JPH0357911B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式 〔式中、R¹は水素原子またはアシル基を、Ｒは
水素原子またはエステル残基を、点線はセフエム
環の２位または３位二重結合を、R⁴は求核性化
合物の残基を示す〕で表わされるセフアロスポリ
ン化合物の製造方法に関するものである。 前記式〔〕のセフアロスポリン化合物は抗菌
物質あるいはその合成中間体として重要であり、
〔〕の製造法としてこれまでに（）セフエム
骨格の３位にアシルオキシメチル基を有する化合
物とチオール化合物を水または水と有機溶媒の
混合溶媒中酸性〜弱塩基性条件下に反応させる方
法（特公昭39−17936、特公昭49−45880、特公昭
46−13023、特開昭46−3286、特開昭48−68593な
ど）、有機溶媒中で加熱する方法（特開昭55−
43043など）、有機溶媒中酸または酸の錯化合物
の存在下に反応させる方法（特開昭53−98987、
特開昭54−76591、特開昭55−9048、特開昭55−
20724、特開昭55−49383、特開昭55−139387、特
開昭55−153790など）、（）セフエム骨格の３位
アセトキシメチル基中のアセトキシ基を求核試薬
により置換する方法〔テイラー（A.B.Taylor）、
ジヤーナル オブ ザ ケミカル ソサエテイ
（Journal of the Chemical Society）、7020頁
（1965年）〕、（）セフエム骨格の３位ヒドロキシ
メチル基中のヒドロキシ基をハロゲンに変換しつ
いで求核試薬により置換する方法〔バイウツド
（A.B.Bywood）等、リーセント アドバンシイ
ズ イン ザ ケミストリイ オブ ベーターラ
クタム アンチバイオテイクス（Recent
Advances in the Chemistry of β−Lactam
Antibiotics）139頁（1977年）〕、（）セフエム
骨格の３位ヒドロキシメチル基をアシル化してア
シルオキシメチル基に変えついで求核試薬により
置換する方法〔津島等、ケミカル アンド フア
ーマスーテイカル ブレテイン（Chemical ＆
Pharmaceutical Bulletin）、27巻、696頁
（1979）〕などが知られている。しかしながら、
（）における、の方法では反応条件下での
β−ラクタムの加水分解などのために目的物の品
質、収率が悪く、の方法ではラクトン化或いは
β−ラクタム環の開裂などの副反応が惹起しやす
い点、酸としてルイス酸又は錯化合物を使用する
場合には反応装置が制限され又後処理工程で取扱
いにくい点、反応後、用いた酸を目的物との接触
により分解、着色を惹起し易いアルカリによつて
中和してから単離する必要がある点、さらに原
料、酸の種類によつては目的物〔〕の収率が極
めて悪い点などに問題があつて、ラクトン化、β
−ラクタムの分解および着色が起こると目的物
〔〕にこれらに由来する不純物が混入する原因
となり、不純物の除去に手間がかかり収率低下の
原因となり、またの方法で水分の混入を避ける
ため原料を低水分にする必要が生じるが、これは
乾燥工程を必要とする点および乾燥された粉末は
飛散しやすいため作業環境を悪化させ、例えば７
−アミノセフアロスポラン酸が人間に接触性皮膚
炎等を起す性質を有する〔カークーオスマー
（Kirk−Othmer）、エンサイクロベデイア オブ
ケミカル テクノロジイ（Encyclopedia of
Chemical Tecnnology）、第３版、1978、
Volume ２、P.907〜908〕ので工業化上不利で
あり、さらに（）の方法では反応条件が過酷な
ため反応中に原料、目的物が分解しやすく、（）
の方法でラクトン化を避けるために４位カルボン
酸のエステル化などによる保護が必須であり、４
位カルボン酸がエステル化されたセフアロスポリ
ン化合物はセフエム環内の二重結合のイソメリゼ
ーシヨンをおこしやすく、（）の方法では反応
条件を（）の方法よりは緩和にすることが出来
るが十分とは云えず、又特殊なアシル化剤を用い
る場合を除いては一般にアシル化反応と置換反応
の二つの工程を必要とするなどの点が問題で収
率、目的物の品質が不十分であつたり、多くの手
間と設備を要し、工業的に有利な方法とは云えな
い。 そこで、本発明者らは、セフアロスポリン化合
物（〕の製法を種々検討した結果、醗酵培養で
高単位に生産されるデアセチルセフアロスポリン
Ｃ（DCPC）或いはDCPC、セフアロスポリンＣ
（CPC）の化学的、酵素的反応で得られる化合
物、即ち 式 〔式中の記号および点線は前記と同意義〕で表わ
される化合物と求核性化合物と(1)式 で表わされる部分構造を有する三価または五価の
環状リン化合物、または(2)式 で表される部分構造を有する化合物とオキシハロ
ゲン化リン、三ハロゲン化リンまたは五ハロゲン
化リンとの反応物を有機溶媒中で反応させると、
驚くべきことに、本発明の原料化合物〔〕の３
位ヒドロキシメチル基中のヒドロキシ基が一工程
で、有機溶媒中低温でも瞬時又は短時間の極めて
緩和な条件下に求核性化合物によつて置換され、
収率よく目的とする〔〕式のセフアロスポリン
化合物が得られることを見出し、これに基づいて
さらに検討した結果本発明を完成させた。 即ち、本発明は、化合物〔〕と求核性化合物
と(1)部分構造〔〕を有する三価または五価の環
状リン化合物、または(2)部分構造〔〕を有する
化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リ
ンまたは五ハロゲン化リンとの反応物を有機溶媒
中で反応させることを特徴とする、セフアロスポ
リン化合物〔〕の製造方法に関するものであ
る。 前記式において、R¹は水素原子またはアシル
基を示す。R¹で示されるアシル基としては、た
とえば、従来知られているペニシリン誘導体の６
位アミノ基に置換しているアシル基、セフアロス
ポリン誘導体の７位アミノ基に置換しているアシ
ル基等が用いられる。このようなアシル基の例と
しては、たとえば式 R⁵−CO− 〔式中、R⁵は水素原子、アルキル、フエニル^*ま
たは複素環^*基を示す。〕で表わされる基、式 〔式中、R⁶は水素、アミノ酸残基、アミノ基の
保護基または式R⁸−（CH₂）n₁−CO−｛式中、R⁸
は複素環^*基を、n₁は０〜２の整数を、それぞれ
示す。｝で表わされる基を、R⁷はアルキル、フエ
ニル^*または複素環^*基を、それぞれ示す。〕で表
わされる基、式 R⁹−R¹⁰−CO− 〔〕 〔式中、R⁹は式

【式】｛式中、R¹¹はア ルキル^*、複素環^*基またはフエニル^*を、R¹²は
水素、アルキルまたは式−R¹³−R¹⁴（式中、R¹³
はアルキレンまたはアルケニレン^*を、R¹⁴はフ
エニル^*、カルボキシルまたはそのエステルまた
はモノまたはジアルキルアミノを、それぞれ示
す。）で表わされる基を、それぞれ示す。｝で表わ
される基を、R¹⁰は単なる結合手または式

【式】（式中、R¹⁵はアルキル、 フエニル^*またはチアゾリル^*基を示す。）で表わ
される基を、それぞれ示す。〕で表わされる基、
式 〔式中、R¹⁶はヒドロキシ、ヒドロキシスルホニ
ルオキシ、カルボキシ、ウレイド^*、スルフアモ
イル^*、スルホまたはフエノキシ^*カルボニル、ホ
ルミルオキシを、R¹⁷は水素、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシを、それぞ
れ示す。〕で表わされる基、式 R¹⁸−R¹⁹−CH₂−CO 〔〕 〔式中、R¹⁸はシアノ、フエニル^*、フエノキシ
^＊、アルキル^*、アシルオキシ、アルケニル^*、ま
たは複素環^*基を、R¹⁹は単なる結合手または−
Ｓ−を、それぞれ示す。〕で表わされる基などが
用いられる。 前記の記号R⁵〜R¹⁹で表わされる基において、
「置換基を有していてもよい」基の場合には基の
右肩に^*を付して表わす。たとえば、「置換基を有
していてもよいアルキル」を「アルキル^*」とし
て表わす。この場合、置換基を数は１個に限定さ
れず、置換される基によつては２〜数個の同一ま
たは相異なる置換基を有していてもよい。アルキ
ルとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６
の低級アルキルがよく、たとえばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘ
キシルなどが用いられる。アルケニルとしては、
直鎖状または分枝状の炭素数２ないし６の低級ア
ルケニルがよく、たとえばビニル、アリル、イソ
プロペニル、２−メタリル、２−ブテニル、３−
ブテニルなどが用いられる。複素環基としては、
たとえば窒素原子（オキシド化されていてもよ
い）、酸素原子、硫黄原子などのヘテロ原子を１
〜数個含む５〜８員環またはその縮合環などが用
いられ、たとえば２−または３−ピロリル、２−
または３−フリル、２−または３−チエニル、２
−または３−ピロリジニル、２−、３−または４
−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−または４
−ピリジル、２−、３−または４−ピペリジニ
ル、２−、３−または４−ピラニル、２−、３−
または４−チオピラニル、ピラジニル、２−、４
−または５−チアゾリル、２−、４−または５−
オキサゾリル、３−、４−または５−イソチアゾ
リル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、
２−、４−または５−イミダゾリル、３−、４−
または５−ピラゾリル、３−または４−ピリダジ
ニル、Ｎ−オキシド−３−または４−ピリダジニ
ル、２−、４−または５−ピリミジニル、Ｎ−オ
キシド−２−、４−または５−ピリミジニル、ピ
ペラジニル、４−または５−（１，２，３−チア
ジアゾリル）、３−または５−（１，２，４−チア
ジアゾリル）、１，３，４−チアジアゾリル、１，
２，５−チアジアゾリル、４−または５−（１，
２，３−オキサジアゾリル）、３−または５−
（１，２，４−オキサジアゾリル）、１，３，４−
オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリ
ル、１，２，３−または１，２，４−トリアゾリ
ル、1Hまたは2H−テトラゾリル、ピリド〔２，
３−ｄ〕ピリミジル、ベンゾピラニル、１，８
−，１，５−，１，６−，１，７−，２，７−ま
たは２，６−ナフチリジル、キノリル、チエノ
〔２，３−ｂ〕ピリジルなどが繁用される。アル
コキシとしては、直鎖状または分枝状の炭素数１
〜６の低級アルコキシが好ましく、たとえばメト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソ
ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキ
シルオキシなどが用いられる。ハロゲンとして
は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素が用いられる。
アミノ酸残基としては、たとえばグリシル、アラ
ニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、セリ
ル、スレオニル、システイル、シスチル、メチオ
ニル、α−またはβ−アスパラギル、α−または
γ−グルタミル、リジル、アルギニル、フエニル
アラニル、フエニルグリシル、チロシル、ヒスチ
ジル、トリプトフアニル、プロリルなどが用いら
れる。アルキレンとしては炭素数１〜６の低級ア
ルキレンが好ましく、その例としては、たトえば
メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレ
ンなどが用いられる。アルケニレンとしては、直
鎖状または分枝状の炭素数２〜４の低級アルケニ
レンが好ましく、たとえばビニレン、プロペニレ
ンなどが用いられる。カルボキシル基におけるエ
ステルとしては、たとえばメチルエステル、エチ
ルエステル、プロピレエステル、ｎ−ブチルエス
テル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステ
ルなどの炭素数１〜６の低級アルキルエステルな
どが用いられる。アミノ基の保護基としては、β
−ラクタムおよびペプチド合成の分野でこの目的
に用いられるものが便宜に採用される。たとえば
フタロイル、トルオイル、ナフトイル、ベンゾイ
ル、クロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、
ｐ−tert−ブチルベンゾイル、ｐ−tert−ブチル
ベンゼンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トル
エンスルホニル、フエニルアセチル等の芳香族ア
シル基、たとえばホルミル、アセチル、プロピオ
ニル、バレリル、カプリリル、ｎ−デカノイル、
アクリロイル、ピバロイル、モノクロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、メ
タンスルホニル、エタンスルホニル、カンフアス
ルホニル、トリフルオロアセチル、マレイル、サ
クシニル等の脂肪族アシル基、たとえば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−
シアノエトキシカルボニル、β、β、β−トリク
ロロエトキシカルボニル、β−トリメチルシリル
エトキシカルボニル、β−メチルスルホニルエト
キシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル、ジフエニルメチル
オキシカルボニル、メトキシメチルオキシカルボ
ニル、アセチルメチルオキシカルボニル、イソボ
ルニルオキシカルボニル、フエニルオキシカルボ
ニル等のエステル化されたカルボキシル基、たと
えばメチルカルバモイル、フエニルカルバモイ
ル、ナフチルカルバモイルなどの置換カルバモイ
ル基さらに、例えば、トリチル、２−ニトロフエ
ニルチオ、ベンジリデン、４−ニトロベンジリデ
ン、トリアルキルシリル、ベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジルたとえばジエチルホスホリル、ジメチル
ホスホリル、ジフエニルホスホリル、ジ−イソプ
ロピルホスホリル、ジーイソブチルホスホリル、
ジブチルホスホリル、ｏ−ヒドロキシフエニルホ
スホリル、メチル（ｏ−ヒドロキシフエニル）ホ
スホリル等のホスホリル基たとえばジメチルホス
フイニル、ジフエニルホスフイニル等のホスフイ
ニル基、たとえばフエニルホスホニル、ブチルホ
スホニル等のホスホニル基等のアシル基以外のア
ミノ基の保護基が挙げられる。該保護基の選択は
本発明においては、特に限定されるものではな
い。 これらのうちアルキル、アルケニル、たとえば
シクロアルキル^*、シクロアルケニル^*、アリール
^＊、複素環^*基、アルコキシカルボニルアシル、オ
キソ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリール^*オキシ、ア
シルオキシ、カルバモイルオキシ、ヒドロキシス
ルホニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、ア
リール^*スルホニルオキシ、ニトロ、アミノ、カ
ルボキシ、アミノカルボニル、アルキルチオカル
ボニル、メルカプトアルキルチオ、アミノアルキ
ルチオ、アシルアミノアルキルチオ、アラルキル
^＊チオ、アリール^*チオ、複素環^*チオ、第四級ア
ンモニウム^*などにより１〜３個置換されていて
もよい。置換されたアルキル基は、たとえば式 〔式中、n₂は０ないし３の整数を、R²⁰、R²¹は同
一または異なつて水素原子アルキル、シクロアル
キル^*、アラルキル^*、アリール^*、複素環^*基、ア
ルコキシカルボニル、アシルまたはR²⁰とR²¹が
一緒になつてオキソを、R²²は水素原子、アルキ
ル、シクロアルキル^*、アリール^*、複素環^*基、
ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ア
リール^*オキシ、アシルオキシ、カルバモイルオ
キシ、ヒドロキシスルホニルオキシ、アルキルス
ルホニルオキシ、アリール^*スルホニルオキシ、
ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニ
ル、アシル、メルカプト、アルキルチオ、アミノ
アルキルチオ、アシルアミノアルキルチオ、アラ
ルキル^*チオ、アリール^*チオ、複素環^*チオ、第
四級アンモニウム^*を示す。〕で表わされるものも
用いられる。ここにおいて、シクロアルキルとし
ては、複素数３〜８のものが好ましく、たとえば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマン
チルなどが用いられる。アリールとしては、たと
えばフエニル、α−ナフチル、β−ナフチル、ビ
フエニル、アントリルなどが用いられるが、とり
わけフエニル、ナフチルなどが繁用される。アラ
ルキルとしては、たとえばベンジル、フエネチ
ル、フエニルプロピル、ナフチルメチルなどが用
いられる。アシル基としては、たとえばホルミ
ル、アルキルカルボニル、アリール^*カルボニル、
アラルキル^*カルボニル、複素環^*基アセチルなど
が用いられ、とりわけ、たとえばアセチル、プロ
ピオニル、ｎ−ブチリル、イソブチリル、ｎ−ペ
ンタノイル、ｎ−ヘキサノイル、ベンゾイル、４
−ヒドロキシベンゾイル、４−メトキシベンゾイ
ル、フエニルアセチル、４−ヒドロキシフエニル
アセチル、４−メトキシフエニルアセチル、２−
チエニルカルボニル、２−フリルカルボニル、２
−，４−または５−チアゾリルアセチル、２−ま
たは３−チエニルアセチル、２−または３−フリ
ルアセチル、２−アミノ−４または５−チアゾリ
ルアセチルなどが用いられる。第四級アンモニウ
ム基としては、たとえばピリジニウム、キノリニ
ウムなどが用いられる。 また、シクロアルキル、シクロアルケニル、ア
ラルキル、アリール、複素環基、第４級アンモニ
ウムの置換基としては、たとえばアルキル、アル
コキシ、アルケニル、アリール、アラルキル、メ
ルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、アラル
キルチオ、アルキルスルホニル、アリールスルホ
ニル、アラルキルスルホニル、トリハロゲノアル
キル、ヒドロキシ、オキソ、チオキソ、ハロゲ
ン、ニトロ、アミノ、シアノ、カルバモイル、カ
ルボキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミ
ノ、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、
ハロゲノアルキル、モノまたはジアルキルアミノ
アルキルなどが用いられる。（ここにおけるアル
キル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アラ
ルキル、アシルは前記のごときものである）。 フエノキシ^*の置換基としては、前記で述べた
アリール^*の置換基のごときものが用いられる。
さらに、チアゾリル^*の置換基として、たとえば
アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、
アミノなどで置換された炭素数２〜４のアシルア
ミノを用いてもよい。複素環^*基の置換基として、
たとえばアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ニト
ロ、アミノなどで置換されたフエニルを用いても
よい。ウレイド^*における置換基としては、たと
えば、ナトリウム、カリウムなどと適宜塩を形成
したスルホ、カルバモイル、スルフアモイル、ア
ミジノ、炭素数１〜３のアルキルなどが用いられ
る。スルフアモイル^*における置換基としては、
例えば、炭素数１〜３の低級アルキル、アミジノ
などが用いられる。アルケニレン^*の置換基とし
ては、たとえば、カルボキシ、シアノなどが用い
られる。 また、R⁹における式

【式】は、式

【式】で表わされるシン異性体と式

【式】で表わされるアンチ異性体または それらの混合物を表わす。 上記のアシル基において、式R⁵−CO−で表わ
されるアシル基の具体例として、たとえばホルミ
ル、アセチル、ヘキサノイル、ベンゾイル、ｐ−
ニトロベンゾイル、３−（２，６−ジクロロフエ
ニル）−５−メチルイソキサゾールー４−イルー
カルボニル、５−メチル−３−フエニル−４−イ
ソキサゾリルカルボニル、４−エチル−２、３−
ジオキソー１−ピペラジノカルボニルなどが用い
られる。 式

【式】で表わされるアシル 基の具体例として、たとえばＤ−アラニル、ベン
ジルN〓−カルボベンゾキシ−γ−Ｄ−グルタミ
ル−Ｄ−アラニル、Ｄ−フエニルグリシル−Ｄ−
アラニル、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−アラニ
ル、Ｎ−カルボベンゾキシ−Ｄ−フエニルグリシ
ル、Ｄ−アラニル−Ｄ−フエニルグリシル、γ−
Ｄ−グルタミル−Ｄ−アラニル、２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−フエニルアセチル、２−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−（４−スルホキシフエニル）アセチ
ル、Ｎ−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノカルボニル）−Ｄ−アラニル、Ｎ−（４
−エチル−２，３−ジチオオキソ−１−ピペラジ
ノカルボニル）−Ｄ−フエニルグリシル、２，２
−ビス−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジノカルボキサミド）アセチル、２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミ
ド）アセチル、２−（４−ヒドロキシ−６−メチ
ルニコチンアミド）−２−フエニルアセチル、２
−（４−ヒドロキシ−６−メチルニコチンアミド）
−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセチル、２
−｛５，８−ジヒドロ−２−（４−ホルミルー１−
ピペラジニル）−５−オキソピリド〔２，３−ｄ〕
ピリミジン−６−カルボキサミド｝−２−フエニ
ルアセチル、２−（３，５−ジオキソ−１，２，
４−トリアジン−６−カルボキサミド）−２−（４
−ヒドロキシフエニル）アセチル、２−（３−フ
ルフリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−
１−カルボキサミド）−２−フエニルアセチル、
２−（クマリン−３−カルボキサミド）−２−フエ
ニルアセチル、２−（４−ヒドロキシ−７−メチ
ル−１、８−ナフチリジン−３−カルボキサミ
ド）−２−フエニルアセチル、２−（４−ヒドロキ
シ−７−トリフルオロメチルキノリン−３−カル
ボキサミド）−２−フエニルアセチル、Ｎ−〔２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕−Ｄ−
フエニルグリシル、２−（６−ブロモ−１−エチ
ル−１、４−ジヒドロ−４−オキソチエノ〔２，
３−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサミド）−２−
フニルアセチル、２−（４−エチル−２、３−ジ
オキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）−２−
チエニルアセチル、２−（４−ｎ−ペンチル−２、
３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサミド）
−２−チエニルアセチル、２−（４−ｎ−チクチ
ル−２、３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキ
サミド）−２−チエニルアセチル、２−（４−シク
ロヘキシル−２、３−ジオキソ−１−ピペラジノ
カルボキサミド）−２−チエニルアセチル、２−
〔４−（２−フエニルエチル）−２、３−ジオキソ
−１−ピペラジノカルボキサミド〕−２−チエニ
ルアセチル、２−（３−メチルスルホニル−２−
オキソイミダゾリジン−１−カルボキサミド）−
２−フエニルアセチル、２−（３−フルフリデン
アミノ−２−オキソイミタゾリジン−１−カルボ
キサミド）−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセ
チル、２−（４−エチル−２、３−ジオキソ−１
−ピペラジノカルボキサミド）−２−（４−ベンジ
ルオキシフエニル）アセチル、２−（４−エチル
−２、３−ジオキソ−１−ピペラジノカルボキサ
ミド）−２−（４−メトキシフエニル）アセチル、
２−（８−ヒドロキシ−１、５−ナフチリジン−
７−カルボキサミド）−２−フエニルアセチルな
どが用いられる。 式R⁹−R¹⁰−CO−で表わされるアシル基の具
体例として、たとえば、Ｎ−〔２−（２−アミノ−
４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル〕
−Ｄ−アラニル、Ｎ−〔２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノアセチル〕−Ｄ−
フエニルグリシル、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−メトキシイミノアセタミド〕アセチル、
２−（２−クロロアセタミド−４−チアゾリル）−
２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチ
ル、２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−エ
トキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−
チアゾリル）−２−プロポキシイミノアセチル、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−ブトキ
シイミノアセチル、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−ベンジルオキシイミノアセチル、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−アリル
オキシイミノアセチル、２−（２−アミノ−５−
クロロ−４−チアゾリル）−２−メトキシイミノ
アセチル、２−（２−アミノ−５−ブロモ−４−
チアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル、２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−オキシイ
ミノアセチル、２−チエニル−２−メトキシイミ
ノアセチル、２−フリル−２−メトキシイミノア
セチル、２−（１，２，４−チアジアゾール−３
−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−
（１，２，４，−チアゾアゾール−５−イル）−２
−メトキシイミノアセチル、２−（１，３，４−
チアジアゾリル）−２−メトキシイミノアセチル、
２−（４−ハイドロキシフエニル）−２−メトキシ
イミノアセチル、２−フエニル−２−メトキシイ
ミノアセチル、２−フエニル−２−オキシイミノ
アセチル、２−〔４−（γ−Ｄ−グルタミルオキ
シ）フエニル〕−２−オキシイミノアセチル、２
−〔４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキ
シ）フエニル〕−２−オキシイミノアセチルなど
が用いられる。 式

【式】で表わされるアシル 基の具体例として、たとえば、α−スルホフエニ
ルアセチル、α−カルボキシフエニルアセチル、
α−ハイドロキシフエニルアセチル、α−ウレイ
ドフエニルアセチル、α−スルホウレイドフエニ
ルアセチル、α−スルフアモイルフエニルアセチ
ル、α−フエノキシカルボニルフエニルアセチ
ル、α−（ｐ−トリルオキシカルボニル）フエニ
ルアセチル、α−ホルミルオキシフエニルアセチ
ルなどが用いられる。 式R¹⁸−R¹⁹−CH₂−CO−で表わされるアシル
基の具体例としては、たとえば、シアノアセチ
ル、アセトアセチル、フエニルアセチル、フエノ
キシアセチル、５−アミノ−５−カルボキシバレ
リル、５−オキソ−５−カルボキシバレリル、４
−カルボキシブチリル、トリフルオロメチルチオ
アセチル、シアノメチルチオアセチル、1H−テ
トラゾリル−１−アセチル、チエニルアセチル、
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル、
４−ピリジルチオアセチル、２−チエニルチオア
セチル、３、５−ジクロロ−１、４−ジヒドロ−
４−オキソピリジン−１−アセチル、β−カルボ
キシビニルチオアセチル、２−（２−アミノメチ
ルフエニル）アセチルなどが用いられる。 上記のアシル基中のアミノ基および／またはカ
ルボキシル基および／またはヒドロキシル基は、
保護基を有している場合も含む。 該アミノ基の保護基としては、前述のアミノ基
の保護基と同様のものが用いられる。また、カル
ボキシル基の保護基としては、β−ラクタムおよ
び有機化学の分野で通常カルボキシル基の保護基
として使用し得るものはすべて利用でき、たとえ
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、tert−ブチル、tert−アミル、ベンジル、ｐ
−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベン
ツヒドリール、１−インダニル、フエナシル、フ
エニル、ｐ−ニトロフエニル、メトキシメチル、
エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、アセト
キシメチル、ピバロイルオキシメチル、β−メチ
ルスルホニルエチル、β−トリメチルシリルエチ
ル、メチルチオメチル、トリチル、β、β、β−
トリクロロエチル、β−ヨードエチル、トリメチ
ルシリル、ジメチルシリル、アセチルメチル、ｐ
−ニトロベンゾイルメチル、ｐ−メシルベンゾイ
ルメチル、フタルイミドメチル、プロピオニルオ
キシメチル、１、１−ジメチルプロピル、３−メ
チル−３−ブテニル、サクシンイミドメチル、
３、５−ジtert−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル、メシルメチル、ベンゼンスルホニルメチル、
フエニルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ピ
リジン−１−オキサイド−２−メチル、メチルス
ルフイニルメチル、ビス（ｐ−メトキシフエニ
ル）メチル、２−シアノ−１、１−ジメチルエチ
ル等のエステル残基、シリル基などが用いられ
る。ヒドロキシル基の保護基としては、β−ラク
タムおよび有機化学の分野で通常ヒドロキシル基
の保護基として使用し得るものはすべて利用で
き、たとえばアセチル、クロロアセチルなどのエ
ステル残基、β、β、β−トリクロロエトキシカ
ルボニル、β−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニルなどのエステル化されたカルボキシル基、
tert−ブチル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、
トリチル、メチルチオメチル、β−メトキシエト
キシメチルなどのエーテル残基、トリメチルシリ
ル、tert−ブチルジメチルシリルなどのシリルエ
ーテル残基、２−テトラヒドロピラニル、４−メ
トキシ−４−テトラヒドロピラニルなどのアセタ
ール残基などが用いられる。前記保護基の選択
は、本発明においてはアミノ基、カルボキシル基
の保護基と同様、特に限定されるものではない。 式〔〕、〔〕における記号Ｒは、水素原子ま
たはエステル残基を示す。Ｒで示されるエステル
残基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペ
ンチル、、第二ペンチル、第三ペンチル、ヘキシ
ル、イソヘキシルなどの炭素数１ないし６の低級
アルキル基、たとえばベンジル、Ｐ−ニトロベン
ジル、Ｐ−メトキシベンジル、ジフエニルメチ
ル、ビス（Ｐ−メトキシフエニル）メチルなどの
アラルキル^*基などが用いられるほか、本発明に
支障のないエステル残基が用いられてもよい。 式〔〕における記号R⁴は、求核性化合物の
残基を示す。ここにおいて求核性化合物として
は、たとえば求核性の窒素、炭素、または硫黄を
有することによつて特徴付けられる求核性物質で
セフアロスポリン化学に関する従来の報文に広く
記載されている物質が用いられる。かかる求核性
化合物としては、たとえば硫黄求核性化合物、窒
素求核性化合物、炭素求核性化合物などが用いら
れる。硫黄求核性化合物としては、たとえばアル
キル^*チオール、アリール^*チオール、アラルキル
^＊チオール、オキシド化されていてもよい窒素原
子１個ないし５個を含有するか、窒素以外のたと
えば酸素、硫黄などの原子を含有していてもよい
含窒素複素環チオールなどが用いられ、これらの
その核上に置換基を有するものも含まれる。この
ような含窒素複素環基としては、たとえばピリジ
ル、Ｎ−オキシドピリジル、ピリミジル、ピリダ
ジニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、トリアジニ
ルなどの６員含窒素複素環基、イミダゾリル、チ
アゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリルなどの５員含窒素複
素環基またはそれらの縮合環などが用いられる。
また、これらの含窒素複素環基上の置換分として
はたとえば水酸基、アミノ基、カルボキシル基、
カルバモイル基、低級アルキル基（たとえばメチ
ル、エチル、トリフロロメチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチルなど）、低級アル
コキシ基（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシなど）、ハロゲン原子（たとえば
塩素、臭素など）、あるいは低級アルキレン基、−
Ｓ−，

【式】基などの多価基を介して種々の 置換基を有するものが用いられる。多価基が低級
アルキレン基である場合には、この置換分はモノ
またはジ低級アルキルアミノ基、モリホリノ基、
カルボキシル基、スルホ基、カルバモイル基、ア
ルコキシカルボニル基、低級アルキルカルバモイ
ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキル
スルホニル基、アシロキシ基、モルホリノカルボ
ニル基などであつてもよく、又多価基が−Ｓ−，

【式】基である場合には、置換分は低級アル キル基および上記置換分を有する低級アルキレン
基などであつてもよい。多価基が

【式】であ る場合には、さらにアルコキシカルボニル基、ア
シル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモ
イル基などが直結していてもよい。具体的には、
たとえばピリジンチオール、ピリミジンチオー
ル、メチルピリダジンチオール、４，５−ジヒド
ロ−６−ヒドロキシ−４−メチル−１，２，４−
トリアジン−３−チオール、２−メチル−５，６
−ジオキソ−１，２，５，６−テトラヒドロ−
１，２，４−トリアジン−３−チオール、２，５
−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ−１，２，
４−トリアジン−３−チオール、イミダゾールチ
オール、１，３，４−チアジアゾールチオール、
１，２，３−チアジアゾール−５−チオール、２
−メチル−１，３，４−チアジアゾールチオー
ル、チアゾールチオール、５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾールチオール、１，２，３−ト
リアゾール−５−チオール、１−メチル−テトラ
ゾールーチオール、１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−テトラゾールチオール、１−（２−スルホ
エチル）−テトラゾールチオール、１−スルホメ
チルテトラゾールチオールなどの複素環チオール
が用いられる。その他、メタンチオール、エタン
チオール、チオフエノールなどの脂肪族、芳香族
チオール、チオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素などの
チオ尿素誘導体、チオアセトアミド、チオベンズ
アミドなどのチオアミド誘導体などが用いられ
る。これらの硫黄求核性化合物は遊離形のまま、
或いはそれらの酸性基における塩基との塩又は塩
基性基における酸との塩などの形で反応に用いる
ことができる。窒素求核性化合物としては、たと
えば二級または三級脂肪族、芳香族、芳香脂肪族
及び環式のアミン類例えばトリアルキルアミン類
（トリエチルアミンなど）、ピリジン塩基類（ピリ
ジン及びアルキルピリジン類など）、１個より多
い異種原子を有する複素環式アミンで少なくとも
１個の異種原子が窒素であるもの、たとえばピリ
ミジン類、モリホリン類、プリン類、ピリダジン
類、ピラジン類、ピラゾール類、イミダゾール
類、トリアゾール類及びチアゾール類などがあ
る。好ましい窒素求核性化合物としては、式 〔式中、n₃は０であるか又は１〜５の整数であり
またR²³（これはn₃が２〜５の場合には同じであつ
ても異なつてもよい）は脂肪族基、例えば低級ア
ルキル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、iso−
プロピルなど）など、アリール基、例えばフエニ
ルなど、芳香脂肪族基、例えばフエニル低級アル
キル（ベンジル、フエニルエチルなど）など、又
はアルコキシメチル例えばメトキシメチル、エト
キシメチル、ｎ−プロポキシメチル、iso−プロ
ポキシメチルなど、又はアシルオキシメチル例え
ばアルカノイルオキシメチル例えばアセトキシメ
チルなど、ホルミル、カルバモイル、アシルオキ
シ例えばアルカノイルオキシ例えばアセトキシな
ど、エステル化カルボキシ、アルコキシ例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、iso−プロ
ポキシなど、アリールオキシ例えばフエノキシな
ど、アルアルコキシ例えばペンジルオキシなど、
アルキルチオ例えばメチルチオ、エチルオチな
ど、アリールチオ、アルアルキルチオ、シアノ、
ヒドロキシ、Ｎ−モノ低級アルキルカルバモイ
ル、例えばＮ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチル
カルバモイルなど、Ｎ・Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル例えばＮ・Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ・Ｎ−ジエチルカルバモイルなど、Ｎ−（ヒド
ロキシ低級アルキル）カルバモイル、例えばＮ−
（ヒドロキシメチル）カルバモイル、Ｎ−（ヒドロ
キシエチル）カルバモイルなど、又はカルバモイ
ル低級アルキル、例えばカルバモイルメチル、カ
ルバモイルエチルなどの基である〕で表わされる
化合物などが用いられる。具体的には、たとえば
ピリジン、ピコリン、ニコチン酸、ニコチン酸ア
ミド、イソニコチン酸アミド、ピリジンスルホン
酸、ピラジン、２−カルバモイルピラジン、ピリ
ダジン、ピリミジンイミダゾール、１−メチルイ
ミダゾールなどの含窒素複素環化合物などが用い
られる。炭素求核性化合物としては、たとえば無
機シアニド類、ピロール及び置換ピロール類（例
えばインドール類）、及び安定化されたカルブア
ニオンを与える化合物、例えばアセチレン類及び
β−ジケトン基を有する化合物、例えばアセト酢
酸エステル及びマロン酸エステル類及びシクロヘ
キサン−１・３−ジオン類又はエナミン類、イナ
ミン類又はエノール類などが用いられる。たとえ
ば、式 〔式中、R²⁴及びR²⁵は同一であるか又は相異な
り、水素、シアノ、低級アルキル（例えばメチル
又はエチルなど）、フエニル、置換フエニル（例
えばハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ニト
ロ、アミノ又は低級アルキルアミノフエニルな
ど）、低級アルコキシカルボニル、モノー又はジ
ーアリール低級アルコキシカルボニル、低級アル
キルカルボニル、アリール低級アルキル又はC₅
又はC₆シクロアルキルから選択され、またR²⁶
は、水素、低級アルキル（メチル又はエチルな
ど）、フエニル、置換フエニル（例えばハロ、低
級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ又
は低級アルキルアミノフエニルなど）、アリール
低級アルキル又はC₅又はC₆シクロアルキルを示
す〕で表わされる基などをセフアロスポリン核の
３位置換分に導入し得る化合物などが用いられ
る。 また、式〔〕および〔〕における点線

【式】は、セフエム環における２位 二重結合

【式】または３位二重結合

【式】を示している。 本発明において用いられる三価または五価の環
状リン化合物としては、式〔〕で表わされる部
分構造を化学構造式の基本部または一部として有
する三価または五価の環状リン化合物が用いられ
る。したがつて、式〔〕中のＰは三価または五
価のリン原子を示す。 このような三価または五価の環状リン化合物と
しては、たとえば式 または式 〔式中、Q¹、Q²は同一または相異なつて炭化水
素基または複素環^*基を、またはQ¹、Q²が相互に
結合して

【式】と共に環状炭化水素基または複 素環^*基を、Ｘ、Ｙ、Ｚは同一または相異なつて
式−W²−Q³（W²は酸素原子、イオウ原子、NR²⁸
（R²⁸は水素原子または炭化水素基）または結合
手を、Q³はハロゲン原子、炭化水素基または複
素環^*基を、但しQ³がハロゲン原子の時はW²は
結合手を示す）で表わされる基、またはＸ、Ｙ、
Ｚのいずれか二者が結合してオキソ基または式−
W³−Q⁴−W⁴−（Q⁴は炭素水素基または複素環^*
基を、W³、W⁴は同一または相異なつて酸素原
子、イオウ原子、NR²⁹（R²⁹は水素原子または炭
素水素基）または結合手を示す）で表わされる基
を、さらにＸは式

【式】または式

【式】 （W⁵は酸素原子、イオウ原子またはNR³⁰（R³⁰は
水素原子または炭化水素基）を、他は前記と同意
義を示す）で表わされる基を示す〕で表わされる
環状リン化合物などが用いられる。式〔〕、
〔〕中、Q¹、Q²は同一または相異なつて炭素
水素基または複素環^*基を示す。Q¹、Q²で示され
る炭化水素基としては、たとえば前記R²、R³で
述べたごときものなどが用いられ、複素環^*基と
しては、たとえば前記R⁵〜R¹⁹で述べたごときも
のが用いられる。また、Q¹、Q²は相互に結合し
て、Q¹、Q²が結合している炭化水素基

【式】と共に環状炭化水素基または複素環^* 基を示してもよい。環状炭化水素基としては、
たとえばシクロアルケニル^*、アリール^*基などが
用いられる。これらシクロアルケニル^*、アリー
ル基としては、たとえば前記R⁵〜R¹⁹で述べたも
のなどが用いられる。通常、Q¹、Q²が同一であ
る場合、または相互に結合して環状炭化水素基を
示す場合が有利に用いられる。Ｘ、Ｙ、Ｚは同一
または相異なつて式−W²−Q³〔W²は酸素原子、
イオウ原子、NR²⁸（R²⁸は水素原子または炭化水
素基を示す）または結合手を、Q³はハロゲン原
子、炭素水素基または複素環^*基を、但しQ²がハ
ロゲン原子の時はW²は結合手を示す〕で表わさ
れる基を示す。W²で示されるNR²⁸のR²⁸は、水
素原子または炭化水素基を示す。R²⁸で示される
炭化水素基、Q³で示される炭化水素基、複素環^*
基としては、たとえば前記Q¹、Q²で述べたもの
などが用いられる。Q³で示されるハロゲン原子
としては、たとえば前記R⁵〜R¹⁹で述べたものな
どが用いられる。また、Ｘ、Ｙ、Ｚは、いずれか
二者たとえばＸとＹ、ＹとＺなどが結合してオキ
ソ基または式−W³−Q⁴−W⁴−で表わされる基を
示し得る。Q⁴は炭化水素基、複素環^*基を示し、
このような炭化水素基、複素環基としてはたとえ
ば前記Q¹、Q²で述べたときのものなどが用いら
れる。W³、W⁴は同一または相異なつたものでも
よく、酸素原子、イオウ原子、NR²⁹または結合
手を示す。ここにおいてR²⁹は、水素原子または
炭化水素基を示す。R²⁹で示される炭化水素基と
しては、たとえばアルキル^*、シクロアルキル^*、
アルケニル^*、シクロアルケニル^*、アルキニル^*、
アリール^*、アラルキル^*などが用いられる。ここ
において、アルキル^*、シクロアルキル^*、アルケ
ニル^*、シクロアルケニル^*、アリール^*、アラル
キル^*基としては、たとえば記号R⁵〜R¹⁹の説明
で述べたものなどが繁用される。アルキニル基と
しては、直鎖状または分枝状の炭素数２〜６の低
級アルキニル基がよく、たとえばエチニル、１−
プロピニル、２−プロピニルなどが繁用される。
これらのアルキル基は、置換基を有していてもよ
く、たとえば前記R⁵〜R¹⁹で述べたアルキル^*、
アルケニル^*の置換基などで置換されていてもよ
い。さらに、Ｘは式

【式】また は式

【式】（Q¹、Q²は前記と同 意義）で表わさせる基であつてもよい。W⁵は、
酸素原子、イオウ原子またはNR³⁰を示し、R³⁰は
水素原子または炭化水素基を示す。R³⁰で示され
る炭化水素基としては、前記R²⁹で述べたごとき
ものなどが用いられる。このような三価または五
価の環状リン化合物のなかで、好ましい例として
は、たとえば式 〔式中、Ａはベンゼン環の置換基を、X¹はハロ
ゲン原子、アルキル^*、アルキル^*オキシ、アリー
ル^*オキシ、アラルキル^*、アラルキル^*オキシ、
アルキル^*アミノ、アリール^*アミノ、アラルキル
^＊アミノまたはアリール^*を示す〕、式 〔式中のＡ、X¹は前記と同意義〕、または式 〔式中、Ａは前記と同意義を、X⁰、Y⁰、Z⁰は同
一または相異なつてX¹と同意義を示す〕で表わ
される環状リン化合物が用いられる。式〔〕、
〔〕、〔〕におけるＡは、ベンゼン環の置
換基を示し、反応に関与しないものであれば如何
なるものでもよい。たとえばアルキル^*、アルキ
ル^*オキシ、アルキル^*チオ、ハロゲン原子、ニト
ロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル
^＊オキシカルボニル、アルキル^*スルホニル、カル
バモイル、アルキル^*カルバモイル、脂肪族アシ
ル（アセチル、プロピオニルなど）、芳香族アシ
ル（ベンゾイル、ｐ−クロロベンゾイルなど）な
どが用いられる。さらに、Ａはたとえばメチレン
ジオキシ、

【式】

【式】な どであつてもよく、これらはたとえば塩素、臭素
などのハロゲン原子、ニトロ、シアノ基などに置
換されていてもよい。ＡおよびX¹、X⁰、Y⁰、Z⁰
において、ハロゲン原子、アルキル^*、アリール
^＊、アラルキル^*基としては、記号R⁵〜R¹⁹で述べ
たごときものが用いられる。X¹、X⁰、Y⁰、Z⁰の
好ましい例としては、たとえば塩素、臭素、弗素
などのハロゲン原子、メトキシ、エトキシ、２，
２，２−トリクロロエトキシ、２−シアノエトキ
シ、２−メチルスルホニルエトキシなどの置換さ
れていてもよいC₁〜C₅の低級アルキルオキシ基、
フエノキシ、４−クロロフエノキシ、４−ニトロ
フエノキシなどの置換されていてもよいアリール
オキシ基、ベンジルオキシ、アリールオキシ、ｐ
−ニトロベンジルオキシ、１，１−ジメチルアリ
ールオキシなどの置換されていてもよいアラルキ
ルオキシ基、アルキル^*、アリール^*基などが用い
られる。また、X⁰、Y⁰、Z⁰のうちの二者たとえ
ばX⁰とY⁰、Y⁰とZ⁰は互に連結してたとえば０−
フエニレンジオキシ、エチレンジオキシなどを示
していてもよい。式〔〕又は式〔〕で表
わされる環状リン化合物の場合にはX¹が−Ｏ−
の連結基を示し互にダイマーとなつていてもよ
い。環状リン化合物の具体例を示せば、例えば０
−フエニレンホスホロクロリデエイト、０−フエ
ニレンホスホロフロリデエイト、メチル０−フエ
ニレンホスフエイト、エチル０−フエニレンホス
フエイト、ｎ−プロピル０−フエニレンホスフエ
イト、iso−プロピル０−フエニレンホスフエイ
ト、ｎ−ブチル０−フエニレンホスフエイト、イ
ソブチル０−フエニレンホスフエイト、sec−ブ
チル０−フエニレンホスフエイト、シクロヘキシ
ル０−フエニレンホスフエイトフエニル０−フエ
ニレンホスフエイト、ｐ−クロロフエニル０−フ
エニレンホスフエイト、ｐ−アセチルフエニル０
−フエニレンホスフエイト、２−クロロエチル０
−フエニレンホスフエイト、２，２，２−トリク
ロロエチル０−フエニレンホスフエイト、エトキ
シカルボニルメチル０−フエニレンホスフエイ
ト、カルバモイルメチル０−フエニレンホスフエ
イト、２−シアノエチル０−フエニレンホスフエ
イト、２−メチルスルホニルエチル０−フエニレ
ンホスフエイト、ベンジル０−フエニレンホスフ
エイト１，１−ジメチル−２−プロペニル０−フ
エニレンホスフエイト、２−プロペニル０−フエ
ニレンホスフエイト、３−メチル−２−ブテニル
０−フエニレンホスフエイト、２−チエニルメチ
ル０−フエニレンホスフエイト、２−フルフリル
メチル０−フエニレンホスフエイト、ビス−０−
フエニレンピロホスフエイト、２−フエニル−
１，３，２−ベンゾジオキサホスホール−２−オ
キシド、２−（ｐ−クロロフエニル）−１，３，２
−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド、２
−（ｎ−ブチル）−１，３，２−ベンゾジオキサホ
スホール−２−オキシド、２−アニリノ−１，
３，２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシ
ド、２−フエニルチオ−１，３，２−ベンゾジオ
キサホスホール−２−オキシド、２−メトキシ−
５−メチル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホ
ール−２−オキシド、２−クロロ−５−エトキシ
カルボニル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホ
ール−２−オキシド、２−メトキシ−５−エトキ
シカルボニル−１，３，２−ベンゾジオキサホス
ホール２−オキシド、５−エトキシカルボニル−
２−フエニル−１，３，２−ベンゾジオキサホス
ホール−２−オキシド、２，５−ジクロロ−１，
３，２−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシ
ド、４−クロロ−２−メトキシ−１，３，２−ベ
ンゾジオキサホスホール２−オキシド、２−メト
キシ−４−メチル−１，３，２−ベンゾジオキサ
ホスホール−２−オキシド、２，３−ナフタレン
メチルホスフエイト、５，６−ジメチル２−メト
キシ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール−
２−オキシド、２，２−ジヒドロ−４，５，６，
７−テトラクロロ−２，２，２−トリメトキシ−
１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、２，２
−ジヒドロ−４，５，６，７−テトラクロロ−
２，２，２−トリフエノキシ−１，３，２−ベン
ゾジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２，
２−エチレンジオキシ−２−メトキシ−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール、２，２−ジヒド
ロ−２−ベンジル−２，２−ジメトキシ−１，
３，２−ベンゾジオキサホスホール、２，２−ジ
ヒドロ−４，５−ベンゾ−２，２，２−トリメト
キシ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、
２，２−ジヒドロ−２，２，２−トリフエノキシ
−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、２，
２−ジヒドロ−２，２−（０−フエニレンジオキ
シ）−２−フエノキシ−１，３，２−ベンゾジオ
キサホスホール、２−クロロ−２，２−ジヒドロ
−２，２−（０−フエニレンジオキシ）−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール、２，２−ジヒド
ロ−２−メトキシ−２，２−（０−フエニレンジ
オキシ）−１，３，２−ベンゾジオキサホスホー
ル、２，２−ジヒドロ−２，２，２−トリクロロ
−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、９，
10−フエナンスレンジオキシトリメトキシホスホ
ラス、０−フエニレンホスホクロリダイト、０−
フエニレンホスホロブロミダイト、０−フエニレ
ンホスホロフロリダイト、メチル０−フエニレン
ホスフアイト、ｎ−ブチル０−フエニレンホスフ
アイト、メトキシカルボニルメチル０−フエニレ
ンホスフアイト、フエニル０−フエニレンホスフ
アイト、ｐ−クロロ（またはｐ−ニトロ）フエニ
ル０−フエニレンホスフアイト、２−フエニル−
１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、ビス０
−フエニレンピロホスフアイト、２−メトキシ−
５−メチル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホ
ール、５−アセチル−２−フエノキシ−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホール、９，10−フエナ
ンスレンホスホロクロリダイト、２−クロロ−４
−メチル−１，３，２−ベンゾジオキサホスホー
ル、５−エトキシカルボニル−２−フエニル−
１，３，２−ベンゾジオキサホスホール、２−ク
ロロ−２−チオキソ−１，３，２−ベンゾジオキ
サホスホール、２，２−ジヒドロ−２−オキソ−
２−メトキシ−４，５−ジメチル−１，３，２−
ジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２−オ
キソ−２−クロロ−４，５−ジメチル−１，３，
２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２
−オキソ−２−（１−イミダゾリル）−４，５−ジ
メチル−１，３，２−ジオキサホスホール、２，
２−ジヒドロ−２，２−エチレンジオキシ−２−
メトキシ−４，５−ジメチル−１，３，２−ジオ
キサホスホール、２，２−ジヒドロ−２，２−ジ
メトキシ−２−フエノキシ−４，５−ジメチル−
１，３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒ
ドロ−２，２，２−トリメトキシ−４，５−ジメ
チル−１，３，２−ジオキサホスホール、２，２
−ジヒドロ−２，２，２−トリフエノキシ−４，
５−ジメチル−１，３，２−ジオキサホスホー
ル、２，２−ジヒドロ−２，２，２−トリエトキ
シ−４，５−ジフエニル−１，３，２−ジオキサ
ホスホール、２，２−ジヒドロ２，２，２−トリ
メトキシ−４，５−ジフエニル−１，３，２−ジ
オキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−２−メトキシ−４，５−ジフエニル−１，
３，２−ジオキサホスホール、２，２−ジヒドロ
−２，２，２−トリメトキシ−１，３，２−ジオ
キサホスホール、２，２−ジヒドロ−２，２，２
−トリメトキシ−４−フエニル−１，３，２−ジ
オキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２，２，
２−トリメトキシ−４−メチル−１，３，２−ジ
オキサホスホール、２，２−ジヒドロ−２，２，
２−トリメトキシ−４−メチル−フエニルカルバ
モイル−１，３，２−ジオキサホスホール、２，
２，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２，２，２
−トリメトキシ−１，３，２−ベンゾジオキサホ
スホール、２，2′−オキシビス（４，５−ジメチ
ル−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサホ
スホール）、２，2′−オキシビス（４，５−ジメ
チル−２，２−ジヒドロ−１，３，２−ジオキサ
ホスホール−２−オキシド）などが用いられる。
これらの環状リン化合物は市販されているかある
いは自体公知の化合物である〔R.S.Edmundson
等Chemistry and Industry1770〜1778頁．1962
年；K.Darell Berlin等Tetrahedron1964年20巻
2709〜2716頁；F.Ramirez等Tetrahedron
1968年24巻 5041〜5051頁；L.Anschu¨tz等
Annalen1927年 454巻109〜120頁；T.Koizumi
等Tetrahedron Letters 1973年4763〜4766頁；
P.C.Crofts等J.Chem.Soc.、1958年 4250〜4254
頁；Marianne M.C.F.Castelijins等J.Org.
Chem.1981年 46巻 47−53頁など〕か、又は公
知の方法に準じて製造することができ、精製した
もの或いは反応により生成したものをそのまま本
発明に用いることができる。 本発明においては、前記のごとき三価または五
価の環状リン化合物の代わりに、部分構造〔〕
を有する化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロ
ゲン化リンまたは五ハロゲン化リンとの反応物を
用いてもよい。部分構造〔〕を有する化合物と
しては、たとえば式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物などが用いられる。好ましい例としては、たと
えば式 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合
物などが用いられる。具体例としては、たとえば
カテコール、３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチ
ルエステル、２，３−ジヒドロキシナフタレン、
３，４−ジヒドロキシトルエン、２，３−ジヒド
ロキシトルエン、３，４−ジヒドロキシクロルベ
ンゼンなどが用いられる。オキシハロゲン化リ
ン、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リンのハロ
ゲンとしては、たとえば塩素、臭素などが用いら
れる。具体的には、たとえばオキシ塩化リン、三
塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、オキシ臭化
リンなどが用いられる。部分構造〔〕を有する
化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リ
ンまたは五ハロゲン化リンとの反応物としては、
たとえば両者を反応させて得られる反応混合物な
どが用いられる。通常、部分構造〔〕を有する
化合物１モルに対しオキシハロゲン化リン、また
は三ハロゲン化リンを約当モル量、または五ハロ
ゲン化リンを約1/3〜1.0当量モルを反応させる。
反応は溶媒中で行なうのがよく、このような溶媒
としてはたとえば、塩化メチレン、１，２−ジク
ロロエタン、アセトニトリル、酢酸エチル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼ
ン、ブロモベンゼンなどが用いられる。特に、た
とえば塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフランなどが繁用される。反応は、塩基の存
在下に行なうと好結果が得られる場合がある。用
いられる塩基は、たとえばトリエチルアミン、ト
リブチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイ
ソブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミンなどであ
り、好ましくはたとえばトリエチルアミン、トリ
−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミンなど
である。通常、−50〜100℃好ましくは−20〜50℃
で反応を行なう。反応時間は５〜120分間好まし
くは10〜60分間であるが、目的の反応物が得られ
る限り反応温度、時間は限定されない。得られる
反応物は、通常単離することなくそのまま本反応
の原料として用いられる。しかしながら、必要に
応じて未反応の原料即ち部分構造〔〕を有する
化合物、オキシハロゲン化リン、三ハロゲン化リ
ンまたは五ハロゲン化リンまたは反応で生ずるハ
ロゲン化水素又はその塩基との塩の反応混合物よ
り除去した後に、本発明の原料として供給するこ
ともできる。 なお、部分構造〔〕を有する化合物は市販の
ものであるか、あるいは公知の方法あるいはそれ
に準ずる方法によつて製造されることができる。 本発明方法においては、化合物〔〕と求核性
化合物と(1)部分構造〔〕を有する三価または五
価の環状リン化合物、または(2)部分構造〔〕を
有する化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲ
ン化リンまたは五ハロゲン化リンとの反応物（単
に“反応物”と称する場合もある）を有機溶媒中
で反応させることにより、目的物〔〕を製造す
ることができる。 化合物〔〕は、Ｒ、R¹に含まれているカル
ボキシル基、スルホ基などの酸性基を遊離のまま
で用いてもよいが、たとえばナトリウム、カリウ
ム等の無毒性カチオン、トリエチルアミン、トリ
−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ジ
シクロヘキシルアミン、ピリジン、コリジン、
２，６−ルチジンなどの有機アミン等との塩を形
成させて用いてもよい。また、Ｒ、R¹に塩基性
基が含まれている場合には、たとえば酢酸、酒石
酸、メタンスルホン酸などの有機酸との塩、たと
えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸など無機酸
との塩などを形成させて用いてもよい。求核性化
合物は、種類に応じ塩基性塩の形あるいは酸性塩
の形をとることができ、その塩基性塩および酸性
塩のいずれも本発明の原料に含まれる。このよう
な塩基性塩、酸性塩としては、たとえば化合物
〔〕において述べた様な塩基性における塩、酸
性基における塩などが用いられる。 化合物〔〕と求核性化合物と(1)部分構造
〔〕を有する三価または五価の環状リン化合物
または(2)部分構造〔〕を有する化合物とオキシ
ハロゲン化リン、三ハロゲン化リンまたは五ハロ
ゲン化リンとの反応物の有機溶媒はどのような順
序で混合してもよい。化合物〔〕と求核性化合
物と環状リン化合物と有機溶媒を混合する場合に
は通常化合物〔〕と求核性化合物を有機溶媒中
混合しついで環状リン化合物又はその有機溶媒溶
液を添加するか、環状リン化合物と求核性化合物
を有機溶媒中混合しついで化合物〔〕又はその
有機溶媒溶液を添加して行なわれる。また、部分
構造〔〕を有する化合物とオキシハロゲン化リ
ン、三ハロゲン化リンまたは五ハロゲン化リンの
反応分を用いる場合も、環状リン化合物の場合と
同様にして行なわれる。混合比率としては、化合
物〔〕に対し求核性化合物のモル比が1.0倍以
上がよく、より好ましくは1.0〜10.0倍であり環
状リン化合物のモル比は1.0倍以上がよく、より
好ましくは1.0〜6.0倍である。部分構造〔〕を
有する化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロゲ
ン化リンまたは五ハロゲン化リンの反応物を用い
る場合の混合比率としては、化合物〔〕に対し
求核性化合物のモル比が1.0倍以上がよく、より
好ましくは1.0〜10.0倍であり、部分構造〔〕
を有する化合物1.0〜6.0倍、オキシハロゲン化リ
ンまたは三ハロゲン化リン1.0〜6.0倍、五ハロゲ
ン化リン1/3〜2.0倍がよい。 本反応に用いられる有機溶媒は、反応に関与し
ない溶媒であればよく、たとえばホルムアミド、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドな
どのアミド類、クロロエタン、イソブチルクロリ
ド、メチレンクロリド、クロロホルム、１，２−
ジクロロエタン、四塩化炭素、１，１，１−トリ
クロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン、フルオロ
ベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭
化水素類、ジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエー
テル類、氷酢酸、プロピオン酸などのカルボン
酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、
プロピオン酸メチル、炭酸エチレンなどのエステ
ル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ベン
ゾニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン、ニ
トロエタンなどのニトロ化合物類、アセトン、メ
チルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、ト
ルエン、メシチレンなどの炭化水素類などが用い
られ、これらは混合して用いてもよい。とりわ
け、たとえば塩化メチレン、アセトニトリル、ホ
ルムアミド、ホルムアミドとアセトニトリルの混
合溶媒、塩化メチレンとアセトニトリルまたはテ
トラヒドロフランの混合溶液などの有機溶媒中で
反応させると好結果が得られる。部分構造〔〕
を有する化合物とオキシハロゲン化リン、三ハロ
ゲン化リンまたは五ハロゲン化リン、との反応物
を用いる場合には、その物自体に有機溶媒を兼ね
させることもできる。用いられる原料、有機溶媒
の種類によつては、塩基の添加により反応を有利
に進めることができる。このような塩基は、原料
と有機溶媒の混合時に適宜添加することができる
が、通常化合物〔〕または求核性化合物と共に
有機溶媒に混合する。塩基の添加量は、通常化合
物〔〕に対して０〜５倍モル量が好ましい。こ
のような塩基としては、反応を促進するかあるい
は反応で生成する酸を中和するかあるいは原料を
溶解しやすくする等のもので反応に影響を与えな
いものであれば何でもよく、例えばトリエチルア
ミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチル
アミン、ジイソブチルアミン、ジシクロヘキシル
アミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどが繁用
される。反応の温度、時間は用いられる化合物
〔〕、環状リン化合物または反応物、求核性化合
物、有機溶媒、塩基などの量、種類などによつて
異なるが、−60℃の低温で瞬時反応が終了する場
合もあるが、通常−80〜50℃で数秒から十数時間
の緩和な条件下で反応が終了する。とりわけ、−
40〜40℃で５〜120分間反応させるのが好ましい。
但し、一般には、反応温度を上げれば反応時間は
短かくてすむが、副反応等を抑えるために低温で
行なわれる。かくして得られたセフアロスポリン
化合物〔〕は、公知の手段、たとえば溶媒抽
出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロ
マトグラフイーなどによつて単離精製することが
できる。また、R¹で示されるアシル基の種類に
よつては、〔〕を反応混合液より単離すること
なく、反応混合液にジメチルアニリン、トリメチ
ルシリルクロリド、五塩化リン、メタノール、水
を順次加え公知の方法で７位アシル基の切断を行
い抗菌物質製造の有用な中間体である７−アミノ
セフエム化合物（化合物〔〕においてR¹が水
素原子を示すもの）に導くこともできる。得られ
た目的物〔〕が遊離のものである場合には、常
法に従つて塩にしてもよく、このような塩も式
〔〕の目的物に包含される。目的〔〕の塩と
しては、原料化合物〔〕で述べた様なものであ
つて、たとえばリチウム、ナトリウム、カリウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ金属、カルシウ
ムなどのアルカリ土類金属、ジ−ｎ−ブチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソブチルアミ
ン、ジ−tert−ブチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、２，６−ルチジン、トリブチルア
ミンなどのアミン類と酸性基における塩、塩酸、
硫酸などの鉱酸、シユウ酸、ギ酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、メタンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホ
ン酸、カンフアースルホン酸などのスルホン酸、
メチルリン酸、ジメチル燐酸、ジフエニル燐酸な
どの燐酸、フエニルホスホン酸などのホスホン酸
と塩基性基における塩などが用いられる。かくし
て得られる目的物〔〕は、それ自体抗菌性物質
として用いるものもあるが、より優れた抗菌性物
質を製造するための原料化合物としても有用なも
のである。例えばR¹として５−フタルイミド−
５−カルボキシバレル基を有するセフアロスポリ
ン化合物〔〕をそれ自体公知の方法で７位アシ
ル基を切断し、（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）酢酸、２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−メトキシイミノ酢酸又はそれらの反応
性誘導体と反応させ７−〔２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセタミド〕体、７−〔２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノアセタミド〕体に導びくことができ、たと
えば抗性物質７−〔２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）アセタミド〕−３−〔１−（２−Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−
５−イル〕チオメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸、７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセタミド〕−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セフエム−４−カルボン酸を製造
することもできる。 実施例 １ ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾ
ール0.70ｇに塩化メチレン30mlとトリエチルアミ
ン0.61ｇを加え、室温で０−フエニレンホスホロ
クロリデエイト1.14ｇを加える。この溶液を−60
℃までに冷却してから、7β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セエフエム−４−カルボン酸
のジトリエチルアミン塩2.12ｇを塩化メチレン10
mlに溶かした溶液を一度に加える。その後一旦15
℃にまで昇温してから再び冷却し、テトラヒドロ
フラン（THF）20mlと水20mlを加えて分液する。
水層をTHF5mlと塩化メチレン10mlで抽出し、有
機層を合せ、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧にて約10mlにまで濃縮してからエーテル100
mlに加え、析出する沈殿を取する。エーテルで
洗つてから、真空乾燥して、7β−（Ｄ−５−カル
ボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セエフエム−４−カルボン酸1.33
ｇ（収率73.7％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；3340、2950、1775、1715、
1534、1394 NMR（DMSO−d₆）；δ1.40〜2.40（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、3.62（2H、br、２−CH₂）3.94
（3H、ｓ、＞Ｎ−CH₃）、4.30（2H、ABq、Ｊ＝
15Hz、３−CH₂）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝８Hz、

【式】）、5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、６− Ｈ）、5.62（1H、ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、７−Ｈ）、
7.91（4H、Ｓ，

【式】）、8.77（1H、 ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 実施例 ２ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカ
プト−1H−テトラゾール1.04ｇに塩化メチレン
60mlとトリエチルアミン0.61ｇを加え、室温で０
−フエニレンホスホロクロリデエイト1.14ｇを加
える。この溶液を−60℃にまで冷却してから、
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエ
フエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
2.12ｇを塩化メチル10mlに溶かした溶液を一度に
加える。その後15℃にまで昇温してから、析出し
た沈殿を取し、塩化メチレンで洗う。得られた
固形物を塩化メチレン30mlに懸濁し、氷冷下トリ
エチルアミン0.71ｇを加えて30分撹拌し、不溶物
を過して除く。液に1Nのエタノール塩酸10
mlおよびエーテル20mlを０℃以下で滴下する。析
出した沈殿を取し、塩化メチレンで洗つてから
真空乾燥して、7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−〔１−（２−ジ
メチルアミノエチル）−1H−テトラゾール−５−
イル〕チオメチル〕−３−セエフエム−４−カル
ボン酸の塩酸塩1.51ｇ（収率72.4％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；1775、1715、1640 NMR（DMSO−d₆）；δ1.30−2.40（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、2.83（6H、Ｓ、

【式】）、 3.5〜3.8（4H、ｍ、２−CH₂＆−CH₂N）、
4.30（2H、br、３−CH₂）、4.5〜4.9（3H、ｍ、

【式】）、5.03（1H、ｄ、 Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.60（1H、ｑ、Ｊ＝5and
８Hz、C₇−Ｈ）、7.90（4H、ｓ、

【式】）、8.77（1H、ｄ、８Hz、− CONH−） 実施例 ３ 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
エフエム、−４−カルボン酸のジトリエチルアミ
ン塩2.12ｇと５−メルカプト−１−メチル−1H
−テトラゾール0.52ｇに塩化メチレン30mlとトリ
エチルアミン0.61ｇを加えて溶かし−15℃に冷却
する。この溶液にメチル０−フエニレンホスフエ
イト1.67ｇを加え、−15〜−10℃で30分間反応す
る。反応液にTHF20mlと水20mlを加え、6N−塩
酸でPH２として分液する。水層をTHF5mlと塩化
メチレン10mlで抽出し、有機層を合せ無水硫酸マ
グネムで乾燥する。 以下実施例１と同様に処理して、目的物1.64ｇ
（収率90.9％）を得た。本品のIRおよびNMR値
は実施例１で得たものと一致した。 実施例 ４ 実施例３でメチル０−フエニレンホスフエイト
1.67ｇを使用するのに代えて、０−フエニレンホ
スホロクロリデエイト1.71ｇの塩化メチレン15ml
の溶液にトリエチルアミン0.91ｇを加え、これに
メタノール0.29ｇを室温で加え、室温で10分間反
応して製造したメチル０−フエニレンホスフエイ
トの溶液を使用して同様に反応および後処理し目
的物1.62ｇ（収率89.8％）を得た。本品のIR値は
実施例１で得たものと一致した。 実施例 ５ 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
エフエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチル
アミン塩1.75ｇと５−メルカプト−１−メチル−
1H−テトラゾール0.35ｇの塩化メチレン20mlの
溶液を−25℃に冷却し、メチル０−フエニレンホ
スフエイト0.74ｇを加えて、−25〜−20℃で２時
間反応する。反応液にTHA15mlと水15mlを加え
てよく撹拌してから分液する。水層をTHA5ml
とCH₂Cl₂10mlで抽出し、有機層を合せ水20mlで
洗つてから、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。
減圧で溶媒を留去してから、少量のアセトンに溶
かし、エーテル100mlに加える。析出した沈殿を
取し、エーテルで洗つてから真空乾燥して、目
的物1.14ｇ（収率94.7％）を得た。本品のIR値は
実施例１で得たものと一致した。 実施例 ６ １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカ
プト−1H−テトラゾール0.52ｇに塩化メチレン
40mlとトリエチルアミン0.40ｇを加え、さらに7β
−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエフ
エム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
1.14ｇを加える。この溶液にメチル０−フエニレ
ンホスフエイト1.12ｇを加えて20〜25℃で10分間
反応する。反応液を冷却し、０℃以下で1Nのエ
ーテル塩酸５mlを滴下し、析出した沈殿を取
し、塩化メチレンで洗う。得られた固形物を塩化
メチレン20mlに懸濁し、氷冷下トリエチルアミン
0.47ｇを加えて30分撹拌し、不溶物を過して除
く。液に1Nのアルコール塩酸6.7mlおよびエー
テル10mlを０℃以下で滴下する。析出した沈澱を
取し、塩化メチレンで洗つてから真空乾燥し
て、目的物1.00ｇ（収率71.9％）を得た。本品の
IRおよびNMR値は実施例２で得たものと一致し
た。 実施例 ７ ０−フエニレンホスホロクロリデエイト0.76ｇ
を塩化メチレン10mlに溶かし、トリエチルアミン
0.40ｇを加えてから、Ｐ−ニトロフエノール0.56
ｇを室温で少しずつ加え、室温で10分間反応す
る。この反応液を−20℃に冷却した7β−（Ｄ−５
−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）
−３−ヒドロキシメチル−３−セエフエム−４−
カルボン酸のジトリエチルアミン塩1.41ｇ、５−
メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール
0.35ｇとトリエチルアミン0.20ｇの塩化メチレン
20mlの溶液に加え、−20±２℃で20分間反応する。
以下実施例３と同様に後処理して、目的物0.911
ｇ（収率75.7％）を得た。本品のIR値は実施例１
で得たものと一致した。 実施例 ８ ２，２，２−トリクロロ−１，３，２−ベンゾ
ジオキサホスホール0.74ｇを塩化メチレン10mlに
溶かし、トリエチルアミン0.30ｇを加えてから室
温でメタノール0.10ｇを加え、室温で10分間反応
する。この反応液を氷冷し、トリエチルアミン
0.20ｇ、５−メルカプト−１−メチル−1H−テ
トラゾール0.17ｇおよび7β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セエフエム−４−カルボン酸
のジトリエチルアミン塩0.71ｇを順次加え、氷冷
下30分反応する。以下実施例３と同様に後処理し
て、同一目的物0.404ｇ（収率66.8％）を得た。
本品のIR値は実施例１で得たものと一致した。 実施例 ９ ２，２，２−トリクロロ−１，３，２−ベンゾ
ジオキサホスホール0.74ｇ塩化メチレン10mlに溶
かし、トリエチルアミン0.4ｇを加えてから室温
でｐ−クロロフエノール0.51ｇを少しずつ加え
る。この溶液にトリエチルアミン0.2ｇ、５−メ
ルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール0.17
ｇおよび7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタル
イミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−
３−セエフエム−４−カルボン酸のジトリエチル
アミン塩0.71ｇを順次加え、室温で40分反応す
る。以下実施例３と同様に後処理して、目的物
0.436ｇ（収率72.0％）を得た。本品のIR値は実
施例１で得たものと一致した。 実施例 10 ビス（０−フエニレンジオキソ）クロロホスホ
ラス1.13ｇを塩化メチレン10mlに溶かし、これに
氷冷下トリエチルアミン0.2ｇ、５−メルカプト
−１−メチル−1H−テトラゾール0.17ｇおよび
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエ
フエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
0.71ｇを順次加え、氷冷下30分間反応する。以下
実施例３と同様に後処理して、目的物0.43ｇを得
た。本品のIR値は実施例１で得たものと一致し
た。 実施例 11 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
エフエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン
塩0.71ｇと５−メルカプト−１−メチル−1H−
テトラゾール0.17ｇを塩化メチレン５mlに溶か
す。この溶液にトリエチルアミン0.2ｇとメチル
０−フエニレンホスフアイト0.51ｇを加え、室温
で22時間反応する。以下実施例３と同様に後処理
して、同一目的物0.40ｇ（収率67.7％）を得た。
本品のIRおよびNMR値は実施例１で得たものと
一致した。 実施例 12 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルア
ミン塩874mgと２−メルカプトベンゾチアゾール
251mgの塩化メチレン10mlの溶液を−10℃に冷却
し、エチル０−フエニレンホスフエイト400mgを
加え−10〜−５℃で２時間かきまぜた。反応液に
THF8mlと水８mlを加えかきまぜてから分液す
る。水層をTHF3mlと塩化メチレン５mlで抽出
し、有機層を合せ水10mlを加え分液し有機層に無
水硫酸マグネシウムを加え乾燥した。減圧で溶媒
を留去し、少量のアセトニトリル・水、蟻酸
（20：２：0.1）の混合溶媒にとかし、シルカゲル
カラムクロマトグラフイーに付した。目的物を含
有する区画を集め、減圧で濃縮し残留油分にエー
テルを加えて生じた粉末を取し、エーテルで洗
い乾燥すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−３−〔（ベンゾチアゾ
ール−２−イル）チオメチル〕−３−セフエム−
４−カルボン酸555mg（収率85.0％）を得た。 IR（KBr）：cm^-13320、1775、1715 NMR（DMSO−d₆）；δ1.30〜2.40（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、3.62（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、
２−CH₂）、4.38（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、３−
CH₂）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH−）、
5.04（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.63（1H、
ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、C₇−Ｈ）7.86（4H、ｓ、

【式】）、8.80（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、− CONH−） 実施例 13 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルア
ミン塩874mgと５−メルカプト−２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール198mgの塩化メチレン１
mlの溶液を−20〜−15℃に冷却しメチル０−フエ
ニレンホスフエイト372mgを加え氷冷下に1.5時間
かきまぜた。反応液を実施例12と同様に処理し、
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−〔（２−メチル−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸502mg（収率81.3％）
を得た。 IR（KBr）：cm^-13300、1775、1715 NMR（DMSO−d₆）：δ1.30〜2.40（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、2.71（3H、ｓ、−CH₃）、3.62
（2H、ABq、Ｊ＝19Hz、２−CH₂）、4.37（2H、
ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH₂）、4.76（1H、ｔ、
Ｊ＝７Hz、CH−）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₆−Ｈ）、5.65（1H、ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、
C₇−Ｈ）、7.92（4H、ｓ、

【式】）、8.81 （1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、CONH） 実施例 14 ０−フエニレンホスホロクロリデエイト477mg
の塩化メチレン５ml溶液を−20〜−10℃に冷却
し、トリ−ｎ−ブチルアミン463mg、フエノール
235mgを加え５分間同温でかきまぜてフエニル０
−フエニレンホスフエイトの溶液を調製した。
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルアミ
ン塩874mg、２−カルボキシメチルチオ−５−メ
ルカプト−１，３，４−チアジアゾール312mgを
塩化メチレン５ml中でかきまぜながら氷冷下にト
リ−ｎ−ブチルアミン278mgを加え、−10〜−５℃
に冷却し上記のフエニル０−フエニレンホスフエ
イトの溶液を加え同温で２時間かきまぜた。反応
液を実施例12に準じて処理し、7β−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−フタルイミドバレリルアミド）−
３−〔（２−カルボキシメチルチオ−１，３，４−
チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕−３−
セフエム−４−カルボン酸501mg（収率72.2％）
を得た。 IR（KBr）：cm^-13300、1775、1713 NMR（DMSO−d₆）：δ1.30〜2.40（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、3.59（2H、br、２−CH₂）、
4.13（2H、ｓ、−SCH₂COO−）、4.33（2H、
ABq、Ｊ＝13Hz、３−CH₂）、4.72（1H、ｔ、
Ｊ＝６Hz、CH）、5.04（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
C₆−Ｈ）、5.40〜5.80（1H、br、C₇−Ｈ）、7.90
（4H、ｓ、

【式】）、8.78（1H、ｄ、Ｊ＝ ８Hz、−CONH−） 実施例 15 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルア
ミン塩874mg、１−カルボキシメチル−５−メル
カプト−1H−テトラゾール312mgを混合し、塩化
メチレン10mlを加え氷冷しトリ−ｎ−ブチルアミ
ン278mgを加えた。10分間かきまぜてから、メチ
ル０−フエニレンホスフエイト372mgを−25〜−
20℃で加え２時間同温でかきまぜた。反応液を実
施例12と同様の方法で処理し、7β−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３
−〔（１−カルボキシメチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル〕−３−セフエム−４−
カルボン酸476mg（収率73.7％）を得た。 IR（KBr）：cm^-13300、1775、1713 NMR（DMSO−d₆）：δ1.40〜2.40（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、3.62（2H、br、２−CH₂）、
4.33（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、３−CH₂）、4.71
（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、4.99（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.28（2H、ｓ、
NCH₂CO−）、5.62（1H、ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、
C₇−Ｈ）、7.89（4H、ｓ、

【式】）、8.77 （1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 実施例 16 実施例12において２−メルカブトベンゾチアゾ
ールの代りに２−エトキシカルボニルメチルチオ
−５−メルカプト−１，３，４−チアジアゾール
354mgを用いて同様に行い7β−（Ｄ−５−カルボ
キシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−
〔（２−エトキシカルボニルメチルチオ−１，３，
４−チアジアゾール−５−イル）チオメチル〕−
３−セフエム−４−カルボン酸600mg（収率83.2
％）を得た。 IR（KBr）：cm^-13320、1775、1715 NMR（DMSO−d₆）：δ1.00〜2.40（9H、ｍ、−
CH₃＆−CH₂CH₂CH₂−）、2.9〜4.5（8H、ｍ、
２−CH₂、３−CH₂、−Ｓ−CH₂CO−、
CO₂CH₂）、4.75（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、CH）、
5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.40〜5.90
（1H、br、C₇−Ｈ）、7.90（4H、ｓ、

【式】）、8.60〜9.10（1H、br、−CONH −） 実施例 17 7β−〔Ｄ−５−カルボキシ−５−（ベンズアミ
ド）バレルアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチ
ルアミン塩874mgを塩化メチレン10mlに溶かし、−
50〜−40℃でピリジン198mgついでメチル０−フ
エニレンホスフエイト372mgの塩化メチレン３ml
溶液を加えてから−10〜０℃に昇温させ同温で２
時間かきまぜた。反応液に水15mlを加えPHを7.0
に合せ、分液し水層を塩化メチレン５mlで２回洗
い、再びPH6.0とし、減圧で濃縮後残留物をアン
バーライトXAD−２カラムクロマトグラフイー
に付し、水、水−メタノール混合にて順に溶出し
目的物を含む区画を濃縮し、Ｎ−〔7β−｛Ｄ−５
−（ベンズアミド）アジピンアミド｝−３−セフエ
ム−３−イルメチル〕ピリジニオ−４−カルボン
酸モノナトリウム塩410mg（収率73.1％）を得た。 IR（KBr）：cm^-13360、3250、1765、1645、1630、
1605 NMR（D₂O）：δ1.50〜2.60（6H、ｍ、−（CH₂）₃
−）、3.14（2H、ABq、Ｊ＝19Hz、２−CH₂）、
4.36（1H、ｍ、CH）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₆−Ｈ）、5.32（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、３
−CH₂）、5.60（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、
7.0〜9.0（10H、ｍ、

【式】） 実施例 18 ０−フエニレンホスホロクロリデエイト286mg
の塩化メチレン３ml溶液に５−メルカプト−１−
メチル−1H−テトラゾール174mgを加え−20〜−
10℃に冷却し、トリエチルアミン152mgの塩化メ
チレン１ml溶液をかきまぜながら加えた。この溶
液を室温に戻してから、７−〔Ｄ−５−カルボキ
シ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）バ
レルアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸ジトリエチルアミン塩710
mgの塩化メチレン７ml溶液液中に−30〜−20℃に
冷却しかきまぜながら加えた。５分間同温でかき
まぜてから2N−HCl15mlテトラヒドロフラン10
mlを加え分液し有機層を飽和食塩水５mlで２回洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃
縮にした後エーテル中に加え生じた粉末を取し
た。この粉末をアセトニトリル−水の混液に溶か
し、シリカゲルクロマトグラフイーに付し、アセ
トニトリル−水−蟻酸（20：２：0.1）で溶出し、
目的物を含む区画を濃縮しエーテルを加えて生じ
た粉末を取乾燥すると7β−〔Ｄ−５−カルボキ
シ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）バ
レルアミド〕−３−〔（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸370mg（収率61.1％）を得た。 IR（KBr）cm^-1：3300、1775、1715 NMR（DMSO−d₆）：δ1.30〜1.90（4H、ｍ、CH₂
×２）、2.00〜2.30（2H、ｍ、CH₂）、3.67（2H、
br、２−CH₂）、3.93（3H、ｓ、Ｎ−CH₃）、
4.30（2H、br、３−CH₂）、4.80〜5.20（4H、ｍ、
−CH₂O−、

【式】）、5.63（1H、 ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、C₇−Ｈ）、7.10〜7.60（ｍ，
6H、

【式】）、8.78 （1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 実施例 19 実施例５で7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ
−ブチルアミン塩1.75ｇの代りに7β−〔Ｄ−５−
（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボキシ
バレリルアミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチル
アミン塩1.81ｇを用いて同様に行い、７−〔Ｄ−
５−（ｐ−ｔ−ブチルベンズアミド）−５−カルボ
キシバレリルアミド〕−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸1.18ｇ（収率93.4％）を得
た。 IR（KBr）cm^-1：1776、1727、1640 NMR（d₆−DMSO）：δ1.28（9H、ｓ、CH₃×３）、
1.70＆2.21（6H、CH₂×３）、3.54＆3.77（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz、２−CH₂）、3.91（3H、ｓ、−
Ｎ−CH₃）、4.20＆4.37（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz、３−CH₂）、４，39（1H、−CH）、5.20
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.64（1H、ｑ、
Ｊ＝５＆８Hz、C₇−Ｈ）、7.43＆7.81（4H、

【式】）、8.42（1H，ｄ，Ｊ＝８Hz、

【式】）、8.79（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、− CONH−） 実施例 20 ０−フエニレンホスホロクロリデエイト0.450
ｇを塩化メチレン２mlに溶解し、０〜５℃でトリ
−ｎ−ブチルアミン0.437ｇの塩化メチレン１ml
溶液を加えついでメタノール76.0mgの塩化メチレ
ン２ml溶液を加え室温で20分間かきまぜてメチル
０−フエニレンホスフエイトの溶液を製造した。
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルアミ
ン塩1.032ｇと２−メルカプトベンズオキサゾー
ル0.267ｇの塩化メチレン５ml溶液を−20〜−25
℃に冷却しかきまぜながら上記のメチル０−フエ
ニレンホスフエイト溶液を加え、−20〜−10℃で
80分間反応させ、反応液に水15mlを加え分液し、
有機層に水15mlを加えＮ−NaOHでPH9.0とし分
液した。有機層より更に水５mlで２回抽出し水層
を合せて塩化メチレン５mlで洗い、水層を2N−
HClでPH２とし塩化メチレン−THF（１：１）混
液で抽出した有機層を飽和食塩水で２回洗い、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去してか
らエーテルを加え生じた粉末を取、乾燥すると
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−（ベンズオキサゾール−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
588mg（収率78.2％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1：3310、2930、1775、1715、
1530、1500 NMR（d₆−DMSO：δ1.30〜2.40（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、3.68（2H、ABq、２−
CH₂）、4.23＆4.66（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、３−
CH₂）、4.73（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz、

【式】）、 5.04（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）5.63（1H、
ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、C₇−Ｈ）、7.20〜7.77（4H、
ｍ、

【式】）、7.87（４Hz、ｓ、

【式】）、8.78（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、− CONH−） 実施例 21 ０−フエニレンホスホロクロリデエイト376mg
の塩化メチレン５ml溶液にメタノール57.0mgとト
リ−ｎ−ブチルアミン365mgの塩化メチレン６ml
溶液を−20−10℃でかきまぜながら加えてから室
温に戻し１時間かきまぜメチル０−フエニレンホ
スフエイトの溶液を製造した。7β−（Ｄ−５−カ
ルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸のジトリ−ｎ−ブチルアミン塩874mgを塩化
メチレン５mlに溶解させ、ピリジン158mgの塩化
メチレン２ml溶液を５〜０℃で加えてから−40〜
−30℃に冷却しかきまぜながら上記のメチル０−
フエニレンホスフエイト溶液を加え、−30〜−10
℃で45分間０〜10℃で30分間かきまぜ析出した粉
末を取し塩化メチレンで洗い乾燥すると、7β
−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−セフエム−３−ピリジニオメチ
ル−４−カルボキシレート456mg（収率82.4％）
が得られた。 IR（KBr）cm^-1：3375、3020、2920、1772、
1710、1390 NMR（D₂O＋NaOD：δ1.30〜2.60（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、２，90＆３，55（2H、ABq、
Ｊ＝18Hz、２−CH₂）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₆−Ｈ）、5.32＆5.66（2H、ABq、Ｊ＝17
Hz、３−CH₂）、 5.63（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、7.78（4H、
ｓ、

【式】）、8.03〜9.06（5H、ｍ、

【式】） 実施例 22 ０−フエニレンホスホロクロリダイト528mgの
塩化メチレン３ml溶液に２，６−ルチジン646mg
とメタノール96.8mgの塩化メチレン７ml溶液をか
きまぜながら氷冷下に加え、５分間反応させて、
メチル０−フエニレンホスフアイトの溶液を製造
した。この溶液にイソニコチン酸アミド376mgを
加え10分間かきまぜてから7β−（Ｄ−５−カルボ
キシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
の２，６−ルチジン塩923mgを加え氷冷下２時間
ついで室温で５時間かきまぜ反応させた後−20〜
−10℃に一夜おいた。反応液に水15mlを加えＮ−
NaOHでPH7.0にし、水層を塩化メチレンで洗つ
た後、PH6.0にし減圧で濃縮し、濃縮液をアンバ
ーライトXAD−２のカラムクロマトグラフイー
に付し、水、水−メタノール混液で溶出した。目
的物を主に含む区画を集め濃縮し凍結乾燥すると
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−セフエム−３−（４−カルバモ
イルピリジニオ）メチル−４−カルボキシレート
ナトリウム塩560mg（収率63.1％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1：3350、1773、1708、1613、1463 NMR（D₂O）：δ1.30〜2.60（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、2.90＆3.55（2H、ABq、Ｊ＝
18Hz、２−CH₂）、5.10（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
C₆−Ｈ）、5.34＆5.68（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、
３−CH₂）、5.60（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−
Ｈ）、7.79（4H、ｓ、

【式】）、8.41＆9.14 （4H、dd、

【式】 実施例 23 ０−フエニレンホスホロクロリデエイト0.469
ｇの塩化メチレン５ml溶液を−50〜−40℃に冷却
し、トリ−ｎ−ブチルアミン0.455ｇとメタノー
ル78.8mgの塩化メチレン５ml溶液をかきまぜなが
ら加え、室温に戻し20分間反応させメチル０−フ
エニレンホスフエイトの溶液を製造した。7β−
（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルアミン塩
1.066ｇと４，６−ジメチル−２−メルカプトピ
リミジン塩酸塩0.322ｇの塩化メチレン５ml懸濁
液にトリ−ｎ−ブチルアミン0.339ｇを加えて溶
解させ、−30〜−35℃に冷却しかきまぜながら上
記のメチル０−フエニレンホスフエイト溶液を加
えてから０〜５℃に戻し１時間反応させた。反応
液に水15mlを加え分液し、有機層に水15mlを加え
PH6.0にして再び分液し、有機層に水20mlを加え
Ｎ−NaOHでPH9.0にして分液し水層を塩化メチ
レン５mlで２回洗つた。水層に塩化メチレン−テ
トラヒドロフラン（１：１）45mlを加え、2N−
HClでPH2.0にして分液し有機層を飽和食塩水で
洗い硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した残
留物にエーテルを加えて生じた粉末を取し乾燥
すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−（４，６−ジメチルピリ
ミジン−２−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸0.630ｇ（収率82.5％）が得られ
た。 IR（KBr）cm^-1：3290、2930、2560、1773、
1710、1580、1530 NMR（d₆−DMSO）：δ1.30〜2.40（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、2.35（6H、ｓ、CH₃×２）、
3.55（2H、２−CH₂）、3.93＆4.36（2H、ABq、
Ｊ＝14Hz、２−CH₂）、4.78（1H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、

【式】）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、 C₆−Ｈ）、5.56（1H、ｄ、Ｊ＝５×８Hz、C₇−
Ｈ）、6.93（1H、ｓ、

【式】）、7.87（4H、ｓ、

【式】）、8.22（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、− CONH−） 実施例 24 (1) ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラ
ゾール0.195ｇを塩化メチレン５mlに溶かし、−
10℃に冷し、０−フエニレンホスホロクロリデ
エイト0.268ｇの塩化メチレン５ml溶液を加え、
−20〜−25℃に冷しジフエニルメチル7β−（５
−ジフエニルメチルオキシカルボニル−５−フ
タルイミドバレリルアミド）−３−ヒドロキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
1.170ｇの塩化メチレン８ml溶液を滴下し同温
で20分間かきまぜ反応させた。反応液に水10ml
を加え室温に戻し、分液し有機層を水洗し芒硝
で乾燥、濃縮しエーテル80ml中に加え生じた粉
末を取した。本品をシリカゲルクロマトグラ
フイーに付し酢酸エチル：ｎ−ヘキサン（４：
１）の混合溶媒で溶出し、目的物を含む区画を
集め濃縮しエーテルを加えるとジフエニルメチ
ル7β−（５−ジフエニルメチルオキシカルボニ
ル−５−フタルイミドバレリルアミド）−３−
（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ートが得られた。 IR（KBr）cm^-1：3350、3030、2930、1780、
1717 NMR（d₆−DMSO）：δ1.30〜2.40（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、3.68（2H、broad ｓ、２
−CH₂）、3.88（3H、ｓ、

【式】）、 4.24（2H、broad ｓ、３−CH₂）、4.90〜5.20
（2H、ｍ、

【式】）、5.73（1H、 ｑ、Ｊ＝５＆８Hz）、6.83＆6.90（2H、ｓ、−
COOCH×２）、7.10〜7.60（20H、ｍ、

【式】）、7.91（4H、ｓ、

【式】）、8.87（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、− CONH−） (2) ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラ
ゾール0.182ｇ、トリ−ｎ−ブチルアミン0.485
ｇを塩化メチレン５mlに溶かし、−10℃に冷し、
０−フエニレンホスホロクロリデエイト0.250
ｇの塩化メチレン５ml溶液を加え−20〜−25℃
に冷し、ジフエニルメチル−7β−（５−ジフエ
ニルメチルオキシカルボニル−５−フタルイミ
ドバレリルアミド）−３−ヒドロキシメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート1.09ｇを
加え(1)と同様に反応及び後処理すると(1)とIR、
NMR値が同じ目的物が得られた。 実施例 25 (1) 7β−（２−チエニルアセタミド）−３−ヒド
ロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
トリ−ｎ−ブチルアミン塩0.540ｇ、５−メル
カプト−１−メチル−1H−テトラゾール0.175
ｇを酢酸エチル10mlに加えかきまぜながら−20
℃に冷却し、メチル０−フエニレンホスホリデ
エイト0.370ｇの酢酸エチル５ml溶液を加えた。
氷冷下に1.5時間かきまぜ反応させた後、水10
mlに加え分液し、有機層に水20mlを加えPH9.0
にして分液し、水層を酢酸エチル５mlで洗つ
た。水層に酢酸エチル20mlを加えPH2.0にして
分液し有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝で乾燥
し、酢酸エチルを減圧で留去後エーテルを加え
生じた粉末を取すると7β−（２−チエニルア
セタミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸0.380ｇ（収率84.1％）が得ら
れた。本品のIR、NMRは標品に一致した。 (2) 上記(1)で7β−フエニルアセタミド−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ジ−ｎ−ブチルアミン塩0.477ｇを用いて、
上記(1)に準じて反応後処理すると７−フエニル
アセタミド−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸0.361ｇ（収率80.9％）が得ら
れた。本品のIR、NMRは標品に一致した。 実施例 26 ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾ
ール180mgに０−フエニレンホスホロクロリダイ
ト271mgの塩化メチレン４ml溶液を加え、次にト
リエチルアミン157mgの塩化メチレン３ml溶液を
加え−５℃に冷却しかきまぜながら7β−（Ｄ−５
−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）
−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸のジトリエチルアミン塩732mgを加え同
温で５分間かきまぜ反応させた。反応液に水10
ml、テトラヒドロフラン７mlを加え、PH2.0にし
て分液し、有機層に水20mlを加えPH7.0にし、減
圧で塩化メチレン、テトラヒドロフランを留去し
新に塩化メチレン10mlを加え、Ｎ−NaOHでPH
9.0とし分液し水層を塩化メチレン10mlで洗つた
後、塩化メチレン−テトラヒドロフラン（１：
１）20mlを加えた。2N−HClでPH2.0にし分液し
有機層を飽和食塩水で洗い、芒硝乾燥後濃縮し残
留物にエーテルを加えて生じた粉末を取し乾燥
すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸410mg（収率65.7％）が得ら
れた。本品のIRおよびNMRスペクトラムは実施
例１で得たものと一致した。 実施例 27 (1) ０−フエニレンホスホロクロリデエイト762
mg（４ｍＭ）の塩化メチレン10ml溶液にトリ−
ｎ−ブチルアミン741mg（４ｍＭ）を加え、次
にメタノール128mg（４ｍＭ）の塩化メチレン
５ml溶液を滴下しメチル０−フエニレンホスフ
エイトの溶液を調製した。7β−（Ｄ−５−カル
ボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３
−ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸ジトリ−ｎ−ブチルアミン874mgと５−
メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾール
174mgを塩化メチレン５mlに溶かし、上記の溶
液中に−15〜−10℃で滴下した。同温で40分間
かき混ぜ反応させた後塩化メチレンを減圧下に
留去し、残留物を水：アセトニトリル（３：
2V／Ｖ）の混液に溶かした。この溶液中の7β
−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸の量を高速液体クロマトグラ
フイーによつて定量したところ537mg（収率
89.3％）であつた。 (2)〜(18) (1)の反応で、メタノール128mgの代りに表−
１に記載の各種のヒドロキシ化合物４ｍＭを用
い(1)に準じて０−フエニレンホスホロクロリデ
エイトをエステル化した溶液を製造し、この溶
液を用いて、反応温度−15〜−10℃で(1)の方法
に準じて反応および定量を行つた。反応時間お
よび7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−（１−メチル−1H−
テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸の収量について得られ
た結果を表−１に示した。

【表】

【表】 実施例 28 ０−フエニレンホスホロクロリデエイト762mg
の塩化メチレン12ml溶液にトリ−ｎ−ブチルアミ
ン741mgを−10〜０℃で加え、次にｎ−プロピル
アミン236mgを室温で加え、同温で10分間反応さ
せ、２−オキソ−２−プロピルアミノ−１，３，
２−ベンゾジオキサホスホールの溶液を製造し
た。この溶液に7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸のジトリ−
ｎ−ブチルアミン塩874mgと５−メルカプト−１
−メチル−1H−テトラゾール174mgの塩化メチレ
ン５ml溶液を−15〜−10℃で滴下し同温で150分
間反応させた後、塩化メチレンを減圧下に留去
し、得られた残留物について実施例27(1)と同様に
処理し定量したところ、7β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−（１−
メチル−1H−テトラゾールー−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸の含量
454mg（収率75.5％）であつた。 実施例 29 (1) ピロカテコール5.5ｇに塩化メチレン110mlお
よびトリエチルアミン15.2ｇを加えて溶かし
た。10〜20℃でかき混ぜながらオキシ塩化リン
7.29ｇを約10分間で滴下した。この反応液を窒
素気流下に過し、少量の塩化メチレンで洗う
とほぼ澄明な液124mlが得られた。 (2) 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミ
ドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸のジトリエチルア
ミン塩849mgと５−メルカプト−１−メチル−
1H−テトラゾール168mgの塩化メチレン６ml溶
液をかき混ぜ、−10〜０℃に冷却しながら(1)で
得られた液9.4mlを滴下し同温で２時間反応
させた後一夜０〜５℃においた。氷冷下2N−
HCl10mlを加えPH２にし、テトラヒドロフラン
と水の混液（１：１、Ｖ／Ｖ）18mlを加え不溶
物を去し同混液２mlで洗う。洗液を分液
し、有機層を水10mlで洗い、水層を塩化メチレ
ン２mlで抽出し先の有機層と合せ無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し約５mlまで濃縮後エーテル70
ml中に加え析出した粉末を取しエーテルで洗
い乾燥すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸514mg（収率
71.0％）が得られた。本品のNMR、IR値は標
品に一致した。 実施例 30 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
849mgと２−メルカプトベンゾチアゾール194mgを
塩化メチレン６mlに溶かし、かき混ぜながら−10
〜０℃で実施例29(1)で得られた液9.4mlを滴下
し、同温で40分間反応させた後一夜０〜５℃にお
いた。反応後を実施例29(2)と同様に処理すると
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−〔（ベンゾチアゾール−２−イ
ル）チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン
酸467mg（収率59.6％）が得られた。本品のIRお
よびNMR値は実施例12で得られたものと一致し
た。 実施例 31 (1) ３，４−ジヒドロキシ安息香酸エチルエステ
ル36.4ｇに塩化メチレン44mlおよびトリエチル
アミン6.06ｇを加えて溶かし、10〜20℃でオキ
シ塩化リン2.92ｇを約10分間で滴下した。反応
液を窒素気流下に過し、渣を塩化メチレン
20mlで洗浄過した。液と洗液を合せると62
mlの溶液が得られた。 (2) ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラ
ゾール168mgに(1)で得られた溶液17.6mlを加え
て溶かし、かき混ぜながら０〜５℃で7β−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルア
ミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム
−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩849
mgを加え同温で２時間反応させた。反応液に水
10ml及び塩化メチレン10mlを加え、PH２に調整
し分液し有機層を水５mlで洗浄した。有機層に
水20mlを加えＮ−NaOH水でPH8.5にして分液
し、有機層を水10mlで洗い、水層を合せ塩化メ
チレン５mlで２回洗つた。水層に塩化メチレン
15mlとテトラヒドロフラン15mlを加え4N−
HClでPH２にして分液し、水層を塩化メチレン
とテトラヒドロフランの混液（１：１、Ｖ／
Ｖ）10mlで洗い、有機層を合せて飽和食塩水10
mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し溶
媒を留去した。残留物にエーテルを加え生じた
粉末を取しエーテルで洗い乾燥すると7β−
（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾ
ール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸510mg（70.5％）が得られた。
本品のIR値は標品に一致した。 実施例 32 (1) ２，３−ジヒドロキシナフタレン3.27ｇに塩
化メチレン44mlとトリエチルアミン6.06ｇを加
えて溶かし、かき混ぜ10〜20℃に冷却しなが
ら、オキシ塩化リン2.92ｇを滴下した。反応液
を窒素気流下に過し、渣を塩化メチレン20
mlで洗浄過し、液洗液を合せると56mlの溶
液が得られた。 (2) ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラ
ゾール168mgに(1)で得た溶液15.9mlを加えて溶
かし、かき混ぜ０〜５℃に冷却しながら7β−
（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
849mgを加え同温で２時間、室温で５時間反応
させた後０〜５℃に一夜おき実施例31(2)と同様
に処理すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−（１−メチル
−1H−テトラゾール−５−イル）チオメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸が得られた。
本品のNMR値は標品に一致した。 実施例 33 (1) ピロカテコール2.20ｇに塩化メチレン44mlと
トリエチルアミン6.06ｇを加えて溶かし、三塩
化リン2.61ｇを氷冷下に滴下して実施例32(1)と
同様に処理し、52mlの溶液を得た。 (2) (1)で得られた溶液14.8mlを用いて実施例32(2)
に準じて30分間反応させてから同様に処理し
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸433mg（60.0％）が得られ
た。本品のIR、NMR値は標品に一致した。 実施例 34 (1) ピロカテコール2.20ｇを塩化メチレン44mlと
トリエチルアミン10.1ｇに溶かし、氷冷下かき
混ぜながら五塩化リン3.96ｇを少量づつ加え、
実施例32(1)と同様に処理し、48mlの溶液を得
た。 (2) (1)で得られた溶液13.7mlを用いて、実施例31
(2)と同様に反応および後処理し、7β−（Ｄ−５
−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸が得られた。本品のIR値は標品に一
致した。 実施例 35 (1) ピロカテコール2.20ｇを塩化メチレン40mlお
よびジイソ−ブチルアミン7.76ｇに溶かし、氷
冷下オキシ塩化リン2.92ｇを10分間かけて滴下
し室温で10分間かき混ぜると赤褐色の反応液50
mlが得られた。 (2) (1)の反応液14.2mlを用いて実施例31(2)に準じ
て氷冷下50分間ついで室温で2.5時間反応させ
た。反応液を実施例31(2)と同様に後処理すると
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−（１−メチル−1H−テト
ラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸471mg（65.2％）が得られ
た。本品のNMR値は標品に一致した。 実施例 36 (1) ピロカテコール2.20ｇを塩化メチレン40mlと
トリエチルアミン6.06ｇに溶かし、氷冷下三塩
化リン2.61ｇを滴下し塩化メチレン４mlで洗い
入れた。室温で10分間かき混ぜてから再び５℃
に冷却しメタノール0.64ｇを加えると内温が18
℃まで上つた。室温で10分間かき混ぜ後室素気
流下に反応液を過し、渣を塩化メチレンで
洗い洗液を合せると55mlの溶液が得られた。 (2) ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラ
ゾール168mgに(1)で得られた溶液15.6mlを加え
て溶かし、氷冷下7β−（Ｄ−５−カルボキシ−
５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の
ジトリエチルアミン塩849mgを加え同温で1.5時
間室温で2.0時間かき混ぜ反応させた後０〜５
℃で一夜おいた。更に室温で６時間反応させて
から、反応液を実施例31(2)と同様に後処理する
と7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミ
ドバレルアミド）−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸482mg（66.8％）が得ら
れた。本品のIR値は標品に一致した。 実施例 37 ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾ
ール450mgと7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸のジトリブチ
ルアミン塩437mgを塩化メチレン10mlに溶かし−
25〜−20℃に冷却しながら２，２−ジヒドロ−
４，５−ジメチル−２，２，２−トリメトキシ−
１，３，２−ジオキサホスホール0.5mlを約５分
間で滴下した。５分間同温でかき混ぜ後水15mlを
加え分液し水層を塩化メチレン５mlで洗い、有機
層を合せ水15mlを加えＮ−NaOH水でPH8.5にし
て分液し、水層を塩化メチレン５mlで洗つた。水
層にテトラヒドロフラン10mlと塩化メチレン15ml
を加え、2N−HClでPH2.8にして分液し、有機層
を水５ml、飽和食塩水５mlの順に洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残留物
に少量のアセトンを加えて溶かしエーテルを加え
て生じた粉末を取し、エーテルで洗い乾燥する
と7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−（１−メチル−1H−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸215mg（71.5％）が得られた。本
品のIR、NMR値は標品と一致した。 実施例 38 (1) トリフエニルホスフアイト1.86ｇの塩化メチ
レン12ml溶液に０−クロラニル1.476ｇの塩化
メチレン10ml溶液を室温で加え、２，２−ジヒ
ドロ−４，５，６，７−テトラクロロ−２，
２，２−トリフエノキシ−１，３，２−ベンゾ
ジオキサホスホールの塩化メチレン溶液23mlを
得た。 (2) 実施例37において、２，２−ジヒドロ−４，
５−ジメチル−２，２，２−トリメトキシ−
１，３，２−ジオキサホスホール0.5mlの代り
に上記の(1)で得られた溶液3.0mlを用いて同様
に反応および後処理を行い7β−（Ｄ−５−カル
ボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３
−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸220mg（73.1％）が得られた。本品のIR、
NMR値は標品と一致した。 実施例 39 １−（２−ジメチルアミノエチル）−５−メルカ
プト−1H−テトラゾール0.173ｇをアセトニトリ
ル15mlに懸濁し、トリエチルアミン0.152ｇを加
えて溶かし、7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ
−ブチルアミン塩0.874ｇを加えて溶かし−25℃
に冷却し、メチル０−フエニレンホスフエイト
0.744ｇの塩化メチレン５ml溶液を−25〜−20℃
で滴下した。かき混ぜながら同温で20分間反応さ
せ、反応液に水50mlを加え減圧下に濃縮して得ら
れた残留物を水とアセトニトリルの混液（３：
２、Ｖ／Ｖ）で正確に50mlに稀釈し、この溶液中
の目的物7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタル
イミドバレルアミド）−３−〔１−（２−ジメチル
アミノエチル）−1H−テトラゾール−５−イル〕
チオメチル〕−３−セフエム−４−カルボン酸の
含量を高速液体クロマトグラフイーで定量した所
0.593ｇ（収率90.0％）が含有されていた。上記
の50mlの稀釈液のうち45.0mlをとり、Ｎ−HCl4.0
mlを加え濃縮後凍乾するとアメ状の固形物が得ら
れた。この固形物をエタノールに溶かしエーテル
を加えて生じた粉末を取しエーテルで洗い乾燥
すると上記目的物の塩酸塩0.54ｇが得られた。本
品のNMR値は実施例２で得られたものと一致し
た。 実施例 40 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリ−ｎ−ブチルア
ミン塩1.75ｇ、イソニコチン酸アミド0.293ｇを
ホルムアミド４mlとアセトニトリル６mlに溶か
し、−20℃に冷却した。かき混ぜながら−20〜−
15℃でメチル０−フエニレンホスフエイト0.74ｇ
の塩化メチレン２ml溶液を滴下した後同温で30分
反応させた。反応液を10℃に昇温させ、アセトニ
トリル50mlおよびエーテル50mlを加え析出した粉
末を取しアセトニトリルで洗い乾燥すると7β
−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−セフエム−３−（４−カルボモイ
ルピリジニウム）メチル−４−カルボキシレート
1.04ｇ（収率85.5％）が得られた。 NMR（D₂O＋K₂CO₃）：実施例22で得られたもの
と同じ値であつた。 実施例 41 実施例５においてメチル０−フエニレンホスフ
エイト0.74ｇの代りに２−フエニル−１，３，２
−ベンゾジオキサホスホール−２−オキシド0.93
ｇの塩化メチレン４ml溶液を用いて、10分間反応
させた後実施例５と同様に後処理し、目的物1.12
ｇ（収率93.1％）を得た。本品のIRおよびNMR
値は実施例１で得られたものと一致した。 実施例 42 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸ジカリウム塩５水和物
0.670ｇを水５mlに溶かし、テトラヒドロフラン
５mlを加えてから、５℃以下で4N−NClでPH2.5
にし、塩化メチレン10mlを加えて分液した。水層
をテトラヒドロフラン2.5mlと塩化メチレン５ml
で抽出し有機層を合せて無水硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下に濃縮し再びテトラヒドロフラン10
mlと塩化メチレン50mlを加え濃縮した。残留物を
テトラヒドロフラン10mlに溶かし、５−メルカプ
ト−１−メチル−1H−テトラゾール0.174ｇを加
え、−15〜−10℃でメチル０−フエニレンホスフ
エイト0.744ｇをテトラヒドロフラン４mlに溶か
した溶液を加えた。同温度で50分かき混ぜてから
減圧下に濃縮し残留物を少量のテトラヒドロフラ
ンに溶かし、エーテル100ml中に加え析出した粉
末を取しエーテルで洗い乾燥すると7β−（Ｄ−
５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミ
ド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５
−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸0.560ｇ（93.1％）が得られた。本品の
NMR、IRスペクトルは実施例１で得られたもの
と一致した。 実施例 43 実施例５においてメチル０−フエニレンホスフ
エイト0.74ｇの代りに２−オキソ−４，５−ジメ
チル−２，２−ジヒドロ−２−メトキシ−１，
３，２−ジオキサホスホール0.65ｇの塩化メチレ
ン４ml溶液を用いて30分間反応させた後実施例５
と同様に後処理し、目的物0.95ｇ（79.0％）を得
た。本品のIRおよびNMR値は実施例１で得られ
たものと一致した。 実施例 44 (1) デアセチルセフアロスポリンＣナトリウム
（純度90.1％）8.78ｇに水24mlを加えて溶かし、
テトラヒドロフラン（THF）８mlを加える。
40％炭酸カリ水溶液とクロル炭酸フエニル3.76
ｇをPH9.5〜10.0、15〜20℃で交互に滴下する。
滴下後10分間かき混ぜてからTHF40mlを加え
３〜５℃に冷却しながら農塩酸を滴下しPH2.5
にし、塩化メチレン65mlを加えて分液し水層を
更にTHF17mlと塩化メチレン34mlの混液で抽
出した。有機層を合せて無水硫酸マグネシウム
で乾燥しトリ−ｎ−ブチルアミン8.16ｇを加え
減圧下に乾固し残留物に塩化メチレンを加え再
び乾固した。残留物を塩化メチレンに溶かしエ
ーテル中に滴下し析出する粉末を取すると
7β−〔Ｄ−５−カルボキシ−５−フエノキシカ
ルボニルアミノバレルアミド〕−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸のジ
トリ−ｎ−ブチルアミン塩16.2ｇが得られた。 IR（KBr）cm^-1；3250、2930、1760、1735、
1660、1600 NMR（d₆−DMSO）；δ0.7〜2.4および2.6〜3.1
（ｍ、（CH₃CH₂CH₂CH₂）₃N＆−（CH₂）₃CO
−）、3.45（br、２−CH₂）、3.95（ｍ、

【式】）、4.15（br、３−CH₂）、4.94（ｄ、 Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.52（ｑ、Ｊ＝５×８
Hz、C₇−Ｈ）、6.9〜7.6（ｍ、

【式】）、7.7〜8.9（ｍ、−Ｏ−CONH −、Ｃ−CONH、−COOH） (2) 7β−〔Ｄ−５−カルボキシ−５−フエノキシ
カルボニルアミノバレルアミド〕−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸の
ジトリ−ｎ−ブチルアミン塩8.64ｇを塩化メチ
レン100mlに溶かし、５−メルカプト−１−メ
チル−1H−テトラゾール1.74ｇを加えて溶か
し、−20〜−25℃の冷却下にメチルＯ−フエニ
レンホスフエイト3.72ｇの塩化メチレン10ml溶
液を５分間に滴下した後０〜−５℃で60分間か
き混ぜた。反応液に冷水80mlを加え、Ｎ−
NaOH水でPH8.5にし分液し水層を塩化メチレ
ン20mlで２回洗い、水層にTHF50mlと塩化メ
チレン50mlを加え農塩酸を滴下しPH1.5とし分
液し有機層をとり、水層を更にTHF15mlと塩
化メチレン15mlの混液で抽出し有機層を合せて
無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を少量にな
るまで濃縮した。残留液をエーテル300ml中に
滴下し析出した粉末を取しエーテルで洗い真
空乾燥すると、7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５
−フエノキシカルボニルアミノバレルアミド）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸5.41ｇ（収率91.4％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；3270、3020、2920、1780、
1725、1530 NMR（d₆−DMSO）；δ1.4〜2.4（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、3.69（2H、br、２−CH₂）、3.94
（3H、ｓ、Ｎ−CH₃）、4.30（2H、br、３−
CH₂）、5.05（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、
5.65（1H、ｑ、Ｊ＝５×８Hz、C₇−Ｈ）、6.9
〜7.6（5H、ｍ、

【式】）、8.03（1H、 ｄ、Ｊ＝８Hz、−OCONH−）、8.83（1H、
ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 実施例 45 (1) デアセチルセフアロスポリンＣナトリウム
（純度90.1％）10.95ｇに水25mlを加えて溶かし
アセトニトリル７mlを加える。15〜20℃に冷却
しながら40％炭酸カリ水溶液とクロル炭酸エチ
ル3.38ｇをPH9.5〜10で交互に滴下しかき混ぜ
反応させる。反応液を減圧化に濃縮しアセトニ
トリルを留去し、０〜５℃に冷却し濃塩酸でPH
2.5にし析出物を取し冷水で洗つてから水200
mlに懸濁しかき混ぜながらトリエチルアミン８
mlを加えて溶かし減圧下に濃縮し凍結乾燥後無
水リン酸を入れたデシケータ中で真空乾燥する
と、7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキシ
カルボニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロ
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジ
トリエチルアミン塩15.2ｇを得た。 IR（KBr）cm^-1；3550〜3150、2930、2840、
2670、2480、1762、1710〜1660、1600、1535 NMR（D₂O）；δ1.41（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、−
CH₃）、1.26（18H、ｔ、Ｊ＝７Hz、CH₃×
６）、1.5〜1.9（4H、ｍ、−CH₂CH₂−）、2.2
〜2.5（2H、ｍ、−CH₂CO−）、3.19（12H、
ｑ、Ｊ＝７Hz、CH₂×６）、3.54（2H、ABq、
２−CH₂）、4.08（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、−
CO₂CH₂−）、4.26（2H、ｓ、３−CH₂）、
5.08（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.59
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ） (2) 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキシカ
ルボニルアミノバレルアミド）−３−ヒドロキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ジト
リエチルアミン塩1.30ｇに塩化メチレン15mlと
アセトニトリル５ml、５−メルカプト−１−メ
チル−1H−テトラゾール0.35ｇおよびトリ−
ｎ−ブチルアミン0.2mlを加えて溶かした。溶
液を−15〜−10℃に冷却しかき混ぜながらメチ
ルＯ−フエニレンホスフエイト0.74ｇの塩化メ
チレン２ml溶液を５分間かけて滴下した後０〜
５℃で30分間かき混ぜた。反応液を減圧下に濃
縮し残留物に塩化メチレン20mlと水15mlを加え
０〜５℃に冷却しＮ−NaOH水でPH9.0にし分
液し水層をとり、有機層を水３mlで洗い水層を
合せて塩化メチレン５mlで洗つた。水層にテト
ラヒドロフラン10mlと塩化メチレン20mlを加え
０〜５℃に冷却し、2N−HCl水でPH２とし分
液した。有機層をとり、水層にテトラヒドロフ
ラン５mlと塩化メチレン10mlを加え分液し有機
層を合せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し濃縮
後エーテルを加えて生じた粉末を取し乾燥す
ると、7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−エトキ
シカルボニルアミノバレルアミド）−３−（１−
メチル−1H−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸0.97ｇ
（収率89.2％）を得た。 IR（KBr）cm^-1；3350、2950、1775、1710、
1530 NMR（d₆−DMSO）；δ1.18（3H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、−CH₃）、1.4〜2.4（6H、ｍ、−
CH₂CH₂CH₂−）、3.93（3H、ｓ、Ｎ−CH₃）、
3.68（2H、ABq、２−CH₂）、3.97（2H、ｑ、
Ｊ＝７Hz、−Ｏ−CH₂−）、4.29（2H、ABq、
３−CH₂）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−
Ｈ）、5.66（1H、ｑ、Ｊ＝５×８Hz、C₇−
Ｈ）、7.25（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−OCONH
−）、8.79（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、−CONH−） 実施例 46 (1) 塩化メチレン20ml中に7β−（Ｄ−５−カルボ
キシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−
ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジトリエチルアミン塩3.53ｇと５−メルカ
プト−１−メチル−1H−テトラゾール0.87ｇ
を溶かした。この溶液に撹拌下−25℃−−20℃
に冷却しながら、エチルＯ−フエニレンホスフ
エイト1.50ｇの塩化メチレン3.8ml溶液を滴下
し、混液を−５℃−０℃で１時間撹拌した。こ
の反応混液に水50ml、テトラヒドロフラン
（THF）20ml、塩化メチレン20mlを加え、4N
−塩酸でPH２に調整した。分液後、水層を塩化
メチレン20mlとTHF20mlの混液で抽出した。
有機層と抽出液を合せ無水硫酸マグネシウムで
乾燥、減圧濃縮し残渣をアセトン20mlに溶か
し、エーテル300ml中に滴下して生じた沈澱を
取、エーテル洗浄し真空乾燥すると7β−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルア
ミド）−３−（１−メチル−1H−テトラゾール
−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸2.86ｇ（収率95.1％）が得られた。
本品のIR及びNMRスペクトルは実施例１で得
たものと一致した。 (2) 上記(1)で、エチルＯ−フエニレンホスフエイ
トの塩化メチレン溶液を23−27℃で滴下し、混
液を約39℃で５分間撹拌後、０℃に冷却した
後、上記(1)と同様に後処理すると白色粉末2.72
ｇ（収率90.4％）が得られた。本品のIRスペク
トルは上記(1)で得られたものに一致した。 実施例 47 (1) ピロガロール1.10ｇとメチルホスホロジクロ
リデエイト1.30ｇを混ぜ、塩化メチレン８mlを
加えた。この混合物に撹拌下、−35℃−−30℃
に冷却しながらトリエチルアミン1.86ｇを滴下
し、０−５℃で２時間撹拌すると４−ヒドロキ
シ−２−メトキシ−２−オキソ−１，３，２−
ベンゾジオキサホスホールを含有する反応混合
物が得られた。 (2) 塩化メチレン20mlに7β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−ヒ
ドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸ジトリエチルアミン塩3.53ｇと５−メルカプ
ト−１−メチル−1H−テトラゾール0.87ｇを
溶かした。この溶液に撹拌下、−25℃〜−20℃
に冷却しながら(1)で得られた反応混合物の全量
を加え、反応器に付着している反応混合物を塩
化メチレン６mlで洗つて加えた。この懸濁液を
−５−０℃で１時間撹拌し、反応混合物を実施
例46−(1)と同様に処理すると、7β−（Ｄ−５−
カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミド）
−３−（１−メチル−1H−テトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸2.76ｇ（収率91.8％）が得られた。本品の
同定はIRスペクトルにより行つた。 (3) ピロガロールの代りに３，４−ジヒドロキシ
安息香酸エチルエステル1.59ｇを用いて(1)と同
じ方法で行つて得られた５−エトキシカルボニ
ル−２−メトキシ−２−オキソ−１，３，２−
ベンゾシオキサホスホールの反応混合物を用い
て、(2)と同じ方法で行うと(2)と同じ生成物2.85
ｇ（収率94.7％）が得られた。本品の同定はIR
スペクトルで行つた。 (4) ピロガロールの代りに３，４−ジヒドロキシ
トルエン1.09ｇを用いて、(1)と同じ方法で行つ
て得られた２−メトキシ−５−メチル−２−オ
キソ−１，３，２−ベンゾジオキサホスホール
の反応混合物を用いて、(2)と同じ方法で行うと
生成物2.83ｇ（収率94.1％）が得られた。本品
のIRスペクトルは(2)で得たものに一致した。 実施例 48 ５−メルカプト−１−メチル−1H−テトラゾ
ール87mgと7β−〔２−（２−アミ）チアゾール−
４−イル）−２−（シン）−メトキシイミノアセタ
ミド〕−３−ヒドロキシメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸ナトリウム塩216mgを混ぜホルム
アミド１ml、アセトニトリル１mlを加え撹拌して
溶かした。この溶液にメチルＯ−フエニレンホス
フエイト280mgの塩化メチレン0.75ml溶液を撹拌
下、氷溶で冷却しながら加え0.5時間氷浴で冷却
しながら撹拌した。冷水１mlを加え、反応液を減
圧下に濃縮した。残渣に水２mlを加え、PHをＮ−
HClで2.5に調整した。生じた沈澱を取し冷水
0.5mlで洗い真空乾燥すると7β−〔２−（２−アミ）
チアゾール−４−イル）−２−（シン）−メトキシ
イミノアセタミド〕−３−（１−メチル−1H−テ
トラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸210mg（収率82.6％）が得ら
れた。 NMR（DMSO−d₆）δ；3.67（2H、br、２−
CH₂）、3.83、3.93（6H、２本のｓ、Ｎ−CH₃、
Ｏ−CH₃）、4.27（2H、br、３−CH₂）、5.09
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.76（1H、ｑ、
Ｊ＝５＆８Hz、C₇−Ｈ）、6.73（1H、ｓ、

【式】）、9.55（1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、 CONH） 実施例 49 7β−アミノ−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸230mg、５−メルカプト
−１−メチル−1H−テトラゾール174mg、ホルム
アミド４ml、アセトニトリル１mlの混合物に撹拌
下氷浴で冷却しながらトリエチルアミン253mgを
加えた。得られた溶液にメチルＯ−フエニレンホ
スフエイト650mgの塩化メチレン２ml溶液とアセ
トニトリル５mlを撹拌下、−10℃−０℃に冷却し
ながら加え次に０−５℃で0.5時間撹拌した。生
じた沈澱を取し、アセトニトリル５mlで洗い、
水６mlとアセトニトリル２mlの混液に懸濁させ
た。懸濁液に約0.1mlの35％塩酸を加えて溶かし
た。25％アンモニア水で氷冷下にPH４にし、生じ
た結晶を取し冷水２mlで洗い真空乾燥すると
7β−アミノ−３−（１−メチル−1H−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸280mg（収率85.3％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1790、1615、1535、1410 NMR（D₂O＋CF₃COOD）δ；3.71（2H、ｓ、２
−CH₂）、3.96（3H、ｓ、Ｎ−CH₃）、4.22（2H、
ｓ、３−CH₂）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆
−Ｈ）、5.17（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ） 実施例 50 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−ベンズアミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸0.954ｇと１−メチルピ
ロール0.244ｇを混ぜ、ホルムアミド２mlとアセ
トニトリル４mlを加えた。この溶液にメチルＯ−
フエニレンホスフエイト0.744ｇの塩化メチレン
２ml溶液を撹拌下、−５−０℃に冷却しながら加
え、混液を−５−０℃で0.5時間撹拌した。反応
混液に塩化メチレン24ml、THF12ml、水20mlを
加え、4N−塩酸でPHを２にした。分液し、水層
を塩化メチレン−THF（２：１）15mlで抽出し
た。有機層と抽出液を合せ、実施例46−(1)の方法
で処理すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−ベ
ンズアミドバレルアミド）−３−（１−メチルピロ
ール−２−イル）メチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸0.944ｇ（収率87.3％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1770、1725、1645、1530 NMR（D₂O＋NaHCO₃）δ；1.5〜2.7（6H、ｍ、
−（CH₂）₃−）、2.80、3.16（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz、２−CH₂）、3.44、3.90（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz、３−CH₂）、3.46（3H、ｓ、Ｎ−CH₃）、
4.42（1H、ｍ、CH−）、4.96（1H、ｄ、Ｊ＝
５Hz、C₆−Ｈ）、5.53（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇
−Ｈ）、5.8−6.2、6.6−6.8（3H、ｍ、

【式】）、7.2−8.0（5H、ｍ、

【式】） 実施例 51 (1) ２−メチル−５−オキソ−３−チオキソ−
２，３，４，５−テトラヒドロ−as−トリアジ
ン0.430ｇ、ホルムアミド４ml、アセトニトリ
ル４mlの混合物にトリエチルアミン0.416mlを
加えた。得られた溶液に7β−（Ｄ−５−カルボ
キシ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−
ヒドロキシメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸ジカリウム塩1.16ｇを加えた。この混合物
にメチルＯ−フエニレンホスフエイト1.12ｇの
塩化メチレン３ml溶液を撹拌下−20−−15℃に
冷却しながら加え、ついで０−５℃で0.5時間
撹拌した。反応混液を減圧濃縮し残留液に冷水
80mlを加えた。生じた沈澱を取し冷水10mlで
洗い真空乾燥すると、7β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−
（２，５−ジヒドロ−２−メチル−５−オキソ
−as−トリアジン−３−イル）チオメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸1.14ｇ（収率90.7
％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1775、1715、1645 NMR（D₂O＋NaOD）δ；1.3−2.6（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、3.04、3.60（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz、２−CH₂）、3.86（3H、ｓ、Ｎ−CH₃）、
4.02、4.39（2H、ABq、Ｊ＝13Hz、３−
CH₂）、4.99（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、
5.55（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、7.75
（1H、ｓ、トリアジン−Ｈ）、7.80（4H、ｓ、

【式】） (2) トリアジンの代りに２−チオウラシル0.384
ｇを用いて(1)と同様に実施すると、7β−（Ｄ−
５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルアミ
ド）−３−（４−ヒドロキシピリミジン−２−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン
酸1.10ｇ（収率89.6％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1770、1710、1530 NMR（D₂O＋NaOD）δ；1.3−2.6（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、3.02、3.50（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz、２−CH₂）、3.97、4.33（2H、ABq、Ｊ＝
13Hz、３−CH₂）、5.01（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
C₆−Ｈ）、5.54（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−
Ｈ）、6.23、7.84（2H、dd、Ｊ＝７Hz、

【式】）、7.82（4H、ｓ、

【式】） 実施例 52 ２−メルカプトベンズイミダゾール0.195ｇと
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸を混ぜ、ホルムアミド２ml
とアセトニトリル２mlを加えた。得られた溶液に
メチルＯ−フエニレンホスフエイト0.558ｇの塩
化メチレン1.5ml溶液を撹拌下に、−10℃−−５℃
に冷却しながら加えついで０−５℃でで１時間撹
拌した。反応混液を実施例51−(1)と同様の方法で
処理すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタ
ルイミドバレルアミド）−３−（ベンズイミダゾー
ル−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４−
カルボン酸0.560ｇ（収率88.1％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1785、1770、1710、1640、1390 NMR（D₂O−NaHCO₃）δ；1.3−2.6（6H、ｍ、
−（CH₂）₃−）、2.96、3.23（2H、ABq、Ｊ−18
Hz、２−CH₂）、3.84、4.40（2H、ABq、Ｊ＝13
Hz、３−CH₂）、4.57（1H、ｍ、CH−）、4.92
（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.52（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、6.9−7.8（8H、ｍ、

【式】

【式】） 実施例 53 (1) 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミ
ドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジトリエチルアミ
ン塩1.637ｇと２−メルカプト安息香酸0.53ｇ
を混ぜ、塩化メチレン14mlとTHF7mlを加え
た。得られた溶液に撹拌下−20−−15℃に冷却
しながらメチル０−フエニレンホスフエイト
0.863ｇの塩化メチレン2.3ml溶液を加え、つい
で０−５℃で0.5時間撹拌した。反応混液を実
施例46−(1)と同様の方法で処理すると7β−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルア
ミド）−３−（２−カルボキシフエニル）チオメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸1.36ｇ
（収率91.7％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1770、1710、1535、1465、
1390 NMR（DMSO−d₆）δ；1.2−2.4（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、3.55（2H、br、２−CH₂）、4.06
（2H、br、３−CH₂）、4.75（1H、ｔ、Ｊ＝７
Hz、CH−）、5.06（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆
−Ｈ）、5.61（1H、ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、C₇−
Ｈ）、7.0−7.7（4H、ｍ、

【式】）、7.89（4H、ｍ、

【式】）、8.79（1H、ｄ、Ｊ＝８ Hz、CONH） (2) ２−メルカプト安息香酸の代りに、２−メル
カプトピリジンＮ−オキシド0.443ｇを用いて
(1)と同様に反応を行つた。反応液を減圧濃縮し
残留物を水−アセトニトリル（１：１）50mlに
溶かした。アセトニトリルを減圧下に留去し生
じた沈澱を取し、冷水10mlで洗い真空乾燥す
ると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイ
ミドバレルアミド）−３−（Ｎ−オキシドピリジ
ン−２−イル）チオメチル−３−セフエム−４
−カルボン酸1.31ｇ（収率92.3％）が得られ
た。 IR（KBr）cm^-1；1775、1715、1530、1470、
1390 NMR（D₂O＋NaOD）δ；1.3−2.6（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、2.99、3.53（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz、２−CH₂）、3.90、4.25（2H、ABq、Ｊ＝
14Hz、３−CH₂）、4.95（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
C₆−Ｈ）、5.53（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−
Ｈ）、7.1−8.5（8H、ｍ、

【式】

【式】） 実施例 54 １−カルボキシメチル−５−メルカプト−1H
−テトラゾール0.288ｇとトリエチルアミン0.363
ｇに塩化メチレン６mlを加える。この溶液に7β
−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレ
ルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セエフ
エム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
0.847ｇを加える。この溶液に撹拌しながら−20
〜−15℃でメチル０−フエニレン フオスフエイ
ト0.450ｇの塩化メチレン1.2mlの溶液を加える。
この溶液を−５〜０℃で１時間撹拌してから、得
られた反応液を実施例46−(1)と同様に処理して
7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバ
レルアミド）−３−（１−カルボキシメチル−1H
−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
エフエム−４−カルボン酸0.711ｇ（収率91.8％）
が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1770、1710、1530 NMR（DMSO−d₆）δ；1.3〜2.4（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、3.62（2H、br、２−CH₂）、4.17＆
4.47（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、３−CH₂）、4.71
（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz、CH−）、4.99（1H、
ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.28（2H、ｓ、
NCH₂CO）、5.62（1H、ｑ、Ｊ＝５＆８Hz、C7
−Ｈ）、7.89（4H、ｓ、

【式】）、8.77 （1H、ｄ、Ｊ＝８Hz、CONH） 実施例 55 (1) 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミ
ン塩0.975ｇとエタンチオール0.172ｇの塩化メ
チレン10mlの溶液に撹拌しながら−20〜−15℃
でメチル０−フエニレンフオスフエイト0.514
ｇの塩化メチレン1.39mlの溶液を滴下してか
ら、０〜５℃で１時間撹拌する。反応液に水20
mlとTHF20mlを加えてから、35％塩酸でPHを
２に調整する。この混液に塩化メチレン30mlを
加えてから分液する。水層を15mlの塩化メチレ
ン−THF混液（２：１、ｖ／ｖ）で抽出する。
有機層を合せ、水10mlで２回洗つてから、水10
mlを加える。混液のPHを1NNaOHで７に調整
してから分液し、有機層を水５mlで抽出する。
水層を合せ、減圧にて濃縮する。濃縮液をアン
バーライトXAD−２のカラムクロマトグラフ
イー（100〜200メツシエのXAD−２：70ml、
カラムの高さ：40cm）に付し、水、水−アセト
ンの混液（20：１、ｖ／ｖ）で溶出した。各区
間をTLC（展開溶媒；アセトニトリル：水：99
％蟻酸＝40：２：0.1）で調べ、目的物（Rf：
約0.16）を含む区間を合せ、減圧にて濃縮して
から、凍結乾燥すると7β−（Ｄ−５−カルボキ
シ−５−フタルイミドバレルアミド）−３−エ
チルチオメチル−３−セエフエム−４−カルボ
ン酸ジナトリウム塩0.515ｇ（収率63.0％）が
得られた。 IR（KBr）cm^-1：1760、1710、1610、1390 NMR（D₂O）δ；1.18（3H、ｔ、CH₃）、1.4〜
2.7（8H、ｍ、−（CH₂）₃−、−ＣH₂ −CH₃）、
2.93＆3.55（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２−
CH₂）、3.23＆3.81（2H、ABq、Ｊ＝14Hz、３
−CH₂）、4.98（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−
Ｈ）、5.48（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、
7.88（4H、ｓ、

【式】） (2) 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミ
ドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３
−セフエム−４−カルボン酸ジカリウム塩
0.580ｇとチオフエノール0.165ｇにホルムアミ
ド２mlとアセトニトリル２mlを加える。得られ
た溶液に撹拌しながらメチル０−フエニレンフ
オスフエイト0.558ｇの塩化メチレン1.5mlの溶
液を−30〜−20℃で加えてから、０〜５℃で45
分間撹拌する。反応液を減圧にて濃縮し、濃縮
液に40mlの冷水を加える。生じた粉末を取
し、10mlの冷水で洗つてから、20mlの50％含水
アセトニトリルに溶かす。溶液のPHを
1NNaOHで７に調整してから、減圧にてアセ
トニトリルを留去する。濃縮液を(1)と同じ方法
で1NNaOHでXAD−２カラムクロマトグラフ
イーに付して（目的物のRf：約0.36）、7β−（Ｄ
−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレルア
ミド）−３−フエニルチオ−３−セフエム−４
−カルボン酸ジナトリウム塩0.397ｇ（収率
62.1％）を得た。 IR（KBr）cm^-1：1765、1710、1605、1390 NMR（DMSO−d₆＋D₂O）δ；1.2〜2.5（6H、
ｍ、−（CH₂）₃−）、3.11＆3.49（2H、ABq、Ｊ
＝18Hz、２−CH₂）、4.36（1H、ｍ、＞CH
−）、4.81（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、
5.42（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、7.34
（5H、br、

【式】、7.84（4H、ｓ、

【式】） 実施例 56 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
3.53ｇとトリエチルアミン0.76ｇを25mlの塩化メ
チレンに溶かす。この溶液に撹拌しながら−45〜
−40℃でメチル０−フエニレンフオスフエイト
2.79ｇの塩化メチレン7.5mlの溶液を滴下し、同
温度で30分間撹拌する。この反応液にエーテル50
mlを加えてから20〜25℃で20分間撹拌する。生じ
た粉末を取し、エーテルで洗つてから真空乾燥
する。得られた粉末を水10mlとアセトニトリル20
mlの混液に溶かし、1NNaOHでPH7.0に調整して
から、アセトニトリルを減圧にて留去する。濃縮
液をアンバーライトXAD−２のカラムクロマト
グラフイー（100〜200メツシユのXAD−２：150
ml、カラムの高さ：45cm）に付し、水で溶出し
た。溶出液をTLC（展開溶媒；アセトニトリル：
水：99％蟻酸＝80：15：２）で調べ、目的物
（Rf：約0.12）を含む区画を集めた。得られた溶
液を濃縮し、1NNaOHでPH6.0に調整してから凍
結乾燥すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−３−セフエム−３−
トリエチルアンモニオメチル−４−カルボン酸ジ
ナトリウム塩2.76ｇ（収率90.7％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；3450、1775、1710、1612、1465 NMR（D₂O）δ；1.34（9H、ｔ、Ｊ＝７Hz、（−
CH₃）×３）、1.30〜2.60（6H、ｍ、−（CH₂）₃
−）、2.9〜4.3（10H、ｍ、２−CH₂、３−CH₂、
Ｎ（CH₂ CH₃）₃）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆
−Ｈ）、5.61（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、
7.88（4H、Ｓ、

【式】） 実施例 57 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
3.53ｇと１−（２−ジメチルアミノエチル）−1H
−テトラゾール1.33ｇを25mlの塩化メチレンに溶
かす。この溶液に撹拌しながら−45〜−40℃でメ
チル０−フエニレンフオスフエイト2.79ｇの塩化
メチレン7.5mlの溶液を滴下し、同温度で30分間
撹拌する。その後反応液を20〜25℃で20分間撹拌
する。生じた粉末を取し、塩化メチレンで洗つ
てから真空乾燥する。得られた粉末を実施例56と
同様に処理すると（目的物のRf：約0.17）、7β−
（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミドバレル
アミド）−３−セフエム−３−〔ジメチル〔２−
（１，２，３，４−テトラゾール−１−イル〕エ
チルアンモニオ〕メチル−４−カルボン酸ジナト
リウム塩2.67ｇ（収率82.3％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；3450、1770、1710、1613、1390 NMR（D₂O）δ；1.30〜2.60（6H、ｍ、−（CH₂）₃
−）、3.00〜4.30（10H、ｍ、

【式】 ２−CH₂−NCH₂）、4.90〜5.40（3H、ｍ、−
NCH₂、C₆−Ｈ）、5.53（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、
C₇−Ｈ）、7.82（4H、ｓ、

【式】）、9.37 （1H、ｓ、

【式】） 実施例 58 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジカリウム塩１水和物
1.20ｇと４−シアノピリジン312mgをホルムアミ
ド４mlとアセトニトリル８mlに溶かす。この溶液
に撹拌しながら０〜５℃でメチル０−フエニレン
フオスフエイト1.12ｇの塩化メチレン３mlの溶液
を滴下し、同温度で30分間撹拌する。この溶液に
1NNaOH3.5mlを加えてから、塩化メチレンとア
セトニトリルを減圧にて留去する。濃縮液をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（50ｇのシリカ
ゲルをアセトニトリル−水−99％ギ酸（80：15：
２）の混液でカラムに充填する。カラムの高さ：
38cm）に付し、アセトニトリル−水（2.5：１）
の混液で溶出した。溶出液をTLC（展開溶液；ア
セトニトリル：水：99％蟻酸＝80：15：２）で調
べ、目的物（Rf：約0.22）を含む区画を集めた。
得られた溶液を濃縮し、1NNaOHでPH6.0に調整
し、凍結乾燥すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−
５−フタルイミドバレルアミド）−３−セフエム
−３−（４−シアノピリジニオ）メチル−４−カ
ルボン酸ジナトリウム塩1.08ｇ（収率88.3％）が
得られた。 IR（KBr）cm^-1；3420、1770、1710、1613、1395 NMR（D₂O）δ；1.40〜2.70（6H、ｍ、−（CH₂）₃
−）、3.04＆3.68（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２−
CH₂）、5.13（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、
5.44＆5.70（2H、ABq、Ｊ＝15Hz、３−CH₂）、
5.63（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、7.82（4H、
ｓ、

【式】）、8.57＆9.36（4H、dd、

【式】） 実施例 59 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジカリウム塩１水和物
1.20ｇとニコチン酸メチル411mgをホルムアミド
４mlとアセトニトリル８mlに溶かす。この溶液に
撹拌しながら−10〜−５℃でメチル０−フエニレ
ンフオスフエイト1.49ｇの塩化メチレン４mlの溶
液を滴下し、同温度で30分間反応する。この反応
液を実施例58（目的物のRf：約0.23）と同様に後
処理して7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタル
イミドバレルアミド）−３−セフエム−３−（３−
メトキシカルボニルピリジニオ）メチル−４−カ
ルボン酸ジナトリウム塩1.18ｇ（収率91.5％）が
得られた。 IR（KBr）cm^-1；3445、1770、1708、1613、1395 NMR（D₂O）δ；1.30〜2.60（6H、ｍ、−（CH₂）₃
−）、2.95＆3.62（2H、ABq、Ｊ＝18Hz、２−
CH₂）、4.10（3H、ｓ、−CH₃）、5.12（1H、ｄ、
Ｊ＝５Hz、C₆−Ｈ）、5.36＆5.72（2H、ABq、
Ｊ＝15Hz、３−CH₂）、5.62（1H、ｄ、Ｊ＝５
Hz、C₇−Ｈ）、7.79（4H、ｓ、

【式】、 8.0〜9.8（4H、ｍ、

【式】） 実施例 60 7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタルイミド
バレルアミド）−３−ヒドロキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸のジトリエチルアミン塩
7.06ｇと３−ジメチルアミノプロピオニトリル
1.47ｇを塩化メチレン50mlに溶かした。この溶液
に撹拌下−45〜−40℃に冷却しながらメチル０−
フエニレンホスフエイト3.72ｇの塩化メチレン10
ml溶液を滴下し同温で30分間撹拌した。ついでこ
の混液を加温し20〜25℃で20分間撹拌した。生じ
た粉末状の沈澱を取し塩化メチレンで洗つた。
この粉末を水12mlとアセトニトリル24mlの混液に
溶かし4N塩酸でPH3.4にした。この溶液をアセト
ニトリル310ml中に撹拌しながら注加し約５℃に
冷却した。溶媒を傾斜により除き残つた粘稠油状
物にアセトニトリル90mlを撹拌下に加えた。生じ
た粉末状の沈澱を取しアセトニトリルで洗い真
空乾燥すると7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フ
タルイミドバレルアミド）−３−（２−シアノエチ
ル）ジメチルアンモニオメチル−３−セフエム−
４−カルボン酸4.78ｇ（収率81.9％）が得られ
た。 IR（KBr）cm^-1；3400、2247、1777、1715、
1617、1392 NMR（D₂O＋NaOD）δ；1.30−2.60（6H、ｍ、−
（CH₂）₃−）、2.8−4.4（14H、ｍ、Ｎ＋
（CH₃）₂、２−CH₂、３−CH₂、−
CH₂CH₂CN）、5.20（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆−
Ｈ）、5.61（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、7.86
（4H、ｓ、

【式】） 実施例 61 6.70ｇの7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−フタ
ルイミドバレルアミド）−３−ヒドロキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸ジカリウム塩５
水和物を水20mlに溶かした。この溶液にTHF30
mlを加え、０〜５℃に冷却しながら4N塩酸でPH
2.0にした。この混液に塩化メチレン35mlを加え
分液し、水層をTHF6mlと塩化メチレン10mlの混
液で抽出した。有機層と抽出液を合せ、無水硫酸
マゲネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物に
ホルムアミド10ml、アセトニトリル40ml及びジエ
チルアミン2.93ｇを加えた。この溶液に撹拌下−
35〜−30℃に冷却しながら、メチル０−フエニレ
ンホスフエイト3.72ｇの塩化メチレン10ml溶液を
滴下し混液を−35〜−30℃で10分間ついで−５〜
０℃で30分間撹拌した。反応混合物にエーテル
100mlを加え、溶媒を傾斜して除き残つた粘稠油
を水７mlとアセトニトリル14mlの混液に溶かし、
０〜５℃で4N塩酸を用いてPH2.5にした。この溶
液を０〜５℃で4N−NaOHを用いてPH6.0にし、
アセトニトリルを減圧留去した。濃縮液をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（シリカゲル250ｇをア
セトニトリル−水−蟻酸（80：15：２）でカラム
に充填した。カラムの層高：63cm）に付し、アセ
トニトリル−水（３：１）で溶出した。溶出液を
TLC（シリカゲルプレート、展開溶液；アセトニ
トリル：水：99％蟻酸＝80：15：２、検出：UV
ランプ）で調べ、目的物（Rf：約0.27）を含む区
画を集め減圧濃縮し、1N−NaOHでPH6.0にし凍
結乾燥すると、7β−（Ｄ−５−カルボキシ−５−
フタルイミドバレルアミド）−３−ジエチルアミ
ノメチル−３−セフエム−４−カルボン酸ナトリ
ウム塩4.81ｇ（収率82.8％）が得られた。 IR（KBr）cm^-1；1766、1705、1607、1391 NMR（D₂O）δ；1.2〜2.7（12H、ｍ、CH₃×２、
−（CH₂）₃−）、2.8〜3.6（6H、ｍ、−CH₂ CH₃×
２、２−CH₂）、3.75＆4.08（2H、ABq、Ｊ＝14
Hz、３−CH₂）、5.07（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₆
−Ｈ）、5.58（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz、C₇−Ｈ）、
7.86（4H、ｓ、

【式】）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 〔式中、R¹は水素原子またはアシル基を、Ｒは
   水素原子またはエステル残基を、点線はセフエム
   環の２位または３位二重結合を示す〕で表わされ
   る化合物と求核性化合物と(1)式 で表わされる部分構造を有する三価または五価の
   環状リン化合物、または(2)式 で表わされる部分構造を有する化合物とオキシハ
   ロゲン化リン、三ハロゲン化リンまたは五ハロゲ
   ン化リンとの反応物を有機溶媒中で反応させるこ
   とを特徴とする、式 〔式中、R¹、Ｒおよび点線は前記と同意義を、
   R⁴は求核性化合物の残基を示す〕で表わされる
   セフアロスポリン化合物の製造方法。