JPS596063A - 尿毒症成分吸着剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイオン交換樹脂を血液中から尿毒症成分を除去
する吸着剤として使用することに関する。

従来、慢性腎不全患者等の治療に際しては、半透膜を介
して血液と透析液とを接触させＷ′ｆＡ度差を利用して
、血中の代謝産物である尿素その他を除去する透析療法
が行なわれているが、これには大量の透析液を必要とし
、透析液を含めた全装置の小型化には対応できず、また
、患者数の増加に対して十分に対応するのも困難である
。

これらの事態に対応するためには、透析液の循環使用あ
るいは、血液の限外ｒ過などの方法などＫより、補液の
量を極少にすることが考えられるが、それには、血液中
に多量に含まれる尿素を効果的に吸着する技術が必要と
なる。しかし、従来の活性炭や非極性吸着型樹脂は殆ん
ど尿素を除去し得ない。

カルボン酸型カチオン交換樹脂が尿素を吸着することは
知られている（たとえば、　　Ｒ，ＢＲＯＮＮＩＭＡＮ
Ｎら；　Ｔｒａｎｓ、　Ａｍ、　Ｓａｃ、　Ａｒｔｉｆ
、　Ｉｎｔ、　Ｏｒｇａｎｓ　Ｖｏｌ。

１、　　ｐ、　　１６（１９５５））。

しかし、カチオン交換樹脂を実際に使用する場合に留意
すべきことは、尿素吸着後の溶液のｐＨ低下である。カ
チオン交換樹脂を血液に直接接触させ尿素を吸着する場
合のように生体に使用する際。

ｐｉ４が低下することは、蛋白質の変性を招くので。

できるだけ避けなければならガい。

この点が未解決であるために、カチオン交換樹脂を血液
の透析に使用できる可能性は未知であった。

本発明者らの２人は先に種々の樹脂について検討した結
果、尿素吸着にはスルホン酸型の強酸性カチオン交換樹
脂が最適であること、および尿素吸着率と一低下性がイ
オン交換樹脂の総交換容量に関係していることを見出し
、総交換容量が１．５０〜１．９０■当量／ｄ樹脂の範
囲にあるスチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体と
するスルホン酸型の強酸性カチオン交換樹脂からなる尿
素吸着剤を提案した（特願昭５５−１５７ｏ４ｓ　）。

しかしながら当該発明では、尿素の水溶液についての実
験に基づき、当該樹脂の尿素吸着剤としての効朱を確立
したが、血液の透析に代る方法としての可能性を示唆し
たに留まった。

本発明者らはさらに溶媒として馬血清を用い。

尿素以外の尿毒症成分として尿酸、クレアチニ／。

およびメチルグアニジンを使用してω１究を進めた結果
１本発明に到達した。

即ち本発明によれば、スチレン・ジビニルベンゼン共重
合体を母体とするスルホン酸型強酸性カチオン交換樹脂
の水素型のものと塩型のものを容量比で１：６〜１５．
６の割合で含む尿毒症成分吸着剤が提供される。

さらに本発明によれば、スチレン・ジビニルベンセン共
重合体を母体とするスルホン酸型強酸性カチオン交換樹
脂の水素型のものと塩型のものの容量比で１＝６〜１５
．６の割合の混合物と該混合　　　　物の容量に基づい
て０．５ないし１．５の割合の吸着型樹脂を含む尿毒症
成分吸着剤が提供される。

スチレン−ジビニルペンギン共重合体を母体とするスル
ホン酸型の強酸性カチオン交換樹脂の代表的なものとし
ては、　　Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ社から市販されてい
るアンバーライト１００〜２００（登録商標）シーリー
ズがある。本発明の吸着剤として特に適する樹脂は２０
０Ｃと呼ばれる樹脂の水素型と塩型の樹脂である。水素
型とは一８Ｏ５Ｈの形になっているものであり、塩型と
は一８ｏ５Ｍ（Ｍは１価金属）の形になっているもので
あり９Ｍは通常Ｎａである。

強酸性カチオン交換樹脂による尿素吸着後の溶液（以下
漏出液と称する）の−低下について検討したところ、カ
チオン総交換容量が大きくなると漏出液の一低下が大き
くなることを見出した。すなわち総交換容量・が１．９
０　ｍｇ当量／＃Ｉ／樹脂を越えると、−の低下が非常
に大きくなって本発明の目的には適当でない。一方、尿
素吸着率は強酸性カチオン交換樹脂の総交換容量に関係
し、尿素吸着率が２０係以上になるのは、総交換容量が
１．５０ｍ２当量／ｍｌ樹脂以上必要であることを見出
した。

従って２本発明の目的を達成する強酸性カチオン交換樹
脂の好ましい総交換容量は約１．７５　ｍｇ当景／　ｍ
ｅ樹月旨である。

尿素吸着率とｐＨ低下性が強酸性カチオン交換樹脂の総
交換容量に関係する理由は次のように考えられる。

すなわち、尿素の吸着の主要な機構はＨが関与したもの
である。尿素のカルボニル基に水中のＨ“及び樹脂の交
換基のスルホン酸基の１１＋が付加した後アミノ基がΦ
にｌ１電する共鳴借造をとり。

このアミノ基のｅとイオン交換樹脂の交換基のスルホン
酸基のＨ”がはずれてｅに荷電した５ＯＮ−のｅの首電
との間に次のようなイオン結合が生じるものと思われる
。

樹脂 イオン交換基の一８Ｏ５ＨのＨ＋は外れやすく、外れた
Ｈ＋の一部が尿素と反応してイオン交換基との結合罠使
われるので、総交換容量が大きい程、尿素吸着率は増大
する。一方、総交換容量が太きすぎた場合には、尿素と
の反応にあずからない残りのＨ”が漏出液中に出て行く
ため漏出液の−１は低下することになる。本発明に従っ
て一８ＯＢＮ　ａ型の樹脂と混合して使用すると尿素吸
着量も低下せず。

かつ流出液のｐＨ値も低下しない。その理由は今のとこ
ろ明らかでない。

吸着型樹脂はアクリル酸エステルの重合体であって２代
表的には同じ（Ｒｏｈｍ　＆　Ｈａａｓ社から市販され
ているアンパーンイトＸＡＤシーリーズであり９本発明
の吸着剤に適するものはＸＡＤ−７と呼ばれる中間極性
吸着型樹脂である。

この樹脂は尿酸などの低極性物質を吸着する。

この樹脂は前記のスチレン・ジビニルベンゼン共重合体
を母体とするスルホン酸型強酸性カチオン交換樹脂の水
素型と塩型の等景況合物と等量混合するのが好ましいが
、０．５〜１．５倍混合しても有意な効果がある。

次に本発明を参考例と実施例によって具体的に説明する
。

参考例は先願特願昭５５−１　’５７０４６に記載参考
例１ 第１表に記載の樹脂１００Ｍを内径２．５ｃＩＩｌのガ
ラス管に充填して吸着カラムとし、室温でその上部から
尿素３０）を含む水溶液１ｊを２．８７／７樹脂・時間
で流下した。なお１強酸性カチオン交換樹脂の一８ｏ、
Ｈ型のものは１強酸性カチオン交換樹脂の−８０５Ｎａ
型を前記のガラス管に充填したρち、１規定塩酸水溶液
１ｋを流下遠回１ｏ、ｅ７ｐ樹脂・時間で流下し、その
後流出液が中性を示すまで純水で洗浄し２強酸性カチオ
ン交換樹脂−８０５Ｈ型の吸着カラムとした。吸着カラ
ムの下部からの漏出液中の尿素量を高速液体クロマトグ
ラフィにより定量し、この値から尿素吸着量をｈ１算し
、尿素吸着率（％）（＝吸着尿素量（９）／添加尿素量
（ロ）ｘｌｏｃｌ）を求めた。

その結果は第１表に示すように９強ｊＹｌ性カチオン交
換樹脂（−Ｇｏ　ＢＮａ型）１弱酸性カチオン交換樹脂
、アニオン交換樹脂、吸着型樹脂のいずれもが尿素吸着
率は２〜７％と低いのに対し２強酸性カチオン交換樹脂
（−８Ｏ３Ｈ型）は２４〜３７％と高い尿素吸着率を示
した。

また、高い尿素吸着率を示した第１表のＮ［１１〜４の
樹脂につき、吸着前後の溶液のｐ）ｌを測定した。

第１表に示すように、総交換容量１．５及び１．７５の
樹脂（それぞれ樹脂陽１及び２）では−ｌは若干上昇し
、総交換容量１．９（樹脂Ｎｎ３）の樹脂ではＰｌ−１
吋若干低下した。総交換容量２．１の樹脂ではｐｉ（の
低下が著しい。従って本発明の目的を達成する強酸性カ
チオン交換樹脂の好ましい総交換容量は１．５０−１．
９０ｍｇ当量／　ｍｅ樹脂である。

参考例２ 参考例１で行なったと同様の方法で、樹脂Ｍ２を用い、
尿素５０９’−／Ｉ、水溶液に、腎不全患者によくみら
れる代謝産物である各種化合物を加えた溶液を使用して
、尿素吸着率及び流下前後の溶液のｐＨを測定した結果
を表２に示す。尿酸、クレアチニンなどの添加も、尿素
吸着率及び…に大きな影響は及ぼさなかった。

第２表　各種化合物添加の影響 （使用樹脂は表１のＮｎ２） 実施例１ 第１表に記載の樹脂ＮＣＬ２とＮｃＬ５をＮ［１２を１
として１対０から１対１９までの種々の割合で混合して
混床とし、各１ｃＪｎｌを参考例１で使用したのと同じ
内径２．５　ｃｍのガラス管に充填して吸着カラムとし
、室温でその上部から尿素１００１１＋１ｉＪを含むｐ
ｉ□ｗ社製の馬血清１００＃１１ｉ！を参考例１と同様
に２．１３ｊｌ／Ａ樹脂一時間で流下させた。吸着カラ
ムの下部からの漏出液中の尿素量を高速液体クロマ量を
言１算し、尿素吸着率（％）（＝吸着尿素量（社）／添
加尿素量（９）Ｘｌ　００　）を求めた。同時に吸着カ
ラムの下部からの漏出液のＰＨを測定しだ。結果は第３
表に示しである。

Ｉ　　Ｎ　　Ｏ１００１００１，９４ ２１：　　０．５　　　　６６．７　　　　６９．０　
４．２０５　１：　　４　　　　２０．０　　　　４５
．１　５．５６４　１：　　６　　　　１４．３　　　
　４１．５　６．５２５　１：　　８　　　　１１．１
　　　　４０．２　６．７１６　１：　　９　　　　１
０．０　　　　３９．４　６．７８７　１：１０　　　
　　９．０　　　　３８．８　６．８９８　１：１１．
５　　　　８．０　　　　３Ｂ、２　６．９４９　１　
：１３．３　　　　７．０　　　　３７．５　６．９９
１０　１：１５．６　　　　６．０　　　　３６．３　
７．０５１１　１：１９　　　　　５．０　　　　３５
．５　７．１１流下前の試料血清のｐｌ（は６．８１で
あった。

実施例２ 馬血清に１００ｆｆｉｔに、尿素１００ｍ９．尿酸１１
ｎ９クレアチニン５　’ｇｔ　　メチルグアニジン０．
５　ｍ９を溶解した試料を、前記と同じ条件で樹脂Ｎｎ
２１１５（１：９）の混床に流下して、各成分の吸着量
は第５表の通りであった。

第　　　５　　　表 尿素　　　６７．５％ 尿酸　　　２５．２％ クレアチニン　　　　　５２．４係 メチルグアニジン　　１００．０％ 溶溶液液ｐＨ６，７８ なお、試料血清溶液のＰｌ′ｉは約６．８であった。

実施例６ 樹脂隘２とＮｎ５の１：９混合物に対して、樹脂Ｎｃｔ
ｌＯ，阻９．および階９と阻１０の等量混合物を床とし
て、前記と同じ条件で、馬血清１００ｄに尿素１ｏｏｍ
ｙ、尿酸１〜．クレアチニン５■。

メチルグアニジン０．５　ｍ９を溶解した試料を流下さ
せた。各成分の吸着量は第６表の通りであった。

この実施例から樹脂Ｎ［１２とＮｎ５に加えてＮｎ１０
即ち中間極性型吸着型樹脂を混することが有利であるこ
とが知られる。

実施例４ 実施例２で使用した試料を前記と同じ条件で。

下記の混床を流下させた。結果は床組成とともに第７表
に示されている。

なお試料液の…は約６．８であった。

馬血清が人血清と近似する性質を有することはよく知ら
れており９本発明はイオン交換樹脂の尿毒症成分吸着剤
としての使用の道を開いた。

特許出願人　国立衛生試験所長　　下　村　　孟代理人
　弁理士　　松　井　政　広 手続補正書 昭和５５年８月１３日 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、事件の表示 昭和５７　年特　許　願第１１５４８０号２、発明の名
称　尿毒症成分吸着剤 ３、　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住　所東京都世田谷区上用賀１−１８−１氏　名銘称）
国立衛生試験所長 ４、代理人 ５、　補正命令の日付　自発 ６、　補正により増加する発明の数　なし７、補正の対
象明細書の発明の詳細な説明の欄１、　明細書９負の第
１表を下記のように訂正する。

２．明細書１４頁の第６表を下記のよ、うに訂正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　スチレン・ジビニルベンゼン共１重合体を母体と
   するスルホン酸型強酸性カチオン交換樹脂の水素型のも
   のと塩型のものを容量比で１＝６〜１５．６の割合で含
   む尿毒症成分吸着剤。 ２、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体全母体とする
   スルホン酸型強酸性カチオン交換樹脂の水素型のものと
   塩型のものの容量比で１：６〜１５．６の割合の混合物
   と該混合物の容量に基づいて０．５ないし１．５の割合
   の吸着Ｕ樹脂を含む尿毒症成分吸着剤。