアミド）−３−セフェム
−３−トリエチルアンモニオメチル−４−カルボン酸ジ
ナトリウム塩２．７６９（収率９０７％〕力冒１ｔられ
だ。

ＩＲ（ＫＩ３ｒ）ｃｍ’　；　８４５０，　１７７５，
　１７１０．　１６１２．　１４６５ＮＭＲ（　１）２
０　）δ；１．３４（９１１，　ｔ，、Ｉ＝７１１ｚ，
（　−ｔ’ｌ１３）ｘ３）。

１　３　０〜２．６　　ｏ　（　　６１−１　、口］，
−（Ｃ目１２）８−）、２．９〜４．３　　（　　１０
１１。

ｍ　、　２−Ｃ１１２．　３−ＣＨ１２，　Ｎ（　ＣＨ
１２（シ１１Ｂ）３）、　　５．１３（Ｉｌｌ。

ｄ　、　Ｊ＝５Ｉｌｚ，　　Ｃ６−Ｈ）　、　５．６　
１　（　１　１１，　ｄ　、　、ｆ　’＝５１１ｚ　、
　Ｃ７−２（　）す、７．８８（４１−１．８，α）実
施例５７ ７β−（１）−５−カルボキシ」５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のジトリエテルアミン塩８．５３Ｓ’と１
−（２−ジメチルアミノエチル）−１１，１−テトラゾ
−／Ｌ／１．８８りを２５ｍ１の塩化メチレンに溶かす
。この溶液に攪拌しながら−４５〜−４０℃でメチル０
−フェニレンフォスフエイト２゜７９グの塩化メチレン
７．５−の溶液を滴下し、同温度で３０分間攪拌する。

その後反応液を２０〜２５℃で２０分間攪拌する。生じ
た粉末をｆ取し、塩化メチレンで洗ってから真空乾燥す
る。得らｉｔた粉末を実施例５６と同様に処理すると（
１）約物ノＲｆ　：約０．１７）、７β−（１）　−５
−ｈ　ル、ＩＩ　シー５−フタルイミドバレルアミド−
３−セフェム−３−〔ジメチル（２−（１，２，３，４
−テトラソ゛−ルー１−イル〕エチルアンモニオ〕メチ
ル−４−カルボン酸ジナトリウム塩２．６７　Ｌ！（収
率８２゜３％）が得られた。

ＩＲ（Ｋ１３ｒ）ｃｍ　　　、　　８４５０．’ｉ’７
Ｔｏ、１７１０．１６１３．１８９ＯＮＭＩ’Ｌ（１）
２０　）δ；　ＩＪＯ〜２．６０（６１１，ｍ、−（Ｃ
Ｈ２）ａ−）　。

４．９０〜５．４０　（８１−１、ｍ　、　−ＮＣＩＩ
２　、　Ｃ６−Ｈ）　、　５．５３　（由。

実施例５８ ７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のジカリウム塩１水和物１．２０ｇと４−
シアノピリジン３１２”９をホルムアミド４ｍＪとアセ
トニトリル８川ｅＩ：溶かす。この溶液に攪拌しなから
０〜５℃でメチル０−フェニレンフォスフエイト１．１
２ｐの塩化メチレン３ｍｅの溶液を滴下し、同温度で３
０分間攪拌する。

この溶液にＩＮ　ＮａＯＨ３，５ｍｌを加えてから、塩
化メチレンとアセトニトリルを減圧にて留去する。

濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０７
のシリカゲルをアセトニトリル−水−９９％ギ酸（８０
：１５：２）の混液でカラノ・に充填する。

カラムの高さ：８８ｃ＋＋＋）に付し、アセトニトリル
−水（２，５：１）の混液で溶出した。溶出液をＴＬ　
Ｃ（展開溶媒；アセトニトリル：水：９９％蟻酸＝８０
：１５：２）で調べ、目的物（Ｒｆ：約０゜２２）を含
む区画を集めた。得られた溶液を濃縮し、ＩＮ”Ｎａ０
１−１でｐＨ６，０に調整し、凍結乾燥すると７β−（
］）−］５−カルボキシー５−フタルイミトハンルアミ
ド−３−セフェム−３−（４−シアノピリジニオ）メチ
ル−４−カルボン酸ジナトリウム塩１．０８５２　（収
率８８．３％）が得られた。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ　　；８４２０；１７７０．１？１
０，１６１８．１’１９５ＮＭＲ（Ｄ２０　）δ；　１
．４０〜２．７０（６Ｈ，ｍ、−（ＣＩ−１２）３−）
　。

３．０４＆８．６８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ、２
　　Ｃ１１２）。

５．１３（Ｎｌ、　ｄ　、　Ｊ＝５１−１ｚ　、　Ｃ６
−Ｈ）　、　５．４４＆５．７０　（２１１゜ＡＢｑ　
、　Ｊ＝　１５ｆｉｚ　、３−ＣＨ２ン　、５．６８（
ｌｌ−１，ｄ、Ｊ＝５１−１ｚ。

ｄ　ｄ　、　８ｃｕ　） 実施例５９ ７β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−８−セフェム−４−
カルボン酸のジカリウム塩１水和物１．２０９とニコチ
ン酸メチル４１１　ｍ９をホルムアミド４−とアセトニ
トリル８ｍｌに溶かす。この溶液に攪拌しながら−１０
〜−５℃でメチル０−フェニレンフォスフエイト１．４
９！ｉ’の塩化メチレン４ｍｌの溶液を滴下し、同／ｉ
ＩＡ度で３０分間反応する。

この反応液を実施例５８　（１＝Ｉ的物（７）ＴＬｆ：
約０２３）と同様に後処理して７β〜（Ｄ−５−カルボ
キン−５−フタルイミドバレルアミド）−３−セフェム
−８−（８−メトキシカルボニルピリジニオ）メチル−
４−カルボン酸ジナトリウム塩１．１８２（収率９１．
５％）が得られた。

ＩＨ（ｔ＜Ｂｒ）Ｃ＋＋＋　　　　；３４４’５，１７
７０．１７０８，１６１８，１８９５ＮＭｒ＋、（１）
２０）δ；１．３０〜２．６０（６Ｈ，ｍ、　　（ＣＨ
２）Ｂ−）。

２．９５＆３．６２　（２Ｌｌ　、　Ａｎｑ　、Ｊ＝１
８Ｈｚ　、　２　ＣＨ２）　。

ｔｔｏ（ａｌｌ、Ｓ、−Ｃ１１３）＋　５．１２（１１
−１，ｒｌ、Ｊ＝５ｆｌｚ。

Ｃ６−Ｈ）、　　５．３　６　＆　５．７２　（２Ｈ、
ＡＢｑ　　、Ｊ＝１５Ｈｚ　、　　８−ＣＬＩ２）　、
　５．６２　（Ｎ１．　ｄ　、　Ｊ＝５Ｌｌｚ、　Ｃ７
−１１）　、’　７．７９　（４Ｈ。

Ｓ　、α）、　８０〜９．８　（４ｆ−１、口１．　　
μ縫＝〉）実施例６０ ７β−（１）−５−カルボキシ−５−フタルイミＦバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸のジトリエチルアミン塩？、０６９どａ−
ｉ／／メチルアミノプロ町オニオニトリル１４７７化メ
チレン５０ｍｅに溶かした。この溶液に攪（十Ｆ−４５
〜−４０℃に冷却しながらメチル０−フエニレンホスフ
エイ）８．７２９の塩化メチレン１０ｍｆｆ溶液を滴下
し同温で３０分間撹拌した。ついでこの混液を加温し２
０〜２５℃で２０分間撹拌した。生じた粉末状の沈澱を
１取し塩化メチレンで洗った。この粉末を水１２ｍ／’
とアセトニｌル２４　ｎｌの混液に溶かし４Ｎ塩酸でｐ
ｉ−１３，４にした。この溶液をアセトニトリル８１０
ｍｅ中に投打しながら注加し約５℃に冷却した。溶媒を
傾斜により除き残った粘稠油状物にアセトニトリル９０
ｎ（を攪拌下に加えた。生じた粉末状の沈澱をｊ５′取
しアセトニトリルで１５しい真空乾燥すると７β−（＋
３−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）
−８−（２−ンアノエチル）ジメチルアンモニオメチル
−３−セフエン、−４−カルボン酸４．７８！７（収率
８１．９％）が得られた。

ＩＴ（、（’ＫＢｒ）ｃｍ　　　：　　　８４００，２
２４７．　１７７７、　１７１５゜１６１７．１８９２ ＮＭＴＬ（１）２０＋ＮａＯ］））δ四８０’　　２．
６０（６Ｈ，ｍ、−（（”、Ｈ２）Ｂ−）。

２．８−４．４（１４８，＋η、　；Ｎ（Ｃｆ１３）２
．２−Ｃ：ＩＩ２．　ａ　　（う１１２゜−ＣＩ１２Ｃ
ＩＩ２ＣＮ）　、　５．２０　（目１．　ｒｌ、、１−
５１１ｚ、（シ５−１１）。

５．６１（ＩＮ、　ｄ、Ｊ＝５１１ｚ、’　ｃ７−■）
、　７．８６（什、ｓ　、ＣＦＣ）実施例６１ ６．７０９の７β−（ｌＪ−５−カルボキシ−５−フタ
ルイミドバレルアミド）−３−ヒト【ｊギシメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸ジカリクト塩５水和物を水
２０＋ｎｌ？に溶かした。この溶液にＴＨＩ’　８０　
ｍｅを加え、０〜５℃に冷却しながら４Ｎ塩酸でｐＨ２
，０にした。この混液に塩化メチレン３５ｍ１を加え分
岐し、水層＞ＴＨＦ６ｍｌと塩化メチレン１０ｍ１の混
液で抽出した。有機層と抽出液を合せ、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物にホルムアミド
１０ｍｅ、アセトニトリル４０ｒｒ＋／及びジエチルア
ミン２９３グを加えた。この溶液に投打上−３５〜−３
０°Ｃ（二冷却しながら、メチル０−フェニレンホスフ
ェイト３．７２ｇの塩化メＪ−レン１０　ｍｅ　ｎｉ　
ｌ（’ｊ−を１１均下゛し混ｎｔを−３５〜−８０℃で
１０分間ついで一５〜０℃で３０分間攪拌した。反応混
合物にエーテル１００□ｅを加え、溶媒を傾斜して除き
残った粘稠油を水７ｍｌ？とアセトニトリル１４ｍ／の
混ｌＦｉに溶かし、０〜５℃で４Ｎ塩酸な用ｔｚ−てｐ
ｌ−１２８５にした。この溶液を０〜５℃で４　Ｎ　−
Ｎａ０１−１　ｋ用いてｐＨ６，０にし、アセトニトリ
ルを織圧留去した。濃縮液をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（シリカゲル２５０グをアセトニトリル−水−蟻酸
（８０：１５：２）でカラム（二充填した。カラムの層
高：６ａｃｍ）に付し、アセトニトリル−水（ａ：ｉ）
で溶出した。溶出液をＴ　Ｌ　Ｃ（シリカゲルプレート
。

展開溶媒；アセトニトリル：水：９９％蟻酸＝８０：１
５：２、検出：Ｕ■クランプで調べ、目的物（ｎ、ｒ：
約０．２７）を含む区画を集め減ＢＥ濃縮し、Ｉ　Ｎ　
−ＮａＯ［１でｐＨ６，０にし凍結乾燥すると、７β−
（１）　−５−カルボキシ−５−フタルイミドノ（レル
アミド）−３−ジエチルアミノメチル−フェＡ−４−カ
ルボン酸すトリウム塩４８１グ（収率８２．８％）が得
られた。

ＩＴＬ（１＜１３ｒ）ｃｍ　　；　　　１７６６、１７
０５，１６０７．１３９１Ｎ〜ＩＩＬ（　１）２０）δ
；１．２〜２．７（　１２１１，ｍ，　（旧３Ｘ２１（
ＣＨ２）８−）、　　２．８〜８．６（６１１，ｎｔ，
−（泪２（、１＋＋３Ｘ　２　。

２−ＣＨ２）、　８．７５＆４．０８（２１−１，Ａｌ
ｂｌ，、に１４　１１７　。

８−ＣＨ１２）、　５．０７（　ｔｌｌ，　ｄ，Ｊ＝５
１１ｚ，（シロ１１）。

５、５８（１１−１，ｄ，Ｊ−５１１ｚ，Ｃ７　　ＩＩ
）。

７、８６（４Ｈ，ｓ，σ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 〔式中、Ｒ１は水素原子またはアシル基を、Ｒは水素原
   子まだはエステル残基を、点線はセフェム環の２位寸だ
   け３位二重結合を示す〕で表わされる化合物と求核性化
   合物と（１）式 〔式中、Ｗは酸素原子、イオク原子捷たはＮＲ２を、Ｗ
   ｌは酸素原子、イオク原子またはＮＲ３を、Ｒ２、Ｒ１
   は同一まだは相異なって水素１ネ子捷だけ炭化水素基を
   示す〕で表わされる部分構造を有する三師捷だけｈ価の
   環状リン化合物、捷だは（２）式〔式中の記号は前記と
   同意義〕で表わされる部分構造を有する化合物とオキシ
   ・・ロゲン化リン、三ハロゲン化リンまたは五ハロゲン
   化リンとの反応物を有機溶媒中で反応させることを特徴
   とする、式 〔式中、Ｒ１、Ｒおよび点線は前記と同意義を、Ｒ４は
   求核性化合物の残基を示す〕で表わされるセファロスポ
   リン化合物の製造方法。