JPS5955873A - ベンズアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 、本発明は新規な治療上有用な（ンズアミド誘導体、そ
れらの製法およびそれらを含有する薬学的組成物に関す
る。

本発明のベンズアミド誘導体は一般式 （式中、Ａは１〜６個、好ましくけ２個、６個または４
個の炭素原子を有する工師の直鎖状または分枝鎖状のア
ルキレン基を表わしそしてＲ１けハロケ゛ンすなわち弗
素、塩素、臭累または沃素原子、あるいはヒドロギシ基
、メルカプト基、アミン基、ニトロ基、シアノ基、カル
ボキシ基ｉたはカルバモイル基あるいはアルキル基、弗
素ｇｔ、換゛アルキル（たとえばトリフルオロメチル）
基、アルコキシ基、アルキレン基、アルキルスルフィニ
ル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル基
、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルカ
ルバモイル基、ジアルキルカル、Ｑ）モイル基、アルカ
ノイル基、アルカノイルオキシ基またはアルカノイルア
ミノ基を表わしそしてｍは０−または１．２または６の
整数を表わし、）＜２は水素原子またはアルキル基を表
わし、Ｒ５はハロゲン原子あるいはヒドロギシ基、アミ
ン基、ニトロ基、シアン基、カルボキシ基ま７ＩｃＦｉ
カルバモイル基あるいはアルキル基、弗素置換アルキル
（たとえばトリフルオロメチル）基、アルコキシ、癌、
アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミノ基、アルキ
ルカルバモイル７＆またはアルカノイルアミノ基を表わ
しそしてｎは０またけ１または２の整数を表わし、　Ｒ
４はアルキル基を表わしそしてｐは０または１またけ２
の整数を表わす）の化合物およびそれの薬学的に、！′
ｆ容しつる塩類である。

置換基Ｒ１およびＲ２の定義内にある弗素置換アルキル
基は１個またはそれ以」−の弗素原子により置換されつ
る。前記のアルキルである基または部分、アルコキシで
ある基または部分およびアルカノイルである基着たけ部
分は直釦状または分枝鎖状でありそして１〜１０個（好
ましくは１〜４個の炭素原子を含有しうる。前記のジア
ルキルアミノ基およびジアルキルカルバモイル基中にお
けるアル中ル部分は同一であるかまたは異なることがで
きる。

ｍ、ｎおよびｐの記号のいずれかが２または３の整数を
表わす場合相当する記号Ｒ１，Ｒ５またＦｉＲ４により
表わされる基は同一であるかまたは異なっていてもよい
。

ある場合には置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびアル
キレン基Ａが光学異性の一因になる。すべてのかかる形
態が本発明により包含される。

一般式ｒの化合物に関する「薬学的に許容しうる塩」な
る用語は酸との反応によってかまたはＲ１あるいはＲ６
がカルボキシ基を表わす場合には塩基との反応により生
成される塩を意味しその際陰イオン（酸付加塩の場合）
ｉたば陽イオン（Ｒ１またはＲ６がカルボキシ基を表わ
す一般式Ｉの化合物により生成される塩の場合）は治療
投与縫で使用される際に動物体に比較的無毒であって一
般式１の凍化合物の有利な薬理学的性質が前記陰・イオ
ンまたは陽イオンによる副作用によりそこなわれないも
のである。

適当な酸付加塩の例としてはたとえば無機酸から誘導さ
れる塩たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、りん酸塩、硫酸
塩および硝酸塩、および有機塩た七えばメタンスルホン
酸塩、２−ヒドロキシェタンスルホン酸塩、しゅう酸塩
、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、クエン酸
塩、！ロピオン酸塩、こはく酸塩、フマル酸基、マレイ
ン酸塩、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸塩
、ゲンチシン酸塩およびジ−ｐ−トルイル酒石酸塩があ
げられる。

Ｒ１またはＲ３がカルボキシ基を表わす一般式Ｉの化合
物により生成される適当な塩の例としてはたとえばアル
カリ金栴（たとえばす）ｌつムおよびカリウム）塩、ア
ルカリ土類金属（たとえばカルシウムおよびマグネシウ
ム）塩およびアンモニウム塩および薬学的に許容しうろ
ことが当業者に既知のアミンたとえばエチレンジアミン
、コリン、ジェタノールアミン、トリエタノールアミン
、オクタデシルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）フロノξ
ンー１．３−ジオールおよび１−　（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２−イソプロピルアミノエタノールの
塩があげられる。

本明細書中で一般式■の化合物について記述されている
際にはその文脈上可能な限りそれはまたそれらの薬学的
に許容しうる塩にも言及しうるものであることを理解さ
れたい。

一般式Ｉの好ましい化合物は、式中Ａがエチレン基、ト
リメチレン基、６−メチルトリメチレン基またはテトラ
メチレン基を表わしそしてＲ１がハロケ゛ン原子または
アミン基、ニトロ基、トリフルオロメチル基またはアセ
トアミド基捷たはアルキル基（たとえばメチル基）、ア
ルコキシカルボニル基または０１〜４アルコキシ基を表
わし７そしてｍが０またけ１．２または６の整数を表わ
し、Ｒ２が水素原子を表わし　Ｒ５がノ・ロゲン好１Ｌ
７くは塩素原子を表わしそ１−７てｎが０または１を表
わしそしてＲ４が２−位置寸たは４−位置のアルキルた
とえばメチル基を表わしそ１７てｐが０″！ｆ、たｔｒ
ｉ　１を表わす化合物である。

一般式■の特に好ましい化合物は、式中人がエチレン基
、トリメチレン基またはろ−メチルトリメチレン基を表
わしそしてＲ１がハロケ゛ン原子、トリフルオロメチル
基またはアルキルたとえばメチル基を表わしそしてｍが
１または２の整数を表わし、　Ｒ２が水素原子を表わし
　ＨＢがノ１０ゲン好ましくは塩素原子を表わしそして
ｎが０寸たは１を表わしそしてＲ４が４−位置における
アルキルたとえばメチル基を表わしそしてｐが０または
１を表わす化合物である。ｍが整数１である場合基Ｒ１
は好ましくは２−位置、６−位置または４−位置にある
かあるいはＲ１がトリフルオロメチル基を表わす場合に
は３−位置にあるのが好ましい。ｍが整数２である場合
には基Ｒ１は同一でそしてハロゲン原子の場合には２．
４−１６，４−オたは２，５−の位置に、そしてメチル
基の場合にＶｉ３．４−位置にあるのが好ましい。Ａの
記号はトリメチレンを表わすのが好ましい。

一般式Ｉの化合物は有用な薬理学的性質、特に低血糖症
作用を有しそしていくつかは他の治療上有用な誘導体を
製造するための中間体である。一般式Ｉの化合物は糖尿
症のハッカネズミの血中グルコース量を低下させる。そ
れらは血液中のコレステロールおよびトリグリセリドの
濃度を低下せしめる。すなわち、それらは糖尿症、過リ
ポプロティン血症状態およびアテローム性動脈硬化症の
予防または治療に有用である。

特に重要である一般式Ｉの化合物の例としては以下の化
合物およびそれらの塩があげられる。

化合物 Ａ、　　　２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロプル）ベンズアミド Ｂ、　　　２−（３−１０ロベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロビル）ベンズアミド ａ、　　　２−（２−クロロベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロピル）ベンズアミド９ Ｄ、　　　２−（４−７’ロモベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロビル）ベンズアミド Ｆｌ、２−（ベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イ
ミダゾール−１−イルプロ ピル）ベンズアミド ７、　　２−（４−メチルベンゼンスルホンアミド）−
Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロピル）ベンズアミド ０、　　２−（３，４−ジメチルベンゼンスルホンアミ
ド）−、Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）
ベンズアミド Ｈ，２−（４−ニトロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−
（３−イミダゾール−１ −イルプロピル）ベンズアミド エ、　　５−クロロ−２−（４−クロロベンゼンスルホ
ンアミド）−Ｎ−（ろ−イミ ダソール−１−イルゾロ、ヒル）ベンズアミド Ｊ、　　　２−（２，５−ｕクロロベンゼンスルホンア
ミド）−Ｎ−（３−イミダゾール −１−イルプロピル）ｋンズアミド Ｌ　　　２−（２−ニトロベンゼンスルホンアミド）　
−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロビル）ベンズ
アミド Ｌ、　　　２−（４−フルオロベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミダシール− １−イルプロピル）ベンズアミド Ｋ　　　２−（４−１０ロベンゼンスルホンアミド）−
Ｎ−［ろ−（２−メチルイオ タソール−１−イル）プロピル〕ベン ズアミド Ｎ、　　　２−（４−１０ロベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−［３−（４−メチルイミ ダゾール−１−イル）プロピル〕ベン ズアミド ０、　　２−（４−二トロベンゼンスルホンアミド）−
Ｎ−（３−（４−メチルイオ タソール−１−イル）フロビル〕ベン ズアミド Ｐ、　　　２−（４−アミノばンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロピル）ベンズアミド Ｑ、、　　　２−（４−メトキシベンゼンスルホンアミ
ド）−Ｎ−（３−イミダゾール− １−イルプロピル）ベンズアミド Ｒ，２−（，４−アセトアミドばンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミダゾー ル−１−イルプロピル）バンズアミド ８、　　２−（４−イソプロピルベンゼンスルルー１−
イルプロピル）ベンズアミド Ｔ−２−（４−第３級ブチルベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾー ル−１−イルプロピル）ヘンゼンアミ ド Ｕ、　　　２−（４−オクチルベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（５−イミダゾール− １−イルプロピル）ベンズアミド Ｖ、　　　２−（４−エトキシカルボニルベンゼンスル
ホンアミド）−Ｎ−（３−イオ タソール−１−イルプロピル）ベンズ アミド Ｗ、　　　２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスル
ホンアミド）−Ｎ−（３−イミ ダソール−１−イルプロピル）ペンズ アミド ンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール −１−イルプロピル）ベンズアミド Ｙｌ　　　２−　（２９４−：）クロロベンゼンスルホ
ンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール −１−イルプロピル）ベンズアミド Ｚ−２−（２＋６−　シクロ０ベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（５−ゴミｌゾール −１−イルプロピル）ベンズアミド ＡＡ、　　２−　（２，３−ジクロロベンゼンスルホン
アミド）−Ｎ−１−イミダゾール −１−イルプロピル）ベンズアミド ＢＢ、　　２−　（２−トＩＪフルオロメチルベンゼン
スルホンアミド）−Ｎ−（３−イミ ダゾール−１−イルプロピル）ベンズ アミド ｏｏ、　　２−　（４−クロロ−２−トリフルオロメチ
ルばンゼンスルホンアミド）−Ｎ −Ｃ５−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミ
ド ｎＤ、２−　（５＊５−ビストリフルオロメチルベンゼ
ンスルホンアミド）−Ｎ−（３ −イミダゾール−１−イルプロピル） ベンズアミド ＦｔＥ、　　２−　（２，４，５−）ジクロロベンゼン
スルホニ／アミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イ
ルプロピル）ベンズアミ Ｆ７．　２−　（２，３，４−）ジクロロベンゼンスル
ホンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾ ール−１−イルプロピル）ベンズアミ ド ＧＧ、２−（４−クロロ−６−ドリフルオロメチルズン
ゼンスルホンアミド）−Ｎ −（５−イミダゾール−１−イルプロ ピル）ベンズアミド ＨＨ，５−クロロ−２−（３−）リフルオロメチルベン
ゼンスルホンアミド）−Ｎ −（６−イミダゾール−１−イルプロ ピル）ベンズアミド Ｉ工、　５−クロロ−２−（３，５−ビストリフルオロ
メチルベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（ろ−イミダゾ
ール−１−イル プロピル）ベンズアミド ；ＪＪ、　　５−クロロ−２−（３−クロロベンゼンス
ルホンアミド）−Ｎ−（３−イミ ダゾール−１−イルプロピル）ベンズ アミド ＫＫ、　　２−　（３−フルオロベンゼンスルホンアミ
ド）−Ｎ−（３−イミダゾール− １−イルプロピル）ベンズアミド ＬＬ、２−（３−フルオロ−４−メチルベンゼンスルホ
ンアミド）−Ｎ−（３−イ ミダゾール−１−イルプロピル）バン ズアミド ＭＭ、　　２−　（３−ｉロモばンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルフロビル）ベンズアミド ＮＮ、　　２−　（３−ニトロベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミグゾーｌレー１−イルプロピル）ベ
ンズアミド ００、　２−　（２，４−’）フルオロベンゼンスルホ
ンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾ− ／Ｌ／　−１−イアＬ／プロピル）ベンズアミドｐｐ、
　　２−（３−メチルベンゼンスルホンアミド）−１Ｊ
−（３−イミダゾール−１−イルプロぎル）ベンズアミ
ド Ｑ、Ｑ、、２−（２−メチルベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロピル）ベンズアミド ＲＲ，２−（２−フルオロベンゼンスルホンアミド）　
−Ｎ　−（３−イミダゾール−１−・イルプロピル）ベ
ンズアミド ｓｓ、　　２−　（２−クロロ−５−トリフルオロメチ
ルベンゼンスルホンアミド）−Ｎ −（３−イミダゾール−１−イルゾロ ピル）ベンズアミド ＴＴ、　　２−　（４−ヨートヘンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミダゾール−１ −イルプロピル）ベンズアミド ＵＵ、　　２−　（４−クロロベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（４−イミダゾール−１ −イルブチル）ベンズアミド ｖｖ、２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ
−（２−イミダゾール−１ −イルエチル）ベンズアミド ＶｉＮ、　　２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミダゾ−、ルー１−イルブチル）ベン
ズアミド 上記のＡ−ＷＷの記号は後で明細書中たとえば後記の表
中における化合物への言及を容易にするために化合物に
対応せしめられる。

化合物のＡ、ＷおよびＷ塩酸頃はより好ましい本発明の
化合物である。

一般式Ｉの化合物またはその塩の薬理学的性質は以下の
試験で示された。

糖尿病マウスにおける抑糖低下作用 各々が４５〜７０２であるいずれか一方の性の糖尿病マ
ウス（Ｃ５７系、黒色、ＭＨＩ由来）に６日間１日当り
体重Ｉ　Ｋｇについて５〜．１０〜．３０ｍｙ、１００
■、２００　ｍｙまたは５００■の投与駄でトラガカン
ト粘質物中の試験化合物を経口投与した。最後の投与後
３時間目に各動物は二酸化炭素で殺されそして心臓穿刺
により採ｎ１１された。

Ｊｆｎ中グルコース↓よはＧＯＤ　−’Ｐｅｒｉｄのグ
ルコース−オキシダーゼ法により計測された。

対照群（薬物の混入されＣいないトラガカント粘質物の
投与がなされた）が各試験について包含された。

面中グルコースの濃度減少チは使用される試験化合物の
各々について同時に行なう対照との比較に上りｈｌｏｔ
）された。

得られた結束は以下の表１に示されている。

表　　１ Ａ　２００．　ｉｏｏ、　６０　　−６７−６１．−４
９．−１３Ｆ　２００　　　　−３２ Ｂ　２００　　　−６０ Ｇ　２００　　　　−２５ 工２［）０　　　　−５７ Ｊ　２００　　　　−４２ Ｎ　２００　　　　−４８ ＶＶ　２００　　　　−５３ ＷＷ　２００　　　　−２４ Ｗ　２００　　　−６８ ｗ嘘＝ｉ　５００，２００，１００．！＋０．１０．５
−４６．−６２．−５０．−５８゜−２９，−２５ Ｘ　２００　　　−５８ Ｙ　２００　　　　−５１ ００２００　　　　−３５ Ｑ、Ｑ　２００　　　　−４３ 糖尿症マウスにおける低血糖低下作用 平均体重４３〜４６？の雄の糖尿症マウス（０５７系、
黒色、　ＭＨＩ由来）の各群に８日間１日当り体Ｕ　Ｉ
　Ｋｇにつき２〜．５〜または１１００ｒｎの投与量で
トラガカント粘質物中の試験化合物Ｗ塩酸塩を経口投与
した。最後の投与後６時間目に各動物は尾静脈から採血
された。

廂液中グルコース軟はＧＯＤ　−Ｐｅｒｉｃｌのグルコ
スーオキシダーゼ法により評価された。

対照群（薬物の混入されていないトラガカント粘質物の
膜力がなされた）が各試験について包含された。

血中グルコース濃度の減少−は同時に行なう対照物との
比較により計算された。

得られた結果は以下の表工Ａに示されている。

表　　工Ａ ２　　　　　　　　　　　　−２５ ５　　　　　　　　　　　　−２８ １００　　　　　　　　　　　　　−５０断食させたラ
ットにおける面糖低下作用各々が１７１〜１７４２であ
る雄のラット（スプラーグードウリイ系）に４日間１日
当り体重１に２につき１００■の投与量でトラガヵント
粘質物実の試験化合物Ｗ塩酸塩を経口投与した。第６回
の投与後４時間して各動物は第４回の投与までそしてそ
れ以後も食物なしで保持された。最後の投与後３時間し
て各動物はその尾静脈から採血された。

血中グルコース量はＧＯＤ　−Ｐｅｒｉｄのグルコース
−オキシダーゼ法により評価された。

対照群（薬物の混入されていないトラガカント粘質物の
投与がなされた）空缶試験について包含された。

抑中グルコース濃度の減少チは同時に行なう対照との比
ン（・・濃ζより計算された。

得られた結果は以下の表よりに示されている。

表　　より ラットにおける脂質低下作用 各１２０−１５０１ｉ’である雄のウィスター系ラット
を８１１トで檻に入れ、それらに０．５％ｗ／ｗコレス
テロールおよび０．２５％Ｗ／Ｗコリン酸を混入してい
るペレット状食餌を１０日間与えた。この期間のＩ徒後
の６０間に１日当り体重１にりにつきトラガーｈント粘
質物中の５０　’Ｖｓ　１００　’ｆ、または２００１
ｎｇの投与量での試験化合物を経口投与した。

１０日口の正午に各動物は固体炭酸からの二酸化炭素の
吸入により殺された。血液試料を心瞭穿刺により回収し
そしてその血清コレステロール値および４ｆＩｌ清トリ
グリセリド値金自動分析機により分析した。

対照群（薬物の混入されていないトラガカント粘質物の
投与量のみを含有している）が各試験について包含され
た。

Ｊｍ清コレステロールおよび而清トリグリセリドの濃度
の減少チは使用される試験化合物の各濃度について同時
罠行なう対照との比較により計算された。

得られた結果は以下の表■に示されている。

表　　Ｉ＋ Ａ　２００　　　　　　　　−８２．−６２．−８３　
−８５．−８９．−７５１００　　　　　　　　　　　
　−３５　　　　　　−１−３（Ｓ３０　　　　　　　
　　　　−１３　　　　　　　＋６７Ｄ　　２００　　
　　　　　　　　　　−６３　　　　　　　−５９Ｗ　
２［］０　　　　　’　　　　　　　　３１　　　　　
　　＋５５７　２００　　　　　　　　　　　−７２　
　　　　　−６０これら化合物の有用性はそれらが以下
の試験で示されるように単に非常に低い毒性を有するに
すぎないという事実により高められる。

マウスにおける経口毒性 マウスの各群に類別した投与量の試験化合物（トラガカ
ント粘實物の０．５％ｗ／ｖ水性懸濁液中における）を
経口投与しそしてその後６日間観察した。各投−リケレ
ベルでこの期間中に死亡した動物のチがグラフを構成す
るのに使用され、これによりＬＤ５０、すなわちマウス
の５０チの死亡に必要な動物体重ｌ　Ｋｆについての投
与量ηが計算された。

本発明の化合物を試験したところ各化合物のＬＤ５０は
動物体重Ｉ　Ｋｆ当り１０００１１９以上であった。

一般式■の化合物はたとえば後述のような既知方法（す
なわち従来使用されたかまたは学文献に記載された方法
）を適用または適応させることにより製造されうる。

（Ａ）　　本発明の一特徴によれば、一般式Ｉの化合物
は一般式 （式中、Ａ％Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎおよびｐは前述の定
義を有する）の化合物を一般式 （式中、Ｒ１およびｍは前述の定義を有しそしてＨａｌ
はハロケ゛ン原子、好ましくは塩素原子を表わす）のス
ルホン化剤と反応させることにより製造される。

上記の反応は一般には０℃と反応混合物の還流温度との
間の温度で、場合によりたとえばトリアルキルアミン（
たとえばトリエチルアミン）またはピリジンの塩基の存
在下で水中または有機溶媒中で実施される。過剰の塩基
はこの反応のための溶媒として役に立つことができる。

０３）　　本発明のさらに別の特徴によれば、一般式Ｉ
の化合物は一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍおよびｎは前述の定義を
有する）の化合物またはそれの反応性誘導体たとえば酸
クロライドまたは酸エステル（場合により反応系中で調
製される）を一般式（式中、Ａ、Ｒ４およびｐは前述の
定義を有する）の化合物と反応させることにより製造さ
れる。

上記の反応は一般には周囲混度以−ヒでありうる温度た
とえば１０℃〜５０℃で不活性有機溶媒（た表えはジメ
チルホルムアミドまたはジオキサン）中においてしかも
好ましくはたとえばトリアルキルアミン（たとえばトリ
エチルアミン）のような酸結合剤の存在下で実施される
。

前記の酸クロライドは既知方法を適用または適応させて
一般式■の化合物をチオニルクロライドと反応させるこ
とにより製造されうる。

一般式■の化合物は一般式■の化合物を一般式 １ （式中Ｒ２、Ｒ５およびｎはｍｌ述の定義を有するンの
化合物゛または一般式 （式中Ｒ２、Ｒ５およびｎは前述の定義を有する）の化
合物またはその反応性誘導体（たとえば酸クロツイド）
と前Ｎ６　Ｇ’）に記載のと同様の方法で反応させるこ
とにより製造されうる。

一般式■の化合物は前記（Ａ）に記載と同様の方法で一
般式■の化合物を一般式■の化合物と反応させることに
より製造されうる。

一般式のＩＩＩ、　Ｖ、■およびＶＩＩの化合物は既知
化合物であるかまたけ既知方法の適用または適応により
製造されうる。

本発明の一％徴によれば、一般式■の化合物は既知方法
の適用または適応によりそれらの薬学的に許容しうる塩
に変換されそして逆も同様に可能である。

この操作はそれ自体で有用であると同様にたとえば晶出
法のような既知方法によりこれら化合物およびそれらの
塩および存在する不純物の水中および種々の有機溶媒中
における溶解度の差を利用することによる一般式ｉの化
合物およびそれらの塩の精製のためにも有用である。

（＋）　　式中Ｒ１またはＲ６がカルボキシ基を表わす
化合物はたとえばメタノールまたはエタノールまたは水
とアセトンとの混合物のような適当な溶媒中で適当な塩
太（たとえば適当なアミン）または一般式 ％式％ （式中Ｍ１はアルカリ金に４　（たとえばナトリウムま
たはカリウム）の涼イを表わしそしてＲＶｊ：　４個′
までの炭素原子を有するアルキル基（たとえばメチル基
またはエチル基）または水素原子を表わす）の化合物と
反応させ、ついで必要に応じて溶媒の一部分またはすべ
てを蒸発させそし７て固体塩を４１すめることによりそ
れらの薬学的に許容しうる１工に基の塩に変換されうる
。

これらの塩はたとえば適当な溶媒（たとえば水またはエ
タノール）中の溶液状態にある適当な酸（たとえば氷酢
酸）と反応させついで必要に応じて溶媒の一部分または
すべてを蒸発させそして一般式■の固体化合物を集める
ことにより一般式Ｉの凍化合物に変換されうる。

（：１）一般式■の化合物はたとえば適当な溶媒（たと
えばアセトン、メタノールまたはエタノール）中におけ
る溶液またはＢ濁液の状態にある適当な酸と反応させ、
ついで必要に応じて溶媒の一部分またはすべてを蒸発さ
せそして固体塩を集めることによりそれらの薬学的に許
容しうる酸伺加塩に変換されうる。

これらの酸付加塩はたとえば適当な溶媒（たとえばエタ
ノール）の存在下でアンモニア水溶液と反応させついで
弱酸（たとえば氷酢酸）で処理することにより一般式■
の凍化合物に変換されうる。

当業者ならば本発明の前記方法の実施において第二の反
応が起こるのを避けるために各反応成分中に化学保護基
を導入するのが望ましいことが理解されよう。たとえば
前記誘導体の製法において、一般式ＩＫ関して定義され
た基Ｒ１およびＲ３の定義内にあるヒドロキシ置換基は
前記反応の前にベンジルオキシ基に変換され、ついでそ
の後に保護ベンジル基が除去されうる。

ある種の反応成分中に存在するアミノ基、アルキルアミ
ノ基、カルボキシ基およびヒドロキシ基は通常アミン類
、カルボン酸類またはアルコール類を保護するために用
いられしかもその使用が残りの分子に悪い影響を及はさ
ない保護基により保肯されうろことを理解されたい。

例示すればアミノ基およびアルキルアミノ基はたとえば
第６級ブトキシカルボニル、　　２，２．２−トリクロ
ロエトキシカルボニル、トリクロロアセチル、トリチル
、ベンジル、ジベンジル、ベンジルオキシカルボニル、
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル、クロロアセチルまたはトリフ
ルオロアセチルのような基により保護されうる。

カルボキシ基はたとえばメトキシメチル、第６級ブチル
、ベンズヒドリル、ｐ−ニトロベンジルまたはｐ−メト
キシベンジルのような基により保護されそしてヒドロキ
シ基はたとえばベンジル、ｌ−リチル、テトラヒドロピ
ラニルまたは２−メトキシプロプ−２−イルのような基
により保護されうる。

これら種々の保護基は同時にかまｋは逐次的に除去され
うる。たとえば次のようである。

１、　アミン類の保護基の除去は以下のように実施さノ
する。

第６級ブトキシカルボニル基、トリチル基またはｐ−メ
トキシベンジルオキシカルボニル基の局舎には酸媒体中
での処理によりなされる。

トリフルオロ酢酸を使用しそしてその方法け０〜２０℃
の温度で実施するかまたは無水ぎ酸または水性ぎ酸ある
いはｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸を
２０℃と反応混合物の還流温度との間の温度でアセトン
またはアセトニ）　ＩＪシル中使用するのが好ましい。

これらの条件下で一般弐Ｉの化合物はトリフルオロアセ
テート、ぎ酸との溶媒和物、メタンスルホネ−）ｔ＊は
ｐ−）ルエンスルホネートの形態で得られ、そしてこれ
らから残りの分子に影響せずにそれの塩の１種からアミ
ンを得るためにそれ自体既知であるいずれかの方法によ
りアミン基が遊離されうる。特にこの方法は化合物をイ
オン交換樹脂と接触させることにより寸たけ有機塩基の
作用により実施される。

２．２．２−　）リクロローエトキシカルボニル基また
はｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基の場合には還
元（特に酢酸中の亜鉛での処理による）によりなされる
。

クロロアセチル基またはトリクロロアセチル基の場合に
は英国特許第１，４５４，５８９号明細書に記載の方法
を適用することによりなされる。

ベンジル基、ジベンジル基またはベンジルオキシカルボ
ニル基の場合には接触水素添加によりなされる。

トリフルオロアセチル基の場合には塩基性媒体中での処
理によりなされる。

２、　カルボキシ基からの保護基の除去は以下のように
実施される。

第６級ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基またはベンズ
ヒドリル基の場合にはアミン基からの保護トリチル基の
除去について前記１．た条件下で酸媒体中において処理
することによりなされる。ベンズヒドリル基の場合には
その方法はアニソールの存在下で実施されうる。

メトキシメチル基の場合には希酸媒体中での処理により
なされる。

ｐ−＝）ロベンジル基の場合には還元（特に酢酸中での
亜鉛での処理または水素添加）によりなされる。

６、　ヒドロギシ基からの保護基の除去は以下のように
実施される。

ベンジル基、トリチル基寸たけテトラヒトピーｙニル基
の場合にはたとえばトリフ　／Ｌ／オロ酢酸、水性また
は非水性のぎ酸あるいはｐ−トルエンスルホン酸での酸
分解によりなされる。

２−メトキシ−プロプ−２−イル基のμ）合には英国時
Ｒ′「第２０２１５６１号明細書に記載の方法にしたが
ってなされる。

本発明の化合物の合成の間に、適当な段階で１個または
それ以」二の置換基の性質を変更するのが望ましいこと
が理解されよう。たとえばＲ１またはＲ６がアミノ基を
表わす一般式■の化合物はＲ１またはＲ６がニトロ基を
表わす一般式■の相当する化合物からかかる変換のため
の既知方法を適用または適ＵＦ；させることにより択一
的に製造されうる。Ｒ１またはＲ５がアミノ基を表わす
一般式■の化合物はジアゾニウム塩（これはＭｏｒｒｉ
ｓｏｎおよびＢＯｙｄ両氏編ｊ　Ｏｒｇａｎｌｃ　Ｏｈ
ｅｍｉｅｔｒｙＪ（１９５９）に記載の合成において有
用である）そしてこれよりたとえば沃素原子に変換され
ることができる。

以下に本発明の化合物の製法を実施例および参考例によ
り説明する。

実ＪＭ１り！．１１　　化合物Ａ ２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１＝イルゾロビ
ル）ベンズアミド（３２．９．Ｐ）をピリジンＣ１６５
ｍｌ）中に浴Ｓし、これに４−クロロベンゼンスルホニ
ルクロライド（　４　１．　２　１１　）を少しずつ加
えた。反応混合物の温度は５２℃に上昇した。この浴液
を室渦で４時間攪拌しそして水（１．５１）中に注いで
油状物を沈殿させたが、これは放１λすると徐々に固化
した。この固体を集め、水洗しついでエタノールから再
結晶させて２−（４−：／ロロベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−　（　３−イミダゾール−１−イルプロピル）
ベンズアミド（２４．４ｊｌ）を白色固体の形態で得た
。＋ｎ．ｐ．　１　７　５〜１７７℃。

前ＨＣの出発物質として使用された２−アミノ−Ｎ−　
（　３−イミダゾール−１　−イルプロピル）ベンズア
ミドは以Ｆのようにして製造された。

ジオキサン（１００ｗＪ）中における３−イミダゾール
−１−イルプロピルアミン（１７．２ｊ１）の（■拌溶
液にイサト酸無水物（２２．０９）を少しずつ１５分か
けて加えた。４０分間猜ｒｌ’を続けてからそのｄ液を
真空中で蒸発させて２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾー
ル−１−イルプロピル）ベンズアミドを鈍黄色固体とし
て得、これはさらに精製せずに使用された。

実施ｆｉｔ　　２〜１２ ４−クロロベンゼンスルホニルクロライドまたは２−ア
ミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロビル）ベ
ンズアミドを以下に示した出発物質に置き換える以外は
２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−　（
　３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミド
の製法に関する実ｍ列１に記載の方法と同様に操作する
ことによシ以下の一般式■の化合物が製造された。化合
物の記号はかっこ内に示されている。かつこの前の数字
は実施例番号である。

２（Ｂ）：２−（３−１０ロベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズ
アミド（白色固体、ｍｌ、１３９〜１４２℃）（出発物
質として３−クロロベンゼンスルホニルクロライド使用
） ３（０）：２−（２−１０ロベンゼンスルホンアミド）
　−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベン
ズアミド（灰白色固体、ｍ、ｐ、　１５４〜１５８℃）
（出発物質として２−クロロベンゼンスルホニルクロラ
イド使用） ４（Ｄｉ：２−（４−ブロモベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズ
アミド（白色固体、出、ｐ、　１７８〜１８０℃）（出
発物質として４−プロモベンゼンスルホニルクロライド
使用） ５（ｇ）：２−（ベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（５
−イミダゾール−１−イルプロピル）べ／ズアミド（灰
白色固体、ｍ、ｐ、　１１２〜１１４℃（出発物質とし
てベンゼンスルホニルクロライド使用） ６（ｙ）：２−＜４−１チルベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イきダシ−ルー１−イルプロピル）ベンズ
アミド（灰白色固体、ｍ、ｐ、　１４７〜１４９℃）（
出発物質として４−メヂルベンゼンスルホニルク・ロラ
イド使用） ７（Ｇ）　：　２−　（３，４−ジメチルベンゼンスル
ホンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロ
ピル）ベンズアきド（白色固体、Ｊｐ。１７２〜１７４
℃）（出発物質として６．４−ジメチルベンゼンスルホ
ニルクロライド１史用） Ｆ３　（Ｈ）　：　２−　（４−ニトロペンセンスルホ
ンアミド）−Ｎ−（５−イきダシ−ルー１−イルプロピ
ル）ベンズアミド（淡黄褐色固体、ｍ、ｐ、　１４８〜
１５０℃）（出発物質として４−ニトロペンセンスルホ
ニルクロライ　ド１史用） ９（工）：５−りＵロー２−（４−クロロベンゼンスル
ホンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロ
ピル）ベンズアミド（白色固体、ｍ、ｐ、　１２５〜１
２８℃）（出発物質として５−クロロ−２−アミノ−Ｎ
−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミ
ド使用） １０（Ｊ）：　２−　（２，５−：）クロロベンゼンス
ルホンアミド）　”　Ｎ　−（３−イきダシ−ルー１−
イルプロピル）ベンズアミド（淡黄褐色固体、ｍ、１）
、、１９８〜２００℃）（出発物質とＬ［２，５−ジク
ロロベンゼンスルホニルクロライド使用） １１（Ｋ）：　２−　（２−二トロベンゼンスルホンア
ミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）
ベンズアミド（淡黄褐色固体、ｍ、ｐ、１４５〜１４７
℃）（出発物質として２−二）　Ｃｔぺ／ゼンスルホニ
ルクロライ　ド使用） １２（Ｌ）ｊ　２−　（４−フルオロベンゼンスルホン
アミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル
）ベンズアンド（白色固体、ｍ、Ｉ）、　１１７〜１１
８℃）（出発′物質として４−フルオロベンゼンスルホ
ニルク［ｌライド使用） 実施しｔ１１３　　化合物Ｍ ２−アミノ−Ｎ−（３−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）フロビル〕ペンズアξド（１０，５Ｆ）をピリ
ジン（５０ｗＪ）に溶解し、これに４−クロロベンゼン
スルホニルクロライ）（１２，３５ｊｌ）を５分間かけ
て少しずつ加えた。反応混合物の温度は４５℃に上昇し
た。この溶液を４時間室温で攪拌しそしてピリジンを真
空中で蒸発させて茶褐色油状物を得た。この油状物をク
ロロホルムおよびメタノール（１９Ｍ）の混合物で溶離
させながらシリカゲル上でクロマトグラフィーＫかけて
２−（４−クロロベンゼンスルホ／アミド）−Ｎ−（３
−（２−メチルイきダシ−ルー１−イル）プロピル〕ベ
ンズアミドを白色固体（７ｐ）の形態で得た。ｍ、１）
、　１２２〜１２５℃。

前記の出発物質として使用される２−アミノ−Ｎ−（３
−（２−メチシイミグゾール−１−イル）プロピル〕ベ
ンズアミドは３−イきダシ−ルー１−イルプロピルアミ
ンを６−（２−メチルイきダシ−ルー１−イル）プロピ
ルアミンに置き換える以外は２−アミノ−Ｎ−（３−イ
ミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミドの製造に
関ｊ−る前記実施例１０後段に記載と同（）ｋの方法で
操作することによシ製造された。

２−アミノ−Ｎ−（３−（２−メチルイミダゾール−１
−イル）プロピル〕ベンズアミドは油状物の形態で回収
され、これはさらに精製せずに使用された。

実施例１４　化合物Ｎ ２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピ
ル）ベンズアミドを２−アきノーＮ−［３−（４−メチ
ルイミダゾール−１−イル）プロピル］ベンズアミドに
置き換える以外は２−（４−クロロベンゼンスルホンア
ミド）−Ｎ−（５−イミダゾール−１−イルプロピル）
ベンズアミドの製法に関する前記実施例１に襄己載と同
様の方法で操作することによＪ）２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−Ｎ−Ｃ３−（４−メチルイミダ
ゾール−１−イル）プロピル）ベンズアミドが白色固体
形態で’Ｒａ　サレｆ’−０ｍ、ｐ、１２３〜１２５℃
。

前記の山元′物質として使用された２−アミノ−Ｎ−（
３−（４−、メチルイミダ′−ルー１−イル）プロピル
〕−＜ンズアξドは３−イミタゞソ゛−ルー１−イルプ
ロピルアミンを３−（４−メチシイミグゾール−１−イ
ル）プロピルアミンに置き換える以外は２−アミノ−Ｎ
−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミ
ド１の製造に関」゛る前記実施例１の後段に記載と１司
様の方法で操作することにより製造された。

２−アミノ−Ｎ−（３−（４−メチルイｉ′ゾールー１
−イル）プロピル〕ベンズアミドは油状物の形態で回収
され、これはさらに棺製せｒに使用さノｔだ。

実施列１５　化合物０ ４−クロロベンゼンスルホニルクロライトラ４−ニド【
１ベンゼンスルホニルクロライドに置キ換よる以外は２
−（４−クロロペンセンスルホンアミド）　−Ｎ　−（
６−（４−メチルレイミグゾール−１−・イル）プロピ
ル〕ベンズアミドの製法に関する前ｄｔ３の実施例１４
に記載と同様に１・■作することによ、１２−　（４−
ニトロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−（４−メ
チシイミグゾール−１−イル）プ［１ビ′ル〕ベンズア
ミドが黄色固体形態で製造された。ｍ、ｐ、１５３〜１
５５’Ｃ。

実施列１６　化合物Ｐ ２−（４−ニトロベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（５
−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミド（６
ａ４ｐ）を氷酢酸（３０ｍｌ）中に溶解し、これに”１
６　Ｗ／ｗ　ハラジウム／木炭（ａＯｊｌ）を加えた。

混合物を４時間水素界囲気下で攪拌し、θ５過して触媒
を除きそして蒸発させた。固体残留物を水に溶解し、そ
の溶液をアンモニア水浴液の添加によルｐＨ９に調整し
た。沈殿した固体を集め、ついでエタノールから再結晶
させて２−（４−アミノベンゼンスルホンアミド）−Ｎ
−（５−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミ
ド（２６，７９）を白色固体形態で得た。

ｍ、ｐ、　１７１〜１７５℃。

前記で使用された２−（４−ニトロベンゼンスルホンア
ミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）
べ／ズアミドは前記実施例８に記載のようにして製造さ
れた。

実施例１７　化合物Ａ 蒸気浴上８０℃で水（５０＋ｑ／）中における２−アミ
ノ−Ｎ−（６−イミダゾール−１−イルプ「Ｊビル）ベ
ンズアミド（１，８ア）の浴液に４−り自ロベンゼンス
ルホニルクロライト（１，５１＋）を２分間かけて少し
ずつ加えた。この混合物を３時間８０〜９０℃で攪拌し
、室温に冷却しそして旭和炭酸水累ナトリウム水浴液で
ｐＨ７にした。

沈設した粗住酸物をジクロロメタン（２Ｘ１００ｍ／）
中に抽出し、生成する溶液を４Ａ酸マグネシウム上で乾
燥させ゛りいで蒸発させて固体を得た。このＩＩ！１１
体？エタノールから再結晶させて２−（４−クロロベン
ゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−
イルゾロピル）ベンズアミド（１，４９）を白色固体の
形態で得た。ｍ、ｐ。

１７４〜１７６℃。

実施的１Ｂ　化合物Ａ ２−（４−１０ロベンゼンスルホ／アミド）ベンゾイル
クロライド（３，４０９）を室温でろ一イミダゾールー
１−イルプロピルアミン（ｔ２９））、トリエチルアミ
ン（１，０４９）およびジメチルホルムアミド（２５ｄ
）の攪拌混合物に少しずつ加えた。混合物の湯度は３３
℃に上昇し、ついでその混合物を４時間室温で攪拌し、
その抜水（５００ｄ）中に注いだ。水溶液をガムとして
沈殿した粗生成物から傾瀉した。このガム状物をジクロ
ロメタン（５０肩Ｉ）中に浴解し、その溶液を硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させそしてその浴液を蒸発させた。粗
生成物を酢酸エチルからＭｕ晶させて２−（４−クロロ
ベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−
１−イルプロピル）ベンズアミドを白色固体の形態で１
υだ。ｍ、ｐ、　ｉ　７５〜１７７℃（収ｉ２．１ｊｌ
）。

実施１列　　　１９〜５０ ４−クロロベンゼンスルホニルクロライトオよび／また
は２−アミノ−Ｎ−（５−イミダゾール−１−イルプロ
ピル）ベンズアミドを以下に示した出発物質に置き侯え
る以外は２−（４−クロロベンゼンスルホンアミド）−
Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズア
ミドの製法に関するルＪ記実施例１の記載と同様に操作
することによシ以下の一般式■の化合物が製造された（
化合物の記号はかっこ内に示されておシ、その前の数字
は実施例番号である。

１９（Ｑ）：　２−　（４−メトキシベンゼンスルホン
アミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル
）ベンズアミド（白色固体、ＩΩ、ｐ、　１７９〜１８
１℃）（出発物質として４−メトキシベンゼンスルホニ
ルクロライド使用） ２０（Ｒ）：　２−　（４−７セトアミドベンゼンスル
ホンアンド）−Ｎ−（３−イミダゾールー１−イルプロ
ピル）ベンズアミド（白色ＩＩ！′ＬＩ体、ｍ、ｐ。１
９２〜１９４℃ン（出発１吻質として４−アセトアミド
ベンゼンスルホニルクロライド餌用） ２１（ＳＣ２−（４−イソゾロビルベンゼンスルポンア
ミド）−Ｎ−（ろ−イミダゾールー１−イルプロピル）
ベンズアミド（白色固１＋、ｉｎ、ｐ、　ｉ６ｏ〜１６
２℃ン（出発！肉質とし７て４−イソゾロビルベン七ン
スルホニルク「１ライド使用） ２２（Ｔ）：　２−　（４−第３級ブチルベンゼンスル
ホンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロ
ピル）ベンズアミド（白色固体、ｍ、ｐ、　１６３〜１
６６℃）（出発７肉質として４−　Ｋ（３級ブチルベン
ゼンスルホニルクロライド使用） ２３（Ｕ）：　２−　（４−オクチルベンゼンスルホン
アミド）　−Ｎ　−（３−イミダゾール−１−イルゾロ
ビルン〈／ズアミド（白色１摺体、ｍ、Ｌｌ）、１０９
〜１１１℃）（出発′（勿質として４−オクチルベンゼ
ンスルホニルクロライド使用） ２４（Ｔ／）；　２−　（４−エトキシカルボニルベン
ゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−
イルプロピル）ベンズアミド（灰色がふった白色固体、
ｍ、ｐ、１５６〜１５８℃）（出発物質として４−エト
キシカルボニルベンゼンスルホニルクロライド１吏用） ２５ｉＷ）：２−（３−）リフルオロメチルベンゼンス
ルホンアミド）−Ｎ−（５−イミダゾール−１−イルプ
ロピル）ベンズアミド（白色固体、ｍ、ｐ、１３３〜１
３７℃）（出発物質として３−トリフルオロメチルベン
ゼノスルホニルク【１ライド仙用） ２６（Ｘ）：　２−　（３，４−ジク「ｌロベンゼンス
ルホンアミド）−Ｎ〜（６−イミダゾール−１−イルプ
ロピル）ベンズアミド（白色固体、、ｍ、ｐ。１６４〜
１６７℃）（出発′物質としてろ、４〜ジクｉｆｆ　ｌ
’Ｊべ／ゼンスルホニルク「１ライド使用） ２７（ＭＣ２〜（２，４−ジクＬ１０ベンゼンスルホン
アｉド）　−Ｎ　−（３−イミダゾール−１−イルプロ
ピル）ベンズアミド（灰白色固体、ｊＴｌ＋ｐ１１５２
〜１５５℃）（出発′肉質とり、”Ｃ２，４−）クロロ
ベンゼンスルホニルクロライド１吏用） ２８（Ｚ）：　２−　（２，６−−）り【１０ベンゼン
スルホンアミトン−Ｎ−（３−イミグソ゛−ルー１−イ
ルプロピル）ベンズアミド（灰白色固体ｓ　　”−ｐ−
２０３〜２０５℃）（出発物質とし’ｃ２．６−ｄりＯ
Ｃ７ヘンゼンスルホニルりａライド使用） ２９（ＡＡ）：２−　（２，６−ジクロＬ７ベ／ゼ／ス
ルホ／アミトン−Ｎ−（３−イミダソ゛・−ルー１−イ
ルプロピル）ベンズアミド（灰白色固体、川、Ｉ）、　
１５５〜１５５℃）（出発物Ａとシテ２．３−：）り０
１７−＜ンゼンスルホニルクＩＪライド使用） ３０（Ｅ１３）：２−　（２−）リフルオロメチルベン
ゼンスルホンアミド＞　−１ｒ　−＜　６−−（ミダゾ
ール−１−イルゾロビル）ベンズアミド（淡黄褐色、ｍ
、ｐ、１７３〜１７５℃）（出発物質とｔ、−Ｃ２−）
リフルオロメチルベンゼンスル）Ｊ−ニルク【１ライド
使用）３１（■）：２−（４−クロロ−２−トリソルオ
ロメチルベンゼンスルホンアミド）　−Ｎ−（３−イミ
ダゾール−１−イルゾロビル）べンズアミド（灰白色固
体、ｍ、ｐ、１５５〜１５７℃）（出発物質として４−
クロロ−２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルク
ロライド使用） ３２（ＩＤ）：２−　（３，５−ビストリフルオロメチ
ルベンゼンスルホンアミ１−Ｎ−（３１ ミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミド（灰白色
固体、ｍ、ｐ、　Ｉ　Ｏ９℃）（出発物質と（２て６，
５−ビストリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロラ
イド使用）３３（ｗＵ）：２−　（２，４，５−）リク
ロｏベンゼンスル・ホンアミド）−Ｎ−（！ｌｌ−イミ
ダシール−１−イルプロピルベンズアミド（灰白色固体
、ｍ、ｐ、１９０〜２００℃）（出発物質として２．４
’、５−　トリクロロベンゼンスルホニルクロライド使
用） ３４（ＦＦ）：２−　（２，３，４−トリクロロベンゼ
ンスルホンアミトン−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イ
ルプロピル）ベンズアミド（灰白色固体、ｍ、ｐ、　１
９５〜１９７℃）（出発物質トシて２，３．４−　）リ
クロロベンゼンスルホニルクロライド使用） ３５（ＧＧ）：２−　（４−クロロ−６−ドリフルオロ
イチルベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−＜５−イｔダシ
ールー１−イルプロピル）ベンズアミド（白色固体、ｍ
、ｐ、１４８〜１５１Ｃ）（出発物質として４−クロロ
−６−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロライ
ド使用） ３６（田）＋５−クロロ−２−（３−）リフルオロメチ
ルベンゼンスルホンアミ））−Ｎ−（３−イきダシ−ル
ー１−イルプロピル）ベンズアンド（白色固体、ｒｎ、
ｐ、１５９〜１６２Ｕ）（出発物質として５−クロロ−
２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピ
ル）べ／ズアミドおよび３−トリフルオロメチルベンゼ
ンスルホニルク［１ライド使用） ３７（工Ｉ）：５−クロロ−２−（３，５−ビストリフ
ルオロメチルベンゼンスルホ／アミド）−Ｎ−（３−イ
ミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミド（白色固
体、ｍ、ｐ。

１４９〜１５０℃）（出発物質として５−クロロ−２−
アミノ−Ｎ−（６−イミダゾール−１−イルプロピル）
ベンズアミドおよび６，５−ビストリフルオロメチルベ
ンゼンスルホニルクロライド使用） ３８（ＪＪ）：５−クロロ−２−（３−クロロベンゼン
スルホンアミド）　−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イ
ルプロピル）ベンズアミド（白色固体、ｍ、ｐ、１２４
〜１２６℃）（出発物質として５−クロロ−２−アミノ
−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）（ンズ
アミドおよび３−クロロベンゼンスルホニルクロライド
使用） ３９（ＫＫ）：２−　（３−フルオロベンゼンスルホン
アミド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル
）ベンズアミド（白色固体。

ｍ、ｐ、　１４７〜１４９℃）（出発物質として３−フ
ルオロベンゼンスルホ；ルクロライド便用） ４０（ＬＬ）：２−　（３−フルオロ−４−メチルベン
ゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イミダシール−１−
イルプロピル）ベンズアミド（灰白色固体、ｍ、ｐ、１
５５〜１５７℃）（出発物質として３−フルメロ−４−
メチルベンゼンスルホニルクロライド使用）４１（ＭＭ
）：２−　（５−ブロモベンゼンスルホンアンド）−Ｎ
−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミ
ド（白色固体、ｍ、ｐ、　１４６〜１４８℃）（出発物
質としてろ一フロモベンゼンスルホニルクロライド使用
） ４２（ＮＮ）：２−（５−二トロベンゼンスルホンアミ
ド）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベ
ンズアミド（淡黄褐色、ｍ、ｐ。１６０〜１６２℃）（
出発物質として３−ニトロベンゼンスルホニルクロライ
ド使用） ４５ＣＯＯ’）：２−　（２，４−ジフルオロベンゼン
スルホンアミド）−Ｎ−（３−イミダシール−１−イル
プロピル）ベンズアきド（クリーム色固体、ｍ、ｐ、１
２２〜１２４℃）（出発物質として２，４−ジフルオロ
ベンゼンスルホニルクロライド使用） ４４（ｐｐ）：２−　（６−メチルベンゼンスルホンア
ミド）　−Ｎ　−（３−イミダシーツし−１−イルプロ
ピル）ベンズアミド（灰白色固体、ｍ、ｐ、　１６０〜
１６１℃）（出発物質として３−メチルベンービンスル
ホ二二ルクロライト使用） ４５（ＱＱ、）４２−　（２−メチルベンゼンスルｐＪ
＜ンアミド）−Ｎ−（５−イミダゾール−１−イルプロ
ピルンペンズアミド（白色固体、ｍ＝ｐ、　１３９〜１
４１℃）（出９？ｌ！＋勿質として２−メチルベンゼン
スルホニルク［ボライド便用） ４６（ＲＲ）：２−　（２−）ｋオロベ／ゼンスルホン
アミド）−Ｎ−（５−イきダシ−ル−１−イルプロピル
）ベンズアミド（灰白色固体、川、ｐ、　１１５〜１１
７℃）（出発・物質として２−フルオロベン−トンスル
ホニルクロライド開用） ４７（ｓｓ）：２−　（２−りｏｒｚ−５−）リフルオ
ロメチルベンゼンスルホンアミド）　−Ｎ　−（３−イ
ミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミド（淡茶色
固体、　ｍ、ｐ、　　１８１〜１８４℃）（出発物質と
して２−クロロ−５−）　ＩＪ　フルオロメチルベンセ
ンスルホニルクロライド使用） ４Ｂ（ＵｔＪ）：２−　（４−クロロベンゼンスルホン
アはド）−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルブチル）
ベンズアミド（灰白色固体、ｍ−ｐ、　１３１〜１３３
℃）（出発物質として２−アミツーＮ−（４−イミダゾ
ール−１−イルブチル）ベンズアミトイ史用ン ４９（Ｍｌ／）：２−　（／１−クロロベンゼンスルホ
ンアンド）−Ｎ−（２−イミダゾール−１−イルエチル
）ベンズアミド（白色固体、ｍ、ｐ。

１６０〜１ｓｓｔ）（出発物質とじて２−アミノ−Ｎ−
（２−イミダゾール−１−イルエチル）ベンズアミド便
用） ５０（ｗン：ω−２−（４−クロ［Ｊベンゼンスルホン
アミド）　−Ｎ　−（６−イξグゾール−１−イルブチ
ル）ベンズアミド（白色固体、ｍ、１）、　１５０〜１
５３℃）（出発′１勿質としで（ト）−２−゛アミノー
Ｎ−（６−イミダゾール−１−イルグチル）ベンズアミ
ド使用）実施例５１　化合物ＴＴ ０塩ＩＮ（９，５＋ｙｌ）および水（５０ｄ）の混合物
中における２−（４−アミンベンゼンスルホンアミド）
−Ｎ−（３−イεダシールー１−イルプロピル）ベンズ
アミド（１１，［ｊり、前記実施例１６に記載のように
し、て製造）の浴液を１１　Ｃ〜５℃に冷却し、この間
に水（１５ｇｇ）中における亜硝酸ナトリウムＣ２，０
９９）の浴液な１５分かけて滴加した。ついでｇｉＡ度
を０℃〜１０℃に維持しながら水（１０ｍυ中における
沃化カリウム（４，５８ｐ）の浴液な３０分かけて加え
た。ついでこの混合物を１５分間９５℃で加熱した。生
成する溶液を冷却しそして１０％ｗ／ｖ水酸化ナトリウ
ム水溶液の満願によ勺ｐＨ８に調整した。固体沈殿を集
め、水洗しついで酢酸エチルから再結晶させて２−（４
−ヨードベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イミダ
ゾール−１−イルプロピル）ベンズアミドを淡黄色固体
の形態で得た。ｍ、ｐ。

１６２〜１６６℃（収量３．４ｊ！ｌ）。

実施例５２　化合物Ｗ塩酸塩 ２−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド
）−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルブロピル）ベン
ズアミド（９，０９）を熱イソフロ・９ノール（９０河
ｌ）中に溶解した。これに濃塩酸水溶液（２，０ａｊ）
を加えた。生成する溶液を蒸発させて油状物を得、これ
をｇｊ・酸エチルから再結晶させて２−　（３−トリフ
ルオロメチルベンゼンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イ
ミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミド塩＃を塩
（９，５９）を白色固体の形態で得た。ｍ、ｐ、　１７
３〜１７５℃ 参考例　１ 出発物質として使用されうる２−メチルアミノ−Ｎ−（
３−イミダゾール−１−イルプロピル）ベンズアミドは
以下のようにし２て製造された。

ジオキナン（１５０ａ＋／）中における６−イξダシ−
ルー１−イルプロピルアミン＜１２．５９）の攪拌溶液
にＮ−メチルイサト酸無水物Ｎ７．７ｐ）を１５分かけ
て少しずつ加えた。４０分間攪拌を続けついでその浴液
を真空中で蒸発させ、その後インプロパツールから再結
晶させて２−メチルアミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−
１−イルプロピル）ベンズアミド（１ａＯｐ）を鈍黄色
１１１体の形態でｆ！Ｊだ。１１１．１）、　１３８〜
１４１℃。

一般式Ｉにお・いてＲ２がメチル基を表わす対応する化
合物を製造するにはト（ＩＪ記実施例で出発物質として
１史月］された２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−
１−イルプロピル）ベンズアミド−Ａｃ１の代わりに２
−メチルアミノ−Ｎ　−（３−イミダゾール−１−イル
プロピル）ベンズアミドが使用さｔｌ、うる。

参考しｌＩ２ 実施ｆｌＪ　９で出光′物質として使用された５−クロ
ロ−２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルブ
［Ｊビル）ベンズアミドは以下のように１〜て製造され
た。

ジオキサン（１５Ｄｎｒｌ）中における３−イミダゾー
ル−１−イルプロピルアミン（１７，２ｊｌ）の４Ｍ、
拌γずダ液に５−り［Ｊロイサトなに無水物＜２６．７
９）を１５分かけて少しずつ加えた。４０分間４′Ｊ′
Ｌ拌を続けついでその的液をＡ空中でに一発させて５−
クロロ−２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イ
ルプロピル）ベンズアミドを鈍黄色固体として得たが、
これｔよさらに精製せずに使用された。

実施１３’１１４　Ｆ３で出発物質として使用された２
−アミノ−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルブチル）
ベンズアミドは６−イミダゾール−１−イルプロピルア
ミンを４−イミダゾール−１−イルブチルアミンに置き
換える以外は２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１
−イルプロピル）ベンズアミドの製法に関する前記実施
例１の後半の記載と同様に操作することによシ製造され
た。

２−アミノ−Ｎ−（４−イミダゾール−１−イルブチル
）ベンズアミドは油状シ吻の形態で回１区されたが、こ
れンよさらにイ＃製せずに使用さ７と／２１．。

実施列４９で出発ｌ画質として１吏用された２−アミノ
−Ｎ−（２−イミダゾール−１−イルエチル）ベンズア
ミドは３−イミダゾール−１−イルブロピルアミンを２
−イミダゾール−１−イルエチルアミンに１５き換える
以外は２−アミ／−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イル
プロピル）ベンズアミドの製法に関する前記実施例１の
後半の記載と同様の方法で操作することにょシ製造され
た。

２−アミノ−Ｎ−（２−イミダゾール−１−イルエチル
）ベンズアミドは油状物の形態で回収さｎだが、Ｃノ１
．はさらに精製せずに使用された。

実／１１ｉレリ５０で出発白質として使用された（ト）
−２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イルブチ
ル）ベンズアミドは５−イミダゾール−イルプロピルア
ミンを（至）−３−イミダゾール−１−イルブチルアミ
ンに置き換える以外は２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾ
ール−１−イルプロピル）ベンズアミドの製法に関する
前記実施例１の後半記載と同様に操作することによシ製
造された。

（ト）−２−アミノ−Ｎ−（３−イミダゾール−１−イ
ルブチル）ベンズアミドは油状物の形態−で回収された
が、これはさらに精製せずに使用された。

本発明はその範囲内に少なくとも１種の一般式■の化合
物またはそれの薬学的に許容しうる塩を薬学的に許容し
うる担体またはコーティングと一緒に含有する薬学的組
成物を包含する。

臨床上、本発明の化合物は非経口的に投与されうるが、
しかし直腸に投与される力が好ましく、またはさらには
経口的に投与される力がよシ好ましい。

経口用固体組成物の例としてはたとえば圧縮錠剤、ビル
、粉剤お、Ｌび顆粒があげられる。かかる固体組成物中
では１種またはそれ以上の活性化合物がたとえば殿粉、
スクロースまたはラクトースのような少なくとも１種の
不活性希釈剤と混合される。またこれらの組成物は慣用
のように不活性希釈剤以外のさらに別の物質たとえばス
テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤をも含有しうる
。

経口用液体組成物の例としてはたとえば水および液体・
ぐラフインのような本技術分野で好適に使用される不活
性希釈剤を含有する薬学的に許容しうる乳濁液、浴液、
懸濁液、シロップおよびエリキシルがあげられる。不活
性希釈剤の外にかかる組成物はたとえば湿潤剤、懸濁剤
、せ眩剤、香味剤、香料および保存剤のような補助剤を
含有しつる。また経口用の本発明による組成物には希釈
剤または賦形剤の添加されたかまたは添加されない１種
またはそれ以上の活性！物質を含有している吸収性物質
（たとえばゲラチン）のカプセルもある。

非経口用の本発明による製剤のしυとしては無菌の水性
、水性−有様性および有機性の溶液、懸濁液および乳濁
液があげられる。有様溶媒または懸濁媒体の例としては
たとえばプロピレンクリコール、ポリエチレングリコー
ル、ｍ物性前（たとえばオリーブ油）および注射用の有
機エステル（たとえばオレイン酸エチル）があげられる
。まだ、これら組゛酸物はたとえば安定剤。

保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のような補助剤も
含有しうる。これらはたとえばａ＋菌保持フィルターを
通してのｚＦ５過、組成物中への滅菌剤の混入、照射ま
たは加熱によシ滅菌されうる。またこれらは滅山した固
体組成物の形態でも製造され得、そしてこれらは使用直
前に滅菌水またはいくつかの他のｄＡ菌性注射用媒体中
に俗解されうる。

直腸投与用の固体組成物の例としては既知方法にしたが
って調製されぞして１種−またはそれ以上の式１の化合
物またはそれの業学的に許容しうる塩をδ・ｎしている
生薬があげられる。

本発明の組成物中における活性成分の俤は過当な投与量
が得られるような割合を構成すべきであることが必要で
あるが変えることもできる。

いくつかの単位投与層剤形がほぼ同時に投与されうるの
は自明のことである。使用される投与量は医師によシ決
定されしかも所望の治療効果、投与経路および治療期間
および患者の症状に左右される。成人の場合その投与量
は経口では一般に１日当シミ１〜５０〜／＃体重である
。たとえば糖尿病の治療では１日当り５〜４０■／に９
体重が経口投与されそして脂質低下剤としては１日当り
１０〜５０〜／岬体重が経口投与される。

以下に本発明に、よる薬学的組成物を例により説明する
。

実施例　５３ １個に°りいて下記すなわち ラ　　り　　ト　　−　　ス　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　１００ツ殿　　　粉　　　　　　　　
　　　　　　　　　６ＣＪ’ｌｌｉ／デキストリ／４０
ダ ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　１〜を含
有しているサイズ磁２のゼラチンカプセルが常法にした
がって調製された。

第１頁の続き ０発　明　者　アントニー・ハヮード・ラブレス イギリス国王セックス州ホーン チャーチ・ウェストモアランド アベニュー１８ ０発　明　者　ジエレミー・ディピッド・プラット イギリス国王セックス州ロムフ オード・クロウマーロード３４ ０発　明　者　パーナート・トーマス・プルイギリス国
コーンウオール州う −ンセストン・セントクレザー ・ドニーズハウス（番地なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 （式中、Ａは１〜６１１！Ｉの炭素原子を有する二価の
   直鎖状または分枝鎖状のアルキレン基を表わしそしてＲ
   １はハロゲン原子またはヒドロキシ基、メルカプト基、
   アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基あるいは
   カルバモイル基−またはアルキル基、弗素置換アルキル
   基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィ
   ニル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニル
   基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキル
   カルバモイル基、ジアルキルカルバモイル基、アルカノ
   イル基、アルカノイルオキシ基またはアルカノイルアミ
   ノ基を表わしそしてｍは０またＦｉｌ、２または６の整
   数を表わし　Ｒ２は水素原子またはアルキル基を表わし
   、Ｒ５はハロゲン原子またはヒドロキシ基、アミノ基、
   ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基またはカルバモイル
   基６るいはアルキル基、弗素置換アルキル基、アルコキ
   シ基、アルコキシカルボニル基、ジアルキルアミン基、
   アルキルカルバモイル基マたはアルカノイルアミノ基を
   表わしそしてｎは０または１または２の整数を表わし、
   　Ｒ４はアルキル基を表わしそしてｐはＯまたは１また
   は２の整数を表わす）のベンズアミド誘導体またはそれ
   の薬学的に許容しうる塩。 ２）　　Ａが２個、６個または４個の炭素原子を有する
   二価の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を表わす前記
   特許請求の範囲第１項記載のベンズアミド誘導体。 ３）アルキルの基または部分、アルコキシの基または部
   分およびアルカノイルの基または部分が１〜４個の炭素
   原子を有する前記特許請求の範囲第１項または第２項記
   載のベンズアミ　ド誘導体。 ４）　　Ａがエチレン基、トリメチレン基、ろ−メチル
   トリメチレン基またはテトラメチレン基を表わしそして
   Ｒ１がハロゲン原子またはアミノ基、ニトロ基、トリフ
   ルオロメチル基またはアセトアミド基あるいはアルキル
   基、アルコキシカルボニル基または０１〜４アルコキシ
   基を表わしそしてｍが０または１．２または６の整数を
   表わし、Ｒ２が水素原子を表わし、Ｈ＆がハロゲン原子
   を表わしそしてｎが０または１を表わしそしてＲ４が２
   −位置または４−位置のアルキル基を表わしぞしてｐが
   ０または１を表わす前記特許請求の範ＩＩＱ記１項、第
   ２項または第３項のいずれが一つに記載のベンズアミド
   鋳導体。 ５）　　Ａがエチレン基、トリメチレン基またはろ一メ
   チルトリメチレン基を表わしそしてＲ１がハロゲン原子
   、トリフルオロメチル基またはアルキル基を表わしそし
   てｍが整数の１または２を表わし、　Ｒ２が水素原子を
   表わし、　Ｒ３がハロゲン原子を表わしそしてｎが０ま
   たは整数の１を表わしそしてＲ４が４−位置のアルキル
   基を表わしそしてｐがｏｌたは整数の１を表わす前記特
   許請求の範囲第１項、第２項または第３項のいずれが一
   つに記載のベンズアミ　ド誘導体。 ６）Ｒ１オよＵＲ４により表わされるアルキル基がメチ
   ルでありそしてＲ５が塩素原子を表わす前記特許請求の
   範囲第４項または第５項記載のばンズアミド訪導体。 ７）　　ｍが１でありそして基Ｒ１が２−位置、６−位
   置または４−位置にあるかあるいはＲ１がトリフルオロ
   メチル基を表わす場合にけ６−位１ｉＫある前ｄ己特許
   請求の範囲第５項または第６項記載のばンズアミド訪導
   体。 ８）　　ｍが２でありそしてＲ１は同一であり、しかも
   Ｒ１がハロゲンを表わす場合には２，４−位置、３．４
   −位置または２，５−位置にありそしてＲ１がメチルを
   表わす場合には３，４−位置にある前ｆｌ＋３特許請求
   の範囲第５項または第６項記載のばンズアミドｕ４体。 ９）　　Ａがトリメチレン基を表わす前記特許請求の範
   囲各項のいずれか一つに記載のベンズアミド誘導体。 １０）前記特許請求の範囲各項のいずれが一つに記載の
   ベンズアミド誘導体の製薬的に許容しうる塩。 １１）２−（４−クロロベンゼンスルホン°アミド）−
   Ｎ−（３−イミダゾール−１−イ７レプロピル）ベンズ
   アミドまたはそれの薬学的に許容しうる塩。 １２）　　２−　（３−トＩＪ　フルオロメチルベンゼ
   ンスルホンアミド）−Ｎ−（３−イミダソール−１−イ
   ルプロピル）ベンズアミドまたはそれの薬学的にＷ「容
   しうる塩。 １３）前記特許請求の範囲第１２項記載のベンズアミド
   誘導体の塩酸塩。 １４）実施例の２〜１６．１９〜２４および２６〜５１
   のいずれか一つにおける生成物またはその薬学的に許容
   しうる塩として命名された前記特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 １５）一般式 Ｒ２ （式中、Ａ、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４，ｎオよびｐは前記％
   許請求の範囲第１項に記載の定義を有する）の化合物を
   一般式 （式中、Ｒ１およびｍは前記特許請求の範囲第１項に記
   載の定義を有しそしてｌａｌは）・ロゲン原子を表わす
   ）のスルホン化剤と反応させることからなる前記特許請
   求の範囲第１項記載のベンズアミド誘導体の製法。 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍおよびｎは前記特許請求
   の範囲第１項に記載の定義を有する）の化合物またはそ
   れの反応性誘導体（場合により反応系中で製造される）
   を一般式 （式中ｓ　Ａｓ”およびｐは前記特許請求の範囲第１項
   に記載の定義を有する）の化合物と反応させることから
   なる前記特許請求の範囲第１項記載のベンズアミド誘導
   体の製法。 １７）　　Ｒ１およびＲ６の定義内にあるヒドロキシ基
   、アミン基、アルキルアミノ基またはカルボキシ基が反
   応前に保護されそして保護基は反応後に除去される前記
   特許請求の範囲第１５項または第１６項記載の方法の変
   法。 １Ｂ）場合によりＲ１またはＲδで表わされるニトロ基
   をアミノ基に変換する工程またはアミノ基を沃素原子に
   変換する工程を含む前記特許請求の範囲第１５項、第１
   ６項または第１７項記載の方法。 １９）得られたベンズアミド誘導体をそれの薬学的に許
   容しうる塩に変換する工程を含む前記特許請求の範囲＠
   １５〜１８項のいずれか一つに記載の方法。 ２０）　　実施例の１〜５２のいずれか一つに実質的に
   記載された前記特許請求の範囲第１５〜１９項のいずれ
   か一つに記載の方法。 ２１）前記特許請求の範囲第１５〜２０の各項のいずれ
   か一つに記載の方法により製造される前記特許請求の範
   囲第１項ｉｒ！載のベンズアミド誘導体またはその薬学
   的に許容しうる塩。 ２２）活性成分としての前記特許請求の範囲第１項記載
   のベンズアミド誘導体またはその薬学的に許容しうる塩
   を薬学的に許容しうる担体体またはコーティングと一緒
   に含有する薬学的組成物。 ２５）実質的に後述される前記ｌ特許請求の範囲第２２
   項記載の製薬学的組・酸物。 ２４）糖尿病、過リポプロティン抑症状態およびアテロ
   ーム性動脈硬化症の予防または処置における治療上有用
   な前記特許請求の範囲第１項記載のベンズアミド誘導体
   またはその薬学的に許容しうる塩。