JPS5959617A - 制癌作用を有する医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、制癌作用を有する新規な医薬組成物に関す
るものである。

米ば特許第８．７４１８．８５６吋明細市において１−
ベンゾイル−３−フェニル尿素類が殺虫作用を有するこ
とが開示されている。その作用は現在完全にはわかって
いない機購に僑づく。これらの化合物が虫を殺すのはこ
れらの［−ベンゾイル−３＝フエニル尿素がキチン生成
に影脣する、すなゎぢこれを抑制するからであることを
知った。

さらに、ヨーロッパ特γ「出１番号第＋１，０２５，３
６３号明細書にＮ−ベンゾイル−Ｎｌ−ビリシロキシフ
ェニル尿素が制癌効果を有することが記載されている。

それ自体は知られる１−ベンゾイル−３−フェニル尿素
の中、ヨーロッパ特Ｗｒ出願番号第０６０２５゜８６３
号、特公昭５７’−１０９７２１号および特公昭５７−
８　＋６６４号から知られる制癌作用１を有する化合物
を除いたもの（これらはキチン生成に対する抑制作用を
有する）とこれらのｌ！’Ｊ、知代謝産物は咄乳動物の
腫瘍に対し極めて興味のあるにＩｌ＋胞増殖抑制性ずな
わぢ抗腫瘍性効果を有するという知見をここに得た。

びらにＮＹ“しく述べれば、下記の １、）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（
４−クロロフェニル）尿素（ジフルベンズロンとして知
られる）！ ２）１．−（２＋６−ジフルベロンゾ・ｒル）−３−［
ａ、５−ジクロロ−４−（８−クロロ−５−１−リフル
オロメチル−２−ビリンロキシ）フェニル〕尿素＋　　
　　　　　　　　　　　　　　１３）　　１−（２，６
−ジフルオロベンゾイル）−３−〔３−クロロ−４−（
４−クロロフェノキシ）フェニル〕尿素； ４）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（４
−）　ＩＪフルオロメヂルフェニル）　尿二’ｄ（ＰＨ
６０−’４４として知られる）；５）Ｌ−（２−クロロ
ベンゾイル）−３−１４−クロロフェニル）尿素ｔ ６）Ｌ−（２−クロロベンゾイル）−３−（４１−トリ
フルオロメトヤシフェニル）尿素寥７）　　Ｌ　−（２
、ｃ、−ジフルオロベンゾイル）−３−（４−りｏｏ−
２−ヒドロキシフェ＝　／ｌ／　＞　ｂｙ；Ｘｌ ８）ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（４
−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）尿素　「 ９）ｌ−（２−クロロベンゾイル）−３−（２−ヒドロ
キシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素； ０）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（４
−シアノフェニル）尿体２ ＬＬ）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−Ｃ
４−（Ｌ、１７２．３，８．３−ヘキサフルオロプロポ
キシ）フェニル）尿ａ＋ １２）ｌ−（２＋０−ジフルオロベンゾイル）−８−（
４−ヒドロキシフェニル）Ｄ７［；■８）Ｌ−（２＋６
−ジフルオロベンゾイル）−８−（４−シフ四へキシル
フェニル）　）１４　素＋１４）Ｌ−＜２．６−ジフル
オロベンゾイル）−８−（４−）リフルオロメトキシフ
ェニル）尿素＋１５）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾ
イル）　−３Ｉパ−（８，４−ジクロロフェニル〕尿素
；１６）Ｌ−（２−り四ロベンゾイル）−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）　ｂｊ＜　素＋１７）ｌ−
（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（４−クロロフ
ェニル）尿素； １Ｂ）Ｌ−（２，６−ジクロロベンゾイル）−３−（４
−）リフルオロメチルフェニル）尿素ＪＬ９）■−ベン
ゾイルー３−（４−クロロフェニル）尿素ジ ２０）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾ・ｒル）−３−
（２−ヒドロキシ−４−トリフル謁ロメチルフェニル）
尿素； ２１）ｌ−（２−クロロベンゾイル）−３−（２−ヒド
ロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）尿−素； が若干の試験モデルで腫瘍戊辰を抑ｆｌＨＪすることを
確かめた。

化合物の生体内での抑制作用を１ｔ（ｌｌるため、８種
の試験モデルを用いた： １、０５７ＢＩＩ／６　　二十日鼠の８−［６悪性黒色
腫生体内での１厘瘍の成しに対する医薬品または他の薬
品の効果を研究するのにＢ−１６黒色ｌ庫のような転移
性腫瘍はその一次部位も顕微鏡的病巣も与える利点を有
する。

ｎ、ＡＫＲ二十日鼠のりツジウエイ骨肉１１ｉｔｊ　（
Ｒｌｄｇｅ−ｗａｙ　Ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｃ　Ｓａｒｃ
ｏｍａ（ＲＯ８）医薬品の効果についての研究に対して
このような局部的、非転移性腫瘍を用いる利点は二十日
鼠の腫瘍の成長と長命との摂動を一次腫瘍に対するＩＢ
接効果に帰すことができる点である。

ＩＩｌ、　　ＡＫＲ二十日鼠の皮膚癌（Ｃａ　１０２５
）この腫瘍は皮膚から発生する第２組織糾１胞型を示し
、悪性黒色腫はど悪性でない。

化合物の試験は化合物のポリビニルピロリドン水溶液け
ん濁液を腹腔内に注射することで行なった。注射の薬量
とスケジュールを変化させたが、どの化合物に対しても
最良の’７２　最−スケジュールは未だ決められていな
い。

化合物についての死亡率はＰＨ６０−４４を除いて非常
に低かった。化合物の注射は二手［（鼠あたりｔ　ｏ　
ｏ　ｍｇという大きな薬量でさえ本′Ｉｌ的に致死量で
なかった。

Ｐ　Ｈ（３０−４４の場合の死亡率はこれよりはるかに
低い薬ｊｊｆ、で見られた。５日間の間に２５〜８０ｍ
９の欣桑坦をもって多数回注射した場合、［０〜１５％
の死亡率となった。したがって、実験には毎回１０ｍ９
の８回注射または毎回４１　ｍｇの６回注射を畠んでい
る。

化合物の試験は次の手順によった。

悪性黒色腫をもつ二手１］鼠にジフルベンズロン２０ｍ
９または４　（ｌ　Ｔ４の（Ｊん濁液またはけんγ両液
媒質（空Ｅ験）を注射した。実験の中二つでは２０ｍｇ
のジフルベンズロンの最初の注射で処置（ｐ　２４゜時
間以内で腫瘍の大きさが１［，７％および［３，４％減
少したが、これに対して空試ｉｖｔ：ｌ処置の対照の場
合腫瘍の大きさはそれぞれ６０．７％および３４・％増
加した（表［）。この効果はまた倍増時間（すなわち腫
瘍の大ぎさが倍になるのを処置後４１８時間内の変化に
桔づいて９出した日で表わした平均時間）によっては空
試験処置の対照の場合のり。９日からジフルベンズロン
処１に’ｉ動物の場合のＬＯ０４日へと著しく増加して
＠θＭされる（表［）。

４（Ｈ１＋９の注射では−ル゛１効来が大きくなった（
２２％の初期減少と負の倍増時間）。

表　　［３ ※表［〜［５において、測定した腫瘍数をかっこ内に示
す。負の値は腫瘍の大きさの減少を示す。

負の倍増時間は１／２の大きさに減少する時間を示す。

さらに別の実験て、日０とト（２または日４．に２゜ｍ
９ずつ注射した場合、腫瘍の成長を引き続き遅延させる
ことになった（表２）。１回だけの注射後は腫瘍の減少
は約２日間に留まった。しかし、日２または４に２０ｍ
ｑの注射をくり返した場合はほぼ第６　Ｅｌまで成し速
度が減少した。

表　　　　２ 最初の注射後６日以内に３または５回の注射で全体で１
．００　ｍ９をくり返し注射することによって腫瘍の成
員を第１１日まで減少させた（表３）。

日［２と１９の（ｕｌでは腫瘍成長は対照より見たとこ
ろでは遅いが有意なほどではない。しかし、第１９日以
後、処置した腫瘍は事実＋ｆｆＦ止状態にあって日２０
と２１での増加は空試験処１ト１の対照より小さい。

表　　　　３ ジフルベンズロンで行なったのと同（２）な実験をＰＨ
６０−４１１で行なった。

、、　性黒色腫をもつ二十日鼠に日０にＰ　ＨＱ　ｔｌ
　−４４１を初めて注射すると腫瘍数しのｍ１１−を約
２４゜時間起こした（表４）。しかし、ト１１と５にそ
れぞれ第２回および第３回の注射をすることにょっ、で
は引き続いて起こる１座瘍の戊艮にはほとんどあるし）
は坐く影響がなかった（表４）。５日またはそれ以後で
のｊ沖瘍成長は腫瘍の大きさの増加百分率が証明するよ
うに影響を受けなかった。

表　　　４ 又、同様な実験を前記化合物２）、３）、５）、６）お
よび［０）〜１９）を用いてｆ」”なった。

比較は処置した腫瘍とこれと同様な平均大きさを有する
対ｔｇｔ　＊　ａとのｆｌＪで行なった。

化合物８）、５）、６）、ｔｏ）、［１）、Ｌ２）　、
１．５）および１９）の場合は、［Ｉｏ、１．２．８お
よび４に２０ＴｎＱずつの桑ｆ［ｊを投与し、化合物Ｌ
８）、【４ノ、、１６）、１７）および［８）の場合は
、日０、［，２，３および４・にｉ　ｏ　ｍｙずつの桑
１’ａを投与したに過きなかった。Ｉυ俵に化合物２）
では、［ｌ０１１および２に２０ｍ９ずつの薬量を投与
した。

結果を表５にまとめて示す。

、Ｂ、ＡＫＲ二十日鼠のりツジウエイ骨肉＋１！−１’
ｉ　（ＲＯＳ　）この試験モデルではジフルベンズロン
の；！Ｈ１ｊ　ｊＨ）として、日０に２ｏｍｇ（表６）
、日０と８に２０１１１９ずつ；父日ＯＳ　ｌ、２．５
および６に２　Ｑ　ｍ９ずつ（表７）用いた。悪性黒色
腫モデルの場合と同様に、成長速度の減少がジフルベン
ズロンの最初の注射後２４〜４８時間見られた（表６）
が、ｊ匝傷の大きさは減少しなか１〕だ。

表　　　　６ 注射をくり返すことによって肺癌の成員速度が減少した
が、処置回数をほぼ越えた先才でｉｌｌに少することは
なかった（表７）。

表　　　　７ この屑！瘍モデルにおいては縣性黒色肺モデルの場合よ
り効果が小さがった（あるいは処ｆＫｊがそれ程有効で
なかった）。

ＰＨ８０−４＋４の唯１回の投与によってｌ１ｉｌｔ瘍
の成長速度が２４時間で減少した０表８）。この表は魚
体で８０ｍ１）Ｐ　Ｈ６０−４１・をＲＯＳ　ヲもっＡ
ＫＲ二十日鼠に注射した２種の実験でれ１られた結果を
示す。しかし、注射のスケジュールは第［のものでは日
０．．　１および２で、第２のものでは日０．８および
５であった。第［の実験の月巾ｊ易は非常によく反応し
て、［および２　Ｆ、ｌでの腫瘍の静止または作かだけ
の増加および１１日間の増加百分率の減少となった。こ
れに反して、遷延スケジュール（日０．３および５）で
は最初の注射より以上には効果がなかった。

このモデルの場合、両実験でのＰ　Ｈ６０−４４による
処置の初期効果は同モデルでのジフルベンズロンの初期
効果より若干大きがった。

表　　　８ ．０．　　！ＫＲ二寸１月二暉」ρ−皮」１楚しく（３
ａＬ尤多セラこのモデルの場合、ジフルベンズロンのｎ
（ｉＨを回の注射によって２４　ＵＭ間で腫瘍の大きさ
が減少し４８時間で成長？Ａ！度が減少した（表９）。

表　　　　９ しかし、多数回桑屓を投与してもＭ初の注射より以上に
は腫瘍の成１ｋを有意に変えることはなかった。

又、このモデルにおいて化合’Ｉ？ｌＰＨ６ｏ〜４１・
も試験した。二十日鼠を５１ｎｇずつ′ｆｉ：’Ｔ＋む
けんＫｒ　Ｋｌｊもしくは媒質のみの０．０５−で日０
、［，２，３および傷にまたはＬ　Ｏｍ９ずつ角むけん
濁？（ｌもしくは媒質のみの０．Ｌｆｎｌで１Ｅｌｏ、
ｔおよび５に処置し、た。

５またはＩ　Ｑ　ｒｉｇの最初の注射で１−１［に腫瘍
の大きさが８．２％減少し、Ｂ１に行なった第２回の注
射でト１２に６．７％減少したが、これに対して空試験
処置の対照は１」［で５４．４％、日２で７６．６％増
加した（表１０）。

最初の注射後最初の５日間多数回の注射をすることによ
って２［日の試験期間を通じて１ト４ｊ瘍成長が減少し
た。

表　　［Ｏ 前記試験モデルの結果からジフルベンズロンの抗腫瘍性
効果は恐らく薬ベースケジュール依存性のものであろう
と思われる。悪性黒色腫モデルにおいてジフルベンズロ
ンの薬緻を増し遷延性投−１ｊ−を行なえば腫瘍抑制を
高め延長させる。

ＰＨ６０−１４は悪性黒色腫瘍に対して中程度の効果を
有し唯１回の注射後２４＋　＋Ｂ７間の間腫瘍が成長で
きない。しかし、Ｐ　Ｈ６０−＋　４＋はＧａＬ０２５
皮ＩＮ癌においては強くかつ匿い効果を生じた。

既知の殺虫作用のあるＬ−ベンゾイル−３−フェニル尿
素郭’ｊの知られている［ないしｆｆｌ　４４ｆｌの代
謝に物が制癌作用を有するという可能性を試験する閂的
で、一連の実験を行なって！１県性黒色肺肺瘍をもつ動
物モデルにおけるジフルベンズロンの作用に苅する代謝
券面の抑制物質および１（１，介物Ｐｉの効果を測った
。

０５７　Ｂ　Ｌ　／　６糸二手日鼠にｔｘｔｏ　　曹′
Ｉ１１ユ黒色腫ｌ１Ｉｌｌ瘍細胞を注射し、釣１４日で
二十日鼠の注射部位にほぼ５０〜５００　ｍ９のＭｊ潟
が生じ、た。成長する腫瘍をもつ動物を表１［のスうジ
ュールに従ってジフルベンズロン［０Ｏ１ｌ１９（１′
（独（ポリビニルピロリドン水浴液にけん濁して）また
は代謝抑制物質または代謝誘発ｇＩＪ質とともに用いて
処置した。

塩化第一コバルトを代謝物質として月１いた。この化合
物は肝１１ｆＪｌｉ　ミクロソームのモノオキシゲナー
ゼ作用を抑制する。

代謝誘発物質としてフエメバルビタールと３−メチル−
フラントレンを用いた。

フエノバルビタールは一般混合（殉能オギシダーゼ誘発
物質で種々の物質の代謝を増加させる０これはビフェニ
ル手−ヒドロキシラーゼ作用を大きく増加させるが、２
−ヒドロキシラーゼ作用を少し増加させるだけである。

３−メチルフラントレンはミクロソームの混合機能オキ
シダーゼ作用の誘発物質である。これは主として芳香族
化合物のヒドロキシル化（酸化）を果たす。３−メチル
フラントレンは２−ヒドロキシラーゼ作用を誘発するが
Φ−ヒドロギシル化はしない。

ジフルベンズロン単独による処理では腫瘍の大きさが日
１〜３で減少する。しかし、塙（し・１第一コバルトを
ジフルベンズロンの投与４ｆＪにｑえた場合は、ジフル
ベンズロンの抑制効果が減少した（表［２）。

この実験から肝１１桟のミクロソームのモノオキシゲナ
ーゼ作用を減少する作用はジフルベンズロンの制癌作用
をも減少させるということを結論することができる。こ
れらのデータは肝１μ；の染色体における酵素作用でジ
フルベンズロンの代謝生成物を生じこれは元の化合物よ
り活性の高い制癌剤であるという仮説を支持する。

表　　１２ Ｅ。代謝誘発物ｖＩ ａｌｒ　Ｆに、ジフルベンズロンの効果が直接酵）旧作
用に関係している場合は、メキシダーゼ１昨発物ｐＩの
投Ｊｊ−によって関められた酵素１乍月１によってジフ
ルベンズロンの制癌作用を増加させることができる。

最すノの実験でフエノバルビタールを用いて肝ＩＤ’Ａ
の代謝をｉｌ、’６め、従って肝臓のミクロソームのｒ
１ｒ素作用を増加させた。フエノバルビタール５：　Ｉ
ｌ’ｌ１４’ｊｙ　ｆもつ二手Ｉ」鼠にジフルベンズロ
ンで゛の（Σソ＜目的処理前に注射した。

表１３に示すようにフエメバルビタールは、ビフェニル
４−ヒドロキシラーゼ作用を大いに増加さけ゛２−ヒド
ロキシル化を位か増加さ−Ｕるだけであるが、ジフルベ
ンズロンの制癌作用を１ｉｊ４．めｔ【い。

表　　１３ ジフルベンズロンの２−ヒドロキシル化の増加によって
ジフルベンズロンの制癌性１１１を旨め？’Ｊるか否か
を判断する目的で、８−ＭＣをＩＩｉ＋］瘍荀もつ二十
日鼠にジフルベンズロンＬ　Ｄ　［１ｍｇによるｌｊＱ
　ｉ９Ｈ的処置前に投与した。８−Ｍｏは２−ヒドロキ
シラーゼ作用を高めるが山−ヒドロキシラーゼ作用は高
めない。対照としてさらに小グループの腫瘍をもつ二十
日鼠に８−Ｍ０ｍ独を投−タ、した。３−Ｍｏはジフル
ベンズロンの制癌効果を５−　Ｅｌ　（７）　７１１１
１定１す］間を通じて高めた（表１４）。

表　　１４ 又、表から明らかなように３−Ｍ０単独では腫瘍の成長
を抑制しない。

八およびＢのところで述べた試験結果をさらに証明する
実験として、肺癌をもつ二十日鼠の群にジフルベンズロ
ン１００ｍ９．３−ヒドロキシ代刊産物１００ｎすまた
は２−ヒドロキシ代謝産物［００ｍ９をそれぞれ２０ｍ
９ずつ日０、［，２，３および４に投与した。

２−ヒドロキシ代ｄｑ１産物は処１ｒイ後最トノノの４
・８時間にわたって元の化合物であるジフルベンズロン
より有効であった（表［５）。さらに、３−ヒト゛ロキ
シ代謝産物は宅く作用がなかった。

羨　［５ これらの結果はジフルベンズロンの２−ヒドロキシ代謝
産物がジフルベンズロン自体より抗腫瘍性が大であると
いうことを示す削のデータ全支持する０ 悪性黒色腫Ｂ−［６の細胞は１４ｉ一層として成［％す
る。この型の細胞の細胞培養にお目る倍増時間は１２〜
１６１時間である。この実験のために表面扉ｉ　６　ｃ
ｍ２の平底企有する６穴組織培養板が適当に思われたの
でこれを使用した。

日０にある量の黒色腫Ｂ−１６細胞を細胞培養板」−に
移した。

試験する化合物を超音波処４３１１　Ｌ次いで細胞なし
で３時間８７°Ｃに保湿した。

次いで試験化合物を黒色腫Ｂ−１６細胞のある板に所望
量投与した（各試験は三つずつ？ｊなった油このあとで
板をＣＯ□定濡器中２０時間３７°Ｃに保温した。次い
で保温を中止して試験化合物を１１有する培養基を除き
細胞を２回洗浄し新たな培養）１Ｌを加えた。

培養段階開始後４８時間で各板」−の、ｔｌｌｌｌｌｌ
定数ロ細胞クルター計数器（ｍｉｃｒｏｃｅｌ、Ｉ　Ｃ
ｏｕｌｔ、ｅｒＱＯｕｎｔｅｒ）を用いて測定した。こ
のようにして百られた結果を１制御細胞成長、の百分率
」とし０表わした。結果を表１６に示す。

表　　１６ 上記実験において試験化合物をけんｇＪ液の形帥で用い
た。作用化合物の溶解＆士が完全にはわからないので」
−記結果の比較が十分に（ｊでき４［い。

したがって、若干の化合物はエタノール中に溶解した。

上記と同じ、すなわち黒色腫Ｂ−１６細胞に対する試験
においてこのようにしｒ　？！ｆられた結果を表１７に
示す。

表　　１７ エタノール自体は黒色腫Ｂ−１６細胞の成艮に効果を及
ぼさない。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　制癌作用を有する少なくとも１柿の旧、知の殺虫作
   用のあるｌ−ベンゾイル−３−フェニル尿素またはその
   既知の代謝産物を作用成分として製薬上Ｊ１容しうる担
   体と共に角有することを特徴とする制癌作用を有する医
   薬組成物。 ２　ｌ−ベンゾイル−８−フェニル尿素が化合物 １）ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）、３−（４
   −クロロフェニル）尿素； ２）ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−〔８
   ，５−ジクロロ−４−（８−クロロ−５−トリフルオロ
   メチル−２−ピリシロキシ）フェニル〕尿素； ８）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−［！
   ｌ−クロロー４−（４−クロロフェノキシ）フェニル〕
   尿素１ ４）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−（４
   −）リフルオロメチルフェニル）尿素； ５）ｌ−（２−クロロベンゾイル）−８−（４−クロロ
   フェニル〕尿素１ ６）Ｌ−（２−クロロベンゾイル）−８−（４−トリフ
   ルオロメトキシフェニル）尿素！７）Ｌ−（２，６−ジ
   フルオロベンゾイル）−８−（４−クロロ−２−ヒドロ
   キシフェニル）尿素； ８）ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（４
   −クロ四−８−ヒドロキシフェニル）尿素； ９）ｌ−（２−クロロベンゾイル）−ａ−（２−ヒドロ
   キシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素ｔ １０）Ｌ−（２１６−ジフルオロベンゾイル）−３−（
   ４−シアノフェニル）尿素； １１）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−ｉｌｌ
   　−［４−（Ｌｔ　ｌ＊２＋３＋８＋８−へキサフルオ
   ロプロポキシ）フェニル〕尿；１１２）ｌ−（２，６−
   ジフルオロベンゾイル）−３−（４−とド四キシフェニ
   ル）尿素＋１３）ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル
   ）−８−（４−シクロヘキシルフェニル）尿素１ １４）ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（
   ４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素； １５）Ｌ−（２１６−ジフルオロベンゾイル）−８−＜
   ８．４−ジクロロフェニル）尿素；１６）’　１．−　
   （２−クロロベンゾイル）　−８−（４−トリフルオロ
   メチルフェニル）　尿＊　＋１７）１．−（２，６−ジ
   クロロベンゾイル）−８−（４−クロロフェニル）尿素
   ； １Ｂ）Ｌ−（２，６−ジクロロベンゾイル）＝３−（４
   −トリフルオロメチルフェニル）尿素； １９）■−ベンゾイルー８−（４−クロロフェニル）尿
   素； ２０）Ｌ−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−３−（
   ２−ヒドロキシ−４−トリフル副ロメヂルフェニル）尿
   素；および ２１）Ｌ−（２−クロロベンゾイル）　−３−（２−ヒ
   ドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）尿素ｔ よりなる群の中から選ばれた少なくとも−っである特許
   請求の範囲第１項記載の組成物。