JPS5965009A - 徐放性血管拡張剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、徐放性血管拡張剤に関する。さらに詳しくは
、本発明は、血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤を、硬化
性或は、熱可塑性の樹脂と混練し成型させることによシ
、血管拡張剤を徐放化せしめた新規な該薬剤に関するも
のである。

脳血管障害による死亡数は日本における死因の第２位を
占め、１９８１年には、年間の死亡者は約１６万人に及
んでいる。このうち脳内出血は約２０％、くも膜下出血
は約１０％を占める。中でも、くも膜下出血は、４０〜
５０才台の壮年層に多発し、−家の大黒柱を奪うという
悲惨さを持っている。脳動脈瘤は、くも膜下出血の７２
％を占め、その治療は専ら、外科手術に委ねられている
。しかし、この外科手術は、８０〜５０％の頻度で、遅
発性筆線をおこす。

この血管撃縮を合併した予後は悪く約半数の患者に何等
かの後遺症を残す。また脳動脈瘤が見つかっても発作後
数日を経過し、意識状態が不良であれば手術操作による
脳血管撃縮の併発を危惧して一定の待機後の手術を企図
する場合も多く、この待機期間中、再破裂で患者を失う
ことも多い。

このくも膜下出血に伴う連発性脳血管筆線の原因につい
ては、一応、赤血球の分解物が、その引金になると言わ
れているものの該分解物以降、詳細な機序については、
未だ十分には解明されていない。このための治療法とし
ては、くも膜下腔の凝血塊を対何に到るまで除去したシ
、大量のステロイド、フェノキシペンザミンを使用した
シ、ドーパミン併用による企図的高血圧療法を用いた対
症療法が試みられているがいずれも著効を得るまでに到
っていない。他方、塩酸パパベリンは、強力な脳血管拡
張剤であシ、内服によって脳血流を増すことが知られて
いるが、肝臓で容易に分解されるため半減期が短く、経
口投与では、ことに分解が早いという欠点がある。静注
による投与でれ全身の末梢血管も拡張して低血圧をきた
すためか脳血流改善には無効であるとされ、大量全身投
与はＡ−Ｖブロックを起す危険があシ、悪心９食思不振
１便秘。

めまい１頭痛および発汗等の副作用も危惧される。動性
による投与では塞栓形成の危険が大である。かかる状況
のため塩酸パバベリンの投与による連発性脳血管ψ縮の
治療も十分な効果をあげるに到っていない。（他方、手
術中露出血管に塩酸パバベリンを塗布することによって
、一過性ではあるが明らかな筆線の寛解が認められてい
る。）このようにくも膜下出血に伴う遅発性脳血管ψ縮
の治療については従来その治療効果が確実で効果の持続
時間が長く、かつ、安全な治療薬というものは知られて
いなかった。

そこで本発明者は、有効な遅発性脳血管ｉ縮の治療薬に
ついて種々研究した結果、血管の拡張剤の長期徐放化が
この開環の解決に有効であることに想到した。すなわち
、塩酸パバペリンの如き血管拡張作用を持つ無毒性の薬
剤を硬化性若しくは熱可塑性の樹脂に混合混練し、硬化
成型若しくは成型することにより、該血管拡張剤を徐放
化させた薬剤が、連発性脳血管拡張剤として有効である
ことを見出し本発明を完成した。

一般に薬剤を徐放化する方法としては大別して物理的徐
放化と化学的徐放化の二種類が考えられる。しかし、後
者社、その作用機作の解明または安全性の確認の面で困
難な問題が多い。

反対に、前者すなわち物理的方法による徐放化は、か＼
る問題点が少なく本発明に関し望ましい方法と考えられ
た。か＼る物理的方法としては■薬剤をフィルム状被覆
材料でお＼つてカプセル化する方法と＠高分子材相中に
薬剤を混合混練して分散させたのち成型してベレットと
する方法とがある。本発明に係る連発性脳血管筆線等の
治療薬としては、必要な徐放化期間が２〜４週間程度で
よいことから、ベレット化が望ましい方法と判断された
。

以上の記述から明らかなように、本発明の目的は、徐放
性血管拡張剤殊に遅発性脳血管撃縮の治療剤としての該
拡張剤を提供することを目的とする。他の目的は以下の
記述から明らかにされる２゜ 本発明（二発明）は下記（１）および（２）の主要構成
を有する− （１）　　血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤を硬化性若
しく娃−熱可塑性の樹脂と混合混練し成型せしめて該°
成型品中の該薬剤を徐放化せしめてなる徐放性血管拡張
剤。

（２）血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤を硬化性若しく
は熱可塑性の樹脂と混合混練し、人体内にインブラント
する医療器具と一体成型せしめてなる徐放性血管拡張剤
。

本発明の血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤（以下、血管
拡張剤ということがある）としては、酵毒性であること
換言すれは基本的には人体にか高等動物体に対して安全
性を有することが確認された薬剤であればいづれも使用
できる。

具体的には、現在一般に使用されている塩酸パハヘリン
、塩酸ニカルジピン、ジルチアゼム。

シンナリジン、シクランデレート、フマル酸ベンジクラ
ン、ペントキシフィリン、ヒデルギン。

等がある。か＼る薬剤の本発明の徐放性血管拡張剤中に
於ける混合率は具体的使用目的言い換えると必要とする
薬剤の局所に於ける有効量によって異なシ、かつまた成
型品である本発明の徐放性血管拡張剤に要求される後述
の引張シ強度を維持することが要求されるが、一般的数
値範囲としては１〜６０重景％好ましくは２〜５０重量
％の範囲で使用できる。上述の局所における有効量に関
連して言えば、血管拡張作用の強い薬剤であれば該混合
率はより低くてよい。

次に本発明に使用する硬化性若しくは熱可塑性の樹脂と
しては医学的に無害で、かつ、人体内に埋め込んだ際に
安定であシ、体内に留置し、若しくは、体内から抜去す
る際に損壊しない程度に十分な機株的強度を持つことが
必要である１゜さらに本発明の血管拡張剤には、人体内
に留置して使用するのであるから、人体に無用の機械的
刺戟を与えないような柔軟性を持つことも要求される。

以上の条件を満たし得るものであれば、如何なる樹脂も
使用できる。硬化性樹脂としては例えばシリコーン樹脂
、シアノアクリレート樹脂、エポキシ樹脂、ポリイミド
樹脂があげられる９、〕トた、熱可塑性樹脂としては、
例えばポリスチレン樹脂、ポリオレフィン樹脂、塩化ビ
ニル樹脂、酢酸繊維素樹脂、ポリアミド樹脂、ポリウレ
タン樹脂、アクリル樹脂があげられる。これらの樹脂は
前述したように血管拡張剤と所定割合で混合混練して成
型した際に人体内に留置して使用するのに十分な強度す
なわちｌＯ〜１５　ｋｇ　／　ｃｄ程贋を維持できなけ
ｊｔばならない。

以上に述べた血管拡張剤と硬化性樹脂蓋しくは熱可塑樹
脂とは次に詳述するように混合混練して成型する。すな
わち、該成型方法は、硬化性樹脂を使用する場合にあっ
てはモノマー（註、ブレポリマー）と血管拡張剤を所定
割合で混合混練し、ひきつづき硬化剤を混合して成型し
７硬化せしめる。そして硬化時間の長い該樹脂を使用す
る場合にあっては、前述のモノマー、血管拡張剤および
硬化剤を同時に混合混練してもよい。

また、該成型方法において熱可塑性樹脂全使用する場合
は、該樹脂を予め必要なｏ１塑剤若しくは溶剤と混合し
て可塑化若しくは溶ｊγｔさぜたものと血管拡張剤とを
混合し、混線し成型する。

該必要な可塑剤若しくは溶剤としては公知のものを公知
方法で使用できる。可塑化若しくは溶解させた前記熱可
塑性樹脂と血管拡張剤の混合割合は前述の通シであシ、
混合混練の条件は、例えば、ニーダ−若しくはリボンブ
レンダーのような混和機を用い０〜ｉ　ｏ　ｏ　’ｃ好
ましくは２０〜７０°Ｃでｔｏ分ないし１ｏ　＋ｔ：＋
ｒ間好ましくは８０分ないし５時間混合混籾すＺ−・。

この混合混線の条件は前述の硬化性樹脂と血管拡張剤の
場合もはソ同様であるが、混合混線の時間Ｃ１比較的短
かく好ましくは２０分ないし２時間でよい。

以上のように混合混練δれた本発明に係る樹脂と血管拡
張剤の混合物は、所定の金型に圧入若しくは圧入して、
所定条件で硬化させ（硬化性樹脂の場合）、または押出
成型若しくは射出成型その他の公知方法で成型（熱ｑｍ
性樹脂の場合）する。後者の場合に使用した溶剤は減圧
加熱等によシ分離回収する。以上の混合混線ならびにそ
の後の成型条件における処理温度および処理雰囲気は混
合された血管拡張剤が熱若しくは酸化分解されることの
ない該温度ならびに雰囲気を選択しなければならない、
従って常温硬化のような場合は、空気雰囲気下でもよい
場合が多いが、５０’Ｏを超える温度での混合混線また
は硬化は、例えば、窒素ガスアルゴン若しくは炭酸ガス
のような不活性ガス雰囲気中で実施する方が好ましい場
合も多い。同様の意味合いから、混合混線、成型若しく
は硬化温度の上限値は、個々の血管拡張剤の熱分解が著
しくなる温度を超えてはならない。かくして得られる成
型品は、種々の形状例えば、円柱状９円板状。

角柱状、角板状９円錐状、角錐状、環状１円筒状、つづ
み形、卵形等のベレットであシ、その寸法若しくは容積
は、その用途目的から例えば円柱状の場合１°′−５Ｍ
φ、２〜４０ＷＩＩＩＬ、２０〜８００−程度である。

かくして得られた本発明（第１の発明）のペレットは、
直接患部（局部）に埋設して使用することにより、該ベ
レット中の血管拡張剤が、徐々に放出され所期の薬効を
発揮できる。

一方、本発明の第２の発明にあっては、埋設に係る医療
部材と前述のベレットと？−一体的成型することによシ
、第１の発明の用途および効果を特殊化しかつ向上させ
ることができる。

か＼る医療部材と（２ては、例えば熱可塑性樹脂を用い
て成型したトレーナ−チューブがある。

このものは脳動脈瘤、脳室内出血、クモ嘆下出血等によ
る出血後硬膜外腔に貯溜する血液およびまたは髄液を排
出するためトレーナ−チューブが使用される。このトレ
ーナ−チューブの先端に本発明の第１の発明に係るペレ
ットを一体的に成型して結合させることによシ本発明の
第２の発明に係る徐放性血管拡張剤が得られる。

以上の説明から自明なようにこのものは、人体に適用し
て、術後の血液の排出と遅発性脳血管を縮の防止という
二つの目的が同時に達成されるばか９でなく、これらの
部拐若しくは薬剤が各別に同一患部（局所）に適用され
たに較べて相乗的によシすぐれた効果が得られる。か＼
る一体成形物すなわち本発明品（第２の発明品）の用途
は前のような脳動脈瘤の手術用のみならず、血管吻合術
、内膜剥離後のドレナージ兼血管拡張剤としても用いう
るので、その実用的価値は大きい 以下、本発明を実施例について述べる。しかしながらこ
れらは本発明を限定するものではない。

実施例Ｉ Ｓｔム５ｉｔｅ　ｃ／！ａｓｔｏｒｘ＋ｅｒ　ＭＤＸ−
４−４２１０（ダウ・コーニング株式会社製品）　　　
　６．４ｆ仝土用硬化剤（商品名　　　　）　　　０．
６ｆ塩岐パパベリン　　　　　　　　　　４．Ｏｆを室
温で混合混練したのち金型に注入して直径Ｂ　ｓｍ　、
長さ２０ｆｌの円柱状に硬化・成型せしめた。

（硬化条件４０°ＣＸ５ｈｒ、比重≠１．１２　）　　
この円柱状ペレットを試験管に入れ生理的食塩水１（ｌ
ｙ／を加え８７℃で塩酸パバベリンの溶出テストを行っ
た。１０ｇ１？の生理的食塩水は毎日取シ換えた。１日
当シの溶出ｇ　ｔｔ、を法衣の通シであった。

動物実験はサル２匹（オス俸頁？、　ｌ　ｋｇ及び８、
　Ｏｋｑ　）を用いて行った。

まず体重′／、　１　＃ｇのサルについてＣれを麻酔下
に開鎖し、前記塙酸バパベリン合有ベレットをくも膜下
腔に留置すると共に、くも膜［腔に血液を注入できるよ
うにシリコン・チューブを設置した１１体重８．　ｏ　
ｈｇのザルについてはこれを麻酔下に開鎖−してくも膜
下腔に血液を注入できるようシリコン・チューブのみを
設置した１、この２匹のサルについて各々のサルの動脈
より新鮮血を採血後、この９　ｙｓｌの自己血をあらか
じめ設置したシリコン・チューブを通じ１０分間かけて
徐々にくも膜下腔に注入しくも膜下出血後の脳怖管窄縮
を形成せしめた。

ベレットを留置していないサルの一般症状は起立不能で
うずくまった形をとシ、食欲が無く時々頗せんを示した
、麻酔下に経上腕動脈で脳底動脈の撮影をしたところ約
８０％の血管単線を示した。これに対しあらかじめ塩酸
パパベリン含有ベレットを投与しておいたサルについて
は脳血管のり縮は認められず、むしろ拡張傾向罠あって
、神経症状は軽かった。

実施例２ Ｓｔム５ｔｉｃ　ｅｔａｓｔｏｍｅｒ　ＭＤＸ−４−４
２１０８，７ｇ仝上　硬化剤　　　　　　　　　　　０
．８１塩酸ニカルジピン　　　　　　　　　０．５ダを
よく混練したのち直径３ｍｇ、長さ２０１０１の円柱状
ベレットに成形した。

麻酔した犬２匹（雑種成犬１体重８．５　ｋｇ及び１１
、（ｕｑ）につき注射針を用いて大検穿刺を行い脳を髄
液を５　ｖｔｌ採取後、大腿動脈よシ採取した自己新鮮
面５Ｍｌを約１０分間かけて大槽内に注入した。

レントゲン撮影で１白眉脳底動脈の筆線が起っているこ
とが認められ脳底動脈の直径ｄ：約２８％の収縮であっ
た。この時の一般症状は起立は可能であるが麻痺性歩行
および失調性歩行を示していた。このうちの−匹につき
（体重８、５　ｋｇのもの）麻酔下で開頭し前記ベレッ
トを９縮が認められている部位に留置したところ翌日の
血管撮影では傍線血管径は９縮を起す前の正常時の血管
径近くまで回復していた。

これに対し徐放化塩酸ニカルジピン・ベレットを投与し
なかった犬は血管筆線が正常時の血管径近くまで回復す
るのに約６日を要した。

実施例３ 内頚動脈−後大脳動脈分岐部動脈瘤破裂をおこして入院
した女性患者（４９才）について動脈瘤破裂後、１白目
に開頭し、破裂した血管の頚部クリッピングを行った。

更に脳底槽に貯つていた多量の血液塊を除去・洗滌后塩
酸パパペリン４０％を含有したベレン）（８０ｇｇｘ３
ｍＩφ）を装置したドレナージ・チューブを挿入した。

術前の意識は呼名でやつと開眼する程度であったが術后
意識は清明となった。ドレナージ・チューブはｌＯ日０
に抜去し患者は２週目で退院した。ドレナージよシ得た
髄液内塩酸パパベリン濃度は １５時間後（ドレナージ開放中）　１９０μｆ／譚！２
日目　　　（＃　　閉鎖中）　　９０μ９／耐８日目　
　　（ｌ　　開放中）　　２０μＩ／ｍｌであった。

以上

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. （１）血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤を硬化性若しく
   は熱可塑性の樹脂と混合混練し成型せしめて該成型品中
   の該薬剤を徐放化せしめてなる徐放性血管拡張剤。
2. （２）血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤が塩酸パバベリ
   ン、塩酸ニカルジピン、ジルチアゼム。 シンｆ　ＩＪ　、）ン、シクランデレート、フマル酸ベ
   ンジクランから選ばれた一以上のものでちる特許請求の
   範囲第（１）項に記載の薬剤。
3. （３）硬化性樹脂がシリコーン樹脂、シアノアクリレー
   ト樹脂、エポキシ樹脂、ポリアミド樹脂から選ばれた一
   以上のものである特許請求の範囲第（１）項に記載の薬
   剤。
4. （４）熱可塑性樹脂がポリスチレン樹脂、ポリオレフィ
   ン樹脂、塩化ビニル樹脂、酢酸繊維素樹脂、ポリアミド
   樹脂、ポリウレタン樹脂、アクリル樹脂から選ばれた一
   以上のものである特許請求の範囲第（１）項に記載の薬
   剤。
5. （５）血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤全硬化性若しく
   は熱可塑性の樹脂と混合混練し、人体内にインブラント
   する医療部材と一体成型せしめてなる徐放性血管拡張剤
   。
6. （６）血管拡張作用を持つ無毒性の薬剤が塩酸パハヘリ
   ン、塩酸ニカルジピンジルチアゼム、シンナリジン、シ
   クラ／プレート、フマル酸ベンジクランから選ばれたー
   以」−のものである特許請求の範囲第（５）項に記載の
   薬剤。
7. （７）硬化性樹脂がシリコーン樹脂、シアノアクリレ“
   −ト樹脂、エポキシ樹脂、ポリイミド樹脂から選ばれた
   一以上のものである特許請求の範囲第（５）項に記載の
   薬剤。
8. （８）熱可塑性樹脂がスチレン樹脂、オレフィン樹脂、
   塩化ビニル樹脂、酢酸繊維紫樹脂、ポリアミド樹脂、ポ
   リウレタン樹脂、アクリル樹脂から選ばれた一以上のも
   のである特許請求の範囲第（５）項に記載の薬剤。