JPS59643A - 流動細胞測定装置 - Google Patents

流動細胞測定装置

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JPS59643A
JPS59643A JP58050308A JP5030883A JPS59643A JP S59643 A JPS59643 A JP S59643A JP 58050308 A JP58050308 A JP 58050308A JP 5030883 A JP5030883 A JP 5030883A JP S59643 A JPS59643 A JP S59643A
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light
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fluid
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JP58050308A
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フレツド・シ−・アンタ−リ−トナ−
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    • G01N15/10—Investigating individual particles
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    • G01—MEASURING; TESTING
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    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は流動細胞測定装置に関し、より詳細には、光ビ
ームを流動する粒子に導くためにレーザーあるいは他の
光源を利用した連続的な流れの中で流動する粒子の光特
性を検知するための装置に関する。
粒子の流動分析は個々の粒子の種々の特性を決定するの
に用いられてきた。この目的のために流動細胞測定装置
は長い間にわたって利用されていた。広い意味において
、ここに用いられかつ説明される流動細胞測定装置は、
好ましくは個別に、オリフィスを通って流れる細胞ある
いは粒子全検知する装置である。連続的な流れの中で流
動する粒子を検知する能力に加えて、流動細胞測定装置
は流動する粒子の体積、径および他の特性を決定するよ
うに工夫されており特にそのような特性がオリフィスを
通って流れる粒子に導かれる光源に関連付けられるよう
に工夫されてきた。
特に、セルアナライザおよびセルソータを包含する多（
の流動細胞測定装置は流動する粒子に導かれる光エネル
ギ源を用いて粒子に当る光と連携するある種の測定を確
立している。例えば、米国特許第３，７１０，９３３号
明細書に記載されている装置はコールタ−型オリフイ：
ｘ　（Ｃｏｕｌｔｅｒ−ｔｙｐｅｏｒｉｆｉｃｅ）によ
って細胞の体積を測定しついで評価されるべき粒子の光
散乱および螢光を測定している。米国特許第３，８２６
，３６４号明細書においては、機能的に異った細胞型の
粒子を物理的に分離する装置が開示されている。このセ
ルソータにおいては適宜なレンズあるいはレンズ装置に
よって粒子の流れに焦点付けられる照明をレーザーが提
供し、したがって流れの中の粒子から高度に集中した散
乱が得られる。さらに、流れの中に収容されている螢光
粒子を励起するために高強度の照明源が粒子の流れに導
かれる。ついで励起された螢光粒子からの発光が適宜な
検知装置によって検知される。ある種の螢光粒子が選択
的に供給され、ついで特定の容器に集めることによって
粒子を分離することができる。流動細胞測定装置におけ
る照明のためにレーザーあるいは他の干渉性の光源を用
いると、粒子位置を伴う螢光の均一性を決定する照明の
均一性と有効な光子流量を決定するレーザービーム強度
との間の均衡を含む最適な螢光パルス高の結果が得られ
る。今日知られている照明にレーザーを用いる流動細胞
測定装置においては、レーザービーム焦点幅は非常に狭
くしだがつて螢光信号の感度に重要な影響を及ぼす。粒
子から放射される螢光が弱い場合にはこれらの弱い螢光
信号を監視できるように能力を増加することが望まれて
いる。したがって、上述の如く照明の均一性とレーザー
ビームの強度の間の釣り合いにおいて流動細胞測定装置
の螢光感度を改善することが望まれる。
本発明の流動細胞測定装置は流体の流れの中に粒子全流
動させるための装置を包含している。可干渉性の光源は
光ビームを流動する粒子に導くようになされている。ビ
ーム焦点レンズ装置が光ビームの光路の中に設けられて
いて流体の流れに楕円状のビーム・スポラトラ与え、し
たがってビームの焦点を引き伸ばしている。粒子に当る
ビームからの光線に関連付けられる流れの中の粒子の１
つまたはそれ以上の特性を検知するための装置が設けら
れる。
本発明の好ましい実施例においては、上述の装置は連続
的な流れの中で流動する粒子の光特性を検知する。ノズ
ルが連続する流れの中に流動する粒子の流れをもたらす
。レーザーはあらかじめ選定した光の波長において光ビ
ームを導くようになされる。ビーム焦点レンズはレーザ
ービームの光学的中心において調整自在に設けられる。
このレンズは光学的中心を通る垂直軸線の周りで変える
ことができる調整自在の角度で設けられるのが好ましい
。レンズはレーザービームを流体の流れ上に焦点付ける
ようになされる。光検出器が流体の流れの中の粒子に当
ることによって散乱するレーザービームからの光線を検
出する。レーザービームが粒子に当ることによって粒子
から発生する螢光を検出するための螢光検出器を設ける
のが好ましい。本発明の好ましい実施例においては、レ
ンズは角度をもって置かれかつその垂直軸に関して変え
られるようになっている。
本発明の原理によれば、流動細胞測定装置の光学的要素
を最適化することによって螢光感度が改善される。レー
ザーあるいは他の光線のビーム軸に対して焦点レンズを
傾けることによって光ビーム焦点幅は引き伸ばされる。
流動粒子の流れ上の焦点はしたがって非点収差を焦点レ
ンズをある角度で傾けることによつそ光ビームの中に導
く結果楕円状となる。この楕円状の焦点はレーザーから
の光エネルギーを焦点に焦点付けられるようにし、これ
によって粒子の移動方向におけるエネルギ分布が最適化
され、したがって螢光感度に影響を及ぼす。さらに水平
面におけるビーム・スポットの幅のために粒子流れの流
動速度すなわち流れの直径に対する感度が減少される。
本発明の特徴によってほとんど同一に着色された螢光粒
子の測定が最適化される。また本発明は異った楕円形を
ビーム・スポットの中に導入することができる。これは
レンズをその光学的中心の周りに単にある角度で傾ける
ことによって達成される。これによってレーザービーム
軸に関してわずかにレンズを傾けて非点収差を導入する
だけで容易に達成されるほぼ一定の小さな焦点径で可変
の幅を有する焦点が提供される。更に、本発明の光学的
要素は周知のかつ市販の流動細胞測定装置に適用可能で
ある。
本発明は焦点強度の最適化（最適光子統計学）および同
一に着色されたサンプルからの最適な光流パルスまたは
僅かに異って僧色されたサンプルの細区分部の分析を達
成する均一性（流動安定性の必要性）を明らかに成し遂
げる。最適な焦点は用いる光源およびサンプル粒子当り
の着色量によって変化するのでレンズの角度を調整でき
ることは上述の最適化に貢献する。
本発明は多（の態様によって満足されるものであるが、
ここにおける開示が本発明の原理の例示であり本発明を
実施例に限定する意図を有さないという認識のもとに本
発明の好ましい実施例を図面に示しかつ以下にその詳細
の説明を行う。本発明の範囲は頭書の特許請求の範囲に
よって定められるものである。
第１図を特に参照すると流動細胞測定装置１０の光学的
なかつ粒子流動要素が示されている。第１図の装置の光
学的な流動要素はＦＡＣＳ　　フルオレセンスーアクチ
ベイテツド・セル・ソータ（ＦＡＣ８ＦＬＵＯＲＩＣＥ
ＮＣＥ−ＡＣＴＩＶＡＴＥＤ　ＣＥＬＬｓｏａ’ｒＥａ
）として知られておりベクトン・デイツキンンンのＦＡ
Ｃ’Ｓシステムディビジョンで製造販売されている。Ｆ
ＡＣＳセルソータは広汎な研究、実験の用途において光
散乱および螢光基準で細胞個数の分析および分離を行う
。ここで詳細に説明されかつＦＡＣＳセルソータの如き
装置において具体化することができる光学的な流動要素
に加えて、本発明との組み合わせにおいて有用な細胞分
析装置の詳細が米国特許第３．８２　＜５，３６４号明
細書に記載されている。本発明の光学的な要素は特に上
述の明細書に記載されているような流動細胞測定装置に
おける改善の要素を表している。
第１図に示すように流動細胞測定装置には２つのレーザ
ー１２．１４による照射光線が設けられている。ここで
説明する実施例においては２つの光源が流動細胞測定装
置１０に設げられており、したがって異る螢光特性を有
する異る型の２つの粒子を感知しかつ監視することが可
能である。しかしながらこの実施例において２つのレー
ザーを含むということは単に好ましい態様を述べている
だけであり、かつ本発明の型式において１つ以上の螢光
チャンネルおよび分析要素音用いることの典型的な実施
例を示していることは理解されなければならない。更に
流動細胞測定装置において唯１つのレーザーが用いられ
たとしても本発明の要素は十分に利用できるものである
。同様に、もし経済的にかつ実用的に成り立つならば２
つ以上のレーザーを用いることができる。
本発明においては、レーザー１２および１４は特定の波
長において１次放射を有する高性能のアルゴンイオンレ
ーザ−であるのが好ましい。例えばレーザー１２は紫外
線領域で作用するように選１２とは異る波長で作用する
ように選定するのが好ましい。これによって異った螢光
着色剤を有する２重の付加特性細胞または粒子と互の認
識の測定を許用し、したがって以下により詳細に説明す
るように２つの細胞あるいは粒子の特性の同時測定が提
供される。本発明の目的のために凝集性の光源を発生す
るレーザーが選定されるが非凝集性の光線を発生するも
のを含む他の光源も本発明の範囲にあることは理解され
ることである。
レーザー１２および１４から出ているそれぞれのビーム
１６および１８は約１．６朋の直径を有している。ビー
ムは２つのビームの平行性を保ちながら各々のビームの
直径を約６朋に拡大するビーム拡大装置（概略的に符号
２０および２２で示す）を通過する。ビーム拡大装置は
紫外線作用あるいは他の可視光線作用に調節することが
できる。各々のビームがビーム拡大装置を出ると各々の
６１１ＩＩＬビームは全内部屈折プリズム２４および２
５のそれぞれの前方面に入る。プリズム２４および２５
はビームラ９０°の角度で屈折する。これらのプリズム
は最大の伝達を行う被覆された溶融シリカで作られるの
が好ましい。プリズムを水平面および垂直面で回転させ
てビームを整合させかつ導（ために種々の調節機構を設
けることができる。この後ビームはビームを最後の焦点
レンズに導く第２の全内部屈折プリズム２６および２８
に当る。ここにおいても、プリズム２６および２８は適
宜な）整合のために水平面および垂直面において調節可
能にすることができる。
ビーム１６および１８はプリズム２６および２８を通過
した後にビームを粒子の流れに焦点を合わせるためのレ
ンズ３０および３２に導かれる。
第１図と合せて第２図を参照すればより明らかなように
、レンズろＯは垂直軸の周りで傾けられており、したが
ってレンズ３０の光学的中心を通るレンズの軸線５１は
レーザービームの軸ａ１６と角度θを形成する。角度θ
は本発明の最適な目的のために００乃至１０°の間であ
るのが好ましいがこの角度は設計要素および使用する細
胞測定装置に依存して非常に大きく変る。レンズ６０が
そのような角度で設けられるとビームがレンズを通ると
きに非点収差がビームに導入される。その結果最適な水
平焦点３４は最適な垂直焦点３５よりもレンズ３０に接
近する。更に、楕円のビームスポット３６は垂直焦点３
５と結合して発生する。例えば、もしレンズ３０がレン
ズの光学中心を通る垂直軸の周りに８．６°の角度で傾
けられたならば垂直長さ１３ミクロン、水平長さ１２０
ミクロンの断面を有する楕円焦点が６闘直径の入射レー
ザービームに導入された非点収差の結果として形成され
る。レンズ６０は調節可能なように流動細胞測定装置の
中に取り付けられこれによって操作者は傾は角度を変え
ることができる。したがって、楕円の量はレンズの傾斜
角を変えることによって調節でることができる。更に、
もし所望であれば、適宜な長手方向調節機構によってレ
ンズ３０の精密な焦点を合わせることができる。
第２図はレンズ３０とこのレンズのレーザービーム１６
に対する効果を入念に描いているが、レンズ３２も同様
にレーザービーム１８を変える機能を有することは理解
されることである。
レンズ３０および３２を通過した後にレーザービームは
粒子流３８上に導かれる。本発明の流動細胞測定装置の
中に組み込まれるノズル４０（第２図の光子に示される
）は流体流３８の中の粒子の流れの便宜を計る。この型
のノズルを利用することは周知であって例えば米国特許
１Ｒ＊第３．８２６，３６４号明細書および米国特許＠
ａ畜第４．１１０，６０４号明細書に記載されている。
第１図と共に第２図を参照するとより明らかになるよう
に、ノズル４０およびレンズ３０（第２図にはレンズ５
２が示されていないがレンズ３０と同様に考える）が流
動細胞測定装置の中に配置されており、したがって流れ
ろ８および粒子４１は最短の螢光パルス長を示す最適な
垂直ビーム焦点ろ５を通る（第２図において流れ５８お
よび粒子４１は紙面の中に垂直に流れている）。したが
って、まタサラに特に水平面におけるビームスポットの
ために、粒子流れの直径に対する感度は減少する。
ここで説明する流動細胞測定装置においては、レーザー
ビームの流れと粒子流れの交点は約２５０ミクロン隔っ
ている。第１図により明らかに示されるようにレーザー
ビーム１６は光散乱チャンネル元学的軸線上にありかつ
粒子の散乱検知に用（・られている。このように光線ビ
ーム１６はノズル４０から出てきた流れ３８の中を流れ
る粒子と出会う最初の光線ビームである。この後ビーム
１６は光線散乱チャンネルの光学的軸線上の掩蔽バー４
２に当る。レンズ４４に集められた散乱光線は集められ
た散乱光線の最大角を決定する第１の虹彩４５を通過す
る。第１の虹彩４５に続くのはビーム分割鏡４６であっ
て、この分割鏡４６は入射光線の約１０％を散乱検知器
４８に反射し、入射光線の約９０４ｔ−光線吸収装置（
図示せず）に伝えるのが好ましい。第２の虹彩４９は散
乱光線源をレーザービーム１６と流れ３８との交点に対
して限定する視野停止の機能を有する。フィルター５０
を通過した後に散乱光線は検知装置４８で検知される。
この検知装置は周知の技術に従って流体流の中を流れる
粒子の大きさを電気的に評価する機能を有する。
第１図に示す本発萌の実施例においてはレーザービーム
１８もまた流れ３８に導かれるが、ビーム１８は流れの
垂直軸に沿って約２５０ミクロンビーム１６と垂直に隔
てられている。粒子によって散乱されたビームからの光
線は散乱チャンネル光学系によって拾われるが散乱チャ
ンネルの中に設けられる双極子フィルタ５ｏによって検
知装置４８から防護されるのが好ましい。螢光チャンネ
ルに関しては、レーザーの異った波長操作によってもた
らされる照明はフルオレセイン（ｆｌｕｏｒｅｓｃ（ｉ
ｎ）おＬびローダ６　ｙ　（ｒｈｏｄａｍｉｎｅ）の如
き２つ′〕導つ１、螢光色素の連続的な励起に有用であ
る。
第ｉ　咽ｆ　示すように２つの独立したレーザービーム
が垂直方向において隔った点で流れ３８を横断しており
、したがって粒子はレーザービーム１６を最初に横切り
ついでレーザービーム１８を横切る。したがって各々の
粒子に対して２つの異った光学的な信号が発生する。こ
れらの信号は粒子が第１のビームを横切る点から第２の
ビームを横切る点まで移動するに必要な時間だけの時間
間隔を置かれてなされるのが好ましい。この時間々隔は
別々に分析される信号が２つの異った波長で励起された
粒子の螢光放射に比例した信号を与えることを許容する
。粒子から放射された螢光信号は別々のビームからの屈
折光ａ全防護する掩蔽バー５４０周りに導かれる。螢光
信号は検知装置６０および６１によって拾われるまで一
連のフィルタ５６．５Ｂ、５９−に通ってレンズ５５に
よって集められる。これらの検知装置は螢光を電気信号
に変換する低ノイズ光電倍増管が良い。もし必要であれ
ば空間を最大限に利用するために螢光信号の１つを屈折
させる鏡６２を用いることができる。
流れ５８の中の粒子４１がレーザービームを通過した後
にその流れは分離しだ液滴となり、したがってそれらの
液滴は別々の容器に集めることができる。例えば、所望
の発光を有する螢光粒子を含み他の粒子を含まない液滴
は特定の容器に集めることができる。種々の発光を有す
る螢光粒子の如き他の粒子を含みかつ第１の発光を有す
る螢光粒子を含まない液滴は他の容器に集めることがで
きる。さらに、区分する必要のない粒子を含む液滴は全
て更に別の容器に集めることができる。粒子および液滴
を分離するこの技術は液滴の流れ全選択的に供給するこ
とによって便宜が計られておりこの技術については米国
特許第３，８２６，３６４号明細書に詳細に記載されて
いる。
本発明の目的のためには、使用するレンズは全て、最大
の伝達量のために溶融シリカで作られるのが好ましい。
このように本発明は照明の均等性およびレーザービーム
の強度を釣り合せることによって最適な螢光・ξルス分
析をもたらす流動細胞測定装置を提供する。これによっ
て、弱い螢光粒子を高度に分析することが可能である。
非点収差をレーザービームに導入することによってレー
ザービームの焦点のくびれを細長（した便宜性は本発明
の望ましい特徴である。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の流動細胞測定装置の光学的要素および
光路の好ましい実施例を示す模式図、であって第２図は
本発明の流動細胞測定装置の集光レンズの好ましい配列
例を示す模式図である。 １０・・・・・・流動細胞測定装置 １２．１４・・・・・・光　源　　　３０．３２・・・
・・・焦点レンズ３８・・・・・・流体流れ　　　４０
・・・・・・流動化装置４８・・・・・・検知装置 特許出願人　　ベクトン・ディッキンソン・アンド・カ
ンパニー

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）流体の連続的な流れの中に粒子を流動させる流動
    装置と；光ビームを流動する粒子に導くようになされた
    光源と；光学的な中心を通る軸の周９に回転させた角度
    で前記光ビームの光路に設けられ前記光ビームを前記流
    体の連続的な流れに焦点を合わせるようになされるビー
    ム焦点レンズ装置と；前記粒子に当る前記光ビームから
    の光線に関係づけられた前記流れの中の粒子の１つまた
    は１つ以上の特質を検知するための検知装置と；がら構
    成される流動細胞測定装置。 （２、特許請求の範囲第１項に記載の装置において、前
    記流動装置が粒子を有する流体の流れを生じさせるため
    のノズルを包含していることを特徴とする流動細胞測定
    装置。 （ろ）特許請求の範囲第１項に記載の装置において、前
    記レンズ装置がその垂直軸の周りに回転した角度で前記
    光路の中に設けられることを特徴とする流動細胞測定装
    置。 （４）特許請求の範囲第３項に記載の装置において、前
    記レンズ装置がその垂直軸の周りに０°乃至１０°　の
    間の角度で回転して設けられるレンズであることを特徴
    とする流動細胞測定装置。 （５）１特許請求の範囲第１項に記載の装置において、
    前記レンズが前記光路の中に設けられて流体の流れにお
    いて楕円状のビーム・スポラ）ｆ生じせしめこれによっ
    て前記ビームの焦点を引き伸ばしていることを特徴とす
    る流動細胞測定装置。 （６）特許請求の範囲第１項に記載の装置において、前
    記レンズ装置が前記光路の中に調整自在に設けられした
    がって前記角度を変えることができるようになされたこ
    とを特徴とする流動細胞測定装置。 （７）特許請求の範囲第１項に記載の装置において、前
    記検出装置が前記流体の流れの中の粒子に当ることによ
    って散乱された光ビームからの光線のための検出器を包
    含することを特徴とする特許細胞測定装置。 （８）特許請求の範囲第１項に記載の装置において、前
    記横用装置が前記光ビームが前記粒子と当ることによっ
    て発生する螢光のための検出器を包含することを特徴と
    する流動細胞測定装置。 （９）特許請求の範囲第１項に記載の装置において、前
    記光源がレーザーであること全特徴とする流動細胞測定
    装置。 （１０）流体の流れの中に粒子を流動させるための流動
    装置と；光ビームを前記粒子に導くようになされた光源
    と；前記元ビームの光路の中に設けられ流体の流れにお
    いて楕円状のビーム・スポットを提供しこれによって前
    記ビームの焦点を引き伸すためのビーム焦点レンズ装置
    と；前記粒子と当る前記ビームからの光線に関連付けら
    れる前記流れの中の粒子の１つあるいは１つ以上の特質
    を検知するための検知装置と；から構成される流動細胞
    測定装置。 （１１）流動粒子の連続的な流れを生じさせるノズルと
    ；光ビームを所定の光の波長に導くようになされたレー
    ザーと；光学的な中心を通る軸線の周りで変えることが
    可能な角度でレーザービームの光路の中に調整自在に設
    けられ前記レーザービーム全前記流体の流れに焦点付け
    て該流体の流れに楕円状のビーム・スポラ）ｋ提供しこ
    れによって前記レーザービームの焦点を引き伸ばすよう
    になされたビーム焦点レンズと；前記流体流れの中の粒
    子に当ることによって散乱された前記レーザービームか
    らの光＃’！ｒ検出するための光検知装置と；前記レー
    ザービームが前記粒子と当ることによって生ずる螢光を
    検知するための螢光検知装置と；から構成されることを
    特徴とする連続流れの中で流動する粒子の光特性検出装
    置。 （１２、特許請求の範囲第１１項に記載の装置が、第２
    のあらかじめ選定された光の波長で光ビームを導くよう
    になされた第２のレーザーと；光学的中心を通る軸線の
    周りで変えることができる角度で前記第２のレーザービ
    ームの光路の中に調整自在に設けられる第２のビーム焦
    点レンズと；を包含し、該第２のレンズが前記第２のレ
    ーザービームを前記流体の流れ上に焦点付けられるよう
    になされて前記流体の流れに楕円状のビーム・スポット
    をもたらし、したがって前記第２のビームの焦点を引き
    伸していることを特徴とする粒子の光特性検出装置。 （１５）特許請求の範囲第１２項に記載の装置において
    、該装置が更に前記第２のレーザービームが前記粒子に
    当ることによって発生する螢光を検出するための第２の
    螢光検出装置を包含することを特徴とする粒子の光特性
    検出装置。 （１４）特許請求の範囲第１１項に記載の装置において
    、該装置が更に前記粒子が前記光ビーム全通過した後に
    該粒子を区分するための装置を包含することを特徴とす
    る粒子の光特性検出装置。
JP58050308A 1982-03-25 1983-03-25 流動細胞測定装置 Pending JPS59643A (ja)

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US06/361,672 US4498766A (en) 1982-03-25 1982-03-25 Light beam focal spot elongation in flow cytometry devices

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Cited By (6)

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