JPS6040422B2 - 置換１‐アルキルチオフエニル―２，３，４，５―テトラヒドロ―１ｈ―３―ベンズアゼピン化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はその１ーフェニル基が低級アルキルチオのよう
な官能性硫黄含有基で置換された構造を有する新規１ー
フェニルー２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ−３−
ペンズアゼピン化合物に関する。

これらのうち重要な化合物はさらにペンズアゼピン核の
６−位にハロゲン原子を有する。これらの化合物は薬効
を有する化合物、ことにその末梢ドーパミン作用性活性
による利尿薬および／または心臓血管薬として有用であ
る。しかして、本発明は該化合物を含有するドーパミン
作用性活性を有する医薬組成物および該化合物を用いて
ドーパミン作用性活性を発揮させる方法も包含する。こ
れらの化合物は中枢ドーパミン受容体における活性によ
り抗パーキンソン症候群活性を予測する公知の動物テス
トにおいて該メチルチオ基を欠く化合物よりも相対的に
弱い活性を示す。

したがって、一般に、該化合物は実質的な末梢ドーパミ
ン作用性活性および弱い中枢ドーパミン作用性活性を有
する。本発明の化合物の構造は１−フェニルテトラヒド
ロ−ＩＨ−３ーベンズアゼビン系の１ーフエニル上に硫
黄含有置換基、例えば、低級アルキルチオ基を有するこ
とにより特徴づけられる。

該化合物は式：〔式中、Ｒは水素；Ｒ，は水素またはハ
ロゲン（塩素、臭素、フッ素、ヨウ素）；Ｒ２およびＲ
３は、各々、水素、低級アルキル、または低級アルカノ
イル；Ｒ４は低級アルキルチオ、低級アルキルスルフイ
ニル、低級アルキルスルホニル、トリフルオ。

メチルチオまたはジメチルスルホニウムハラィド（−Ｓ
（ＣＨ３）２×のような官能性硫黄含有基を意味し、Ｒ
４は１−フヱニル基のメタまたは、ことにパラ位が好ま
しい〕で示される。

本明細書で用いる「低級アルキル」なる語は炭素数１〜
５の道鎖または分枝鎖状アルキル基が包含される。

低級アルカノィル基は２〜５個の炭素原子を有する。ジ
メチルースルホニウム基に関して用いる符号×はクロラ
ィド、フロマィドまたはァィオター・ィドのような通常
用いられるハラィド、トシレートまたはメシレートのよ
うな非毒性の医薬上許容されるァニオンを意味する。最
大の生物学的活性にはＲ２０およびＲ３０はヒドロキシ
が好ましい。

本発明の化合物のうち好ましいものは、Ｒ２およびＲ３
が同一で水素、メチルまたはアセチル・Ｒ４がメチルチ
オ、メチルスルホニル、メチルスルフイニルまたはジメ
チルスルホニウムブロマイド（好ましくはメタまたはパ
ラ位）の式〔１〕の化合物である。

さらに好ましい化合物は式：〔式中、Ｒ，はクロロまた
は水素；Ｒ４はｐーメチルチオ、ｍーメチルスルホニル
またはｐ−ジメチルスルホニウムブロマイドを意味する
〕で示される。

式〔１〕の遊離塩基と同じ有用性を有する医薬上許容さ
れる酸付加塩は無機または有機酸、例えばマレィン酸、
フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パーモ酸、コハ
ク酸、ピスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、ェ
タンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン酸、酒
石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギ
ン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ィタコン酸、グリ
コール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシ
ルスルフアミン酸、リン酸、硝酸などから公知の方法で
製造される。

同様にョウ化メチル、ｇゥ化エチル、塩化ペンジルなど
の有機ハラィドから製造される第４級塩も包含される。
ある種の１−フエニル−２・３・４・５ーテトラヒドロ
−ＩＨ−３ーベンズアゼピンはその一般的製法も含め、
米国特許第３３９３１９２号、英国特許明細書第１１１
８６８８号およびスイス国特許第５５５８３１号に記載
されている。しかしながら、これらの文献には低級ァル
キルチオ置換１ーフェニル化合物についても、いずれの
種類の６一置換化合物についても、また、１ーフェニル
基を官能性硫黄含有基で置換することによる生物学的利
点についても何ら記載されていない。明らかなように、
式〔１〕の化合物は光学的対掌体として存在しえ、ｄま
たは１光学異性体に分割できる。

光学異性体の分割はその塩基もしくは固体誘導体の光学
活性酸との塩を適当な溶媒から分別結晶させることによ
り都合よく行なえる。本明細書においては特に断らない
限り分離された異性体またはその混合物にかかわらず、
全ての異性体を包含する。異性体を分離すると、所望の
薬効は一般に一方の異性体、通常、ｄ−異性体の方に優
勢である。式〔１〕の化合物は一般に式： 〔式中、Ｒは水素、低級アルキル、ベンジル等；Ｒ，は
水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチル；Ｒ２および
Ｒ３は低級アルキルまたは両方が一諸になってメチレン
またはエチレン；Ｒ４は前記の化学的不活性置換基を意
味する〕で示される中間体から、三フッ化ホウ素エーテ
ル銭化合物、硫酸の単独またはトリフルオロ酢酸のよう
な適当な溶媒との併用、ポリリン酸、臭化水素酸あるい
は公知の同様な環化剤による分子内塚化により製造され
る。

混合アルコキシまたはＮ−アルキル、アルケニルもしく
はペンジル置換化合物は適当なフェネチルアミン出発物
質を選択することにより製造される。

Ｒ２およびＲ３が水素の化合物をもっとも簡単に得るに
は、対応するメトキシ置換化合物を、例えば、塩化メチ
レンのような適当な溶媒中、冷時または室温で三臭化ホ
ウ素を用いて特異的に脱メチル化する。この方法の出発
物として用いるフェネチルアミンは公知であるか、米国
特許第３２１１７９２号、ケミカル・アブストラクト８
０．５３９８、米国特許第斑６９４７４号、米国特許第
斑０４８３針号または本明細書の実施例に開示する方法
で製造される。

前記式〔ｍ〕の中間体は当モル量のアルキルチオ置換ス
チレンオキサィドと３・４−ジァルコキシフェネチルア
ミン（いずれも公知であるか、公知の方法で製造される
）を、溶媒を用いずに、あるいはテトラヒドロフランの
ような不活性有機溶媒中で加熱することにより都合よく
製造される。

好ましくは、この加熱は蒸気裕上または還流温度で３〜
２蝿時間行なう。所望のスチレンオキサイドは水素化ナ
トリウムとトリメチルスルホニウムアィオダイドから得
られるィリド誘導体を適宜置換されたペンズアルデヒド
と反応させて都合よく製造される。以下に出発物質なら
びに本発明化合物製造の適当な例を説明する。ジアルカ
ノイルオキシ誘導体、例えば、重要な７・８−ジアセト
キシ化合物は、６ーハロ−７・８−ジヒドロキシー１−
アルキルチオ（スルフイニルもしくはスルホニル）フエ
ニル−２・３・４・５−テトラヒドローＩＨ一３ーベン
ズアゼピン臭化水素酸塩をトリフルオロ酢酸中、室温で
無水物またはハライドで直接○ーアシル化して製造され
る。

アルキル化の過程で、例えば、メチルチオ基のところに
スルホニウム議導体が生成した場合、これらは、例えば
、ＩＮ臭化水素酸または食塩水中で加熱するような過剰
の塩素または臭素イオンで選択的に処理できる。

また、７・８ーカテコール誘導体をキノンに酸化し、つ
いでこのキノンにハロゲン化水素を添加して種々の６−
ハロ化合物を得ることもできる。

チオ含有フェニル置換基が酸化された化合物は対応する
チオ同族体を公知の酸化剤で適宜酸化して容易に製造さ
れる。この酸化付加は周期電圧電流法（ｃｙｃｌｉｃｖ
ｏｌｔａｍｍｅｔｒｙ）を用いて段階的に制御できる。
本発明の活性ドーパミン作用性化合物は末梢ドーパミン
受容体を刺激する。

例えば、該化合物は啓皿流を増加させ、その結果、降圧
作用を有する。式〔１〕のペンズァゼピン化合物の腎臓
血管拡張作用は麻酔したィヌにおいて測定される。この
薬理テストにおいてはテスト化合物を５分間に０．１仏
タ／ｋｇ／分から８１０仏夕／ｋｇ／分に漸増（３倍）
する注入速度で麻酔した正圧性のィヌに投与し、パラメ
ータ、すなわち、腎臓脈血流、腸骨動脈皿流、動脈血圧
および心棒度数を測定する。結果はピーク反応時（投与
前対照から）の増加または減少の百分率として表わし、
啓血流（増加）および腎臓血管抵抗（減少）の箸効は約
１０％またはそれ以上とする。腎臓血管抵抗に対する効
果は腎血流および動脈血圧におけるいずれかの変化から
計算できる。作用機序を確認するため、代表的な活性腎
臓血管拡張剤の、腎臓ドーパミン受容体の特異的な遮断
剤として知られるブルボカプニンによる遮断に対する作
用を検査する。代表的な式〔１〕の化合物である１−フ
ェニルがｐ−メチルチオ、ｍ−メチルスルホニルおよび
ｐ−ジメチルスルホニウムブロマイドが置換された７・
８ージヒドロキシー１−フエニルー２・３・４・５−テ
トラヒドロ−ＩＨ−３ーベンズアゼピンは、前記の方法
に従って静注によりテストしたところ、正圧性動物の全
身血圧に対する直接的な影響をほとんど及ぼすことなく
、各々、７０１３２および４０ｒタ′ｋ９のＥＤ，５値
を示した。ここに、ＥＤ，５値は腎臓血管抵抗（Ｒ＝Ｂ
Ｐ．側日ｇノＢ．Ｆ．泌／分）に１５％減少を生じる注
入による累積用量である。麻解したィヌにおける腎臓血
管拡張剤として６ークロロ−１一ｐーメチルチオフェニ
ル化合物は注入により６０〃夕／ｋ９／分のＥＤ，５値
を有する。ドーパミン作用性効果による腎臓血管拡張剤
作用に加え、ある種の式〔１〕のペンズアゼピン化合物
は弱い利尿作用を発揮する。かかる利尿作用は標準的な
食塩負荷ラットテスト方法によって測定される。テスト
化合物を１０〜４０ｋ９／の９の用量で腹腔内投与し、
尿容量（１時間ごとに３時間）とナトリウムおよびカリ
ウムイオン濃度のパラメ−夕を測定する。例えば、ｍー
メチルスルホニルフェニル含有化合物は１０および３０
ｋｇ′の９静脈内投与でナトリウムイオン排池増加およ
び尿容量増加を示す。また、ィヌにおける通常の利尿テ
ストも使用できる。７・８ージヒドロキシー１−ｐーメ
チルチオフエニル一２・３・４・５ーテトラヒドロ−Ｉ
Ｈ−３ーベンズアゼピン臭化水素酸塩はリン酸塩−マン
ニトールを用いるィヌのテストにおいて２の９／ｋｇの
用量の経口投与でナトリウム尿擬池冗進に著しい増加を
生じる。

式〔１〕のペンズアゼピン化合物、ことにペンズアゼピ
ン核の６位にハロゲンまたはハロゲン含有置換基を有す
る化合物は意外にも、ゥンゲルステツトら〔Ｕｎｇｅ岱
ｔｅｄｔｅｔａｌ．、ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ２４
、４８５〜４９３（１９７０）〕が記載する標準的な動
物薬理テストの変法を用いて示されるような弱い中枢ド
ーパミン作用性活性を有する。

この方法は黒質に広い片側性病変を有するラットの薬剤
誘発回転に基いている。要約すると、このテストはあら
かじめ黒質ドーパミン系に６−ヒドロキシドーパミン病
変を生じさせたラットにおける回転動作を定量的に記録
することからなる。左黒質の片側性脳病変は左屋部のド
ーパミン受容体を過敏にし、黒質細胞体を変質させる。
このような病変は尾部における神経伝達ドーパミン源を
破壊するが、尾部細胞体およびそのドーパミン受容体は
無傷のまま残している。これらの受容体の薬剤による活
性化は脳の病変側と反対方向の回転を生じさせ、その薬
剤の中枢ドーパミン作用性活性の尺度として用いられる
。Ｌ−ドーパおよびアポモルフィンのような臨床的にパ
ーキンソン症候群抑制に有効であることが知られている
化合物も、このラット回転テストで効果を示す。

これらの化合物はドーパミン受容体を直接活性化し、病
変ラットの反対方向の回転を生じさせる。回転活性は、
投与（通常、腹腔内）後２時間のうちに５００回の反対
方向の回転を生じさせる化合物の能力として定義される
。

２時間当り５００回の反対方向の回転に対する用量をＲ
Ｄ柳値として表わす。

一般に、本発明の新規化合物はデスーチオ同族体と比べ
て中枢ドーパミン作用性活性は弱いが、末梢ドーパミン
作用性活性は大きい。

例えば、７・８ージヒドロキシー１一（ｐーメチルチオ
フエニル）−２・３・４・５−テトラヒドローＩＨ−３
−ペンズアゼピンは前記のテストにおいて７０のＥＤ，
５値を有し、回転テストにおいてはスクリーニング用量
で不活性であった。ｍ−メチルスルホニル化合物は１３
２のＥＤ，５値を有し、中枢神経系テストにおいては不
活性であった。ｐ−Ｓ１（ＣＨ３）２Ｂｒ‐化合物は１
１０のＥＤ，５値を有し、中枢神経系テストでは不活性
であった。６ークロロー７・８ージヒドロキシ−１一（
ｐ−メチルチオフエニル）−２・３・４・５−テトラヒ
ドローＩＨ−３−ペンズアゼピンは６０のＥＤ，５値お
よび１０のＲＤ５の値を有し、この後者の値はデスーメ
チルチオ化合物より活性が少ない。

本発明の他の化合物は両方のテストにおいて、これらよ
り少ない活性を示すが、データは７・８−ジヒドロキシ
ー１ーフエニル−２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ
−３−ペンズアゼピン誘導体の１ーフェニル環に官能性
チオ基を導入することにより血液競液関門を交差させる
化合物の能力を弱め、それにより末梢ドーパミン受容体
における作用の特異性が強められることを示している。
本発明のドーパミン作用性活性を有する医薬組成物は、
治療の必要な動物または人間に所望の薬効を生じさせる
に充分な、かつ、非毒性量の式〔１〕の化合物、その異
性体または医薬上許容される酸付加塩を許容される方法
に従って非毒性の医薬担体として通常の投与単位形に製
造できる。

該医薬組成物は投与単位当り約１５ｍ３〜約１０００功
９の範囲から選ばれる非毒性有効量の該活性成分を含有
することが好ましいが、この量は所望の生物学的活性お
よび患者の状態に依存する。該組成物は有効なドーパミ
ン作用性活性を保持するために必要に応じ、通常、１日
１〜５回投与する。一般に、中枢ドーパミン受容体の刺
激には末梢受容体より低用量が必要である。用いる医薬
担体は、例えば、固体でも、液体でもよい。固体担体の
例としては乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン、
寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム
、ステアリン酸などが挙げられる。液体担体の例として
はシロップ、落花生油、オリーブ油、水などが挙げられ
る。同様に、担体または稀釈剤にはモノステアリン酸グ
リセリルまたはジステアリン酸グリセリルの単独または
ワックスと併用のようないずれの公知の遅延物質が包含
される。種々の剤形が採用できる。

すなわち、固体損体を用いる場合、錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入り粉末もしくは顎粒またはトローチもしく
はロゼンジとすることができる。固体担体の量は広範に
変えることができるが、約２５の９〜約１夕が好ましい
。液体担体を用いる場合、シロップ、乳液、ソフトゼラ
チンカプセル、アンプル入りのような滅菌注射液または
水性もしくは非水性液体懸濁液とすることができる。該
医薬組成物は所望の最終製品に適した成分の混合、頚粒
化、要すれば打錠あるいは種々の混合、溶解を包含する
通常の方法により製造される。

本発明のドーパミン作用性活性を発揮させる方法は該活
性の必要な患者に非毒性有効量の式〔１〕の化合物また
はその医薬上許容される酸付加塩を、通常、医薬担体と
合して投与することからなる。

投与経路は刺激すべきドーパミン受容体に該化合物を効
果的に輸送できる経口または非経口投与のようないずれ
の経路でもよく、経口経路が好ましい。有利には、１日
の用量約５０の９〜約２夕の範囲で１日数回（例えば、
２〜３回）等用量を投与する。この方法を行なうと最少
の副作用で降圧作用および／または利尿作用が発揮され
る。つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明す
るが、これらに限定されるものではない。実施例 １ィ
ンバニリン５０．０夕（０．３２８モル）の四塩化炭素
５００の‘中スラリーに内部温度を１５〜２０℃に保持
して２５分を要し、塩素２５．６夕（０．３６２モル）
を通気する。

塩素の添加が完了したら、スラリ−を室温で１時間燈拝
し、沈澱を炉取し、四塩化炭素で洗浄し、乾燥して粗生
成物５７．８夕（組収率９４．５％）を得る。融点１８
１〜１９６０○この粗生成物３４．５夕をエタノール６
００私から再結晶させて白色繊維状結晶１７．３夕を得
る（融点１９９〜２０３３０）。

母液を濃縮し、さらに結晶６．３夕を得る。融点１９６
〜２０２．５午０（両方の回収率６８％）得られた粗２
ークロロィソバニリン１１．４夕をアセトニトリル１７
０の【から再結晶させて結晶７．４夕を得る。融点２０
０〜２０４．５ｑｏ（回収率６５％）この化合物１８９
．３夕を炭酸カリウムおよび硫酸ジメチルのジメチルホ
ルムアミド溶液を用いてメチル化して２ークロロ−３・
４−ジメトキシベンズアルデヒドを得る（融点６９〜７
０℃）。この物質１８０夕を酢酸−酢酸アンモニウム中
ニトロメタンと縮合させて２−クロロー３・４−ジメト
キシ−８−ニトロスチレン（融点８８〜９ｒｏ）を得、
これを（８０夕）水素化アルミニウムリチウムで還元し
て２−（２−クロロー３・４ージメトキシフエニル）エ
チルアミンを得る。沸点１４２〜１５５℃／０．５側Ｈ
ｇこのエチルアミン１７．４夕（０．０８１モル）およ
びｐーメチルチオスチレンオキサイド１６．６夕（０．
０８１モル）の混合物（約２０％の滋油含有）を蒸気裕
上で１．曲時間加熱縄拝する。

残澄をベンゼン６０の‘で処理し、結晶化させ、石油エ
ーテルで稀釈した後、固体を集め、エタノール一石油エ
ーテルから再結晶させて白色のＮ−〔（２ーヒドロキシ
ー２−ｐーチオメチルフエニル）エチル〕−Ｎ−〔２一
（２′ークロロー３・４′ージトキシフェニル）エチル
〕アミン１２．６夕（収率４１％）を得る。融点９８．
５〜１０１．５ｑＯＮ一〔２−ヒドロキシ−（２一ｐー
チオメチルフエニル）エチル〕−Ｎ−〔２一（２′−ク
ロロ−３・４ージメトキシフエニル）エチル〕アミン１
０．０夕（０．０２６２モル）、濃硫酸２．２の‘およ
びトリフルオロ酢酸５０泌の溶液を室温で２．６７時間
燈梓する。

揮発性成分を４０３０でロータリー・ェバポレ−ターで
留去する。残漣に水を加え、ついで濃水酸化アンモニウ
ムで塩基性とし、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を
合し、３回水洗し、炭酸カリウムで乾燥し、濃縮して黄
褐色の油９．３夕を得る。この粗生成物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーに付し、１０％までのメタノール
を含有するクロロホルムで溶出させる。精製された黄褐
色油は７．９夕（収率８３％）で、ゆっくりと結晶化し
て淡黄色の６ークロｏ−７・８ージメトキシ−１一（ｐ
ーチオメチルフエニル）−２・３・４・５−テトラヒド
ローＩＨ−３−ペンズアゼピンが得られる。融点１１０
〜１１２．５ｑｏ、ＴＬＣ（クロロホルムーメタノール
（９：１）、シリカゲル）単一スポットこの塩基を酢酸
エチルに溶解し、所望の酸または低級アルキルハラィド
、トシレートもしくはメシレートを加えて該化合物の塩
を得る。

６−クロロー７・８ージメトキシ−１−（ｐーチオメチ
ルフエニル）一２・３・４・５−テトラヒドロ−ＩＨ−
３−ペンズアゼピン１２．４夕（０．０３４１モル）の
乾燥塩化メチレン１５０の【中溶液を氷−メタノール浴
中で冷却し、蝿拝しながら三臭化ホウ素の２Ｍ塩化メチ
レン溶液５１．５の【（０．１０３モル）を滴下する。

添加完了後、冷却俗をはずし、３時間蝿梓をつづける。
このフラスコを氷裕中で冷却し、過剰のメタノールをゆ
っくりと加えて黄褐色沈澱を形成させる。混合液をロー
タリー・ヱバポレーターで濃縮乾固し、残笹をメタノー
ルにとり、再び濃縮する。この残澄を水ーメタノールの
熱混合液に溶解し、一夜冷蔵庫中で冷却する。固体を炉
取し、風乾して６ークロロー７・８−ジヒドロキシ−１
一（ｐーチオメチルフエニル）−２・３・４・５ーテト
ラヒドロ−ＩＨ一３ーベンズアゼピン臭化水素酸塩１１
．０夕（収率７８％）を得る。融点２７ｒｏ（分解）、
ＴＬＣ（酢酸エチルーメタノールー水酸化アンモニウム
（７５：２３：２）、シリカゲル）単一スポットこの塩
をクロロホルム一炭酸塩混合液中で振とうする。

有機抽出液を合し、乾燥し、蒸発させて塩基を得る。実
施例 ２ 鉱油中５０％水素化ナトリウム７．７夕（０．１６モル
）に乾燥ジメチルスルホキシド１２５泌を加える。

この懸濁液を窒素雰囲気下、６５〜７０午０で約８０分
間鷹拝する。この階灰色混合液を乾燥テトラヒドロフラ
ン１００の上で稀釈し、氷水で冷却し、トリメチルスル
ホニウムアイオダイド３２．７夕（０．１６モル）のジ
メチルスルホキシド１２５の上中溶液を数分間で加える
。０℃でさらに３分間濃梓し、ｐーメチルチオベンズア
ルデヒド１５．０夕（０．１モル）のテトラヒドロフラ
ン４０の【中溶液を２分間で加える。

この混合物を０℃で１５分、ついで２５ｑｏで１時間燈
拝し、氷水１．５そに注ぎ、エーテル−ベンゼン（１：
１）で数回抽出する。水でよく洗浄した後、抽出液を合
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発ざぜて黄色シ。ツ
ブ状の粗ヱポキシドを得る。このェポキシド‘こ約１８
夕のホモベラトリルアミンを加え、１０５ｏ０で１斑時
間加熱瀦拝する。反応混合物を冷却し、ベンゼン３０泌
およびエタノール２０の‘で稀釈し、冷却し、スクラッ
チしてアミノアルコ−ル１０．２夕（２９％）を得る。
融点１０５〜１０６．５℃（エタノールから）このアミ
ノアルコール２．５夕および４８％臭化水素酸４５叫の
混合物を窒素雰囲気下、１０５℃で１．２５時間燈梓す
る。

この混合物を冷却し、水１００泌で稀釈し、活性炭で処
理し、炉過し、真空下、５０００で濃縮する。エタノー
ルと共に数回共沸させた後、得られた結晶を熱メタノー
ル２００の‘に溶解し、濃縮して結晶化させる。この白
色固体を炉取し、少量の冷メタノール、ついでエーテル
で洗浄して７・８ージヒドロキシー１一（ｐ−ジメチル
スルホニウムフエニル）一２・３・４・５ーテトラヒド
ローＩＨ−３−ペンズアゼピンブロマイド臭化水素酸塩
水化物の白色結晶２．３夕（８４％）を得る。融点１６
１−１６３００（分解）このメチルスルホニウム塩２．
２夕の４８％臭化水素酸塩１０の‘および水４０の‘中
溶液を窒素雰囲気下、１２５〜１３０ｑＣに保持した油
裕中で２．５時間加熱する。

溶媒を蒸発させ、残澄をさらに水と共に数回蒸発させ、
褐色の固体を得る。少量の水−アセトニトリルから結晶
させて７・８ージヒドロキシー１一（ｐーメチルチオフ
エニル）−２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ−３ー
ベンズアゼピン臭化水素酸塩の白色結晶１．３夕（７４
％）を得る。融点２３７〜２３８００実施例 ３ 前記実施例２のアミノアルコール１７．２夕の濃塩酸５
０泌および氷酢酸１００の‘中溶液を１１０ｏｏに保持
した油浴中で１時間加熱する。

この溶液を氷水５００の‘に注ぎ、４０％水酸化ナトリ
ウム溶液で塩基性（ｐＨ＞１２）とする。白色固体を酢
酸エチルで４回抽出し、抽出液をよく水洗し、乾燥し、
濃縮して７・８ージメトキシ−１−（ｐーメチルチオフ
エニル）−２１３・４・５ーテトラヒドロ−ＩＨ−３ー
ベンズアゼピンのシロップ１５夕を得る。ＴＬＣ〔クロ
ロホルムーメタノール（９：１）〕は１つの小さな不純
物のスポットを示し、ＩＲ、ＮＭＲおよびマススベクト
ルは構造と一致した。全反応混合物をつぎのようにして
Ｎ−カルボベンゾキシ誘導体に変える。該粗ペンズアゼ
ピンをアセトン７５地に溶解し、水６０の【で稀釈する
。

ついで少量の水に溶解した炭酸ナトリウム１３夕を加え
、混合液を氷水で冷却する。力ルボベンゾキシクロライ
ド１１．７夕のアセトン２５の‘中溶液をかなり遠い速
度で加える。この懸濁液を５℃で１時間燈拝し、５℃で
一夜保持し、ついで２５？０で１時間鷹梓する。多量の
水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、食塩水でよく
洗浄する。乾燥し、濃縮して黄色、シロップ状のＮ−カ
ルボベンゾキシ誘導体を得る。これを少量の酢酸エチル
に溶解し、シクｏヘキサンを雲点まで加える。ついでこ
の混合液をシリカゲル６５０夕（６０〜２３０メッシュ
）を充填したカラム（シクロヘキサンで調製）にのせる
。シクロヘキサンー酢酸エチルで勾配溶離し〔シクロヘ
キサンー酢酸エチル４：１（１夕）、３：１（３〆）お
よび２．５：１（２夕）、ほぼ均質な泡状のカルポベン
ゾキシ化合物約１７夕を得る。マススベクトルおよびＮ
ＭＲは構造と一致した。この誘導体６．０夕、酢酸１５
０の【および３０％過酸化水素４０の上の溶液を室温で
一夜縄拝する。

この混合液を多量の水に注ぎ、白色固体を炉別し、水、
５％重炭酸ナトリウム、さらに水でよく洗浄する。ＴＣ
Ｌは全ての出発物質が消費されたことを示した。生成物
をシリカゲル上でクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル中シクロヘキサン２：１〜１：１で溶出させる。均質
な生成物の大部分は１：１フラクション中に溶出し、Ｎ
−カルポベンゾキシメチルスルホン約５夕が低融点の固
体として得られる。ＮＭＲ、ＩＲおよびマススベクトル
のデータは構造と一致した。このスルホン３．５夕を塩
化メチレン１００の‘に溶解する。

この溶液を−２０ｑｏに冷却し、三臭化ホウ素７夕の乾
燥塩化メチレン３５泌中溶液を滴下する。得られた白色
懸濁液を氷中で冷却し、過剰のメタノールを注意しなが
ら加える。白色懸濁液を濃縮し、メタノールと共に数回
共瀕させる。結晶残澄を蒸気裕上、少量の水で浸潰し、
冷却し、炉遇して白色の結晶生成物２．５２を得る。こ
れを水−メタノール（１：１）２００松【に溶解し、炉
過し、窒素気流中、蒸気浴上で約５０〜７５舷に濃縮す
る。冷却し、スクラッチして７・８ージヒドロキシー１
一（ｐーメチルスルホニルフエニル）一２・３１４・５
ーテトラヒドローＩＨ−３−ペンズアゼピン臭化水素酸
塩２．３夕を得る。融点＞３１０午０実施例 ４パラホ
ルムアルデヒド４６夕「塩酸ヒドロキシアミン１０５．
２夕（１．５１モル）および水６４０Ｍの混合液を蒸気
浴上１８分間加熱してホルムアルドキシムの溶液を調製
する。この透明な溶液を酢酸ナトリウム三水化物２０４
夕（１．５０モル）で処理し、２０分間加熱をつづける
。つぎのようにしてジアゾニウム塩溶液を調製する。

ｍーメチルチオアニリン１３９．２夕（１．０モル）、
水３００肌【および濃塩酸２２８の‘の混合液を氷４０
０夕で稀釈する。

このスラリーに０〜３００で３０分を要して亜硝酸ナト
リウム７０夕（１．０１モル）の水１００の‘中溶液を
滴下する。この脂赤色混合液を１８分間燈拝し、グラス
ウールで炉過（真空）し、コンゴレツトを用い、酢酸ナ
トリウム三水化物８８夕の水１４０地中溶液で注意しな
がら中和する。前記のホルムアルドキシム溶液を、硫酸
第二銅五水化物２６夕（０．１０モル）、亜硫酸ナトリ
ウム４夕（０．０３モル）および酢酸ナトリウム三水化
物６４０夕（４．７モル）の水７２０泌中溶液を入れた
１２タフラスコに移す。

該ジアゾニウム塩溶液を１０〜１５℃で２８分間を要し
、鷹梓しながらフラスコ中の液面下に添加する。冷時１
時間蝿梓をつづけ、反応混合液を１棚寺間室温に放置す
る。混合液を濃塩酸９２０の上で酸性とし、２時間加熱
還流させ、留液が透明となるまで水蒸気蒸留する。留液
を合し、固体塩化ナトリウムで飽和させ、エーテルで３
回抽出する。エーテル抽出液を合し、飽和食塩水、５％
重炭酸ナトリウム、ついで飽和食塩水で各々４回洗浄し
、真空下で濃縮して燈色の油７５夕を得る。この油を４
０％水性メタ重亜硫酸ナトリウムの温溶液（６０００）
１００叫で、ときどき振とうしながら１時間処理する。
この混合液をエーテル２００机で稀釈し、炉過し、固体
を新たなエーテルでスラリー化し、集めて光沢のある白
色のフレーク９０夕を得る。融点１６２〜１６５ｑｏ（
分解）この重亜硫酸塩付加物を２０％硫酸６００の‘中
、蒸気浴上２時間加熱する。

この混合液を冷却し、食塩で飽和し、エーテルで３回抽
出する。有機層を合し、５％重炭酸塩溶液で３回、食塩
水で３回洗浄する。このエーテル溶液を乾燥し、真空下
で濃縮し、遊離の溶媒をポンプで除去し、淡燈色の油４
２夕を得る。これはつぎの反応に用いるのに充分な純度
である。要すれば、このｍーメチルチオベンズアルデヒ
ドーま１０３〜１０７℃／１．５側Ｈｇで真空蒸留でき
る。鍵油中５０％水素化ナトリウム１２．０夕（０．２
５モル）の乾燥ジメチルスルホキシド１７５泌中懸濁液
を窒素雰囲気下、６５〜７０ｑｏで３時間加熱する。

この階緑色溶液をテトラヒドロフラン１７５私で稀釈し
、０℃に冷却し、トリメチルスルホニウムアィオダィド
５０．９夕（０．２５モル）の乾燥ジメチルスルホキシ
ド１７５の‘溶液を０〜３００で６分間を要して滴下す
る。数分後、ｍ−メチルチオベンチルベンズアルデヒド
２１．０夕（０．１４モル）の乾燥ジメチルスルホキシ
ド１０机【中溶液を０〜６００で５分間を要して滴下す
る。反応混合液を０℃で１８分間櫨拝し、ついで室温に
１．虫時間放置する。

反応混合液を氷および緩衝液（ｐＨ７）２．５夕に注ぎ
、ベンゼンーェーテル（１：１）６００の【で３回抽出
し、抽出液を合し、水４００机上で１回洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。この溶液を真空下で濃縮し（＜４
０００）、遊離の溶媒をポンプで除去し、淡黄色のｍ−
メチルチオスチレンオキサィド１８夕を得る。これはＴ
ＣＬおよびＩＲによりつぎの反応に用いるのに充分な純
度であることが示された。ｍーメチルチオスチレンオキ
サイド１８夕（０．１０８モル）およびホモベラトリル
アミン１９．６夕（０．１０８モル）の混合物を窒素雰
囲気下、１００〜１０５℃で２４時間加熱する。

反応混合液を５０ｑｏに冷却し、酢酸エチル５０の【で
稀釈する。この溶液を冷却し、種晶を加え、一夜冷蔵す
る。白色沈澱を炉取し、冷エーテルで洗浄し、風乾して
Ｑ−〔Ｎ−（３・４一ジメトキシフエネチル）アミノメ
チル〕−３−メチルチオベンジルアルコールの白色粉末
１３．６夕を得る。融点８３．５〜８４．５こ０このア
ルコール１２．８夕（３６．８ミリモル）の４８％臭化
水素酸１３０の【中溶液を窒素雰囲気下、１００〜１０
が０で５時間加熱する。反応混合液を水５２０九‘で稀
釈し、蒸気裕上で２時間加熱する（この工程を省略する
と、生成物にかなりの量のジメチルスルホニゥム塩が混
入する）。この溶液を活性炭で処理し、真空下で濃縮し
、残澄を２回水に再溶解し、再度濃縮し、最後に水３５
０机【で稀釈して２日間冷蔵する。沈澱を集め、オーブ
ン乾燥し、クリーム色の７・８ージヒドロキシ−１−（
ｍ−メチルチオフエニル）−２・３・４・５ーテトラヒ
ドロ−ＩＨ−３ーベンズアゼピン臭化水素酸塩９．２夕
（分析により１／４モルの水が水和していることが示さ
れた）を得る。融点１５５午０（分解）酢酸エチル−炭
酸塩中で振とうし、有機層を分離し、乾燥し、蒸発させ
て対応する塩基を有る。

実施例 ５｛ｉ｝ ７・８ージヒドロキシ−１−（ｍー
メチルチオフエニル）一２・３・４・５ーテトラヒドロ
ーＩＨ−３ーベンズアゼピン臭化水素酸塩水化物８．５
夕（２２ミリモル）の乾燥ピリジン３５私中溶液を５℃
で無水酢酸１７の【で処理し、室温で２０時間燈梓する
。

反応混合液を氷水１．２そに注ぎ、冷却しながら炉遇し
てガム様の沈澱を集める。フィルターケーキを酢酸エチ
ル１７０机にとり、ＩＮ塩酸２５泌で２回、５％重炭酸
塩溶液２５の【で２回、飽和食塩水２５の‘で１回抽出
する。有機層を乾燥し、真空下で濃縮し、遊離の溶媒を
ポンプで除去して樽色シロップ状の７．８ージアセトキ
シ−１一（ｍーメチルチオフエニル）一２・３・４・５
ーテトラヒドローＩＨ一３ーベンズアゼピンアセトアミ
ド９．０夕を得る。これはＴＬＣおよびＮＭＲによりつ
ぎの反応に使用するに充分な純度であることが示された
。‘ｉｉ｝ ７・８ージアセトキシー１一（ｍーメチル
チオフエニル）−２・３・４・５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ペンズアゼピンアセトアミド８．６夕（２０ミリ
モル）の試薬用メタノール４０の上中溶液（−５００）
に０℃で１扮ふ間を要して０．５２Ｍ過ｇウ素酸ナトリ
ウム４０の【（２０．８ミリモル）を滴下する。

この混合液を１糊時間冷蔵し、炉過し、フィルターケー
キをクロロホルム８３叫で２回、１２Ｍで２回洗浄し、
風乾してナトリウムョウ化物３．９夕を得る。炉液を分
離させ、水層をクロロホルム３５の‘で１回抽出し、有
機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を
真空下で濃縮し、遊離の溶媒をポンプで除去して黄色の
泡８．９夕を得る。この泡７０９服（１．６６ミリモル
）のエタノール４の‘および洲塩酸７机‘溶液を窒素雰
囲気下、４時間還流させる。

反応混合物を真空下で濃縮し、残った赤色のシロップを
水２．５肌にとり、濃水酸化アンモニウムでアルカリ性
にし、酢酸エチルで数回抽出する。抽出液を蒸発乾固さ
せ、酢酸エチルに再溶解し、数回濃縦し、ついでエーテ
ル性塩化水素で処理する。得られた白色沈澱を集め、新
たなエーテルでトリチュレートした後、７８ｑｏ、真空
下、五酸化リンで乾燥して７・８−ジヒドロキシ−１一
（ｍ−メチルスルフイニルフエニル）一２・３・４・５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３ーベンズアゼピン塩酸塩の白
色粉末６５のｃを得る（分析によると３／４モルの水が
水化している）。融点１６ｒｏ（分解）実施例 ６７・
８ージヒドロキシー１一（ｍ−メチルチオフエニル）一
２・３・４・５ーテトラヒドローＩＨ‐３ーベンズアゼ
ピン臭化水素酸塩７．１０夕（１８．６ミリモル））の
水性ジメチルホルムアミド１２０の‘中溶液（０℃）を
アルゴン雰囲気下、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ
Ｉ０．０の塩基性とする。

この冷混合液に、１０％アルカリの添加によりｐＨを１
０〜１０．５に保持しながらカルボベンゾキシクロラィ
ド１３．０夕（７６ミリモル）を少しづつ１８分間を要
して加える。０℃で１．虫時間瀦梓後、反応混合液を室
温に放置する。

この混合液を食塩水で稀釈し、酢酸エチルで３回抽出す
る。有機抽出液を合し、２回食塩水で洗浄する。抽出液
を乾燥し、真空下で濃縮し、７６００／０．１側Ｈｇで
加熱してペンジルアルコールを除去する。残ったシロッ
プ状塩基の重量は１２．５％であった。このシロップを
氷酢酸５０の‘にとり、１５００に冷却し、１０〜１５
００で５分間を要して４０％週酢酸１４机で処理する。

この溶液を室温まで昇温させ、分析試料を採取する。分
析により変換が不完全であることが示されたので、４０
％週酢酸１＆１０および５泌で３回処理してスルホンへ
の変換を完了させた。この反応混合液を水８００泌に注
ぎ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合し、食塩水
で２回、５％重炭酸塩溶液で３回、ついで食塩水で２回
洗浄する。抽出液を乾燥し、活性炭で処理し、真空下で
濃縮し、遊離の溶媒をポンプで除去してシロップ１２夕
を得る。得られた保護スルホンを氷酢酸中３８％臭化水
素酸７０泌で、室温で１．５時間処理する。

この溶液を速かに燈拝した乾燥ジェチルェーテル１ぐ中
に４０分を要して滴下する。固体を沈澱させ、上燈液を
デカンテーションする。沈澱を新たなエーテルで数回洗
浄し、窒素気流中で乾燥させ臭化水素酸塩５．４夕を得
る。この塩の水１５０の‘中溶液に酢酸エチル６００の
‘を加え、この混合液を濃水酸化アンモニウムでｐＨ８
．５の塩基性とする。有機層を分離し、水性層を食塩で
飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合し、
食塩水で１回洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発乾固して遊
離塩基４．５夕を得る。この固体をメタノール５０の‘
にとり、エーテル性塩化水素で処理し、遠かに鷹拝した
乾燥エチルエーテル３５０の‘にゆっくりと加える。デ
カンテーションし、得られた沈澱を新たなエーテルでス
ラリー化し、窒素雰囲気下で炉過し、真空下、１００℃
で１８餌時間乾燥して白色の７・８−ジヒドロキシー１
−（ｍーメチルスルホニルフエニル）−２・３・４・５
ーテトラヒドローＩＨ−３−ペンズアゼピン塩酸塩４．
０夕を得る。軟化約１７００Ｃ、融点＞２５０こ○実施
例 ７ 前記メタ異性体と同機にしてホルムアルドキシムおよび
ｏーメチルチオアニリン０．９モルからｏ−メチルチオ
ベンズアルドキシムを得る。

このオキシムを濃塩酸８２０泌中で３時間還流させ、水
蒸気蒸留する。留液を固体の食塩で飽和し、ジェチルェ
ーテルで３回抽出する。エーテル抽出液を合し、５％重
炭酸塩溶液で４回、食塩水で４回洗浄する。抽出液を乾
燥し、真空下で濃縮して油６５夕を得る。このＩＲスペ
クトルは大きなニトリルの吸収帯と比較的小さなカルボ
ニルの吸収を示した。この混合物の主成分をカラムクロ
マトグラフイー（ジェチルェーテルー石油エーテル（１
：２）、シリカゲル）によって分離し、石油ェーブルか
ら結晶させて白色針状結晶４Ｍを得る（融点３３〜３５
ｏｏ）。この物質はｏ−メチルチオベンゾニトリル純品
と一致した。ｏ−メチルチオベンゾニトリル４０夕（０
．２６８モル）、ニッケルーアルミニウム粉末（１：１
）４０夕および７５％ギ酸６００の‘の混合液を注意し
ながら３０分間加熱還流させる。

還流を２．５時間つづける。反応混合液を冷却し、炉過
し、エタノールで洗浄する。反液を真空下で約２００の
上に濃縮し、水１．５そで稀釈し、ク。ロホルムで４回
抽出する。抽出液を合し、水で１回、５％重炭酸塩溶液
で１回洗浄し、真空下で濃縮して約５０夕のシロップを
得る。このシロップを４０％メタ重亜硫酸ナトリウム温
溶液（６０ｑｏ）で、ときどき燈拝しながら２ぴ合間処
理する。白色の結晶を集め、ジェチルェーナルでよく洗
浄し、風乾して重亜硫酸塩付加物３８．３夕を得る（融
点８３〜８５ｏｏ）。禾反応のニトリルを含む炉液を分
離し、このエーテル層を該水性層のエーテル抽出液と合
する。この抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して出発物質
１０夕を回収する。これを前記と同様に、ニッケルーア
ルミニウム１０夕で処理してさらに重亜硫酸塩付加物４
．５夕を集める。これらの付加物４２．８夕の１７％硫
酸２４０地中溶液を蒸気裕上で２．２現時間加熱する。
反応混合液を冷却し、固体の食塩で飽和させ、エーテル
で３回抽出する。抽出液を合し、５％重炭酸塩溶液、つ
いで食塩水で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮し、遊離の
溶媒をポンプで除去してｏーメチルチオベンズアルデヒ
ド２０夕を得る。５７％水素化ナトリウム１１夕（０．
２６モル）および乾燥ジメチルスルホキシド１８３の上
の混合液を窒素雰囲気下６１〜６６００で２時間加熱す
る。

この脂緑色溶液を乾燥テトラヒドロフラン１８３の‘で
稀釈し、−３℃に冷却する。この溶液にトリメチルスル
ホニウムァィオダィド５３．５夕（０．２６モル）の乾
燥ジメチルスルホキシド１８３の‘中溶液を、一３〜十
２℃で１２分間を要して滴下する。５分後、ｏ−メチル
チオベンズアルデヒド１９．２夕（０．１２６モル）の
乾燥ジメチルスルホキシド２０必中溶液を０〜６℃で１
び分間を要して滴下する。

反応混合液を冷時３０分間欄梓後、ゆっくりと室温まで
昇温させる。混合液を氷水２．５そに注ぎ、ベンゼンー
ェーテル（１：１）３００の‘で３回抽出する。抽出液
を合し、水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
真空下で濃縮して油状のｏ−メチルチオスチレンオキサ
イド２０夕を得る。このＩＲスペクトルにはカルボニル
の吸収帯はなかった。この油を直接用いる。ｏーメチル
チオスチレンオキサイド２０夕（０．１２モル）および
ホモベラトリルアミン２２．８夕（０．１２６モル）の
混合物を窒素雰囲気下１１０℃で２時間加熱する。

反応混合物を熱メタノール６５０の‘に溶解し、冷蔵庫
中に１鞠時間放置してゆっくり結晶させる。結晶を炉取
し、ジェチルェーテルで洗浄し、風乾し、Ｑ−〔Ｎ−（
３・４一ジメトキシフエネチル）アミノメチル〕一２′
一メチルチオべ●ンジルアルコール２０夕を得る。

融点１４０〜１４２０Ｑ−〔Ｎ一（３・４一ジメトキシ
フエネチル）アミノメチル〕−２′−メチルチオベンジ
ルアルコール１９夕（５４．７ミリモル）の４８％臭化
水素酸１５０泌中溶液を窒素雰囲気下、１２５ｏ○で３
．即時間加熱する。反応混合液を氷浴中で冷却し、炉過
し、風乾して黄褐色粉末２３．５夕を得る。熱水２００
の【から結晶させ、活性炭で処理し、５がｏ／０．１柳
Ｈｇで７時間乾燥して短針状結晶の７・８ージヒドロキ
シ−１一（ｏ−メチルチオフエニル）−２・３・４・５
−テトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンズアゼピン臭化水素酸
塩水化物１６．５夕を得る。融点１５２（収縮）〜１７
５ｑ○この物質は３／４モルの水が水化している。

実施例 ８７１８−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メチルチ
オフヱニル）−２・３・４・５−テトラヒドローＩＨ−
３−ペンズアゼピン臭化水素酸塩７．０夕のトリフルオ
ロ酢酸１００机【中懸濁液に、注意しながら室温で臭化
アセチル２５のとを加える。短時間で全ての固体が溶解
し、室温で１時間擬拝した後、溶媒を蒸発させてシロッ
プ状の残俺を得る。エーテルでトリチュレートし、わず
かに粘着性の０−ジアセチル誘導体の臭化水素酸塩を得
る。この生成物はＴＬＣ〔クロロホルムーメタノール（
９：１）〕によると均質で、速かに乾燥ピリジンン１０
０の上に溶解し、氷水中で冷却してつぎの反応に用いる
ことができる。過剰のクロロギ酸ペンジル１５Ｍを滴下
する。０℃で０．虫時間、２５つ０で３時間健梓した後
、反応混合液を多量の氷水中に注ぎ、酢酸ェチルでよく
抽出し、稀酸、水、塩基、ついで食塩水で洗浄する。

この溶液を乾燥し、泡状に濃縮する。ＮＭＲは所望の０
ージアセテ−トーＮ−カルボベンゾキシ誘導体に一致し
、ＴＬＣ（酢酸エチルーシクロヘキサン（１：１）、シ
リカゲル）は均質であった。このカルボベンゾキシ誘導
体８．０夕のメタ／−ル２００必中氷冷溶液に０．９Ｍ
過ヨウ素ナトリウム３２Ｍを滴下する。

約０．５時間後、冷却格をはずし、室温で一夜縄拝して
ョウ化ナトリウムを沈澱させる。反応混合液を多量の水
で稀釈し、酢酸エチルでよく抽出する。抽出液を水洗し
、乾燥し、濃縮して黄色のシロップとし、シリカゲル（
Ｂｒｉｎｋｍａｎ６０）上でクロマトグラフィーに付し
、酢酸エチルーシクロヘキサンで勾配溶離させる。

スルホキシドは酢酸エチルーシクロヘキサン（５：１）
で大部分溶出され、淡黄色シロップ状のスルホキシドが
得られる。フィールド・デソープション・マススベクト
ルは正しい分子イオン（５３５）を示し、ＮＭＲは構造
と一致した。このＮ−カルボベンゾキシスルホキシド１
．０夕をトリフルオロ酢酸８０の‘に溶解し、５５〜６
０℃で１７時間蝿拝する。溶媒を蒸発させ、トリフルオ
ロ酢酸塩の残澄を得る。この残澄に刈塩酸数滴を加え、
直ちに、室温で高真空下に蒸発させ、ほぼ白色の７・８
ージアセトキシー１一（ｐ−メチルスルホキシフエニル
）一２・３・４・５ーテトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンズ
アゼピン塩酸塩水化物を得る。融点１２５〜１３０ｑｏ
この０−ジアセチル−Ｎ−カルボベンゾキシスルホキシ
ド中間体１．２５夕を刈塩酸２５０机‘およびジメトキ
シェタン１００の‘に溶解する。

この溶液を窒素雰囲気下、９５ｑ０（油俗温度）で４時
間魔拝し、半量に蒸発させ、冷却する。固体を集め、ェ
ーブルでよく洗浄して７・８ージヒドロキシ−１−（ｐ
−メチルスルホキシフエニル）−２・３・４・５−テト
ラヒドロ−ＩＨ−３ーベンズアゼピン塩酸塩水化物７２
０の９を得る。融点１５５〜１６０００実施例 ９前記
と同様にして、ジメチルスルホキシド８０の上中、５０
％水酸化ナトリウム４．８夕（０．１モル）およびトリ
メチルスルホニウムアイオダイド２０．４夕（０．１モ
ル）を用いてｐ−トリフルオロメチルチオベンズアルデ
ヒド１４．８夕（０．０７２モル）をスチレンオキサィ
ド誘導体に変える。

得られた粗ｐ−トリフルオロメチルチオスチレンオキサ
イド１２．５夕（７９％）はＩＲおよびＮＭＲスペクト
ルで一致した。これをそのままホモベラトリルアミンと
の反応に用いる。該ヱポキシド１２夕（０．０５５モル
）およびホモベラトリルアミン１１．８夕（０．０６５
モル）を窒素雰囲気下、油裕中、９５〜１００午０で４
．母音間損拝する。生成物をシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーに付し、クロロホルム中６〜２０％メタノール
で勾配溶離させて４ートリフルオロメチルチオ−Ｑ−〔
Ｎ一（３・４一ジメトキシフエネチル）アミノメチル〕
ペンジルアルコール１０夕（６９％）を得る。融点９９
〜１０１００このアミノアルコール１０２（０．０２７
モル）をトリフルオロ酢酸８０地および濃硫酸２．１の
‘に溶解し、１．５時間還流させる。

この溶液を蒸発乾団させ、残掩をアンモニア溶液で塩基
性にし、該ペンズアゼピンの遊離塩基を酢酸エチルで抽
出する。抽出液を乾燥し、濃縮して７・８ージメトキシ
−１−（ｐートリフルオロメチルチオフエニル）−２・
３・４・５ーテトラヒドローＩＨ−３ーベンズアゼピン
の粘稲褐色残澄６．０夕（６３％）を得る。生成物をさ
らに精製することなく脱メチル化する。このジメトキシ
ベンズアゼピン６．０夕を乾燥塩化メチレン８０私に溶
解する。

この溶液を窒素雰囲気下、一１ｏｏ０に冷却し、三臭化
ホウ素１３夕を滴下する。ついで混合液を室温で３時間
縄拝し、氷中で再冷却して過剰のメタノールを加える。
この溶液を真空下で濃縮し、残澄をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、メタノールクロロホルムで勾配
港離させる。均質なフラクションをアセトンに溶解し、
エーテルで沈澱させて７・８−ジヒドロキシ−１−（ｐ
−トリフルオロメチルチオフエニル）一２・３・４・５
ーテトラヒドローＩＨ−３−ペンズァゼピン臭化水素酸
塩２．７夕を得る。融点〜９５００この方法において、
当量の前記実施例１で得られた２−（２−クロロー３・
４−ジメトキシフエニル）エチルアミンを用いて７・８
−ジヒドロキシー６−クロロ−１一（ｐートリフルオロ
メチルチオフエニル）−２・３・４・５ーテトラヒドロ
−ＩＨ−３−ペンズアゼピン臭化水素酸塩を得る。

実施例 １０ プリンストン・アプライド・リサーチ・モデル１９３デ
イジタル・クーロメータ（ＰｒｉｎｃｅｔｏｎＡｐｐｌ
ｉｅｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｍｏｄｅｌ １
９３ＤｉｇｊｔａＩＣｏ山ｏｍｅにｒ）を用いて定電位
電気分解を行なう。

電解セルは白金ゲージ作用電極（アノード）、飽和カロ
メル対照電極およびバィコール・フリットで溶液から分
離された補助電極（カソ−ド）からなる三電極系で、支
持電解液は０．８Ｍ臭化水素酸である。１一（ｐ−メチ
ルチオフエニル）一７・８ージヒドロキシー２・３・４
・５−テトラヒドローＩＨ−３−ペンズアゼピン１．０
夕を０．８Ｍ臭化水素酸溶液５０の‘に、蒸気裕上１時
間加溢して溶解し、ついで電解セル中に入れる。

窒素ガスでＩＱ分間パージした後、０．７ボルトＳＣＦ
で電気分解を行なう。当初淡黄色の溶液は、５分後に赤
褐色、ついで暗褐色に変り、電気分解が減速される。４
８％臭化水素酸２．８のとを加え、電気分解はシリカゲ
ルＴＬＣ〔酢酸エチルーメタノール−水酸化アンモニウ
ム（７５：２３：２）〕で示されるように４時間のうち
に完了する。

生成物はＲｆ＝０．６を示し、出発物質はＲｆ＝０．５
である。得られた暗褐色溶液を真空下で蒸発乾固させて
黄褐色ガム状固体の粗生成物を得「 メタノール一酢酸
エチルから再結晶させる。黄褐色生成物を集めて乾燥す
る。収量０．６５夕（５４％）これはＮＭＲ、ＴＬＣ、
マススベクトルにより６−フロモー７・８−ジヒドロキ
シ−１一（ｐ−メチルチオフエニル）一２・３・４・５
ーテトラヒドロ−ＩＨ−３−ペンズアゼピン臭化水素酸
塩と同定された。

この方法においては塩化水素のような他の付加物も使用
できる。

実施例 １１ 成 分 の９／カプセル ６ークロロー７・８ージヒドロキシ−１一（ｐーメチル
チオフエニル）−２・３・４・５−テトラヒドロ−ＩＨ
−３−ペンズアゼピン（酸付加塩として）
２００（遊離塩基として）ステアリン酸マグネシウ
ム ２乳 糖
２００これらの成分をよく混合し、ハードゼラチン
カプセルに入れる。

このカプセルは治療の必要な愚者に末梢ドーパミン作用
性活性を生じさせるため、１日１〜５回経口投与される
。実施例 １２ 成 分 の９／錠 ７・８ージヒドロキシ−１一（ｐーメチルチオフエニル
）一２・３・４・５ーテトラヒドロ−ＩＨ−３ーベンズ
アゼピン（酸付加塩として）２００（遊離塩基として） コーンスターチ ３０
ポリビニルピロリドン １２コーン
スターチ １６ステアリン酸
マグネシウム ３はじめの２つの成分をよ
く混合して額粒化する。

得られた額粒を乾燥し、残りの成分と混合し、打錠する
。このようにして得られたカプセルまたは錠剤は前記の
用量に従って末梢ドーパミン受容体刺激の必要な動物ま
たは人間に経口投与される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素；Ｒ＿１は水素またはハロゲン；Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、各々、水素、炭素数１〜５の低級ア
   ルキルまたは炭素数２〜５の低級アルカノイル；Ｒ＿４
   は炭素数１〜５の低級アルキルチオ、炭素数１〜５の低
   級アルキルスルフイニル、炭素数１〜５の低級アルキル
   スルホニル、トリフルオロメチルチオまたはジメチルス
   ルホニウムハライドを意味する〕で示される化合物また
   はその非毒性の医薬上許容される塩。 ２ Ｒ＿２およびＲ＿３が水素である前記第１項の化合
   物。 ３ Ｒ＿４がｐ−メチルチオ、ｍ−メチルスルホニルま
   たはｐ−ジメチルスルホニウムブロマイドである前記第
   １項の化合物。 ４ Ｒ＿１がクロロである前記第１項の化合物。 ５ Ｒ＿１がクロロで、Ｒ＿４がｐ−メチルチオ、ｍ−
   メチルスルホニルまたはｐ−ジメチルスルホニウムブロ
   マイドである前記第３項または第４項の化合物。 ６ ６−クロロ−７・８−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メ
   チルチオフエニル）−２・３・４・５−テトラヒドロ−
   １Ｈ−３−ベンズアゼピンまたはその非毒性の医薬上許
   容される塩である前記第５項の化合物。 ７ ７・８−ジヒドロキシ−１−（ｐ−メチルチオフエ
   ニル）−２・３・４・５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベ
   ンズアゼピンまたはその非毒性の医薬上許容される塩で
   ある前記第３項の化合物。 ８ ７・８−ジヒドロキシ−１−（ｐ−ジメチルスルホ
   ニウムフエニル）−２・３・４・５−テトラヒドロ−１
   Ｈ−３−ベンズアゼピンブロマイドまたはその非毒性の
   医薬上許容される塩である前記第３項の化合物。 ９ ７・８−ジヒドロキシ−１−（ｍ−メチルスルホニ
   ルフエニル）−２・３・４・５−テトラヒドロ−１Ｈ−
   ３−ベンズアゼピンまたはその非毒性の医薬上許容され
   る塩である前記第３項の化合物。 １０ 非毒性有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒは水素；Ｒ＿１は水素またはハロゲン；Ｒ＿
   ２およびＲ＿３は、各々、水素、炭素数１〜５の低級ア
   ルキルまたは炭素数２〜５の低級アルカノイル；Ｒ＿４
   は炭素数１〜５の低級アルキルチオ、炭素数１〜５の低
   級アルキルスルフイニル、炭素数１〜５の低級アルキル
   スルホニル、トリフルオロメチルチオまたはジメチルス
   ルホニウムハライドを意味する〕で示される化合物また
   はその非毒性の医薬上許容される塩と医薬担体を合して
   なることを特徴とするドーパミン作用性活性用医薬組成
   物。