JPS5953911B2 - クロロ化テトラヒドロ↓−２↓−ベンズアゼピン類 - Google Patents
クロロ化テトラヒドロ↓−２↓−ベンズアゼピン類Info
- Publication number
- JPS5953911B2 JPS5953911B2 JP53078464A JP7846478A JPS5953911B2 JP S5953911 B2 JPS5953911 B2 JP S5953911B2 JP 53078464 A JP53078464 A JP 53078464A JP 7846478 A JP7846478 A JP 7846478A JP S5953911 B2 JPS5953911 B2 JP S5953911B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- benzazepine
- tetrahydro
- chloro
- dichloro
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
- C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
- C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
- C07C29/143—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of ketones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ノルエピネフリン・Ｎ−メチルトランスフエ
ラーゼの抑制剤として有用な、一連の新規クロロ一およ
びシクロローテトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン
類に関する。
ラーゼの抑制剤として有用な、一連の新規クロロ一およ
びシクロローテトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン
類に関する。
テトラヒトロー２−ベンズアゼピン類およびテトラヒト
ロー３−ベンズアゼピン類は、この分野で共に公知であ
る。
ロー３−ベンズアゼピン類は、この分野で共に公知であ
る。
フオンーブラウンとソーベルは上記化合物を合成し〔Ｖ
ＯｎＢｒａｕｎａ！１ｄ１力Ｅｌ，Ｂｅｒ．，５６，６
９Ｏ（１９２３）〕、デデイ一等も別ルートによつて合
成している〔Ｄｅａｄｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅ
ｒｋｉｎＴｒａｎｓ．７８２（１９７３）〕。光！一等
はさらに、前記文献で未発表の化合物、テトラヒトロー
１Ｈ−２−ベンズアゼピンおよび７ークロローテトラヒ
ドロ一１Ｈ−２−ベンズアゼピンの７ーメチル誘導体を
合成している。これらの化合物の用途については何の記
載もないが、カスパレツクの報告によれば、２−ベンズ
アゼピン類は降圧剤、アドレナリン作動遮断剤およびコ
リン・エステラーゼ抑制剤として試験されている〔Ｋａ
ｓｐａ−Ｒｅｋ！ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨｅｔｅｒＯｃ
ｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｌｒｙ弓Ｖし４５ｅｔｓｅｑ．，
Ｋａｔｒｉｔｚ１ｃｙおよび？Ｕｌｔ釦編集、Ａｃａ市
ＭｉｃＰｒｅｓｓ，ｌ９７Ｏ。同様に、３−ベンズアゼ
ピン類は血糖低下剤、鎮痛剤、うつ剤、食欲不振剤およ
び神経節遮断剤として、また、１−ベンズアゼピン類は
鎮痛剤、抗うつ剤、抗細動剤、血圧低下剤、抗新生物剤
、利尿剤、血糖低下剤および抗不整脈剤としてテストさ
れている。Ｎ一置換テトラヒトロー２−ベンズアゼピン
類もすでに合成されている〔例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ９７４，５３５７５ａ（１９７１）
，７２，６６７７６ａ（１９７０）および６８，５９４
５３ｆ！（１９６８）を参照〕。ベロ一（Ｂｅｌｌｅａ
ｕ）は、Ｎ−（β−クロロエチル）−２−ベンズアゼピ
ン類をアドレナリ７作動達断剤として合成している〔Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｐｌ！Ａｒｍ，Ｃｈｅｍ．，ｌ，３４３（１
９５９）〕。該化合物は、ダイベナミンよりも約２．５
倍低い濃度でエピネフリンを遮断する。米国特許第３９
８８３３９号には、フエニルエタノールアミン、Ｎ−メ
チルトランスフエラーゼ抑制剤（ＮＭＴ抑制剤またはノ
ルエピネフリン・Ｎ−メチルトランスフエラーゼ抑制剤
という）として有用な、種々の７および／または８一置
換一１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類が開
示されている。７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンは、１．２×１０−Jャｃ■■ 第３９３９１６４号および同第３９８８３９９号には、
限られた７一および８−ハロ置換テトラヒドロイソキノ
リン類が開示されている。
ＯｎＢｒａｕｎａ！１ｄ１力Ｅｌ，Ｂｅｒ．，５６，６
９Ｏ（１９２３）〕、デデイ一等も別ルートによつて合
成している〔Ｄｅａｄｙｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅ
ｒｋｉｎＴｒａｎｓ．７８２（１９７３）〕。光！一等
はさらに、前記文献で未発表の化合物、テトラヒトロー
１Ｈ−２−ベンズアゼピンおよび７ークロローテトラヒ
ドロ一１Ｈ−２−ベンズアゼピンの７ーメチル誘導体を
合成している。これらの化合物の用途については何の記
載もないが、カスパレツクの報告によれば、２−ベンズ
アゼピン類は降圧剤、アドレナリン作動遮断剤およびコ
リン・エステラーゼ抑制剤として試験されている〔Ｋａ
ｓｐａ−Ｒｅｋ！ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＨｅｔｅｒＯｃ
ｙｃｌｉｃＣｈｅｍｉｌｒｙ弓Ｖし４５ｅｔｓｅｑ．，
Ｋａｔｒｉｔｚ１ｃｙおよび？Ｕｌｔ釦編集、Ａｃａ市
ＭｉｃＰｒｅｓｓ，ｌ９７Ｏ。同様に、３−ベンズアゼ
ピン類は血糖低下剤、鎮痛剤、うつ剤、食欲不振剤およ
び神経節遮断剤として、また、１−ベンズアゼピン類は
鎮痛剤、抗うつ剤、抗細動剤、血圧低下剤、抗新生物剤
、利尿剤、血糖低下剤および抗不整脈剤としてテストさ
れている。Ｎ一置換テトラヒトロー２−ベンズアゼピン
類もすでに合成されている〔例えば、Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ａｂｓｔｒａｃｔｓ９７４，５３５７５ａ（１９７１）
，７２，６６７７６ａ（１９７０）および６８，５９４
５３ｆ！（１９６８）を参照〕。ベロ一（Ｂｅｌｌｅａ
ｕ）は、Ｎ−（β−クロロエチル）−２−ベンズアゼピ
ン類をアドレナリ７作動達断剤として合成している〔Ｊ
．Ｍｅｄ．Ｐｌ！Ａｒｍ，Ｃｈｅｍ．，ｌ，３４３（１
９５９）〕。該化合物は、ダイベナミンよりも約２．５
倍低い濃度でエピネフリンを遮断する。米国特許第３９
８８３３９号には、フエニルエタノールアミン、Ｎ−メ
チルトランスフエラーゼ抑制剤（ＮＭＴ抑制剤またはノ
ルエピネフリン・Ｎ−メチルトランスフエラーゼ抑制剤
という）として有用な、種々の７および／または８一置
換一１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン類が開
示されている。７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンは、１．２×１０−Jャｃ■■ 第３９３９１６４号および同第３９８８３９９号には、
限られた７一および８−ハロ置換テトラヒドロイソキノ
リン類が開示されている。
腎抽出物の昇圧因子は、１８９９年にＡｂｌｅによつて
エピネフリンと命名され、その後、間もなくＳｌＯｌｚ
とＤａｋｉｎによつて合成された。
エピネフリンと命名され、その後、間もなくＳｌＯｌｚ
とＤａｋｉｎによつて合成された。
エピネフリンは、副腎髄質によつて作られる主なホルモ
ンである。エピネフリンは強力な血管収縮因子であつて
、静注すると血圧を急上昇させる。該化合物は、静脈お
よび大動脈のみならず、より細い細動脈および前毛細血
管括約筋を収縮させる。エピネフリンは強力な心刺激剤
であり、心臓不整脈を誘発することもある。ストレス期
間中には、目立つた量のエピネフリンが血流に放出され
る。
ンである。エピネフリンは強力な血管収縮因子であつて
、静注すると血圧を急上昇させる。該化合物は、静脈お
よび大動脈のみならず、より細い細動脈および前毛細血
管括約筋を収縮させる。エピネフリンは強力な心刺激剤
であり、心臓不整脈を誘発することもある。ストレス期
間中には、目立つた量のエピネフリンが血流に放出され
る。
人間を含めた哨乳動物が迅速な逃避動作をとれるのは、
エピネフリンのこのような急放出のためである。ストレ
スを持続し、それ故にエピネフリンを血流に注入し続け
ると、血圧が異常に高くなつたり、不整脈を誘発するな
ど、有害な効果が現われる。ストレス期間を長く持続す
ると、悪性高血圧症もしくは慢性心臓病が生じる。哺乳
類におけるエピネフリン生合成の最終工程は、殆んどの
交感神経の節後神経線維における神経液伝播体であるノ
ルエピネフリンのメチル化である。
エピネフリンのこのような急放出のためである。ストレ
スを持続し、それ故にエピネフリンを血流に注入し続け
ると、血圧が異常に高くなつたり、不整脈を誘発するな
ど、有害な効果が現われる。ストレス期間を長く持続す
ると、悪性高血圧症もしくは慢性心臓病が生じる。哺乳
類におけるエピネフリン生合成の最終工程は、殆んどの
交感神経の節後神経線維における神経液伝播体であるノ
ルエピネフリンのメチル化である。
この合成の最終工程を分担している酵素は、ノルエピネ
フリン・Ｎ−メチルトランスフエラーゼとして知られて
いる。この酵素の抑制剤（ＮＭＴ抑制剤）は、この化合
物（エピネフリン）の合成における最終工程を抑制する
ことによつて、ストレス期間中に副腎から多量のエピネ
フリンが血流に分泌されることを阻止するのに有用であ
る。
フリン・Ｎ−メチルトランスフエラーゼとして知られて
いる。この酵素の抑制剤（ＮＭＴ抑制剤）は、この化合
物（エピネフリン）の合成における最終工程を抑制する
ことによつて、ストレス期間中に副腎から多量のエピネ
フリンが血流に分泌されることを阻止するのに有用であ
る。
本発明は、式（１）で表わされる新規クロロ化テトラヒ
トロー２−ベンズアゼピンおよびその製薬的に許容され
得る酸付加塩を提供するものである。
トロー２−ベンズアゼピンおよびその製薬的に許容され
得る酸付加塩を提供するものである。
〔式中、ｎは１または２を表わす。但し、ｎが１の場合
には、塩素原子は８位に結合しており、また、ｎが２の
場合には、２個の塩素は互いに隣接する位置に結合して
いる。〕さらに、本発明は、哺乳動物におけるエピネフ
リンの形成を減少させるのに有効で、式（…）で表わさ
れる化合物およびその製薬的に許容され得る酸付加塩、
並びに製薬的に許容され得る不活性担体を構成成分とす
る、有用な新規ルエピネフリン・Ｎ−メチルトランスフ
エラーゼ阻害剤を提供する。
には、塩素原子は８位に結合しており、また、ｎが２の
場合には、２個の塩素は互いに隣接する位置に結合して
いる。〕さらに、本発明は、哺乳動物におけるエピネフ
リンの形成を減少させるのに有効で、式（…）で表わさ
れる化合物およびその製薬的に許容され得る酸付加塩、
並びに製薬的に許容され得る不活性担体を構成成分とす
る、有用な新規ルエピネフリン・Ｎ−メチルトランスフ
エラーゼ阻害剤を提供する。
〔式中、ｎは１または２を表わす。但し、ｎが２の場合
には、２個の塩素は互いに隣接する位置に結合している
。〕式（１）および（１１）で表わされる化合物は、式
〔式中、ＨａｌＯはハロゲンを表わす。
には、２個の塩素は互いに隣接する位置に結合している
。〕式（１）および（１１）で表わされる化合物は、式
〔式中、ＨａｌＯはハロゲンを表わす。
〕で表わされる化合物にルーズ酸型のフリーデル・クラ
フト触媒を作用させるか、あるいは式で表わされる化合
物を強酸の存在下にアジドと反応させて式で表わされる
化合物とし、さらにこれを還元剤と反応させると得られ
る。
フト触媒を作用させるか、あるいは式で表わされる化合
物を強酸の存在下にアジドと反応させて式で表わされる
化合物とし、さらにこれを還元剤と反応させると得られ
る。
必要であれば、式（１）もしくは（）の化合物は製薬的
に許容され得る塩の型で回収される。本発明に有用な化
合物の製薬的に許容され得る酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、
亜リン酸などの無機酸、ならびに脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導され
た塩が含まれる。
に許容され得る塩の型で回収される。本発明に有用な化
合物の製薬的に許容され得る酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、亜硝酸、
亜リン酸などの無機酸、ならびに脂肪族モノおよびジカ
ルボン酸、フエニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカ
ン酸およびアルカンジオイツク酸、芳香族酸、脂肪族お
よび芳香族スルホン酸などの非毒性有機酸から誘導され
た塩が含まれる。
このような製薬的に許容され得る塩には以下のものが含
まれる：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、力フリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ール酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、マンデル酸塩、ブチン一１，４−ジオイツク酸塩、ヘ
キシン一１，６−ジオイツク酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン酸
塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩
などの塩。
まれる：硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、
亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リ
ン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸
塩、デカン酸塩、力フリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩
、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオ
ール酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、スクシン酸塩、ス
ベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩
、マンデル酸塩、ブチン一１，４−ジオイツク酸塩、ヘ
キシン一１，６−ジオイツク酸塩、安息香酸塩、クロロ
安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸
塩、テレフタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、キシレン
スルホン酸塩、フエニル酢酸塩、フエニルプロピオン酸
塩、フエニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロ
キシ酪酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレ
ン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩
などの塩。
前述したように、式（４）および（）で表わされる化合
物は、二つの満足すべき合成ルートのいずれかで製造さ
れる。
物は、二つの満足すべき合成ルートのいずれかで製造さ
れる。
式（助で表わされる化合物を経る合成法では、式（ＷＤ
の出発物質の塩素原子が側鎖のオルソ位に結合している
場合が好ましい。式（５）で表わされる化合物を出発物
質とする方法は、上記以外の化合物に好適である。式（
卯で表わされる化合物を出発物質として用いる場合には
、側鎖の末端ハロゲン原子として臭素が好ましい。
の出発物質の塩素原子が側鎖のオルソ位に結合している
場合が好ましい。式（５）で表わされる化合物を出発物
質とする方法は、上記以外の化合物に好適である。式（
卯で表わされる化合物を出発物質として用いる場合には
、側鎖の末端ハロゲン原子として臭素が好ましい。
出発化合物（則は、ルイス酸型フリーデル・クラフト触
媒、好ましくは塩化アルミニウムと反応させる。臭化ア
ルミニウム、塩化亜鉛、三フツ化ホウ素、三塩化ホウ素
、四塩化チタン、塩化第二スズ、三塩化ビスマスおよび
塩化第二鉄のような金属ハロゲン化物もルーズ酸型フリ
ーデル・クラフト触媒として良く知られており、本反応
においても有用である。反応は、溶媒中もしくは溶媒を
用いないで実施される。
媒、好ましくは塩化アルミニウムと反応させる。臭化ア
ルミニウム、塩化亜鉛、三フツ化ホウ素、三塩化ホウ素
、四塩化チタン、塩化第二スズ、三塩化ビスマスおよび
塩化第二鉄のような金属ハロゲン化物もルーズ酸型フリ
ーデル・クラフト触媒として良く知られており、本反応
においても有用である。反応は、溶媒中もしくは溶媒を
用いないで実施される。
反応は１００〜２００℃の高温で実施されるので、溶媒
を用いる場合には、デカリンのような高沸点溶媒を用い
る必要がある。塩化アルミニウムを触媒として用いる場
合には、溶媒を用いないで、しかも、この反応を熔融温
度以上で実施することが可能である。化合物（５）を用
いて反応を開始する場合には、出発物質をアジドと反応
させることが第一工程である。
を用いる場合には、デカリンのような高沸点溶媒を用い
る必要がある。塩化アルミニウムを触媒として用いる場
合には、溶媒を用いないで、しかも、この反応を熔融温
度以上で実施することが可能である。化合物（５）を用
いて反応を開始する場合には、出発物質をアジドと反応
させることが第一工程である。
アジドは、アジド塩（特に、そして好ましくはアルカリ
金属アジド）もしくはアジ化水素酸の形で用いられる。
いずれのアジドが好ましい場合でも、化合物（５）を用
いた反応は強酸の存在下に実施される。強酸としては硫
酸が好ましいが、他の代表的な強酸（例えばリン酸、ト
リフルオロ酢酸）も用い得る。化合物（資）とアジドと
の反応は、反応体に対して不活性な溶媒中で実施される
。溶媒としては特にハロゲン化溶媒、例えば、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロ化
したベンゼン類が好ましい。また、アジド反応の温度と
しては、０℃から室温の間が好ましい。中間体（７）を
還元すると式（１）もしくは（Ｈ）で表わされる化合物
が得られる。好ましい還元剤はジボラン（Ｂ，Ｈ，）で
ある。他の代表的な、効果的な還元剤、特に水素化アル
ミニウムリチウムを用いても良い。還元は、すべての不
活性溶媒中で実施され得るが、特にテトラヒドロフラン
中で実施するのが好ましい。ジエチルエーテルおよび１
．２−ジメトキシエタンのような他の不活性溶媒も効果
的に使用される。還元は、室温から１００℃の間、好ま
しくは反応混液の還流温度で実施するのが最も良い。実
施例 １ ９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２
−ベンズアゼピンの製法マグネテイツク・スターラ一、
乾燥チユーブ、温度計および滴下済斗を備えた容積５０
０ｍ１の三ツロ丸底フラスコ内で、８−クロロ−２−テ
トラロン１５ｆＩ，アジ化ナトリウム６９およびクロロ
ホルム２００１１１１を混合した。
金属アジド）もしくはアジ化水素酸の形で用いられる。
いずれのアジドが好ましい場合でも、化合物（５）を用
いた反応は強酸の存在下に実施される。強酸としては硫
酸が好ましいが、他の代表的な強酸（例えばリン酸、ト
リフルオロ酢酸）も用い得る。化合物（資）とアジドと
の反応は、反応体に対して不活性な溶媒中で実施される
。溶媒としては特にハロゲン化溶媒、例えば、クロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンおよびクロロ化
したベンゼン類が好ましい。また、アジド反応の温度と
しては、０℃から室温の間が好ましい。中間体（７）を
還元すると式（１）もしくは（Ｈ）で表わされる化合物
が得られる。好ましい還元剤はジボラン（Ｂ，Ｈ，）で
ある。他の代表的な、効果的な還元剤、特に水素化アル
ミニウムリチウムを用いても良い。還元は、すべての不
活性溶媒中で実施され得るが、特にテトラヒドロフラン
中で実施するのが好ましい。ジエチルエーテルおよび１
．２−ジメトキシエタンのような他の不活性溶媒も効果
的に使用される。還元は、室温から１００℃の間、好ま
しくは反応混液の還流温度で実施するのが最も良い。実
施例 １ ９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２
−ベンズアゼピンの製法マグネテイツク・スターラ一、
乾燥チユーブ、温度計および滴下済斗を備えた容積５０
０ｍ１の三ツロ丸底フラスコ内で、８−クロロ−２−テ
トラロン１５ｆＩ，アジ化ナトリウム６９およびクロロ
ホルム２００１１１１を混合した。
混液を約１５℃に冷却し、１８Ｎ硫酸５０ｍ１を滴下し
、この間、反応温度を１５〜２０℃に保持した。硫酸滴
下終了後、混液を室温で２時間撹拌し、氷水に注加した
。クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルムで３回
抽出した。抽出液を合して１０％炭酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、乾燥してクロロホルムを減
圧留去すると、９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒ
トロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンおよび対応
する３−ベンズアゼピン一２−オン異性体の混合物から
成る固体１６Ａ９が得られた。これをトルエンから６回
再結晶すると、実質的に３−ベンズアゼピン一２−オン
異性体を含まない９−クロロ−２，３，４，５−テトラ
ヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オン３．２３
ｆ１を得た。融点 約１９７〜１９９℃ 元素分析 計算値： Ｃ，６ｌ．３９；Ｈ，５．ｌ５；Ｎ，７．ｌ
６；Ｃｉ，ｌ８．ｌ２実験値； Ｃ，６ｌ．５３；Ｈ，
５．Ｏ９；Ｎ，Ｚ４Ｏ；Ｃｌ，ｌ８．３７後述する実施
例２に記載の方法に従つて、９−クロロ−２，３，４，
５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オ
ン３．３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でジボラ
ンで還元すると９−クロロ−２，３，４，５−１Ｈ−２
−ベンズアゼピンを得た。
、この間、反応温度を１５〜２０℃に保持した。硫酸滴
下終了後、混液を室温で２時間撹拌し、氷水に注加した
。クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルムで３回
抽出した。抽出液を合して１０％炭酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、乾燥してクロロホルムを減
圧留去すると、９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒ
トロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンおよび対応
する３−ベンズアゼピン一２−オン異性体の混合物から
成る固体１６Ａ９が得られた。これをトルエンから６回
再結晶すると、実質的に３−ベンズアゼピン一２−オン
異性体を含まない９−クロロ−２，３，４，５−テトラ
ヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オン３．２３
ｆ１を得た。融点 約１９７〜１９９℃ 元素分析 計算値： Ｃ，６ｌ．３９；Ｈ，５．ｌ５；Ｎ，７．ｌ
６；Ｃｉ，ｌ８．ｌ２実験値； Ｃ，６ｌ．５３；Ｈ，
５．Ｏ９；Ｎ，Ｚ４Ｏ；Ｃｌ，ｌ８．３７後述する実施
例２に記載の方法に従つて、９−クロロ−２，３，４，
５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オ
ン３．３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中でジボラ
ンで還元すると９−クロロ−２，３，４，５−１Ｈ−２
−ベンズアゼピンを得た。
実施例２の精製工程を実施すると塩基２．９５ｆ１が得
られた。この遊離塩基を対応する塩酸塩に変換し、酢酸
エチル−メタノール（９５：５）から再結晶した。融点
約２４４〜２４６℃（分解）。収量約２，２ｆ１元素
分析 計算値： Ｃ，５５．Ｏ６；Ｈ，６．Ｏｌ；Ｎ，６．４
２；Ｃｌ，３２．５ｌ実験値： Ｃ，５４．７５；Ｈ，
５．７４；Ｎ，９．４６：Ｃｌ，３２．６８また、９−
クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン一３−オンおよびその３−ベンズアゼピン
一２−オン異性体から成る混合物をＴＨＦ中、ジボラン
で還元すると対応するベンズアゼピン混合物が得られた
。
られた。この遊離塩基を対応する塩酸塩に変換し、酢酸
エチル−メタノール（９５：５）から再結晶した。融点
約２４４〜２４６℃（分解）。収量約２，２ｆ１元素
分析 計算値： Ｃ，５５．Ｏ６；Ｈ，６．Ｏｌ；Ｎ，６．４
２；Ｃｌ，３２．５ｌ実験値： Ｃ，５４．７５；Ｈ，
５．７４；Ｎ，９．４６：Ｃｌ，３２．６８また、９−
クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン一３−オンおよびその３−ベンズアゼピン
一２−オン異性体から成る混合物をＴＨＦ中、ジボラン
で還元すると対応するベンズアゼピン混合物が得られた
。
この異性体混合物は高速液体クロマトグラフイ一（ＨＰ
ＬＣ）で容易に分離することが出来、その収率は、ベン
ズアゼピノンをトルエンから結晶化させた場合よりも良
い。
ＬＣ）で容易に分離することが出来、その収率は、ベン
ズアゼピノンをトルエンから結晶化させた場合よりも良
い。
ＨＰＬＣシステムとしては、シリカ５００プレプ・パツ
ク・カートリツジを有するウオータース・プレプ・エル
・シ一・システム５００を用いた。また、溶媒としては
、１００％クロロホルム４Ｌおよび１４Ｎ水酸化アンモ
ニウム２０ｍ１を含む９８％クロロホルム−２％メタノ
ール４Ｌから成る８Ｌの濃度勾配系を用いた。各２５０
ｍ１の分画１〜３０を溶出速度２５０ｍ１／分で採集し
、２８０ｎｍにおける吸光度により、流出液を追跡した
。実施例 ２ ６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンの製法５，６−ジクロロ−２−
テトラロン１０１ｆ！をクロロホルム２００ｍ１に溶解
し、アジ化ナトリウム３．５７９を加える一方、混液を
約１５℃に冷却した。
ク・カートリツジを有するウオータース・プレプ・エル
・シ一・システム５００を用いた。また、溶媒としては
、１００％クロロホルム４Ｌおよび１４Ｎ水酸化アンモ
ニウム２０ｍ１を含む９８％クロロホルム−２％メタノ
ール４Ｌから成る８Ｌの濃度勾配系を用いた。各２５０
ｍ１の分画１〜３０を溶出速度２５０ｍ１／分で採集し
、２８０ｎｍにおける吸光度により、流出液を追跡した
。実施例 ２ ６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンの製法５，６−ジクロロ−２−
テトラロン１０１ｆ！をクロロホルム２００ｍ１に溶解
し、アジ化ナトリウム３．５７９を加える一方、混液を
約１５℃に冷却した。
３６Ｎ硫酸水溶液５０７！１１を滴加し、この間、温度
を１５〜２０℃に維持した。
を１５〜２０℃に維持した。
酸の添加終了後、混液をさらに１５分間攪拌し、氷水に
注加した。有機層を分離し、１０％炭酸ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、揮発性成分を
有機層から留去すると、上記反応で形成された６，７−
ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−
ベンズアゼピン一３−オンと６．７−ジタロロ一１，３
，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼピン一
２−オンとの混合物（５０：５０）１０．４２ｆ！が緑
色の油状物質として得られた。異性体ベンズアゼピンを
含む混合物１０ｆ！をクロロホルムに溶解してシリカ（
ＷＯｅｌｍ、活性度）５００９上にクロマトグラフし、
クロロホルムで展開して分画５００ｍ１ずつを採集した
。分画１７〜１８には３−ベンズアゼピノンが１００？
含まれており、分画２０〜２５には２−ベンズアゼピノ
ン異性体が主に含まれていた。後者の分画を合併し、熱
ベンゼン７５ｍ１から再結晶して純粋の６，７−ジクロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン一３−オン１．４２２ｇを得た。Ｍｐ．約１８
８〜１９０℃。元素分析計算値：Ｃ，５２．２Ｏ；Ｈ，
３．９４；Ｎ，６．Ｏ９；（２，３０．８０実験値：Ｃ
，５２．ｌ８；Ｈ，３．８８；Ｎ，６．ＯＯ：Ｃｔ，３
Ｏ．６５異性体の構造はＮＭＲによつて確認した。
注加した。有機層を分離し、１０％炭酸ナトリウム水溶
液および飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、揮発性成分を
有機層から留去すると、上記反応で形成された６，７−
ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−
ベンズアゼピン一３−オンと６．７−ジタロロ一１，３
，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼピン一
２−オンとの混合物（５０：５０）１０．４２ｆ！が緑
色の油状物質として得られた。異性体ベンズアゼピンを
含む混合物１０ｆ！をクロロホルムに溶解してシリカ（
ＷＯｅｌｍ、活性度）５００９上にクロマトグラフし、
クロロホルムで展開して分画５００ｍ１ずつを採集した
。分画１７〜１８には３−ベンズアゼピノンが１００？
含まれており、分画２０〜２５には２−ベンズアゼピノ
ン異性体が主に含まれていた。後者の分画を合併し、熱
ベンゼン７５ｍ１から再結晶して純粋の６，７−ジクロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズ
アゼピン一３−オン１．４２２ｇを得た。Ｍｐ．約１８
８〜１９０℃。元素分析計算値：Ｃ，５２．２Ｏ；Ｈ，
３．９４；Ｎ，６．Ｏ９；（２，３０．８０実験値：Ｃ
，５２．ｌ８；Ｈ，３．８８；Ｎ，６．ＯＯ：Ｃｔ，３
Ｏ．６５異性体の構造はＮＭＲによつて確認した。
６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オン１．３０９をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍ１にスラリーし、室温に
維持した１ＭジボランのＴＨＦ溶液２０ｄに徐々に加え
た。
Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オン１．３０９をテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）２０ｍ１にスラリーし、室温に
維持した１ＭジボランのＴＨＦ溶液２０ｄに徐々に加え
た。
得られた混液を窒素雰囲気中で１６時間還流し、冷却し
た後に、２Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰のジボランを分散
させた。ＴＨＦを留去し、水溶性残渣に５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加えて塩基性とし、アルカリ層に不溶の
６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンを分離してエーテルに抽出した
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。エーテル
を留去すると６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テト
ラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピンの油状残渣１．２
１９が得られ、放置すると結晶化した。６，７−ジクロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズ
アゼピンの塩酸塩は、結晶性残渣をエーテルに溶かした
溶液に塩化水素を導通して製造した。
た後に、２Ｎ塩酸水溶液を加えて過剰のジボランを分散
させた。ＴＨＦを留去し、水溶性残渣に５Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液を加えて塩基性とし、アルカリ層に不溶の
６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンを分離してエーテルに抽出した
。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥させた。エーテル
を留去すると６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テト
ラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピンの油状残渣１．２
１９が得られ、放置すると結晶化した。６，７−ジクロ
ロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズ
アゼピンの塩酸塩は、結晶性残渣をエーテルに溶かした
溶液に塩化水素を導通して製造した。
エーテルに不溶の塩酸塩を分離し、淵取して酢酸エチル
／イソプロパノール（１：３）から再結晶させると、６
，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピン・塩酸塩１．１２９が得られた。
Ｍｐ．２３ｌ〜２３３℃。元素分析 計算値：Ｃ，４７５５；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．５５；
Ｃｔ，４２．ｌｌ実験値：Ｃ，４７．５３；Ｈ，４．５
４；Ｎ，５．４８；Ｃｔ，４ｌ．８５実施例 ３ ７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンの製法実施例２に記載の方法に
従つて、６，７−ジクロロ−２−テトラロンを１０℃に
おいて硫酸の存在下にアジ化ナトリウムと反応させ、７
，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピン一３−オンと７，８−ジクロロ−
１，３，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン一２−オンとの混合物を与た。
／イソプロパノール（１：３）から再結晶させると、６
，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピン・塩酸塩１．１２９が得られた。
Ｍｐ．２３ｌ〜２３３℃。元素分析 計算値：Ｃ，４７５５；Ｈ，４．７９；Ｎ，５．５５；
Ｃｔ，４２．ｌｌ実験値：Ｃ，４７．５３；Ｈ，４．５
４；Ｎ，５．４８；Ｃｔ，４ｌ．８５実施例 ３ ７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンの製法実施例２に記載の方法に
従つて、６，７−ジクロロ−２−テトラロンを１０℃に
おいて硫酸の存在下にアジ化ナトリウムと反応させ、７
，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピン一３−オンと７，８−ジクロロ−
１，３，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン一２−オンとの混合物を与た。
この異性体混合物は実施例２の方法によつて取得し、そ
の各成分は、クロロホルムを展開液として用い、シリカ
（ＷＯｅＩｍ，活性度）上にクロマトグラフして分離し
た。分画中に含まれる各異性体の百分率はＮＭＲで検定
した。２−ベンズアゼピン一３−オン異性体として含ん
でいる分画（２．４ｆ１）をベンゼン１２５ｄから再結
晶した。
の各成分は、クロロホルムを展開液として用い、シリカ
（ＷＯｅＩｍ，活性度）上にクロマトグラフして分離し
た。分画中に含まれる各異性体の百分率はＮＭＲで検定
した。２−ベンズアゼピン一３−オン異性体として含ん
でいる分画（２．４ｆ１）をベンゼン１２５ｄから再結
晶した。
ＮＭＲによれば、最初の分画１．２５ｆ１は、目的の異
性体を８８％含んでいた。母液から得られた第二分画は
４７０ワであり、所望の異性体を８５％含んでいた。合
併した分画を、さらにベンゼンから再結晶させると、７
，８−ジクロロ−２．３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピン一３−オン１．２５８９が得られ
た。Ｍｐ．ｌ．９９〜２０４℃。ＮＭＲによれば、該化
合物は所望の異性体であり、純度は９７％であつた。元
素分析 計算値：Ｃ，５２．２Ｏ；Ｈ，３．９４；Ｎ，６．Ｏ９
；Ｃｔ，３Ｏ．８２実験値：Ｃ，５２．ｌＯ：Ｈ，３．
７３；Ｎ，６．３７；Ｃｔ，３Ｏ．７４実施例２に記載
の方法に従つて、上記反応で得られた２−ベンズアゼピ
ン一３−オンをジボランのＴＨＦ溶液を用いて還元する
と、７，８−ジクロロ−２，３・，４，５−テトラヒト
ロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン８６０′１１Ｊｆが得ら
れた。
性体を８８％含んでいた。母液から得られた第二分画は
４７０ワであり、所望の異性体を８５％含んでいた。合
併した分画を、さらにベンゼンから再結晶させると、７
，８−ジクロロ−２．３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピン一３−オン１．２５８９が得られ
た。Ｍｐ．ｌ．９９〜２０４℃。ＮＭＲによれば、該化
合物は所望の異性体であり、純度は９７％であつた。元
素分析 計算値：Ｃ，５２．２Ｏ；Ｈ，３．９４；Ｎ，６．Ｏ９
；Ｃｔ，３Ｏ．８２実験値：Ｃ，５２．ｌＯ：Ｈ，３．
７３；Ｎ，６．３７；Ｃｔ，３Ｏ．７４実施例２に記載
の方法に従つて、上記反応で得られた２−ベンズアゼピ
ン一３−オンをジボランのＴＨＦ溶液を用いて還元する
と、７，８−ジクロロ−２，３・，４，５−テトラヒト
ロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン８６０′１１Ｊｆが得ら
れた。
実施例２の方法に従つて遊離塩基を塩酸塩に変換し、イ
ソプロパノール／メタノールから再結晶させると、７，
８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−
２−ベンズアゼピン・塩酸塩が得られた。２５０℃にお
いて昇華。
ソプロパノール／メタノールから再結晶させると、７，
８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−
２−ベンズアゼピン・塩酸塩が得られた。２５０℃にお
いて昇華。
ＰＫａ＝８．４元素分析計算値：Ｃ，４７５５；Ｈ，４
．７９；Ｎ，５．５５；Ｃｔ，４２．ｌｌ実験値：Ｃ，
４７．７３；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．８Ｏ；Ｃｔ，４２
．Ｏ８参考例 １ スターラ一を備えた４Ｌビーカ一に１２Ｎ塩酸３７０ｄ
を入れ、攪拌下に、２，３−ジクロロアニリン１６２ｆ
！を加えた。
．７９；Ｎ，５．５５；Ｃｔ，４２．ｌｌ実験値：Ｃ，
４７．７３；Ｈ，４．５８；Ｎ，５．８Ｏ；Ｃｔ，４２
．Ｏ８参考例 １ スターラ一を備えた４Ｌビーカ一に１２Ｎ塩酸３７０ｄ
を入れ、攪拌下に、２，３−ジクロロアニリン１６２ｆ
！を加えた。
得られた溶液を氷浴で約０℃に冷却し、次に、温度を約
５℃以下に保持しながら、亜硝酸ナトリウム７３ｆ１お
よび水２００ｄから成る水溶液を加えた。亜硝酸ナトリ
ウム溶液添加終了後、さらに４５分間攪拌してアニリン
塩酸塩を溶解し、ジアゾ化を行なつた。このジアゾニウ
ムクロリド溶液に固体炭酸ナトリウムを加えて中和し、
この間、反応温度を約５℃以下に保持した。混液は泡状
状態となり、中和した溶液から沈澱が分離した。中和に
用いた炭酸ナトリウムは約１５０９であつた。ジアゾ化
を実施する間、スターラ一を備えた別の４Ｌビーカ一に
９０％塩化第一銅１３８ｇと水７５０ｄを入れ、シアン
化ナトリウム１６０９を加えた。
５℃以下に保持しながら、亜硝酸ナトリウム７３ｆ１お
よび水２００ｄから成る水溶液を加えた。亜硝酸ナトリ
ウム溶液添加終了後、さらに４５分間攪拌してアニリン
塩酸塩を溶解し、ジアゾ化を行なつた。このジアゾニウ
ムクロリド溶液に固体炭酸ナトリウムを加えて中和し、
この間、反応温度を約５℃以下に保持した。混液は泡状
状態となり、中和した溶液から沈澱が分離した。中和に
用いた炭酸ナトリウムは約１５０９であつた。ジアゾ化
を実施する間、スターラ一を備えた別の４Ｌビーカ一に
９０％塩化第一銅１３８ｇと水７５０ｄを入れ、シアン
化ナトリウム１６０９を加えた。
反応温度は約７０℃に昇温した。このようにして得られ
たシアン化第一銅を含む混液を室温に冷却した。次に、
このシアン化第一銅溶液を約０℃に冷却し、トルエン５
００１１１１１を加えて攪拌し、前記ジアゾニウム溶液
を徐々に加えた。
たシアン化第一銅を含む混液を室温に冷却した。次に、
このシアン化第一銅溶液を約０℃に冷却し、トルエン５
００１１１１１を加えて攪拌し、前記ジアゾニウム溶液
を徐々に加えた。
この間、必要に応じて混液に氷を加えて反応温度を約５
℃以下に維持した。反応温度は約３０分間、０〜５℃に
保持した。炭酸ジアゾニウム溶液を完全に加えた後、混
液を一夜、室温に暖めた。次いで混液を約５０℃に加熱
し、冷却した。混液をトルエンで３回抽出し、抽出液を
合して不溶物質を済去した。このトルエン抽出液を水で
２回、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣を減圧下に蒸留すると２，３−
ジクロロフエニルシアニド９８．８ｆ１が得られた。沸
点 １０８〜１１６℃（７ｔ０ｒｒ）。このようにして
製造した２，３−ジクロロフエニルシアニドをヘキサン
から結晶化させると白色の結晶性物質８７９が得られた
。融点５９〜６０℃元素分析 計算値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，ｌ．７６；Ｎ，８．ｌ４
；Ｃｔ，４ｌ．７２実験値：Ｃ，４８．６５；Ｈ，ｌ．
８３；Ｎ，８．２８；Ｃｔ，４２．Ｏ４（４１．９４）
マグネテイツク・スターラ一、冷却器、硫酸カルシウム
乾燥チユーブおよび滴下済斗を備えた容積２Ｌの三ツロ
丸底フラスコに、窒素雰囲気中、臭化メチルマグネシウ
ムのエチルエーテル溶液（１Ｍ）を入れた。
℃以下に維持した。反応温度は約３０分間、０〜５℃に
保持した。炭酸ジアゾニウム溶液を完全に加えた後、混
液を一夜、室温に暖めた。次いで混液を約５０℃に加熱
し、冷却した。混液をトルエンで３回抽出し、抽出液を
合して不溶物質を済去した。このトルエン抽出液を水で
２回、さらに飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣を減圧下に蒸留すると２，３−
ジクロロフエニルシアニド９８．８ｆ１が得られた。沸
点 １０８〜１１６℃（７ｔ０ｒｒ）。このようにして
製造した２，３−ジクロロフエニルシアニドをヘキサン
から結晶化させると白色の結晶性物質８７９が得られた
。融点５９〜６０℃元素分析 計算値：Ｃ，４８．８８；Ｈ，ｌ．７６；Ｎ，８．ｌ４
；Ｃｔ，４ｌ．７２実験値：Ｃ，４８．６５；Ｈ，ｌ．
８３；Ｎ，８．２８；Ｃｔ，４２．Ｏ４（４１．９４）
マグネテイツク・スターラ一、冷却器、硫酸カルシウム
乾燥チユーブおよび滴下済斗を備えた容積２Ｌの三ツロ
丸底フラスコに、窒素雰囲気中、臭化メチルマグネシウ
ムのエチルエーテル溶液（１Ｍ）を入れた。
２，３−ジクロロフエニルシアニド８７ｆ１をテトラヒ
ドロフラン２１０ｄに溶解し、エーテルの緩和な還流が
保たれる速さで前記グリニヤール試薬の溶液に滴下した
。
ドロフラン２１０ｄに溶解し、エーテルの緩和な還流が
保たれる速さで前記グリニヤール試薬の溶液に滴下した
。
滴下終了後、混液を２時間還流し、冷却して氷−１２Ｎ
塩酸４００ｄに注加した。この酸性混液を室温で一夜放
置し、エーテルで３回抽出した。抽出液を合して水、１
０％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した
。エーテル溶液を乾燥して溶媒を減圧下に留去すると、
２，３−ジクロロアセトフエノン約８８．９ｆ１が得れ
た。沸点 ７７〜８４℃ （０．０５ｔ０ｒｒ）。次に
、この２，３−ジクロロアセトフエノンを下記ウイルゲ
ロート反応（ＷｉｌｌｇｅｒＯｄｔｒｅａｃｔｉＯｎ）
に従つて、対応するフエニル酢酸に変換した。
塩酸４００ｄに注加した。この酸性混液を室温で一夜放
置し、エーテルで３回抽出した。抽出液を合して水、１
０％炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した
。エーテル溶液を乾燥して溶媒を減圧下に留去すると、
２，３−ジクロロアセトフエノン約８８．９ｆ１が得れ
た。沸点 ７７〜８４℃ （０．０５ｔ０ｒｒ）。次に
、この２，３−ジクロロアセトフエノンを下記ウイルゲ
ロート反応（ＷｉｌｌｇｅｒＯｄｔｒｅａｃｔｉＯｎ）
に従つて、対応するフエニル酢酸に変換した。
まず、マグネテイツク・スターラ一、冷却器および乾燥
チユーブを備えた容積２００ｍ１の丸底フラスコに２，
３−ジクロロアセトフエノン２６．６９を入れ、硫黄１
０９およびモルホリン２７．５Ｗ１１を加えた。混液を
一夜、油浴で約１３０℃に加熱し、冷却した。この混液
をトルエン一水混合物に注加し、固体物質の大部分が溶
解するまで撹拌した。スーパー・セルを用いて不溶物質
を済去し、トルエン層を分離し、さらに水層をトルエン
で２回抽出した。トルエン層を合して水および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥してトルエンを減圧下に留去するとＮ
−（２，３−ジクロロフエニルチオアセチル）モルホリ
ンから成る固体３３．２９が得られた。これを１５％水
酸化カリウム水溶液（８５％水酸化カリウム８８ｇ＋水
５００ｍ１）と共に一夜還流し、冷却してエーテルで３
回抽出した。エーテル抽出液を除去し、アルカリ性の水
層に２Ｎ塩酸を加えて酸性にした。酸性層をエーテルで
３回抽出し、抽出液を合して飽和食塩水で洗浄した。こ
の抽出液を乾燥し、エーテルを減圧下に留去すると、上
記反応で形成された２，３−ジクロロフエニル酢酸を含
む残渣約１３．６が得られた。これを炭素で脱色した後
に水から再結晶し、２，３−ジクロロフエニル酢酸６．
４９を得た。融点約 １２６〜１２８℃。マグネテイツ
ク・スターラ一、冷却器および乾燥チユーブを備えた容
積５００ｄの丸底フラスコに２，３−ジクロロフエニル
酢酸１４．１５６９および四塩化炭素２００１１１を入
れ、塩化オキザリル２９．５ｍ１を滴下した。
チユーブを備えた容積２００ｍ１の丸底フラスコに２，
３−ジクロロアセトフエノン２６．６９を入れ、硫黄１
０９およびモルホリン２７．５Ｗ１１を加えた。混液を
一夜、油浴で約１３０℃に加熱し、冷却した。この混液
をトルエン一水混合物に注加し、固体物質の大部分が溶
解するまで撹拌した。スーパー・セルを用いて不溶物質
を済去し、トルエン層を分離し、さらに水層をトルエン
で２回抽出した。トルエン層を合して水および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥してトルエンを減圧下に留去するとＮ
−（２，３−ジクロロフエニルチオアセチル）モルホリ
ンから成る固体３３．２９が得られた。これを１５％水
酸化カリウム水溶液（８５％水酸化カリウム８８ｇ＋水
５００ｍ１）と共に一夜還流し、冷却してエーテルで３
回抽出した。エーテル抽出液を除去し、アルカリ性の水
層に２Ｎ塩酸を加えて酸性にした。酸性層をエーテルで
３回抽出し、抽出液を合して飽和食塩水で洗浄した。こ
の抽出液を乾燥し、エーテルを減圧下に留去すると、上
記反応で形成された２，３−ジクロロフエニル酢酸を含
む残渣約１３．６が得られた。これを炭素で脱色した後
に水から再結晶し、２，３−ジクロロフエニル酢酸６．
４９を得た。融点約 １２６〜１２８℃。マグネテイツ
ク・スターラ一、冷却器および乾燥チユーブを備えた容
積５００ｄの丸底フラスコに２，３−ジクロロフエニル
酢酸１４．１５６９および四塩化炭素２００１１１を入
れ、塩化オキザリル２９．５ｍ１を滴下した。
混液を約３時間加熱還流した後に冷却し、過剰の塩化オ
キザリルおよび四塩化炭素を減圧下に留去した。残渣を
６ｔ０ｒｒにおいて蒸留すると、上記反応で形成された
２，３−ジクロロフエニルアセチルクロリド１２．８９
が得られた。沸点１２６〜１２７℃。マグネテイツク・
スターラ一、乾燥チユーブ、温度計、滴下淵斗および焼
結ガラスエチレン導入管を備えた容積５００ｍ１の四ツ
ロ丸底フラスコ内で無水塩化アルミニウム１５．２９お
よび塩化メチレン２００ｍ１を窒素雰囲気中で混合し、
約５℃に冷却した。
キザリルおよび四塩化炭素を減圧下に留去した。残渣を
６ｔ０ｒｒにおいて蒸留すると、上記反応で形成された
２，３−ジクロロフエニルアセチルクロリド１２．８９
が得られた。沸点１２６〜１２７℃。マグネテイツク・
スターラ一、乾燥チユーブ、温度計、滴下淵斗および焼
結ガラスエチレン導入管を備えた容積５００ｍ１の四ツ
ロ丸底フラスコ内で無水塩化アルミニウム１５．２９お
よび塩化メチレン２００ｍ１を窒素雰囲気中で混合し、
約５℃に冷却した。
２，３−ジクロロフエニルアセチルクロリド１２．８９
を塩化メチレン５０ｍ１に溶かした溶液を滴下し、この
間、温度を５℃以下に保持した。
を塩化メチレン５０ｍ１に溶かした溶液を滴下し、この
間、温度を５℃以下に保持した。
滴下終了後、混液にエチレンを導通し、温度は約１０℃
以下に保つた。エチレンは徐々に、約６時間にわたつて
導通した。混液を室温で一夜攪拌し、氷に注加した。塩
化メチレン層を分離し、さらに水層を塩化メチレンで２
回抽出した。抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾燥
して塩化メチレンを留去すると、上記反応で形成された
７，８−ジクロロ−２−テトラロンを含む油状残渣２４
．７ｆ１が得られた。この油状残渣を冷却すると固化し
た。これをエーテルから再結晶すると上記ジクロロテト
ラロン６．６７ｆ１が得られた。融点約６８〜７０℃。
実施例 ４ ８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンの製法マグネテイツク・スター
ラ一、乾燥チユーブ、温度計および滴下済斗を備えた容
積５００ｄの三ツロ丸底フラスコ内で７，８−ジクロロ
−２−テトラロン１３．７９、アジ化ナトリウム４．６
９およびクロロホルム２００ｍ！，を混合し、混液を約
１５℃に冷却した。
以下に保つた。エチレンは徐々に、約６時間にわたつて
導通した。混液を室温で一夜攪拌し、氷に注加した。塩
化メチレン層を分離し、さらに水層を塩化メチレンで２
回抽出した。抽出液を合して飽和食塩水で洗浄し、乾燥
して塩化メチレンを留去すると、上記反応で形成された
７，８−ジクロロ−２−テトラロンを含む油状残渣２４
．７ｆ１が得られた。この油状残渣を冷却すると固化し
た。これをエーテルから再結晶すると上記ジクロロテト
ラロン６．６７ｆ１が得られた。融点約６８〜７０℃。
実施例 ４ ８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピンの製法マグネテイツク・スター
ラ一、乾燥チユーブ、温度計および滴下済斗を備えた容
積５００ｄの三ツロ丸底フラスコ内で７，８−ジクロロ
−２−テトラロン１３．７９、アジ化ナトリウム４．６
９およびクロロホルム２００ｍ！，を混合し、混液を約
１５℃に冷却した。
この混液に１８Ｎ硫酸５０ｄを滴下し、この間、温度を
１５〜２０℃に保持した。硫酸添加終了後、混液を室温
でさらに２時間攪拌し、氷に注加した。クロロホノ？ム
層を分離し、さらに水層をクロロホルムで３回抽出し、
抽出液を合して１０％炭酸ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、乾燥した。クロロホルムを減圧下に留
去すると、８，９−ジクロロ−３−ベンズアゼピン一２
−オンおよび８，９−ジクロロ−２−ベンズアゼピン一
３−オンの混合物１４．４９が残渣として得られた。目
的の２−ベンズアゼピン一３−オン異性体は、トルエン
から再結晶して得た。再結晶を５回繰り返すと、純粋な
８，９−ジクロロ−２−ベンズアゼピン一３−オン１．
８ｇが得られた。融点 約 １９２〜１９４℃。薄層ク
ロマトグラフイ一（ＴＬＣ）によれば、８，９−ジクロ
ロ−３−ベンズアゼピン一２−オンは含まれていなかつ
た。元素分析 計算値： Ｃ，５２．２Ｏ；Ｈ，３．９４；Ｎ，６．Ｏ
９実験値： Ｃ，５２．４５；Ｈ，４．Ｏ６；Ｎ，５．
９４実施例２に記載の方法に従つて、８，９−ジクカカ
一２−ベンズアゼピン一３−オン１．７ｆ！をＴＨＦ中
、１Ｍジボラン溶液２３ｍ１で還元した。
１５〜２０℃に保持した。硫酸添加終了後、混液を室温
でさらに２時間攪拌し、氷に注加した。クロロホノ？ム
層を分離し、さらに水層をクロロホルムで３回抽出し、
抽出液を合して１０％炭酸ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、乾燥した。クロロホルムを減圧下に留
去すると、８，９−ジクロロ−３−ベンズアゼピン一２
−オンおよび８，９−ジクロロ−２−ベンズアゼピン一
３−オンの混合物１４．４９が残渣として得られた。目
的の２−ベンズアゼピン一３−オン異性体は、トルエン
から再結晶して得た。再結晶を５回繰り返すと、純粋な
８，９−ジクロロ−２−ベンズアゼピン一３−オン１．
８ｇが得られた。融点 約 １９２〜１９４℃。薄層ク
ロマトグラフイ一（ＴＬＣ）によれば、８，９−ジクロ
ロ−３−ベンズアゼピン一２−オンは含まれていなかつ
た。元素分析 計算値： Ｃ，５２．２Ｏ；Ｈ，３．９４；Ｎ，６．Ｏ
９実験値： Ｃ，５２．４５；Ｈ，４．Ｏ６；Ｎ，５．
９４実施例２に記載の方法に従つて、８，９−ジクカカ
一２−ベンズアゼピン一３−オン１．７ｆ！をＴＨＦ中
、１Ｍジボラン溶液２３ｍ１で還元した。
上記反応で得られた８，９−ジクロロ−２，３，４，５
−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピンは実施例２
に記載の方法で精製し、白色の固体として得られた。融
点 約 ６１〜６３℃。収量１．６６７９。対応する塩
酸塩はエーテル中で製造した。
−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピンは実施例２
に記載の方法で精製し、白色の固体として得られた。融
点 約 ６１〜６３℃。収量１．６６７９。対応する塩
酸塩はエーテル中で製造した。
工ーテルに不溶の物質をイソプロパノールとメタノール
との混液（９０：１０）から再結晶すると、８，９−ジ
クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン・塩酸塩１．２３７ｆ！が得られた。融点
２５９〜２６１℃。元素分析 計算値： Ｃ，４７．５５；Ｈ，４．７５；Ｎ，５．５
５；Ｃｌ，４２．ｌｌ実験値： Ｃ，４７７９；Ｈ，５
．Ｏ３；Ｎ，５．６５；Ｃｌ，４２．２ｌ実施例 ５ ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２
−ベンズアゼピンの製法実施例２に記載の方法に従つて
、６−クロロ−２−テトラロン２２．６１を１５℃にお
いて硫酸の存在下にアジ化ナトリウムと反応させて、７
ークロロ一２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−
ベンズアゼピン一３−オンと７ークロロ一１，３，４，
５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼピン一２−オ
ンとの混合物を製造した。
との混液（９０：１０）から再結晶すると、８，９−ジ
クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベ
ンズアゼピン・塩酸塩１．２３７ｆ！が得られた。融点
２５９〜２６１℃。元素分析 計算値： Ｃ，４７．５５；Ｈ，４．７５；Ｎ，５．５
５；Ｃｌ，４２．ｌｌ実験値： Ｃ，４７７９；Ｈ，５
．Ｏ３；Ｎ，５．６５；Ｃｌ，４２．２ｌ実施例 ５ ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２
−ベンズアゼピンの製法実施例２に記載の方法に従つて
、６−クロロ−２−テトラロン２２．６１を１５℃にお
いて硫酸の存在下にアジ化ナトリウムと反応させて、７
ークロロ一２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−
ベンズアゼピン一３−オンと７ークロロ一１，３，４，
５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼピン一２−オ
ンとの混合物を製造した。
この異性体混合物は実施例２の方法によつて精製し、シ
リカ（ＷＯｅｌｍ、活性度）上にクロマトグラフしてク
ロロホルムーベンゼン混液および純粋のクロロホルムで
溶出した。ＮＭＲによつて２−ベンズアゼピン一３−オ
ン異性体を多量に含むと同定された分画を採集し、ベン
ゼン／シクロヘキサン混合溶媒（３：１）から再結晶し
た。最初の再結晶操作からは、所望の異性体を８０％以
上含んでいる物質が得られた。２−ベンズアゼピン一３
−オン遊離塩基を、さらにシクロヘキサン／ベンゼン混
合溶媒から再結晶すると、最終的に結晶性の物質が得ら
れた。
リカ（ＷＯｅｌｍ、活性度）上にクロマトグラフしてク
ロロホルムーベンゼン混液および純粋のクロロホルムで
溶出した。ＮＭＲによつて２−ベンズアゼピン一３−オ
ン異性体を多量に含むと同定された分画を採集し、ベン
ゼン／シクロヘキサン混合溶媒（３：１）から再結晶し
た。最初の再結晶操作からは、所望の異性体を８０％以
上含んでいる物質が得られた。２−ベンズアゼピン一３
−オン遊離塩基を、さらにシクロヘキサン／ベンゼン混
合溶媒から再結晶すると、最終的に結晶性の物質が得ら
れた。
ＮＭＲによれば、この物質中には、所望の異性体が９５
％以上含まれていた。７ークロロ一２，３，４，５−テ
トラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンは、
実施例２の方法に従つて、ジボランのＴＨＦ溶液を用い
て還元した。
％以上含まれていた。７ークロロ一２，３，４，５−テ
トラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンは、
実施例２の方法に従つて、ジボランのＴＨＦ溶液を用い
て還元した。
得られた７ークロロ一２，３，４，５−テトラヒトロー
１Ｈ−２−ベンズアゼピンを精製し、実施例２の方法に
よつて塩酸塩に変換した。７ークロロ一２，３，４，５
−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン・塩酸塩を
イソプロパノールから再結晶して得られた物質１．５ｆ
１は、ＮＭＲによつて純粋な異性体であると同定された
。
１Ｈ−２−ベンズアゼピンを精製し、実施例２の方法に
よつて塩酸塩に変換した。７ークロロ一２，３，４，５
−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン・塩酸塩を
イソプロパノールから再結晶して得られた物質１．５ｆ
１は、ＮＭＲによつて純粋な異性体であると同定された
。
Ｍｐ．２４６〜２４９℃。ＰＫａ＝８．８元素分析
計算値：Ｃ，５５．Ｏ６；Ｈ，６．Ｏｌ；Ｎ，６．４２
；Ｃｔ，３２．５ｌ実験値：Ｃ，５４．９５；Ｈ，６．
ｌｌ；Ｎ，６．２５；Ｃｔ，３２．２８参考例 ２ ４−（ｐ−クロロフエニル）酪酸３９．８ｆ１をポリリ
ン酸５００９と共に１００℃において４時間加熱した。
；Ｃｔ，３２．５ｌ実験値：Ｃ，５４．９５；Ｈ，６．
ｌｌ；Ｎ，６．２５；Ｃｔ，３２．２８参考例 ２ ４−（ｐ−クロロフエニル）酪酸３９．８ｆ１をポリリ
ン酸５００９と共に１００℃において４時間加熱した。
混液を氷上に注加し、形成された７ークロロ一１−テト
ラロンを酢酸エチルで抽出した。抽出液を分離し、水、
１０％炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥させた。溶媒を留去すると、７ークロロ一１−テト
ラロンを含む黄色の固体残渣が得られた。該化合物をヘ
キサンから再結晶させると融点９４〜９６℃の生成物が
得られた。元素分析 計算値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，５．Ｏ２；Ｃｔ，ｌ９．
６３実験値：Ｃ，６６．３Ｏ；Ｈ，４．８９；Ｃｔ，ｌ
９．６５水酸化ホウ素ナトリウム７．８９を無水エタノ
ール２５０ｍ１にスラリーし、７ークロロ一１−テトラ
ロン１６９を約０℃において加えた。
ラロンを酢酸エチルで抽出した。抽出液を分離し、水、
１０％炭酸ナトリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、
乾燥させた。溶媒を留去すると、７ークロロ一１−テト
ラロンを含む黄色の固体残渣が得られた。該化合物をヘ
キサンから再結晶させると融点９４〜９６℃の生成物が
得られた。元素分析 計算値：Ｃ，６６．４９；Ｈ，５．Ｏ２；Ｃｔ，ｌ９．
６３実験値：Ｃ，６６．３Ｏ；Ｈ，４．８９；Ｃｔ，ｌ
９．６５水酸化ホウ素ナトリウム７．８９を無水エタノ
ール２５０ｍ１にスラリーし、７ークロロ一１−テトラ
ロン１６９を約０℃において加えた。
混液を室温において約２０時間撹拌し、常法で処理して
７ークロロ一１−テトラロール１６９を得た。ＩＲデー
タでは、カルボニル基に対応するピークはみとめられな
かつた。これは、テトラロールへの還元が実質的に完了
したことを示す。７ークロロ一１−テトラロール１６９
のベンゼン２５０ｄに溶解し、デイーン・スターク（Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）蒸留器および冷却器を備えた丸底
フラスコ５００ｄに移し、ｐ−トルエンスルホン酸１．
０９を加えて一夜還流した。
７ークロロ一１−テトラロール１６９を得た。ＩＲデー
タでは、カルボニル基に対応するピークはみとめられな
かつた。これは、テトラロールへの還元が実質的に完了
したことを示す。７ークロロ一１−テトラロール１６９
のベンゼン２５０ｄに溶解し、デイーン・スターク（Ｄ
ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）蒸留器および冷却器を備えた丸底
フラスコ５００ｄに移し、ｐ−トルエンスルホン酸１．
０９を加えて一夜還流した。
脱水による７ークロロ一３，４−ジヒドロナフタレンの
形成が完了したことを示す水１．８ｍ１採集した。混液
を冷却し、ベンゼン層を１０％炭酸水素ナトリウムで２
回、飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させた後、ベンゼン
を減圧下に留去した。残渣として得られたジヒドロナフ
タレン誘導体は、さらに精製することなく使用した。純
度８０％のｍ−クロロ過安息香酸２０９を０℃において
クロロホルム２５０ｍ１に溶解し、前記ジヒドロナフタ
レン残渣を加えた。
形成が完了したことを示す水１．８ｍ１採集した。混液
を冷却し、ベンゼン層を１０％炭酸水素ナトリウムで２
回、飽和食塩水で１回洗浄し、乾燥させた後、ベンゼン
を減圧下に留去した。残渣として得られたジヒドロナフ
タレン誘導体は、さらに精製することなく使用した。純
度８０％のｍ−クロロ過安息香酸２０９を０℃において
クロロホルム２５０ｍ１に溶解し、前記ジヒドロナフタ
レン残渣を加えた。
混液を約３０℃において１９時間攪拌し、１０％炭酸ナ
トリウム水溶液で２回洗浄して乾燥した。溶媒を留去す
ると、上記反応で形成された６−クロロキシラノ〔ａ〕
−２，３−ジヒドロナフタレンが得られた。該化合物も
、精製することなく次の反応に使用した。粗製のオキシ
ランをベンゼンに溶解してＯ℃に冷却し、無水三フツ化
ホウ素で飽和した。
トリウム水溶液で２回洗浄して乾燥した。溶媒を留去す
ると、上記反応で形成された６−クロロキシラノ〔ａ〕
−２，３−ジヒドロナフタレンが得られた。該化合物も
、精製することなく次の反応に使用した。粗製のオキシ
ランをベンゼンに溶解してＯ℃に冷却し、無水三フツ化
ホウ素で飽和した。
混液を室温において１．５時間撹拌し、常法に従つて精
製すると、７ークロロ一２−テトラロン１９．３９が液
体残渣として得られた。実施例 ６ ８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１１−１
−２−ベンズアゼピンの製法実施例２に記載の製法に従
つて、７ークロロ一２−テトラロン１４．３９を５〜１
０℃において硫酸の存在下にアジ化ナトリウムと反応さ
せて、８ークロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンと８−クロロ−１，
３，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼピン
一２−オンとの混合物（５０：５０）１３．２５９を製
造した。
製すると、７ークロロ一２−テトラロン１９．３９が液
体残渣として得られた。実施例 ６ ８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１１−１
−２−ベンズアゼピンの製法実施例２に記載の製法に従
つて、７ークロロ一２−テトラロン１４．３９を５〜１
０℃において硫酸の存在下にアジ化ナトリウムと反応さ
せて、８ークロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１
Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンと８−クロロ−１，
３，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズアゼピン
一２−オンとの混合物（５０：５０）１３．２５９を製
造した。
異性体混合物は、シリカ（ＷＯｅｌｍ、活性度）上にク
ロマトグラフし、クロロホルムで溶出させて部分的に分
離した。ＮＭ，Ｒによつて２−アゼピン一３−オン異性
体を主として含むと同定された分画を採集し、合併した
。溶媒を留去し、得られた固体４．０ｇをベンゼン１０
０７ｎ１から再結晶すると、所望の２−ベンズアゼピン
一３−オン異性体を主として含む結晶性物質２．９３ｆ
！が得られた。実施例２の方法に従つて、分離した異性
体を、ジポランのＴＨＦ溶液を用いて８−クロロ−２，
３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン
に還元した。生成物を単離して精製し、さらに実施例２
の方法に従つて、この遊離塩基を塩酸塩に変換した。塩
酸塩をイソプロパノールから再結晶すると、８−クロロ
−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２ーベンズア
ゼピン・塩酸塩１．８８９が得られた。化合物は２６０
℃で昇華した。ＰＫａ＝８．７５元素分析計算値：Ｃ，
５５．Ｏ６；Ｈ，６．Ｏｌ；Ｎ，６．４２；Ｃｔ，３２
．５ｌ実験値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．９８；Ｎ，６
．２３；Ｃｔ，３２．４６該 実施例 ７ ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２
−ベンズアゼピンの製法実施例２の方法に従つて５−ク
ロロ−２−テトラロン１５．９９を、約５℃においてア
ジ化ナトリウム７。
ロマトグラフし、クロロホルムで溶出させて部分的に分
離した。ＮＭ，Ｒによつて２−アゼピン一３−オン異性
体を主として含むと同定された分画を採集し、合併した
。溶媒を留去し、得られた固体４．０ｇをベンゼン１０
０７ｎ１から再結晶すると、所望の２−ベンズアゼピン
一３−オン異性体を主として含む結晶性物質２．９３ｆ
！が得られた。実施例２の方法に従つて、分離した異性
体を、ジポランのＴＨＦ溶液を用いて８−クロロ−２，
３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン
に還元した。生成物を単離して精製し、さらに実施例２
の方法に従つて、この遊離塩基を塩酸塩に変換した。塩
酸塩をイソプロパノールから再結晶すると、８−クロロ
−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２ーベンズア
ゼピン・塩酸塩１．８８９が得られた。化合物は２６０
℃で昇華した。ＰＫａ＝８．７５元素分析計算値：Ｃ，
５５．Ｏ６；Ｈ，６．Ｏｌ；Ｎ，６．４２；Ｃｔ，３２
．５ｌ実験値：Ｃ，５５．２９；Ｈ，５．９８；Ｎ，６
．２３；Ｃｔ，３２．４６該 実施例 ７ ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ−２
−ベンズアゼピンの製法実施例２の方法に従つて５−ク
ロロ−２−テトラロン１５．９９を、約５℃においてア
ジ化ナトリウム７。
１５９，３６Ｎ硫酸１００ｍ１およびクロロホルム４０
０Ｔｎ１と５〜１０℃において反応させた。
０Ｔｎ１と５〜１０℃において反応させた。
混液は室温において３０分以上暖めた。ＮＭＲによれば
、反応生成物は６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒ
トロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンと６−クロ
ロ−１，３，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズ
アゼピン一２−オンとの等量で構成されていた。異性体
混合物はシリカ（ＷＯｅＩｍ、活性度）上にクロマトグ
ラフし、クロロホルムで溶出させて分画５００ｍ１を採
集した。ＮＭＲによれば、分画９と１０には３−ベンズ
アゼピン一２−オン異性体が１００％含まれていた。ま
た、ＮＭＲによつて２−ベンズアゼピン一３−オン異性
体を含むと同定された分画１２〜２０をベンゼン１７５
ｍ１から再結晶した。ＮＭＲによれば、最初の分画には
純度９７％の２−ベンズアゼピン一３−オン異性体が含
まれていた。この分画をベンゼン１２５ｍ１から再結晶
させると、所望の異性体３．４０ｇが得られた。ＮＭＲ
によれば、該化合物の純度は１００％であつた。Ｍｐ．
ｌ８４〜１８７℃元素分析 計算値：Ｃ，６ｌ．３９；Ｈ，５．ｌ５：Ｎ，７．ｌ６
：Ｃｔ，ｌ８．ｌ２実験値：Ｃ，６ｌ．３５；Ｈ，５．
２３；Ｎ，７．ｌ９；Ｃｔ，ｌ７．９９実施例２の方法
に従つて６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー
１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンをジボランで還元
して６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピンとし、塩酸塩として精製した。
、反応生成物は６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒ
トロー１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンと６−クロ
ロ−１，３，４，５−テトラヒトロー２Ｈ−３−ベンズ
アゼピン一２−オンとの等量で構成されていた。異性体
混合物はシリカ（ＷＯｅＩｍ、活性度）上にクロマトグ
ラフし、クロロホルムで溶出させて分画５００ｍ１を採
集した。ＮＭＲによれば、分画９と１０には３−ベンズ
アゼピン一２−オン異性体が１００％含まれていた。ま
た、ＮＭＲによつて２−ベンズアゼピン一３−オン異性
体を含むと同定された分画１２〜２０をベンゼン１７５
ｍ１から再結晶した。ＮＭＲによれば、最初の分画には
純度９７％の２−ベンズアゼピン一３−オン異性体が含
まれていた。この分画をベンゼン１２５ｍ１から再結晶
させると、所望の異性体３．４０ｇが得られた。ＮＭＲ
によれば、該化合物の純度は１００％であつた。Ｍｐ．
ｌ８４〜１８７℃元素分析 計算値：Ｃ，６ｌ．３９；Ｈ，５．ｌ５：Ｎ，７．ｌ６
：Ｃｔ，ｌ８．ｌ２実験値：Ｃ，６ｌ．３５；Ｈ，５．
２３；Ｎ，７．ｌ９；Ｃｔ，ｌ７．９９実施例２の方法
に従つて６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー
１Ｈ−２−ベンズアゼピン一３−オンをジボランで還元
して６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒトロー１Ｈ
−２−ベンズアゼピンとし、塩酸塩として精製した。
Ｍｐ．２３５〜２３８℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、ｎは１または２を表わす。 但し、ｎが１の場合には、塩素原子は８位に結合してお
り、また、ｎが２の場合には、２個の塩素は互いに隣接
する位置に結合している。〕で表わされる新規クロロ化
テトラヒドロ−２−ベンズアゼピンおよびその製薬的に
許容され得る酸付加塩。 ２ ８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−２−ベンズアゼピンである特許請求の範囲１記載の化
合物。 ３ ７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２−ベンズアゼピンである特許請求の範囲１記
載の化合物。 ４ ８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２ベンズアゼピンである特許請求の範囲１記載
の化合物。 ５ ６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２ベンズアゼピンである特許請求の範囲１記載
の化合物。 ６ 塩酸塩である特許請求の範囲１乃至５記載の化合物
。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 〔式中、ｎは１または２を表わす。 但し、ｎが２の場合には、２個の塩素は互いに隣接する
位置に結合している。〕で表わされる化合物またはその
製薬的に許容され得る酸付加塩を有効成分とするノルエ
ピネフリン・Ｎ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤。 ８ ８−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−２ベンズアゼピンを有効成分とする特許請求の範囲Ｔ
記載の阻害剤。 ９ ７，８−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２ベンズアゼピンを有効成分とする特許請求の
範囲７記載の阻害剤。 １０ ８，９−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピンを有効成分とする特許請
求の範囲７記載の阻害剤。 １１ ６，７−ジクロロ−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−２ベンズアゼピンを有効成分とする特許請求
の範囲７記載の阻害剤。 １２ ９−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピンを有効成分とする特許請求の範
囲７記載の阻害剤。 １３ ７−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゼピンを有効成分とする特許請求の範
囲７記載の阻害剤。 １４ ６−クロロ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−２ベンズアゼピンを有効成分とする特許請求の範囲
７記載の阻害剤。 １５ 有効成分が塩酸塩として含まれる特許請求の範囲
７乃至１４記載の阻害剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US81209677A | 1977-07-01 | 1977-07-01 | |
| US000000812096 | 1977-07-01 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5414993A JPS5414993A (en) | 1979-02-03 |
| JPS5953911B2 true JPS5953911B2 (ja) | 1984-12-27 |
Family
ID=25208484
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP53078464A Expired JPS5953911B2 (ja) | 1977-07-01 | 1978-06-28 | クロロ化テトラヒドロ↓−２↓−ベンズアゼピン類 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5953911B2 (ja) |
| AR (2) | AR218496A1 (ja) |
| BE (1) | BE868471A (ja) |
| CH (2) | CH641165A5 (ja) |
| DE (1) | DE2827931C2 (ja) |
| FR (1) | FR2395997A1 (ja) |
| GB (1) | GB1603947A (ja) |
| HU (1) | HU177824B (ja) |
| IE (1) | IE47057B1 (ja) |
| IL (1) | IL55002A (ja) |
| IT (1) | IT1098353B (ja) |
| NL (1) | NL7807002A (ja) |
-
1978
- 1978-05-26 GB GB23298/78A patent/GB1603947A/en not_active Expired
- 1978-06-26 DE DE2827931A patent/DE2827931C2/de not_active Expired
- 1978-06-26 AR AR272716A patent/AR218496A1/es active
- 1978-06-26 IL IL55002A patent/IL55002A/xx unknown
- 1978-06-27 FR FR7819205A patent/FR2395997A1/fr active Granted
- 1978-06-27 BE BE1008951A patent/BE868471A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 HU HU78EI795A patent/HU177824B/hu not_active IP Right Cessation
- 1978-06-28 JP JP53078464A patent/JPS5953911B2/ja not_active Expired
- 1978-06-29 NL NL7807002A patent/NL7807002A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-06-29 CH CH710678A patent/CH641165A5/de not_active IP Right Cessation
- 1978-06-29 IE IE1302/78A patent/IE47057B1/en unknown
- 1978-06-30 IT IT25254/78A patent/IT1098353B/it active
-
1979
- 1979-07-25 AR AR277457A patent/AR222829A1/es active
-
1983
- 1983-01-17 CH CH23883A patent/CH641677A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU177824B (en) | 1981-12-28 |
| DE2827931A1 (de) | 1979-01-18 |
| IL55002A0 (en) | 1978-08-31 |
| CH641165A5 (en) | 1984-02-15 |
| IE781302L (en) | 1979-01-01 |
| IT7825254A0 (it) | 1978-06-30 |
| GB1603947A (en) | 1981-12-02 |
| BE868471A (fr) | 1978-12-27 |
| CH641677A5 (en) | 1984-03-15 |
| AR222829A1 (es) | 1981-06-30 |
| NL7807002A (nl) | 1979-01-03 |
| IL55002A (en) | 1981-11-30 |
| FR2395997B1 (ja) | 1981-06-26 |
| AR218496A1 (es) | 1980-06-13 |
| IE47057B1 (en) | 1983-12-14 |
| IT1098353B (it) | 1985-09-07 |
| DE2827931C2 (de) | 1982-11-11 |
| FR2395997A1 (fr) | 1979-01-26 |
| JPS5414993A (en) | 1979-02-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU665207B2 (en) | Quinazoline derivatives as acetylcholinesterase inhibitors | |
| Weinstock et al. | Synthesis and renal vasodilator activity of some dopamine agonist 1-aryl-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1H-3-benzazepine-7, 8-diols: Halogen and methyl analogs of fenoldopam | |
| US4096173A (en) | Chlorinated 1-aminoindane N-methyl transferase inhibitors | |
| JP2795677B2 (ja) | 環置換２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン類 | |
| US4427590A (en) | Triazolobenzodiazepine derivatives | |
| US4769368A (en) | 2,3,4,8,9,9A-Hexahydro-4-aryl-1H-indeno(1,7-CD)azepines | |
| US4634708A (en) | Indolophenanthridines useful as dopaminergic and analgesic agents | |
| JPS6040422B2 (ja) | 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物 | |
| CA1317938C (en) | Benzazapin derivatives | |
| DE3587556T2 (de) | 2-Substituierte Aminomethyl-1,4-benzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| PL150461B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of benzazepine | |
| DE69601611T2 (de) | Chromanderivate | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| AU617651B2 (en) | Fused benzazepines | |
| CA1119592A (en) | Chlorinated tetrahydro-2-benzazepines, n-methyl transferase inhibitors | |
| CA1090334A (en) | Alkylthio-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro- 1h-3-benzazepines having dopaminergic activity | |
| Kieran J áMallon | A synthesis of aaptamine from 6, 7-dimethoxy-1-methylisoquinoline | |
| EP0005646B1 (en) | Isoquinoline compounds, their preparation, pharmaceutical formulations containing them and intermediates | |
| KR820002297B1 (ko) | 염소환된 테트라히드로-2-벤즈아제핀류의 제조방법 | |
| CA1122528A (en) | Chlorinated tetrahydro-2-benzazepines, n-methyl transferase inhibitors | |
| US4285938A (en) | 7,8-Dihydroxy-1-(sulfamylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine derivatives | |
| GB1603947A (en) | Benzazepine derivatives | |
| JPH01186890A (ja) | シクロオクタン神経保護剤 | |
| US4254140A (en) | 4-(2-Aminoethyl)-7-hydroxy-2-methyl-2,3-dihydrobenzofurans | |
| EP0035881A1 (en) | 2,3,4,5,6,7-Hexahydro-10-hydroxy-2-methyl-8-phenyl-8H-furo(3,2-g)-3-benzazepines, process for their preparation and compositions containing them |