LU84974A1 - Nouveaux derives de la benzamide,leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
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Description
« *
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la benzamide thérapeutiquement utiles, leur préparation et les Compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les dérivés de la benzamide selon 1'invention répondent à 5 la formule générale : . , ί Ί
CONH-A-N^N
‘V-Γ I CH
V'^N-SO_^ ^ I 2 \=^V> ' dans laquelle A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone, de préférence 2, 3 ou 4 atomes de carbone et, lQ représente un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode ou un radical hydroxy, mercapto, amino, nitro, cyano, carboxy ou carbamoyle, ou un radical alcoyle éventuellement substitué par du fluor (tel que trifluorométhyle),alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoyloxycarbonyle, alcoylamino, 15 dialcoylamino, alcoycarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcanoyle, alcanoy-loxy ou alcanoylamino et m représente un nombre entier compris entre 0 et 3 · ^2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, R^ représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy, amino, nitro, 20 cyano, carboxy ou carbamoyle ou un radical alcoyle éventuellement substi tué par du fluor (tel que trifluorométhyle), alcoyloxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino et n représente un nombre entier compris entre 0 et 2, représente un radical alcoyle et p représente un nombre entier 25 compris entre 0 et 2, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
On entend par radicaux alcoyle substitués .par du fluor dans ^ les définitions des substituants R_^ et R^ ; les radicaux alcoyle I I
substitués par un ou plusieurs atomes de fluor. fi'/ 2 ÿ
Les radicaux ou portions alc0yle, les radicaux ou Portions alc0yl0xy ®t les radicaux ou portions alcanoyle peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et Contenir 1 à 10 atomes de carbone (de préférence 1 à'4)„ > 5 Les Portions alcoyle dans les radicaux dialcoylamino et dialcoylcarbam0yle cités ci-dessus peuvent être les mêmes ou être - - différentes.
Lorsque chaque symbole m, n et p représente un nombre entier égal à 2 ou 3, les radicaux représentés par le symbole correspondant 10 R^ ou R^ peuvent être les mêmes 0u être différents.
Dans certains cas, les substituants R^, R^, R^, R^ et le radical alc0ylène A contribuent à une is0mérie optique. De telles formes f0nt partie de 1'invention.
Par terme "sel pharmaceutiquement acceptable" Correspondant 15 aux composés de formule générale (I), Dn entend un sel f0rmé par action d'un acide ou, lorsque R^ et R^ représentent un radical carboxy, par action d’une base, tel que l'ani0n (dans le cas d'un sel d'additi0n avec un acide) 0u le cation ( dans le cas d'un sel formé à partir d'un cDmposé de f0rmule générale (I) dans laquelle R^ et R^ représentent un 20 radical carb0xy) s0it relativement in0ffensif vis-à-vis de 1'organisme animal lorsqu'il est utilisé à des d0ses thérapeutiques telles que les propriétés pharmacologique bénéfiques du c0mp0sé de base de formule générale (I) ne s0nt pas perturbées par des effets secondaires imputables audit anion ou cation.
25 C0mme sels d'additi0n avec les acides, 0n peut citer les sels dérivés d'acides minéraux, par exemple chl0rhydrat% ,bromhydrates, phosphates, suifates et nitrates et les sels d'acides organiques par , exemple méthanesulf0nate3, hydr0xy-2 éthanesulf0nates, Qxalates, lactates.
tartrates, acétates, salicylates, citrates, propionates, succinates, 30 fumarates, maléates, méthylène-bis-^-hydroxynapht0ates, gentisates et di-p-toluoyltartrates.
Comme sels formés à partir des c0mp0sés de fQrmule générale (I) dans laquelle R^ Du R^ représente un radical carb0xy, on peut citer les sels de métaux alcalins tels que les sels de s0dium ou de </ 55 Potassium, les sels de métaux alcalin0-terreux tels que les sels de //.
3 i calcium ou de magnésium, et les sels d’ammonium, ainsi que les sels d'amines connues dans le domaine considéré Pour être pharmaceutique-ment acceptables, par exemple les sels d'ethylènediamine, ch0line, diéthanolamine, triéthanolamine, octadécylamine, diéthylamine, trié-5 thylamine, amino-2 (hydroxyméthyl)-2 propanediol-1,3 et (dihy- droxy-3,4 phényl)-l isopropylamino-2 éthanol.
Il est entendu que, lorsque 1'0n se réfère aux c0mp0sés de formule générale (I) dans la présente description, Qn se réfère également à leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que définis 10 ci-dessus, lorsque le c0ntexte le permet.
SDnt particulièrement intéressants les produits de f0rmule générale (I) dans laquelle A représente un radical éthylène, trimé-thylène, méthyl-3 triméthylène, 0u tétraméthylène et R^ représente un at0me d'halogène 0u un radical amin0, nitr0, triflu0r0méthyle 0u 15 acétamido on nn radical alc0yle tel que méthyle 0n alc0yloxy Contenant 1 à 4 atomes de carbone et m représente un n0mbre entier c0mpris entre 0 et 3j Rg représente un atome d’hydrogène, R^ représente un atome d’halogène (de préférence le chlore) et n représente le nombre 0 ou 1 et représente un radical alcoyle^tel que méthyle^en position 2 ou 20 4 et p représente le nombre 0 ou 1.
Sont spécialement préférés les composés de formule générale (X) dans laquelle A représente un radical éthylène, triméthylène ou méthyl-3 triméthylène et R^ représente un atome d’halogène^un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle tel que méthyle et m représente 25 le nombre entier 1 ou 2, R représente un atome d’hydrogène, R„ repré-sente un atome d’halogène (de préférence le chlore) et n représente le nombre 0 ou 1 et R^_ représente un radical à alcoyle tel que méthyle en position 4 et p représente le nombre 0 ou 1. Lorsque m représente le nombre 1, le radical R^ est de préférence 30 en position 2,3 ou 4, 0u bien est en position 3 lorsque R^ représente un radical trifluor0méthyle. Lorsque m représente le nombre 2, les radicaux s0nt de préférence les mêmes et s0nt en p0siti0ns 2,4 : 3,4 ob 2,5 lorsque les radicaux R^ représentent des atomes d'halogène et en position 3,4 lorsqu’ils repré-35 sentent des radicaux méthyle. · l 4
Les composés de formule générale (I) possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes, en particulier ils présentent une activité hypoglycémiante et certains s0nt des intermédiaires p0ur la préparation d'autres dérivés thérapeutiquement actifs.
5 ' ^es composés de formule générale (I) abaissent les niveaux de gluco se dans le sang chez la souris souffrant de diabète sucré. Ils abaissent les concentrations de cholestérol et de triglycérides dans le sang » Ainsi, ils sont utiles dans la prévention et le traitement du diabète sucré, des états hyperlipoprotéinémiques et de 1'athérosclé-10 rose.
Sont d'un intérêt tout particulier les produits de formule générale (I) suivants, ainsi que leurs sels : A (chl0r0-4 benzènesulf0namid0)-2 N-/"( imidaz0lyl-l)-3 pr0pyl/ benzamide B (chl0r0-3 benzènesulf0namid0)-2 N-/"(imidaz0lyl-l)-3 pr0pyl/ benzamide 15 c (chl0r0-2 benzènesulf0namid0 ) -2 N-/Umidaz0lyl-l)-3 prDpyl/ benzamide D <br0m0-4 benzènesulf0namido)-2 N-/(imidaz0lyl-l)-3 pr0pyl/ benzamide E benzènesulfonamid0-2 N-/"(imidaz0lyl-l)-3 propyl/ benzamide F (méthyl-4 benzènesulf0namid0)-2 N-ZÎimidazolyl-O-3 pr0pyl/ benzamide G (diméthyl-3,4 benzènesulf0namid0 )-2 N-/*( imidaz0lyl-l ) -3 prDpyl/ 20 benzamide H (nitr0-4 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-1 )-3 propyl/ benzamide I chloro-5 (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidaz0lyl-l)-3 pr0pyly benzamide J (dichl0r0-2,5 benzènesulfonamid<^-2 N-/(imidaz0lyl-l)-3 propyl/ benzaniic 25 K (foitr0-2 benzènesulfonamidc^-2 N-ZTimidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide L (flu0r0-4 benzènesulfonamido-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 pr0pyl benzamide M (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/méthyl~2 imidazolyl-l)~3 propyl/ benzamide N (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/"(méthyl-4 imidazolyl-l)-3 propyl/ 30 benzamide i i i 5 0 (nitro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(méthyl-4 imidazolyl-l)“3 propyl/ benzamide P (amino-4 benzènesulfonamido) -2 N-/"( imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide Q (méthoxy-4 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ ' 5 benzamide R (acétamido-4 benzènesulf onamido )-2 ^-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide S (isopropyl-4 benzènesulfonamido)-2 ·Ν-/(imidazolyl-l) -3 propyl/7 benzamide 10 T (t-butyl-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide U (octyl-4 benzènesulf onamido ) -2N-/( imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide V (éthoxycarbonyl-4 benzènesulf onamido )-2 N-/"( imidazolyl-l) -3 propy/ benzamide 15 W (trifluorométhyl-3 benzènesulfonamido)-2 N_-/(imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide X (dichloro-3s4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide Y (dichloro-2,4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ 20 benzamide Z (dichloro-2, 6 benzènesulf onamido )-2 N-/"( imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide AA (dichloro-2,3 benzènesulf onamido )-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide 2 5 BB (trifluorométhyl-2 benzènesulfonamido^-2 N-/(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide CC (chloro-4 trif luorométhyl-2 benzènesulfonamido )-2 N_-/"( imidazolyl-1) -3 propy/ benzamide DD (bistrif luorométhyl-3,5 benzènesulfonamido ) -2 N-/"(imidazolyl-1) -3 30 propyl/ benzamide EE (trichloro-2,4,5 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide FF (trichloro-2,3,4 benzènesulf onamido )-2 N-/( imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide « 6 GG (chloro-4 trifluorométhyl-3 benzènesulfonamido)-2 N_-/( imidazolyl-1-)-3 propyl/ benzamide HH chloro-5 y^rifluorométhyl-3 benzènesulfonamido)-2 N-/"( imidazolyl-1 )-3 propyl/ benzamide ^ II chloro-5 (bistrifluorométhyl-3,5 benzènesulfonamido)-2 N-Z/imida- zolyl-l)-3 propyl/ benzamide JJ chloro-5 (chloro-3 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l) -3 propyl7 benzamide KK (fLuoro-3 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl7 benzamide 10 LL (fluoro-3 méthyl-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide MM (bromo-3 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide NN (nitro-3 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide 00 (dif luoro-2,4 benzènesulfonamide)-2 N-/"(imidazolyl-1)-3 propyl/ • benzamide PP (méthyl-3 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide QQ (méthyl-2 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide RR (fluoro-2 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide SS (chloro-2 trif luorométhyl-5 benzènesulf onamido ) -2 N_-/"( imidazolyl-1) -20 3 propyl/ benzamide TT (iodo-4 benzènesulfonamido)-2 Ny/(imidazolyl-l)-3 propyl/7 benzamide UU (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 Ny/"(imidazolyl-1) -4 butyl/ benzamide W (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 Ny/"(imidazolyl-l) -2 éthyl/ benzamide WW (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 ^-/"(imidazolyl-l) -3 butyl/7 benzamide 25 Les lettres A à WW sont attribuées aux composés pour faciliter les références ultérieures dans la description, par exemple dans les - tableaux qui suivent®
Les composés selon l'invention qui sont préférés sont les composés A et W (sous forme de base et sous forme de chlorhydrate).
30 Les propriétés pharmacologiques des composés de formule géné rale (I) et leurs sels sont démontrés dans les essais suivants :
Activité hypoglycémiante chez la souris diabétique A des souris diabétiques (souche C 57 Bl, MRI derived Obese/ Obese) des deux sexes pesant entre 45 et 70 g, on administre le composé/ 35 à essayer par voie orale dans la gomme adragante aux doses de 5,10)30, // « 7
Trois heures après la dernière dose, les animaux sont sacrifiés par inhalation de gaz carbonique et un prélèvement de sang est effectué par ponction cardiaque.
Les niveaux de glucose dans le sang sont déterminés par la 5 méthode de la glucose-oxydase'de GOD-Perid.
Des groupes de souris ayant reçu des doses équivalents de gomme adragante, sans produit à essayer sont pris comme témoins dans chaque essai.
La réduction du pourcentage de la concentration de glucose 10 sanguin est calculée par comparaison avec les témoins examinés en même temps, pour chaque composé à essayer utilisé.
Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1 suivant : TABLEAU 1 — — — . --- _ ------- _ _ — - - - -i , Dose (en mg/kg de poids Changement % dans le glucose c Compose , . \ . , 12 corporel par jour ) sanguin par rapport aux témoins A 200 ; 100 ; 30 -67 -6l ^ -49 ; -13 F 200 -32 B 200 -60 G 200 -25 20 I 200 -37 J 200 -42 N 200 -48 W 200 -53 WW 200 -24 25 W 200 _68 V, chlcrhy- 500.; 200 ; 100 ; 30 ; 10 ; 5 -46 ; -62 ; -50 ; -58 ; -29 5 -25 drat e Y 200 -58 YY 200 _51 00 200 _35 30 QQ 200 -43 h « 8
Activité hypoglycémiante chez la souris diabétique A des groupes de souris diabétiques (souche C 57 B1, MRI derived Obese/Obese) de sexe mâle d'un poids moyen compris entre 43 et 46 g, on administre par voie orale le composé W (sous forme de 5 chlorhydrate) dans la gomme adragante aux doses de 2,5 ou 100 mg/kg de poids corporel par jour pendant 8 jours. Trois heures après l’administration de la dernière dose, un prélèvement de sang est effectué par la veine de la queue.
Les taux de glucose dans le sang sont déterminés par la 10 méthode à la glucose-oxydase de GOD-Perid.
Des groupes de souris ayant reçu des doses équivalentes de gomme adragante sans produit à essayer sont pris comme témoins dans chaque essai.
La réduction du pourcentage de la concentration de glucose 15 sanguin est calculée par comparaison avec les témoins examinés en même temps.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau IA suivant :
TABLEAU IA
Dose Changement % dans le 20 (en mg/kg de poids glucose sanguin corporel par jour) comparé aux témoins . 2 - 25 5 - 28 100 - 50 25 Activité hypoglycémiante chez le rat à jeun A des rats (Sprague-Dawley) de sexe mâle pesant chacun entre 171 et 174 g, on administre par voie orale le composé V (sous forme de chlorhydrate), dans la gomme adragante à la dose de 100 mg/kg de poids / corporel par jour pendant 4 jours.. ifl il I Λ * 9
Quatre heures après l'administration de la troisième dose les animaux sont mis à jeûner jusqu'à l'administration de la quatrième dose. Trois heures après l'administration de la dernière dose, un prélèvement de sang est effectué par la veine de la queue » 5 Les niveaux de glucose dans le sang sont déterminés par la méthode à la glucose-oxydase de GOD-Perid.
Des groupes de rats recevant une dose équivalente de gomme adragante sans produit à essayer sont pris comme témoins dans chaque essai « 10 La réduction de pourcentage dans la concentration de glucose sanguin est calculée par comparaison avec les témoins examinés en même temps.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau IB suivant :
’ TABLEAU IB
15 Dose Changement % dans le (en mg/kg de poids glucose sanguin corporel par jour) comparé aux témoins 100 - 26 Activité hypolipidémiante chez le rat ; 20 On met en cages par groupes de huit des rats Wistar mâles pesant chacun entre 120 et 150 g et on les alimente pendant 10 jours avec des aliments en poudre contenant 0,5 % (en poids) de cholestérol et 0,25 ?® (en poids) d'acide cholique. Pendant les 3 derniers jours de cette période, on administre le composé à essayer par voie orale aux 25 doses de 30, 100 ou 200 mg/kg de poids corporel par jour dans la gomme adragante » A midi le jour 10, on sacrifie les animaux par inhalation de gaz carbonique obtenu à partir de neige carbonique. , [;( i; i
A
10
On prélève un échantillon de sang par ponction cardiaque et on analyse le cholestérol et les triglycérides du sérum au moyen d'un auto-analyseur.
Des groupes de rats recevant seulement la gomme adragante ' cj sans produit à essayer, sont pris comme témoins dans chaque essai c
On calcule le pourcentage de réduction de la concentration de cholestérol et de triglycérides du sérum par comparaison avec les témoins examinés en même temps, pour chaque concentration mise en oeuvre du composé à essayer.
10 Les résultats obtenus figurent dans le tableau II ci-après :
TABLEAU II
Changement % dans le sérum comparé aux témoins t Composé Dose (en mg/kg de poids __ 15 essayé corporel par jour)
Cholestérol triglycérides A 200 -82, -82, -83 -85, -89, -75 100 -35 +36 30 -13 +67 20 D 200 -63 -59 E 200 -31 +55 F 200 -72 -60 L'utilité des composés est renforcée par le fait qu'ils possèdent une toxicité très faible, comme on peut le voir dans l’essai 25 suivant :
Toxicité par voie orale chez la souris
On administre à des groupes de souris par voie orale des doses croissantes du composé à essayer (en suspension à. 0,5 % (poids/ volume) dans la gomme adragante) et l'on observe les animaux pendant 30 3 jours. ' . À i 11
On utilise le pourcentage d'animaux qui meurent (pendant cette période et pour chaque dose)poûr tracer la courbe à partir de laquelle on détermine-la DL^, c'est-à-dire la dose (exprimée en mg/kg de poids corporel) qui est nécessaire pour tuer 50 % des souriso cj Les composés de la présente invention ont ainsi été essayés et la DLj_q tous les composés s'est révélée supérieure à 1000 mg/kg de poids corporel.
Les composés de formule générale (I) peuvent être préparés ‘ par application ou adaptation de méthodes connues (c'est-à-dire les 10 méthodes utilisées ou décrites antérieurement dans la littérature), par exemple comme indiqué ci-après : A) Selon une caractéristique de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par action sur un composé de formule générale : I- (o \ . JCONH-A-N 4'p 15 î^y (Vn—j- I (II)
V'N.NH-R
dans laquelle Α,ϋ^,Κ^, R^,n et p sont définis comme précédemment d'un agent de sulfonation de formule générale : £0, Hai (III) OU 2 1 m dans laquelle et m sont définis comme précédemment et Hal repré- * -j 20 sente un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore.
La réaction ci-dessus est généralement effectuée dans l'eau ou un solvant organique, éventuellement en présence d'une base comme une trialcoylamine (par exemple la triéthylamine) ou la pyridine, à une température comprise entre 0°C et la température de reflux du mélange . 25 réactionnel. Un excès de base peut éventuellement servir de solvant réactionnel.
B) Selon une autre caractéristique de l'invention, les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un composé de formule générale : Ifl
Ih 12
fiVC00H
<vn“t I
R2 1 m dans laquelle ^2,R2,R3,m et n sont définis comme précédemment ou un de ses dérivés réactiig tel que le chlorure d'acide ou. un de ses esters (éventuellement préparé in situ), sur un composé de formule générale : 5 H2K-A-i~h( 4)53 {V) dans laquelle A,R^ et p sont définis comme précédemment.·
La réaction ci-dessus est généralement effectuée dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide ou le dioxanne, et de préférence en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une tri-10 alcoylamine (par exemple de triéthylamine), à une température qui peut être supérieure à la température ambiante, par exemple entre 10 et 50°C.
Le chlorure d'acide peut être préparé par action du chlorure de thionyle sur un produit de formule générale (IV), par application ou adaptation de méthodes connues» 15 Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale (V) sur un produit de formule générale : Ç* n (E )-- I (VI)
Vv\ *2 dans laquelle R-, R„ et n sont définis comme précédemment ou un produit
A J
20 de formule générale : ' . Ai
fi N
I \ » 13
* COOH
fY
(rJ-- (vu) ΛΛ
NH
K2 - dans laquelle R , R. et n sont définis comme précédemment o« un de ses 2 3 dérivés réactifs tel que le chlorure d'acide, d'une manière analogue à celle décrite en B).
5 Les produits de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale (III) sur un produit de formule générale (VII) drune manière analogue à celle décrite en A).
Les produits de formules·générales (IIII, (Vj, (VI) et (VII) sont des produits connus ou qui peuvent être préparés par 10 application ou adaptation de méthodes connues.
Selon une caractéristique de l'invention les produits de formule générale (I) peuvent être convertis en sels pharmaceutiquement acceptables et vice-versa, par application ou adaptation de méthodes connues.
15 En dehors de l'utilité des sels en eux-mêmes, ce procédé permet de purifier les produits de formule générale (I) et leurs sels en mettant à profit les différences de solubilité dans l'eau et dans différents solvants organiques des composés et de leurs sels et des impuretés présentes. On utilise pour cela les méthodes connues telles 20 que la cristallisation.
i) les produits de formule générale (I) dans laquelle ou représente un radical carboxy peuvent être convertis en sels au moyen de bases pharmaceutiquement acceptables, par exemple par action d'une base convenable, d'une amine convenable ou d'un composé de formule 25 générale : M OR (VIII) dans laquelle représente un atome de métal alcalin tel que le sodium ou le potassium et R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthyle ou éthyle -ou un atome 30 d'hydrogène,dans un solvant approprié tel que le méthanol ou l'éthanol ou un mélange d'eau et d'acétone suivie si nécessaire d'une évaporation.1/ l4
Ces sels peuvent être convertis en produit de formule générale (I) à l'état de produit de base, par exemple par action d'un acide convenable tel que l'acide acétique glacial, en solution dans un solvant convenable tel que l'eau ou l'éthanol, suivie si nécessaire 5 d'une évaporation de tout ou partie du solvant et recueil du produit solide de formule générale (I)» ii) les produits de formule générale (I) peuvent être convertis en sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, par exemple par action avec un acide convenable en solution ou en suspen-10 sion dans un solvant approprié tel que l'acétone, le méthanol ou l'éthanol, suivie si nécessaire d'une évaporation de tout ou partie du solvant et recueil du sel solide.
Les sels d'addition avec les acides peuvent être convertis en produit de formule générale (I) à l'état de produit de base, par 15 exemple par action d'ammoniaque en présence d'un solvant approprié tel que le méthanol, suivie d'un traitement avec un acide faible tel que 1'acide acétique glacial.
Il est entendu de l'homme du métier que pour la mise en oeuvre des procédés de la présente invention décrits ci-dessus, il peut être 20 nécessaire d'introduire des groupements protecteurs dans les réactifs en vue d'éviter des réactions secondaires, par exemple,dans les méthodes de préparation de dérivés décrits ci-dessus, le ou les substituants hydroxy compris dans les définitions de R^ et R^ de la formule générale (I), peuvent être convertis en radicaux benzyloxy avant de mettre en 25 oeuvre la réaction décrite précédemment ; le groupement benzyloxy est ensuite éliminé.
Il est entendu que les radicaux amino, alcoylamino, carboxy et hydroxy qui sont présents dans certains réactifs doivent être protégés par tout radical protecteur habituellement employé pour protéger 30 les amines, les acides carboxyliques et les alcools, et qui n'affecte pas le reste de la molécule.
A titre d'exemples, - les radicaux amino et alcoylamino peuvent être protégés par des radicaux tels que tert-butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxy-35 carbonyle, trichloroacétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxy- carbonvle. D-nitrobenzv] oxvcarbonvle. n-méthow. ftli 15 benzyloxycarbonyle, chloracétyle ou trifluoroacétyle, - les radicaux carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, tert-butyle, benzhydryle, p-nitrobenzyle ou p-méthoxybenzyle et 5 - les radicaux hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que benzyle, trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyle-2.
Les différents radicaux protecteurs peuvent être éliminés simultanément ou successivement.
A titre d'exemples : 10 1 - L'élimination des radicaux protecteurs des amines peut être effectuée comme suit : - dans le cas d'un radical tert-butoxycarbonyle, trityle ou p-méthoxybenzyloxycarbonyle, par traitement en milieu acide. De préférence, on utilise l'acide trifluoroacétique et la réaction est ef- 15 fectuée entre 0 et 20°C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux ou l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide méthanesulfonique, dans l'acétone ou 1'acétonitrile à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel. Dans ces conditions, le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de tri-20 fluoroacétate, de solvat avec l'acide formique, de méthanesulfonate ou de p-toluènesulfonate- ; l'amine peut être libérée de ces formes par toute méthode connue en soi permettant d'obtenir une amine à partir de ses sels sans toucher au reste de la molécule. En particulier, on utilise le procédé consistant à mettre en contact le composé avec 25 une résine échangeuse d'ions ou à faire agir une base organique; - dans le cas d'un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle ou p-nitrobenzyloxycarbonyle, par réduction (spécialement par traitement au zinc dans l'acide acétique)·, - dans le cas d'un radical chloroacétyle ou tri-chloroacétylej 30 applicant la méthode décrite dans le brevet français publié sous le numéro 2 243 199» - dans le cas d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle, par hydrogénation catalytique”, ► 16 - dans le cas du radical trifluoroacétyle, par traitement en milieu basique.
2 - L'élimination des radicaux protecteurs du radical carboxy peut être éffectuée comme suit : 5 - dans le cas d'un radical tert-butyle, p-méthoxybenzyle ou benzhydryle, par traitement en milieu acide dans les conditions décrites ci-dessus pour l'élimination du radical protecteur trityle du radical amino. Dans le cas du radical benzhydryle, la réaction peut être effectuée en présence d'anisole; 10 - dans le cas d'un radical méthoxyméthyle, par traitement en milieu acide dilué ; - dans le cas d'un radical p-nitrobenzyle, par réduction (spécialement par traitement au zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse)« 15 3 - L'élimination des radicaux protecteurs de radicaux hydroxy peut être effectuée comme suit : - dans le cas d'un radical benzyle, trityle ou tétrahydropyr-ranyle, par acidolyse, par exemple au moyen d'acide trifluoroacétique, d'acide formique anhydre ou aqueux ou d'acide p-toluènesulfonique ·, 20 - dans le cas du radical méthoxy-2 propyle-2, en opérant selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379«
Il est entendu qu^il peut être nécessaire de changer la nature d'un ou plusieurs des substituants des composés selon l'invention à un stade déterminé de la synthèse, par exemple les composés de formule 25 générale (I) dans laquelle R^ ou R^ représente un radical amino peuvent être également préparés à partir des produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle R^ ou R^ représente un radical nitro, par application ou adaptation de méthodes connues pour effectuer une telle conversion. Les produits de formule générale (I) dans laquelle R ou 30 R représente un radical amino peuvent être transformés en sels de 3 diazonium qui sont utiles dans d'autres synthèses comme décrit par MORRISSON et BOYD dans "Organic Chemistry (1959)"vpublié par ALLYN et BACON, Etats-Unis.
Les exemples et exemples de référence illustrent la préparation des produits de la présente invention. /i 17
EXEMPLE 1 Composé A
A une solution de 32,9 g d'amino-2 N-/(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide dans 165 cm3 de pyridine, on ajoute par petites portions à 5 la fois 4l,2 g de chlorure de chloro-4 benzènesulfonyle. La température du milieu réactionnel s'élève à 52°Ct La solution est agitée à température ambiante pendant 4 heures puis jetée dans 1,5 litre d'eau; il précipite une huile qui se solidifie au repos. Le solide est recueilli, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol ; on obtient ainsi 10 24,4 g de (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 175-177°C.
L'amino-2 N-/~(imidazolyl-1)-3 propyl/7 benzamide utilisée comme matière première peut être préparée comme suit : A une solution de 17,2 g d'(imidazolyl-l)-3 propylamine dans 15 100 cm3 de dioxanne on ajoute par petites portions, en 15 minutes, 22 g d'anhydride isatoïque. On poursuit l'agitation pendant encore 40 minutes puis on évapore la solution sous vide ; on obtient ainsi l'amino-2 N-/*(imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide beige utilisé sans autre purification ultérieure» 20 EXEMPLE 2
Composé B
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir du chlorure de chloro-3 benzène suifonyle a été préparée : la (chloro-3 benzènesulfonamido) -2 N-/"( imidazolyl-l) -3 propyl·/ 25 benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à l39-l42°C.
EXEMPLE 3
Composé C
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de chloro-2 benzènesulfonyle, a été préparée : 30 la (chloro-2 benzènesulfonamido^-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 154-158°C.
/( * r 18
EXEMPLE 4 Composé D
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de bromo-4 benzènesulfonyle, a été préparée : 5 la (bromo-4 benzènesulfonamido ) -2 N-/*(imidazolyl-1)-3 propyl7 ben-zamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 178-l80°C.
EXEMPLE 5
Composé E
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 10 mais à partir de chlorure de benzènesulfonyle, a été préparée : la (benzènesulfonamido)-2 N-/”(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 112-ll4°C<, » EXEMPLE 6
Composé_F
15 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle, a été préparée : la (méthyl-4 benzènesulfonamido)-2 N-/*(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d’un solide blanc cassé fondant à l47-l49°C.
EXEMPLE 7
20 Composé G
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorur.e de diméthyl-3,4 benzènesulfonyle,.a été préparée : la (diméthyl-3,4 benzènesulf onamido )-2 N-/"( imidazolyl-1) -3 propyl/ 25 benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 172-174°C.
EXEMPLE 8
Composé H
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de nitro-4 benzènesulfonyle, a été préparée : Λ * 19 la (nitro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ ben-zamide sous forme d'un solide de couleur fauve, fondant à l48-150°C.
EXEMPLE 9
Composé I
5 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chloro-5 amino-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ ben-zamide a été préparée : la chloro-5 (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc, fondant à 125-128°C.
10 La chloro-5 amino-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide utilisée comme matière première peut être préparée comme suit : A une solution de 17,2 g d'(imidazolyl-l)-3 propylamine dans 150 cm3 de dioxanne, on ajoute par petites portions à la fois en 15 minutes 26,7 g :d'anhydride chloro-5 isatoïque. On poursuit l'agi- 15 tation pendant encore 40 minutes puis évapore la solution sous vide ; on obtient ainsi la chloro-5 amino-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide beige utilisé sans autre purification ultérieure.
EXEMPLE 10
20 Composé J
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de dichloro-2,5 benzènesulfonyle, a été préparée : la (dichloro-2,5 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ 25 benzamide, sous forme d'un solide brun pâle fondant à 198-200°C.
EXEMPLE 11
Composé K
En opérant de manière analogue à celle décrite 'à l'exemple i mais à partir de chlorure de nitro-2 benzènesulfonyle, a été préparée : 30 la (nitro-2 benzènesulfonamido) -2 N-^imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide brun pâle fondant à l45-l47°C.
» 20
EXEMPLE 12 Composé L
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de fluoro-4 benzènesulfonyle, a été préparée : 5 la (fluoro-4 benzènesulfonamido) -2 N-/*(imidazolyl-1) -3 propyl/ ben-zamide sous forme d'un solide blanc fondant à 117-ll3°C.
EXEMPLE 13
Composé M
A une solution de 10,5 9 d'amino-2 N-/”(méthyl-2 imidazolyl-10 l)-3 propyl/ benzamide dans 50 cm3 de pyridine, on ajoute par petites portions à la fois ,en 5 minutes ,12,35 g de chlorure de chloro-4 benzène-sulfonyle. La température du mélange réactionnel s'élève à 45°C. La solution est agitée à température ambiante pendant encore 4 heures et la pyridine est évaporée sous vide ; on obtient ainsi une huile brune.
15 Cette huile est chromâtographiée sur gel de silice en éluant avec un mélange de chloroforme et de méthanol (l9-l en volumes). On obtient ainsi 7 g de (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(méthyl-2 imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 122-123 °C* 20 L'amino-2 N-/(méthyl-2 imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide utilisée comme matière première peut être préparée de manière analogue à celle décrite à l'exemple li mais à partir de (méthyl-2 imidazolyl-l) -3 propylamine. L'amino-2 N-/"(méthyl-2 imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide ainsi préparée se présente sous forme d'une huile utilisée 25 sans autre purification dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 14
Composé N
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir d'amino-2 N-/"(méthyl-4 imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide 30 a été préparée : la (chloro-4 benzène sulfonamido)-2 /(méthyl-4 imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à 123-125°C.
ίί » 21 L'atnino-2 N-/*(méthyl-4 imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide utilisée comme matière première peut être préparée en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple li mais en utilisant la (méthyl-4 imidazolyl-l)-3 propylamine.
° 5 L'amino-2 N-/"(méthyl-4 iraidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide ainsi préparée se présente sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 15
Composé 0 10 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple l4 mais à partir de chlorure de nitro-4 benzènesulfonyle a été préparée : la (nitro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(méthyl-4 imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide jaune fondant à 153-l55°C.
EXEMPLE 16
15 Composé P
A une solution de 38?4 g de (nitro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide dans 30 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 8 g de palladium sur noir à 5 % (poids à poids).
Le mélange est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures ; 20 le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est évaporé.
Le solide restant est dissout dans l'eau et la solution est amenée à un pH de 9 par addition d'une solution d'ammoniaque. Le solide qui précipite est recueilli et recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi 26,7 g d'(amino-4 benzènesulfonamido)-2 N-/”(imidazolyl-l) -3 25 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à l7l-l75°C.
La (nitro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/( imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide peut être préparée comme à l'exemple 8.
EXEMPLE 17
Composé A
30 A une solution de 1,8 g d'amino-2 N-/(imidazolyl-l)-3 pro
pyl/ benzamide dans 50 cm3 d'eau chauffée à 80°.C au bain de vapeur, on ajoute en 2 minutes, par petites portions à la fois,1,56 g de rA
chlorure de chloro-4 benzènesulfonyle. | Λ « 22
Le mélangé est agité à 80~90°C pendant encore 3 heures, refroidi a température ambiante et amené à pH 7 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le produit brut qui précipite est extrait avec 2 fois 100 cm3 de dichlorométhane ; la solu-5 tion obtenue est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée pour donner un solide. Ce solide est recristallisé dans l'éthanol ; on obtient ainsi 1,4 g de (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-^imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 174-176°C.
10 EXEMPLE 18
Composé A
A un mélange de 1,29 g d'(imidazolyl-l)-3 propylamine, 1,04 g de triéthylamine et 25 cm3 de diméthylformamide, à température ambiante ,on ajoute sous agitation par petites portions à la fois 3,40 g 15 de chlorure de (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 benzoyle. La température du mélange réactionnel s'élève à 33°C ; le mélange est ensuite agité à température ambiante pendant encore 4 heures puis jeté dans 500 cm3 d'eau. La solution aqueuse est décantée du produit brut qui a précipité sous forme d'une gomme. Cette masse gommeuse est dissoute dans 20 50 cm3 de dichlorométhane ; la solution est séchée sur sulfate de magnésium et la solution est évaporée. Le produit brut est recristallisé dans l'acétate d'éthyle ; on obtient ainsi 2,1 g de (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 175-177°C.
25 EXEMPLE 19 Composé Q
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir du chlorure de méthoxy-4 benzènesulfonyle, a été préparée : 2q la (méthoxy-4 benzènesulfonamido)-2 N-/limidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 179-l8l°C.
(f » 23
EXEMPLE 20 Composé R
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure d'àcétamido-4 benzènesulfonyle, a été pré-5 parée : 1 ' (acétamido-4 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ ben-zamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 192-194°C.
EXEMPLE 21 Composé S
10 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure d'isopropyl-4 benzènesulfonyle, a été préparée : 1 ' (isopropyl-4 benzènesulfonamido)-2 N-/l(imidazolyl-l)-3 propyl/ ben- t· zamide, sous forme d'un solide blanc fondant à l60-l62°C.
15 EXEMPLE 22 Composé T
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de tert-butyl-4 benzènesulfonyle, a été préparée : 20 la (tert-butyl-4 benzènesulfonamido )-2 N-Z^imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à l63-l66°C.
EXEMPLE 23
- Composé U
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 25 mais à partir de chlorure d'octyl-4 benzènesulfonyle, a été préparée : l'(octyl-4 benzènesulfonamido)-2 N-/*(imidazolyl-l) -3 propyl./ benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à 109-11°C.
EXEMPLE 24
Composé V
30 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1
mais à partir de chlorure d'éthaxycarbonyl-4 benzènesulfonyle a été II
* 24 1'(éthoxycarbonyl-4 benzènesulfonaraido)-2 N-^imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 156-158°C.
EXEMPLE 25 ’ Composé W
^ En opérant de manière analogue à celle décrite à l’exemple 1 mais à partir de chlorure de trifluorométhyl-3 benzènesulfonyle a été préparé : 3a (trifluorométhyl-3 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d’un solide blanc fondant à 133-137°C· 10 EXEMPLE 26
Composé X
En opérant de manière analogue à celle décrite à l’exemple 1 mais à partir de chlorure de dichloro-3,4 benzènesulfonyle a été pré- »· parée : 15 la (dichloro-3,4 benzènesulfonamido)-2 N-/*(imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide sous forme d’un solide blanc fondant à l64-l67°C.
EXEMPLE 27
Composé Y
En opérant de manière analogue à celle décrite à l’exemple 1 20 mais à partir de chlorure de dichloro-2,4 benzènesulfonyle a été préparée : la (dichloro-2,4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide sous forme d’un solide blanc cassé fondant à 152-155°C.
EXEMPLE 28
25 Composé Z
En opérant de manière analogue à celle décrite à l’exemple 1 mais à partir de chlorure de dichloro-2,6 benzènesulfonyle a été préparée : la (dichloro-2,6 benzènesulfonamido)-2 N-Z^imidazolyl-l)-3 propyl/ 30 benzamide sous forme d’un solide blanc cassé fondant à 203-205°C, Él Λ 25 *
EXEMPLE 29 Composé AA
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de dichloro-2,3 benzènesulfonyle à été 5 préparée : la (dichloro-2,3 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 153-155°C.
EXEMPLE 30
Composé BB
10 En opérant de manière analogue à celle décrite à l’exemple 1 mais à partir de chlorure de trifl.uorométhyl-2 benzènesulfonyle a été préparée : la (trif luorométhyl-2 benzènesulfonamido )-2 N-/”( imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide de couleur fauve fondant à l73-175cC* 15 EXEMPLE 31
Composé CC
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de chloro-4 trifluorométhyl-2 benzènesulfonyle a été préparée : 20 la (chloro-4 trifluorométhyl-2 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 155-157°C.
EXEMPLE 32
Composé DD
25 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de bis-trifluorométhyl-3,5 benzènesulfonyle a été préparée : la (bis-trifluorométhyl-3,5 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 109°C.
3° EXEMPLE 33
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 η I
Composé EE
*· 26 » mais à partir de chlorure de trichloro-2,4,5 benzènesulfonyle a été préparée : la (trichloro-2,4,5 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 190-200°C.
5 EXEMPLE 34
Composé FF
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de trichloro-2,3,4 benzènesulfonyle a été préparée : 10 la (trichloro-2,3,4 benzènesulfonamido )-2 N-^imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 195-197°C.
EXEMPLE 35
Composé GG
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 o 15 mais à partir de chlorure de chloro-4 trifluorométhyl-3 benzènesulfonyle a été préparée : la (chloro-4 trifluorométhyl-3 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à l48-151°C.
20 EXEMPLE 36 Composé HH
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chloro-5 amino-2 N-/"( imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide et de chlorure de trifluorométhyl-3 benzènesulfonyle a été pré-25 parée : la chloro-5 (trif luorométhyl-3 benzènesulfonamido )-2 N-/"(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 159“ 162 °C.
EXEMPLE 37
30 Composé II
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 36 mais à partir de chlorure de bis-trifluorométhyl-3,5 benzènesulfonyle λ a été préparée : fL
* 27 * * la chloro-5 (bis-trifluorométhyl-3,5 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imi-dazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à 149-150°C.
EXEMPLE 38
5 Composé JJ
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 36 mais à partir de chlorure de chloro-3 benzènesulfonyle a été préparée : la chloro-5 (chloro-3 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 124-126°C.
10 EXEMPLE 39
Composé KK
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de fluoro-3 benzènesulfonyle a été préparée : , la (fluoro-3 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ ben- 15 zamide sous forme d'un solide blanc fondant à l47-l49°C.
EXEMPLE 40
Composé LL
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de fluoro-3 méthyl-4 benzènesulfonyle a été 20 préparée : la (fluoro-3 méthyl-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à 155-157°C· EXEMPLE 4l
Composé MM
25 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de bromo-3 benzènesulfonyle a été préparée : la (bromo-3 benzènesulfonamdio)-2 N-/Timidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à l46-l48°C.
EXEMPLE 42
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 Ë
30 Composé_NN
P
4 28 mais à partir de chlorure de nitro-3 benzènesulfonyle a été préparée : la (nitro-3 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-1)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide de couleur fauve fondant à l60-l62°C.
EXEMPLE 43 5 Composé 00
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de difluoro-2,4 benzènesulfonyle a été préparée : la (difluoro-2,4 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-1) -3 propyl/ 10 benzamide sous forme d'un solide crème fondant à 122-124°C.
EXEMPLE 44
Composé PP
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de méthyl-3 benzènesulfonyle a été préparée : 15 la (méthyl-3 benzènesulfonamido)-2 N-/~( imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc cassé fondant à l60-l6l°C.
EXEMPLE 45
Composé QQ
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 20 mais à partir de chlorure de méthyl-2 benzènesulfonyle a été préparée : la (méthyl-2 benzènesulfonamido)-2 N-/~(imidazolyl-l) -3 propyl7 benzamide, sous forme d'un solide blanc fondant à 139-1^1°C.
EXEMPLE 46 ’ Composé RR
25 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de chlorure de fluoro-2 benzènesulfonyle a été préparée : la (fluoro-2 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl7 benzamide, sous forme d',un solide blanc cassé fondant à 115-117°C.
EXEMPLE 47
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple L,
30 Composé SS
y 29 mais à partir de chlorure de chloro-2 trifluorométhyl-5 benzène-sulfonyle a été préparée : la (chloro-2 trif luorométhyl-5 benzènesulfonamido ) -2 N-/~(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide, sous forme d'un solide brun pâle fondant à 5 l8i-i84°C.
EXEMPLE 48
Composé UU
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir d'amino-2 N-/(imidazolyl-l)-4 butyl/ benzamide a été 10 préparée : la (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-4 butyl/ benzamide, sous forme d’un solide blanc cassé fondant à 131-133°C.
L'amino-2 N-/”( imidazolyl-l) -4 butyl/ benzamide utilisée comme produit de départ peut être préparée en opérant de manière 15 analogue à celle décrite à l'exemple 1 i) mais à partir d'(imidazolyl-l)-4 butylamine. L'amino-2 N-/(imidazolyl-l)-4 butyl/ benzamide ainsi préparée se présente sous la forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification.
EXEMPLE 49
20 Composé VV
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir d'amino-2 N-/”(imidazolyl-l)-2 éthyl/ benzamide a été préparée : la (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l) -2 éthyl/ ben-25 zamide sous forme d'un solide blanc fondant à 130-133°C.
L'amino-2 N-/~( imidazolyl-l) -2 éthyl/ benzamide utilisée comme produit de départ peut être préparée en opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 i) mais à partir d'(imidazolyl-l l)-2 éthylamine. L'amino-2 N-/(imidazolyl-1)-2 éthyl/ benzamide ainsi 30 préparée se présente sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification.
» 30
EXEMPLE 50 Composé WW
En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 mais à partir de (-) amino-2 N-/"(imidazolyl-l) -3 butyl/ benzamide a 5 été préparée : la (-) (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 butyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à 150-153°0.
La (-) amino-2 N-/"(imidazolyl-l) -3 butyl/ benzamide utilisée comme matière première peut être préparée en opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 i) mais à partir de (Î)(imida-zolyl-l)-3 butylamine. L'(ί) amino-2 N-/(imidazolyl-l)-3 butyl/ benzamide ainsi préparée se présente sous forme d'une huile qui est utilisée sans autre purification.
EXEMPLE 51
Composé TT
On refroidit à une température comprise entre 0 et 5°C une solution de 11 g d'(amino-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide préparéecomme décrit à l'exemple l6 dans un mélange de 9,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et 50 cm3 d'eau. On ajoute 20 alors goutte à goutte en 15 minutes une solution de 2,09 g de nitrite de sodium élans 15 cm3 d'eau.
On ajoute ensuite en 30 minutes une solution de 4,58 g d'iodure de potassium dans 10 cm3 d'eau en maintenant la température entre O et 10°G. Le mélange est ensuite chauffé à 95°C pendant 15 25 minutes. La solution obtenue est refroidie et ajustée à pH 8 par addition goutte à goutte d'une solution aqueuse à 10 % (poids/volume) T de soude. Le précipité solide formé est recueilli, lavé à l'eau et recristallisé dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 3,4g d'(iodo-4 benzènesulfonamido)-2 N-/(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous 30 forme d'un solide jaune pâle fondant à l62-l66°C.
EXEMPLE 52
Chlorhydrate du produit W
On'dissout 9 g de (trifluorométhyl-3 benzènesulfonamido)-2 a 9 31 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide dans 90 cm3 d1 isopropanol bouillant. On ajoute 2 cm3 d'acide chlorhydrique concentré aqueux.
La solution obtenue est évaporée et l'huile restante est cristallisée dans l'acétate d'éthyle.
5 On obtient ainsi 9j3 g de chlorhydrate de (trifluorométhyl- 3 benzènesulfonamido)-2 N-/Îimidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide blanc fondant à 173-175°C.
EXEMPLE DE REFERENCE 1
La méthylamino-2 N-/(iinidazolyl-l) -3 propyl/ benzamide qui . 10 est utilisée comme produit de départ peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 12,5 g d'(imidazolyl-l)-3 propylamine dans 150 cm3 de dioxanne, on ajoute en 15 minutes sous agitation, par petites portions à la fois 17s7 9 d'anhydride N-méthylisatoïque.
15 On poursuit l'agitation pendant encore 40 minutes puis évapore la solution sous vide. On obtient ainsi 18 g de méthylamino-2 N-/imida-zolyl-l)-3 propyl/ benzamide sous forme d'un solide beige fondant à l38-l4l°C,après recristallisâtion.
La méthylamino-2 N-/"( imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide peut 20 être utilisée en remplacement de l'amino-2 N-/"( imidazolyl-1) -3 propyl/ benzamide utilisée dans les exemples précédents afin de préparer les produits correspondants de formule générale (I) dans laquelle R
L·* représente un radical méthyle.
9 32
La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un des composés de formule générale (I) ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables en association avec un adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement ac-5 ceptable«. -Dans la pratique clinique, les composés selon la présente invention peuvent être administrés par voie parentérale mais sont administrés de préférence par voie rectale ou de préférence par voie orale.
Les compositions solides pour administration orale compren-10 nent les comprimés, pilules, poudres et granulés. Dans ces compositions, on peut mélanger un ou plusieurs composés actifs à au moins un diluant inerte tel que 1'amidon?le saccharose ou le lactose. Les compositions peuvent également comprendre, comme c'est la pratique habituelle, des substances additionnelles telles que des diluants 15 inertes, par exemple des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium.
Les compositions liquides pour administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes communément 20 utilisés tels que l'eau et l'huile de paraffine. A côté des diluants inertes, ces compositions peuvent également contenir des adjuvants tels que des mouillants, des agents de mise en suspension, des édulcorants, des aromatisants, des parfums et des conservateurs. Les compositions selon l'invention pour administration orale comprennent 25 également les capsules en matériaux absorbables tels que la gélatine, * contenant une ou plusieurs substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.
Les préparations selon l'invention pour administration parentérale comprennent les solutions aqueuses hydro-organiques ou 30 organiques, les suspensions et les émulsions stériles. Comme exemple de solvants ou de moyens de mise en suspension, on peut citer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'é-thylë.
33
Les compositions peuvent aussi contenir des adjuvants tels que des stabilisants, conservateurs, mouillants, émulsifiants et agents dispersants* Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration à travers un filtre bactériologique, par incorporation dans les com-5 positions d'agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage.
Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes dans l'eau ou tout autre milieu stérile injectable au moment de l'emploi.
Les compositions solides pour administration rectale compren-10 nent les suppositoires formulés selon les méthodes connues et contenant un ou plusieurs composés de formule (I) ou un de leurs sels.
Les pourcentages d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peuvent varier dans de larges proportions, étant entendu qu'il est nécessaire que la proportion doit être telle qu'on 15 obtienne un dosage convenable. Naturellement, plusieurs formes de dosage unitaire peuvent être administrées à la fois. La dose employée dépend de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration, de la durée du traitement et des conditions dans lesquelles se trouve le patient.
20 Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,1 et 50 mg/kg de poids corporel par jour pour une administration orale. Par exemple, dans le traitement de diabète, la dose peut être comprise entre 5 et 40 mg/kg de poids corporel par jour en administration orale, et comme agent hypolipidémiant la dose peut être 25 comprise entre 10 et 50 mg/kg de poids corporel par jour en administration orale.
L'exemple suivant illustre les compositions pharmaceutiques selon la présente invention.
EXEMPLE 53 30 On prépare selon la technique habituelle des capsules en gélatine n° 2 contenant chacune : J) /v ♦ 34 - (chloro-4 benzènesulfonamido)-2 N-/"(imidazolyl-l)-3 propyl/ benzamide ............. c.... c ............. 20 mg - lactose ..........................»................... 100 mg - amidon .............................................. 60 mg 5 dextrine ........................................»..... 40 mg - stéarate de magnésium ................................. 1 mg À
Claims (6)
1. Dérivé de la benzamide, . , ... , , . , 5 caractérisé en ce qu’il répond a la formule générale : οο»„-Α-Γ^<-νΡ ιν»ί I *vr°a~<C~'\ • R ' ^====^(^) R2 1 m dans laquelle A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou 5 ramifiée contenant 1 a 6 atomes de carbone, et représente un atome d’halogène ou un radical hydroxy, mercapto, amino, nitro, cyano, carboxy ou carbamoyle, ou un radical alcoyle éventuellement substitué par du fluor, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, alcoyloxycarbonyle, alcoylamino, 10 dialcoylamino, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcanoyle, alcanoyloxy ou alcanoylamino et m représente un nombre entier compris entre 0 et 5s R2 représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle, Rj représente un atome d’halogène ou un radical hydroxy, amino, 15 nitro,cyano, carboxy ou carbamoyle ou un radical alcoyle éventuellement substitué par du fluor, alcoyloxy, alcoyloxycarbonyle, dialcoylamino, alcoylcarbamoyle ou alcanoylamino et n représente un nombre entier compris entre 0 et 2, R^ représente un radical alcoyle et p représente un nombre entier 20 compris entre 0 et 2, ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables.
2. Procédé de préparation d’un dérivé de la benzamide selon la revendication 1, caractérisé en ce que l’on fait réagir sur un composé de formule générale : il « 36 1 "-Η(R, ) XONH-A-iv^N 4 ρ (R^-iÎ N>/\NH-R di dans laquelle Α,Β^,Ι^ ,n et p sont définis comme à la revendication 1, un agent de sulfonation de formule générale : SO Hai (III) (RJ >*=/ 2 1 m 5 dans laquelle R^ et m sont définis comme à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable.
3. Procédé de préparation d'un dérivé de la benzamide selon la 10 revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale : m. .COOH έγ (RJ-- 3 nT \A A-(IV) r°r<=\ R 1 m 2 dans laquelle R^, R^, R^, m et n sont définis comme à la revendi-» cation 1 ou un de ses dérivés réactifs, éventuellement préparé in 15 situ, sur un composé de formule générale : H2N~A"\^N il (v) 37 «r dans laquelle A, R^ et p sont définis comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu ët le transforme éventuellement en un sel pharmaceutiquement acceptable 0
4. Procédé selon l'une des revendications 2 ou 3» caractérisé 5 en ce que les fonctions hydroxy, amino, alcoylamino et carboxy contenues dans les radicaux et R^ sont préalablement protégées * puis libérées après mise en oeuvre des procédés selon les revendi cations 2 ou 3*
5. Procédé de préparation d'un dérivé de la benzamide selon la 10 revendication 1 dans la formule duquel R^ ou R^ représente un radical amino ou un atome d'iode, caractérisé en ce que l'on prépare un dérivé selon la revendication 1 dans la formule duquel R^ ou R^ représente un radical nitro en opérant selon le procédé de la revendication 2, 3 ou 4 puis convertit le radical 15 nitro en radical amino puis éventuellement le radical amino en atome d'iode selon les méthodes connues.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un dérivé de la benzamide selon la revendication 1 ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables en association avee au 20 moins un adjuvant ou enrobage pharmaceutiquement acceptable. Dessins :.............planches .-3¾ pages dont........J......page de garde .......pages de description ..........3... pages de revendication .........A.... abrégé descriptif Luxembourg, le \ 3 AOUT 1983 Le mandataire: Me Alain Rukavina as....... il
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