JPS5965071A

JPS5965071A - 鎮痛、抗炎症剤

Info

Publication number: JPS5965071A
Application number: JP58161169A
Authority: JP
Inventors: ゴ−ドン・ルイズ・ホツジソン; モ−トン・ハ−フエニスト
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1982-09-02
Filing date: 1983-09-01
Publication date: 1984-04-13
Also published as: DK399083D0; DK399083A; EP0106988A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医薬として有用な化合物、それらの合成、その
医薬製剤、このような製剤の製造およびそれらの痛み、
炎症または発熱の処置または予防における使用に関する
。

従って、本発明の１態様は式（Ｉ）９〔式中人はＮＨ（ＯＨ２）３Ｃ！０２Ｒ５またはであり
；Ｒ１およびＲ２は同一または異なり、それぞれ水素、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、ＣＣ２−アルキル、
ヒドロキシまたはＣ０２Ｈであることができ； □・およびＦｔｌよ同一まえ、よ異ン９、それぞれ水素
、アルキル、アルケニル、アラルキル、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、Ｃ０２Ｈ１ＣＯ２−アルキルまたはハロゲン
であることができ、Ｒ５およびＲ６は同一または異なり、それぞれ水素また
はアルキルであることができ；Ｒ７は水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ−
アルケニル、Ｏ−アルキニル、ノ１０デンで置換されて
いるアルキル、アミノ、ニトロ、０ＣＨ２ＣＯ２Ｈま７
’、：　ハ／％　０　／７’　ンテあり；Ｒ８は水素、
ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アラルキル、０−
アルキル、ノＡログンで置換されているアルキル、ノ１
０ゲン、０−アシル、ニトロ、７゜、アミノ、ＣＨ−ＣＨ−ＯＨ２、ｃＨ２ａＨ（ｏｎ）ｃａ
２ｃＪＬ、　Ｃｏ□Ｈまたは（”）−Ｑであり；Ｒ９は水素、アルキル、０−アルキル、０−アルケニル
、ヒドロキシ、アミノ、シアン、アシルアミノ、０−ア
シルまたはＣ０２Ｈであり；Ｒ８およびＲ９は一緒にな
って、−ＣＨ＝Ｎ　−Ｎ−１−Ｎ−１−（ＯＨ，−〇（
ＯＨ２）２’ｏ−１−００ｏ−１−００Ｈ（ＯＨ３）Ｏ
−１−００７２０−−００（ＯＨ３）２０−１−００Ｈ
ＯＨ（ｃｏ２Ｅｔ　）ｏ−１−ＯＣ！Ｈ（ＣＯ２）１）
Ｏ−またはＨ３ −ｏｃ−ｏ−を表わすことができ；０Ｈ３ＲｌＯは水素、アルキル、／％ロデンで置換されている
アルキル、０−アルキルまたはノ１０ゲンであり；Ｂｌｌは水素であり；ｎは０または１であり；Ｘは窒素または炭素原子であり、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸおよびＹＯ２方が窒素である
場合に、もう１方は炭素である；そして２は酸素またはＮＨである；但しＲ５、Ｒ６、Ｒマ、Ｒ１０およびＲ１１が全部水素
であり、そしてＲ８およびＲ９が一緒になって一０ＯＨ
２０−である場合に、Ｒ１−Ｒ４の全てが水素ではない
〕で示される化合物を医薬上で許容されうる製剤用神体と
組合せて含有する医薬製剤に関する。

本発明のもう１つの態様は式（Ｉｊの範囲内にある弐Ｇ
ｌ）〔式中人は−ＮＨ（ＯＨ２）　３ｃｏｏａまたはであり
；Ｒ１２およびＲ１３は同一または異なり、それぞれ水素
またはアルキルであり］Ｂ１４およびＲ１５は同一または異なり、それぞれ水素
、へロケゞンまたはアルキルであり；Ｒ１６は水素、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、ｏ−フルケニルまたは０−アル
キニルであり；Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、アルキル、
０−アルキル、ハロゲンで置換されているアルキル、ハ
ロゲンまたはアルケニルであり；Ｒ１８は水素、アルキル、０−アルキルまたは〇−アル
ケニルであり；Ｂ１９は水素、アルキルまたは０−アルキルであり　　
；Ｒ２０は水素であり；Ｂ１フおよびＲ１８は一緒になって−ＣＨ＝Ｎ７ＮＨ−
１−（ｃａ２）３−１−０（ＯＨ２）、０−１−ｏｃａ
（ｃＨ，、）Ｏ−１−００Ｆ２０−１−ｏａ（ｃａｓ）
２０−または−０ＣＨ２ｏ−を表わ１−ことができ；ｎ
は０または１であり；そしてＸは窒素または炭素原子であり、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸおよびＹの１方が窒素である
場合に、もう１方は炭素である；世しＲ１６、Ｒ１９お
よびＲ２０が全部水素であり、そしてＲ１７およびＲｌ
Ｂが一緒になって一００Ｈ２０−である場合に、Ｒ１２
〜Ｒ１５の全てが水素ではない〕で示される化合物を含
有する医薬製剤に関する。

本発明のさらにもう１つの態様は式（ｍ）〔式中Ｒ１２
、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１１＋、Ｒ１６、Ｈｌ）、ＲｌＢ
、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｘ、Ｙおよびｎは前記定幹のとおり
であるが、但しＲ１６、ＨＩＱおよびＲ２０が全部水素
であり、そしてＲ１７およびＲｌＢが一緒になって一〇
〇Ｈ２Ｏ−を表わす場合に、Ｒ１２〜Ｒ１５の全てが水
素ではない〕で示される化合物を医薬上で許容されうる製剤用神体と
組合せて含有する医薬組成物に関する。

式（ＩＩＩ）の化合物は次の化合物から選択すると好ま
しい：１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−４−
メチル−ピロリジン−２−オン、１−（４−アリルオキ
シフェニル）−ピロリジン−２−オン、トランス−１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イ
ル）−３，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン、１−（ＩＨ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−
２−オン、１−（５−インダニル）−ピロリジン−２−オン、１−（１，３−ベンゾジオとゾール−５−イル）−２−
ピペリジン−２−オン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン、１−（２，２−ジメチル−１，３−ベンゾジオキシ−ル
ー５−イル）−ピロリジン−２−オン、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−
ルー５−イル）−ピロリジン−２−オン、１−（２−メチル−１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−
イル）−ピロリジン−２−オン、１−（４−ヒドロキシ
−３−メトキシフェニル）−ピロリジン−２−オン、１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ピロ
リジン−２−オン、１−（２−メチル−４−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン、１−（４−ピリジル）−ピペリジン−２−オン、１−（
３，４−ジェトキシフェニル）−一ロリジンー２−オン
、１−（４−ピリジル）−ピロリジン−２−オン、１−１
−エチルフェニル）−一ロリジンー２−オン、１−（２−ピリジル）−ピロリジン−２−オン、３−メ
チル−１−フェニル−ピロリジン−２−オン、１−（３，５−ジメチル−２−ピリジル）−ピロリジン
−２−オン、１−（３−メチル−２−１６リジル）−ピロリジン−２
−オン、１−（２，３−ジヒＰロー１，４−ベンゾジオキシン−
６−イル）−ピロリジン−２−オン、１−（１，３−ベ
ンゾジオキシ−ルー５−イル）−６−メチル−ピロリジ
ン−２−オン、１−（２−アリルオキシフェニル）−２
０リジン−２−オン、１−（２−ヒドロキシ−３−アリルフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン、１−（２−プロプ−２−イン−イルオキシフェニル）−
ピロリジン−２−オン、１−（２−プ）−２−イン−イルオキシフェニル）−ピ
ロリジン−２−オン、１−（２−（１−メチル−プロプ−２−イン−イル）オ
キシフェニル〕−ヒロリジン−２−オン、１−（４−メチルフェニル）−ピロリジン−２−オン、１−（４−フルオロフェニル）−ピロリシン−２−オン
、１−　（４−）リフルオロメチルフェニル）−一ロリジ
ンー２−オン、１−（３−メチルフェニル）−ピロリジン−２−オン、１−フェニル−ピペリジン−２−オン、１−（３−メト
キシフェニル）−ピロリジン−２−オン、１−（３−クロルフェニル）−ピロリジン−２−オン、および１−（６，４−ジメトキシフエニ／Ｉ／）−ピロリジン
−２−オン。

さらにまた、本発明のもう１つの態様昏ま式（Ｉ）の範
囲内にあり、新規である式（ＩＡ）の化合物を提供することにある。

式（ＩＡ）において、Ａはｘｉ（ａｎ、）　３Ｃｏ２Ｒ２６またはであり；Ｂ２１、只２２、Ｒ２３およびＲ２４は同一または異な
り、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ
またはＣ０２−アルキルであることができ；Ｒ２５およ
びＨ２６は同一または異なり、それぞれ水素またはアル
キルであることができ；Ｒ２’　ハ水素、アルキル、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、０−アルケニルまたはＯ−アル
キニルであり；ＲＵＢは水素、ヒドロキシ、アルケニル
、アルコキシ、アルキル、０−アシル、Ｒ２９１ｔｔ水素、Ｏ−アルケニル、ヒドロキシ、〇−
アシルまたはアルコキシであるか；またはＲ２Ｂおよび
Ｒ２９は一緒になって一０Ｈ＝Ｎ−ＮＨ−５−（ＣＨ２
）　３−１−ｏ（ｃｎ２）２ｏ−、−ｏｃＨ（ｃｕ３）
ｏ−１−００？２Ｏ−１−ｏｃ（ｃａ３）２０−または
−ｏｃｕ２ｏ−を表わすことができ：Ｒ３０は水素、ア
ルキルまたはＯ−アルキルであり；Ｒ３１は水素であり；ｎは０または１であり；又は窒素または炭素原子であり、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸおよびＹＯ２方が窒素である
場合には、もう１方は炭素であり；２は酸素またはＮＨ
である；但しＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０およびＲ３１が全
部水素であり、そしてＲ２ＢおよびＲ２９が一緒になっ
て一０ＣＲ２０−を表わす場合に、Ｒ２１〜Ｒ２４の全
てが水素ではない。

好、ましい式（ＩＡ）の化合物は次の化合物から選ばれ
る：１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−４−
メチル−ピロリジン−２−オン、１−（４−アリルオキ
シフェニル）−ピロリジン−２−オン、１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−６，
６−ジメチル−ピロリジンー２−オン、トランス−１−
（１，５−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−５，４−
ジメチル−ピロリジン−２−オン、１−（２，５−ジメトキシフェニル）−ヒロリジ／−２
−オン、１−（ＩＨ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−
２−オン、１−（５−インダニル）−ピロリジン−２−オン、１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−ピペ
リジン−２−オン、１−（３，５−ジメトキシフェニル）−一ロリジンー２
−オン、１−（２，２−ジメチル−１，６−ペンテジオキシ−ル
ー５−イル）−ピロリジン−２−オン、１−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキシ−
ルー５−イル）−一ロリジンー２−オン、１−（２−メチル−１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−
イル）−ピロリジン−２−オン、１−（４−ヒドロキシ
−６−メトキシフェニル）−一ロリジンー２−オン、１−　、（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−
ピロリジン−２−オン、１−（２−メチル−４−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン、１−（４−ピリジル）−ピペリジン−２−オン、１−（
３，４−ジェトキシフェニル）−ピロリジン−２−オン
、１−（４−ピリジル）−ピロリジン−２−オン、１−０
−エチルフェニル）−ピロリジン−２−オン、１−（２−ピリジル）−一ロリジンー２−オン、３−メ
チル−１−フェニル−ピロリジン−２−オン、１−（３，５−ジメチル−２−ピリジル）−ピロリジン
−２−オン、１−（３−メチル−２°−ピリジル）−ピロリジン−２
−オン、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
６−イル）−ピロリジン−２−オン、１−（１，３−ベ
ンゾジオキシ−ルー５−イル）−３−メチル−ピロリジ
ン−２−オン、１−（２−アリルオキシフェニル）−ビ
ロリシノー２−オン、１−（２−ビトロキシ−６−アリルフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン、１−（２−７’ロブ−１−イン−イルオキシフェニル）
−ピロリジン−２−オン、１−（２−ブドー２−イン−イルオキシフェニル）−ピ
ロリジン−２−オン、１−［２−（１−メチル−プロプ−２−イン−イル）オ
キシフェニル〕−ピロリジン−２−オン、４−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イルアミノ）
酪酸、３−アリル−１（１＋３−ベンゾジオキシ−ルー５−イ
ル）−ピロリジン−２−オン、１−（１，３−ペンゾジ
オキ・戸−ルー５−イル）−３−エチルーーロリジンー
２−オン、２−アリル−４−（２−オキソ−１−ピロリ
ジニル）−フェニルアセテート、１−（４−アセトキシフェニル）−５−メチル−ピロリ
ジン−２−オン、１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−ピロリ
ジン−２−オン、１−（４−アセトキシ−６−アリルフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン、１−〔４−アセトキシ−６−（２−オキシラニルメチル
）フェニルヨーピロリジン−２−オン、１−［３−（３−クロル−２−ヒドロキシプロピル）−
４−ヒドロキシフェニル〕−ヒロリジン′−２−オン、２−　（２−オキシ−１−ピロリジニル）フェノキシ酢
酸、メチル１−（１，３−ペンゾジオキｆ−ルー５−イル）
−５−オキソ−６−ピロリジン　カルボキシレート、５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１゜６−ベン
ゾジオキシ−ルー２−カルボン酸、エチル５−　（２−
オキソ−１−ピロリジニル）−１，６−ベンゾジオキシ
−ルー２−カルボキシレート、エチル１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）
−５−オキソ−６−ピロリジン　カルボキシレート、１（３−４−ジェトキシフェニル）−ピロリジン−２−
オン、１−（４−プロピオニルオキシフェニル）−ピロリジン
−２−オン、１−〔４−アセトキシ−６−（２−オキシラニルメチル
）フェニルヨーピロリジン−２−オン、１−［３−（３−クロル−２−ヒドロキシプロピル）−
４−ヒドロキシフェニル〕−ヒロリジン−２−オン、および１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−４−
ヒｒロキシメチルービ四すソン−２−オン。

本明細書において、単独でまたは別の基の１部として（
たとえばＯ−アルキル）使用されている「アルキル」な
る用語は１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭
素原子を有するアルキル基を意味１−るものとする。

単独で゛または別の基の１部として使用されている「ア
ルケニル」なる用語は６〜６個の炭素原子を有するアル
ケニル基を意味するものとする。

単独でまたは別の基の１部として使用されている「アル
キニル」なる用語は６〜６個の炭素原子、好ましくは４
〜６個の炭素原子を有するアルキニルを意味するものと
する。

「アラルキル」なる用語は１個またはそれ以上のアリー
ル基で置換されているアルキル基を意味するものとする
。「アリール」なる用語は炭素および窒素から選ばれる
５〜１０個の原子な有し、場合により１個またはそれ以
上の有用な置換基により置換されていてもよい芳香族環
を意味するものとする。アリール基の例としてはフェニ
ル、キノリル、ピリジルおよびナフチルを包含する。

「適当な置換基」なる用語の意味は当業者にとつ【明白
である。

式（Ｉ）の化合物は温和なもしくは適度の強さの鎮痛活
性を有することが見出された。式（ＩＩの化合物は鎮痛
剤としてモルヒネおよびコディンと均等であるが、トリ
ジシン検定法および熱板検定法で示されるようにアスピ
リンまたはアセタミノフェンより優れている。しかしな
がら、式（Ｉｌの化合物の鎮痛活性の様相は、これらの
化合物の鎮痛活性がナロキソンにより抑制されないこと
、およびモルヒネレセプターに結合しないことから、モ
ルヒネまたはコディンと異なっている。従って、式（Ｉ
）の化合物は非麻薬であると考えられる。鎮痛作用の持
続性は式（Ｉ）の化合物の方がコディンまたはモルヒネ
より有意に大である。

式（Ｉ）の化合物はまた、カラゲニン胸膜炎検定法［Ｖ
ｉｎｏｇｅｒ等のＰｒｏｃ、　Ｓｏｃ、Ｅｘｐ、Ｂｉｏ
ｌ、Ｍｅｄ、、１５１゜５５６（１９７６年）〕で証明
されるように、ラットにおいて強力で、長期間持続性の
鋭い抗炎症活性を有することが見出された。式（Ｉ）の
化合物はそれらの鋭い抗炎症活性の点でアセタミノフェ
ンに類似しているが、匹敵する投与レベルでさらに強力
で、さらに長い持続性の抗炎症作用を有することが見出
された。

式（Ｉ）の化合物はアセタミノフェンと同様に、解熱お
よυ・体温低下活性を有することが見出された。

これはラットにおけるイースト銹発体温似下検定法によ
り証明される（’　Ｋｈａｌｉｌｉ−Ｖａｒａｅｔｅｈ
等、Ａｒｃｈ。

工ｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、２１９．１４９
〜１５９（１９７６年）〕。すなわち、式（Ｉ）の化合
物はアスピリンおよびアセトミノフェンと同じ投与量で
ラットにおける発熱に対抗する。

式（Ｉ）の化合物はヒトを含む哺乳動物における頭痛、
歯痛、一般的歯科処蓋、口腔および一般的手術後の痛み
、月経困難、筋肉痛、切除不能の癌の痛み、結合および
末梢神経障害、リューマチ性関節炎、リューマチ性背椎
症、骨関節炎、尿酸塩関節炎およびその仲の関節炎症状
、痛み、炎症および発熱を付随する熱病およびその他の
症状のような痛み（中程度ないし重度の）、炎症または
発熱の軽減、処置または予防に使用できる。

前記症状における使用に必要な活性化合物、すなわち式
（Ｉ）の化合物の量が投与経路、処置対象の状態、およ
び処置を受ける噴孔動物によって変わることは勿論であ
るが、最終的には医者の分別にまかせられる。しかしな
がら、噴孔動物に対する活性化合物の適当な鎮痛、抗炎
症および（または）解熱投与量は３〜１２０ｍＦ／体重
１ｋｇ７日の範囲であり；ヒトに対する代表的投与量は
１５ｍｇ／体重１ｋｇ／日である。

望ましい投与量は２〜４回に分けて、１日のうちの適当
な間隔で分割投与として与えると好ましい。従って、３
回投与を使用する場合に、各回投与烟は１〜２０〜（塩
基）７体重ゆの範囲にあり；ヒトに対する代表的投与量
は３１ｎ９（塩基）／体重に９である。

活性化合物は単独でそのま＼の化学物質として投与する
ことも可能であるが、活性化合物を医薬製剤として提供
すると好ましい。動物およびヒトの医療に対する両方の
使用において、本発明の製剤は活性化合物を１種または
それ以上の医薬上で許容され５る製剤用担体とともに、
場合によりいずれかその他の治保成分と組合せて含有す
る。担体は製剤中のその他の成分と適合でき、そしてそ
の受容者に対し有害でないという観点から、医薬上で許
容され５るものでなければならない。その仲の治療成分
（１種またはそれ以上）としては、その他の鎮痛剤（た
とえばコディン）、抗炎症剤または解熱剤が包含されう
る。

製剤は経口、直腸または非経腸（皮下、筋肉内および静
脈内な含む）投与に適するものを包含する。

製剤は単位投与形で拶供すると便利であり、調剤技術で
良く知られている方法のいずれかにより製造できる。全
方法が活性化合物を１種またはそれ以上の付随成分を構
成する担体と一緒にする工程を包含する。一般に、製剤
は活性化合物を液体担体または微細な固体相体またはそ
の両方と一緒に均一にそして均密に混合し、次いで必要
に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより製
造する。

経口投与に適する本発明の製剤はカプセル剤、カシェ剤
、錠剤または被核錠剤のような、それぞれが既定預の活
性化合物を含有する分離した単位として、粉末または顆
粒として、またはシロップ、エリキシル剤、エマルジョ
ンまたは頓服水剤のような水性液体または非水性液体中
の懸濁液として、提供できる。活性化合物はまた、丸薬
、砥削またはペーストとしても提供できる。

錠剤は、場合により１種またはそれ以上の付随成分とと
もに圧縮または成形することにより製造できる。圧縮錠
剤は適当な機械で、粉末または顆粒のような自由流動形
の活性化合物を、場合により結合剤、潤滑剤、不活性稀
釈剤、表面活性剤または分散剤と混合して、圧縮するこ
とにより製造できる。成形錠剤は粉末状活性化合物とい
ずれか適当な担体との混合物を適当な棲械で成形するこ
とにより製造できる。

シロップ剤は糖、たとえばショ糖の濃厚水溶液に活性化
合物を加えることにより製造でき、ここにはいずれかの
補助成分をまた添加できる。このような補助成分として
は風味剤、糖の結晶化を遅らせる助剤またはいずれかそ
の他の成分の溶解性を増加させる助剤、たとえばグリセ
ロールまたはソルビトールのような多価アルコールを包
含できる。

直腸投与用の製剤はカカオ脂のような慣用の担体な用い
る座薬として提供できる。非経腸投与に適する製剤は好
ましくは受容者の血液と等張である活性化合物の殺菌水
性製剤を包含する。

前記成分に加えて、本発明の製剤は、稀釈剤、風味剤、
結合剤、表面活性剤、濃化剤、潤滑剤、保存剤（酸化防
止剤を含む）等から選ばれる１種またはそれ以上の補助
成分をさらに含有できる。

式（Ｉ）および（ＴＩ）の化合物は類似構造を有する化
合物の製造について当分野で既知のいずれかの方法によ
り製造できる。以下にその例をあげる＝（１）Ａが６　１である式（Ｉｆの化合物を製造する方法の１つは式（Ｉ
Ｖ）の化合物または式Ｍの化合物：〔各式中ｍは６また
は４であり、Ｒ）、Ｒ８、Ｒ９、ＲＩＯおよびＲ１１は
前記定義のとおりであり、そしてＬは慣用の脱離性基（
Ｊ、Ｍａｒｃｈ、　ＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃ　
（！ｈｅｍｉｊｔｒｙ、２版、１８７頁、Ｎｅｖｒ　Ｙ
ｏｒｋ［１９７７年〕）、たとえばクロリドまたはプロ
ミドのようなハライド、ヒドロオキシド　−□Ｈ３２（
ここでＲ３２は水素またはアルキル、好ましくはエチル
である）、イミダゾリル、スルホキンニウムまたはトシ
ル基である〕を下記に記載するように、環化することを
包含する。好適な式ＱＶ）の化合物は脱離性基がハライ
ド（たとえばクロリドまたはプロミド）、ヒドロオキシ
ドまたはトシルオキシである化合物であり、好適な式Ｍ
の化合物は脱離性基が前記定義のとおりの一０Ｒ３２で
ある化合物である。

特に好適な方法は前記定義のとおりの、特にそのＬがク
ロリドである式ＧＶ）の化合物の環化な包含する。

環化は室温で、または１５５°〜２２０℃の温度のよう
な加熱により、場合によって酸素が存在しない雰囲気中
、たとえば窒素界囲気中で、場合によりテトラヒドロフ
ラン、ジクロルメタン、ジエチル　エーテル、第６プタ
ノール、キシレンまたはトルエンのような不活性溶剤中
で、そして場合により触媒を使用して、実施できる。

触媒の選択は環化させる式（ＩＩＪ）または（ＩＶ）の
化合物に左右される。たとえば塩酸のような酸の除去を
含む反応の場合には、塩基性触媒を水またはブタノール
のようなアルコールのような溶媒な使用して、または使
用せずに、好ましくはジクロルメタン、ジエチルエーテ
ル、キシレンマタはトルエン、好ましくはジクロルメタ
ンのような溶剤とともに、またはこのような溶剤を使用
せずにトリエチルベンジルアンモニウム　クロリドのよ
うな相転移触媒の存在下に使用できる。適当な環基性触
媒の例には：アルカリ金属水素化物、水酸化物またはア
ルコキシド、たとえばカリウムまたはす。

トリウム水素化物、カリウムまたはナトリウム水酸化物
、カリウム第３ブトキシドまたはリチウムジーインｆｒ
：ｘピルアミン、トリエチルアミンおよびヒリジンがあ
る。最も好適な環化方法は室温でトリエチルベンジル　
アンモニウム　クロリドの存在下に水酸化ナトリウム水
溶液を使用して行なう。

Ｌが緩慢なまたは貧弱な脱離性基である場合に、環化は
その場でこの基をさらにまたは良好な脱離性基に変換す
ることにより生起させることができる。たとえば、Ｌが
ヒドロオキシドである場合には、反応混合物中にトシル
クロリドを存在させて、ヒドロオキシド基をトシルオキ
シ基（良好な脱離性基である）で僧撲し、それによって
さらに迅速にそしてさらに完全に環化させることができ
る。

同様に、Ａが　　　　　　　　　である式（Ｉ）の化合
物は相当する弐擢）の化合物または式（Ｖａ）の化合物
：（各式中Ｒ２）〜Ｒ３１、Ｘ、Ｙ、ｍおよびＬは前記定
義のとおりである）を環化することにより製造できる。

（ｉ）　ｎ＝０であり、そしてＲ１２〜１１５０１個ま
たはそれ以上が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である式（１０）の化合物を製造するための方法の１つ
は式（■）：（式中Ｒ１６、Ｒ１）、Ｒ１Ｂ、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｘお
よびＹは前記定義のとおりである）の相当する１−置換
ピロリジン−２−オンと塩基およびアルキル供給体との
反応を包含する。適当な塩基の例にはアルカリ金属水素
化物、水酸化物またはアルコキシド、たとえばカリウム
またはナトリウム水素化物、カリウムまたはナトリウム
水酸化物、カリウム第６プトキシドまたはリチウム　ジ
−インプロピルアミドがある。適当なアルキル供給体と
しては、アルキル　ハライドを包含する。最も好適な方
法ではリチウム　ジ−イソプロールアミドおよび適当な
アルキル　ヨーダイトを使用する。

（３）ｎが０であり、そしてＲ１６またはＲ１８の１つ
が０−アＡケニルまたは０−アルキニルである式０ＩＩ
）の化合物を製造する方法の１つは相当する式（■）お
よび（Ｍｌｌ）の化合物：〔各式中Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７、Ｒ
１８、Ｒ１９、Ｒ２０、ｎ、ＸおよびＹは前記定義のと
おりであるが、但しく■）において、１１Ｂは水素であ
り・そしてＸは炭素であり、そして（■）において、Ｒ
１６はＨでありそしてＹは炭素である〕と塩基およびア
ルケニルまたはアルキニル供給体との反応を包含する。

適当な塩基としては前記（２）で定着したものおよびア
ルカリ金属アルコキシＰ、たとえばナトリウム　メトキ
シドを包含する。適当な供給体としてはアルケニルノー
ライドおよびアルキニル供給体ｒ、たとえばアリルプロ
ミドおよびプロパルギル　プロミドを包含する。

（４）式（ｉｌｌ）の化合物を製造するもう１つの方法
は式（ＩＸ）（式中ｎ、Ｘ、ＹおよびＲ１２〜１２−０は前記定義の
とおりである）の化合物を加水分解することを包含する
。

加水分解は当業者に既知の標準的加水分解剤により、た
とえば数滴の水または稀釈水性酸を化合物に加えること
により実施できる。

式（ＩＸ）の化合物それら自体はＫｗｏｋ等によりＪ、
　Ｏｒｇ、、　Ｃｈｅｍ　、　（１９６７年）、３２．
７６８＠に記載の方法に従い製造できる。

（５）ｎが０である式（Ｉｌｌ）の化合物を製造するも
う１つの方法は式■の化合物と式（ＸＩ）のピロリジノ
ンアニオンとの置換反応を包含する：（各式中りは前記定義のような慣用の脱離性基であり、
Ｍ＋はＨａ＋のようなアルカリ金属またはアルカリ土類
金属カチオンであり、そしてＲ１６〜Ｒ２０、Ｘおよび
Ｙは前記定参のとおりである）。

（６）　　式（ＩＩＩ）の化合物を製造するもう１つの
方法は式（Ｘｌｌ）（式中Ｘ、ＹおよびＢ１６−Ｒ２０は前記定義のとおり
である）とγ−ブチロラクトンまたは６−メチル−γ−
ブチロラクトンとの反応を包含する。

（７）式（Ｉｌｌ）の化合物を製造するさらにもう１つ
の方法は式（Ｘｌｌｌ）（式中り、Ｘ、ＹおよびＢ１６〜′Ｒ２０６２前記定義
）とおりであ、る）の化合物な前記方法＋１１に記載の
φ件と同様の閉環条件下に閉環させることよりなる。

式（Ｘｌｌｌ）の化合物は式（■）の化合物と式（ｘＩ
ｖ）（式中Ｌ１およびＢ２は同一または異なり、それぞ
れ前記方法（１）に定義したとおりのＬである）の化合
物とを反応させ、次いで標準的方法によりそσ〕窒素原
子をアシル化することにより製造できる。

（８）Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｂ１５、ＲｌＢ、Ｒ１
９およびＢ２０は全部水素であり、Ｒ１６はヒドロキシ
であり、Ｒ１７はアリルであり、ｎは０であり、そして
ＸおよびＹは両方共に炭素である式１１）の化合物はま
た、式（ＸＶ）の化合物をクライゼン転位させることにより製造するこ
ともできる。

（９）　　Ｒ１４またはＲ１５が１〜４個の炭素原子を
有するアルキルである式（Ｒ１）の化合物を製造するも
う１つの方法は式（ＸＶＴ）８〉＝ＯＮ〔式中Ｐは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり
、そしてＸ、ＹおよびＲ１６〜Ｒ２０は式（ＩＩＩ）に
ついて前記定義のとおりである〕の化合物と適当ナシア
ルキル　スルホキソニウム　メチリドとの反応、たとえ
ばＲ１４またはＲ１５がメチルである場合にジメチル　
スルホキソニウム　メチリドとの反応を包含する。

ＱＯＩ　　式（ＩＩＩ）の化合物を製造するためのもう
１つの方法は式（ＩＩＩ）の化合物の相当する酸化先駆
化合物の還元、たとえば式（ＸＶＩＩ）〔式中Ｘ、Ｙ、ｎおよびＲ１２〜Ｒ２０は全部式（ＨＤ
についての前記定義のとおりである〕の化合物の還元を
包含する。

ＣＩＩ）　　ＡがＮＨ（ＣＨ２）３Ｃｏ２Ｈである式（
Ｉｌの化合物の製造方法は式（Ｖｌ）の相当するピロリ
ジノン誘導体の塩基触媒開環を包含する。別法として、
ＡがＮＨ（（！Ｈ２）３００２Ｈである化合物は式（■
）の化合物と適当な助剤、たとえばＢｒ（ＣＨ２）３Ｃ
０２Ｃ２Ｈ５とを反応させ、次いでかくして生成された
中間体を加水分解することにより製造できる。

式（ＩＶ）またはＭの化合物それら自体は当業者に既知
の類似方法により、たとえば式（■）の化合物またはそ
の酸付加塩（たとえば塩酸）、またはそのアルカリ金属
またはアルカリ金属塩（たとえばリチウム塩）のような
その塩を内部エステル、酸ハライド（たとえば酸クロリ
［４たは酸無水物と反応させることにより製造できる。

たとえば、式（ＸＩＩ）の化合物なＣ１−（ＯＨ２）３
−ＣＯＣＪとジメトキシエタンまたはジクロルメタン中
のトリエチルアミンの存在下に反応させて、Ｌがクロリ
ドであり、そしてＲ１６〜Ｒ２０が前記定義のとおりで
ある式（ＩＶ）の化合物を生成させることができる。

反応は環化について前記した条件と同一のまたは同様の
峰・件下に実施できる。従って、式（ＩＶ）またはＭの
化合物は単離する必要がなく、その場で、たとえばＡ、
　ＰｅｒｎｏｔおよびＡ、　Ｗｉｌ’ｌｅｍｏｎｔによ
り、Ｍｅｍｏｉｒｅｓ　Ｐｒｅｅｅｎｔｅｓ　ａ　Ｌａ
　Ｓｏｃ、　Ｏｈｅｍ、、６２４、（１９５３年）　；
　Ｗ（Ｒ１Ｓｃｈｌｅｉｇｈ、　Ａ、　Ｃ！ａｔａｌａ
およびＦ〔Ｄ〕、ＰｏｐｐによりＪ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈ
、ｅｍ、、２．３７９（１９６５年）；または工、　Ｂ
ａｄｌｌｅｓｃｕによりＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２６
．４２０７、（１９７’０年）に記載されている方法と
同様の方法により、環化させることができる。

次側は本発明を説明する目的で示されており、本発明を
制限１−るものと考えられる尽きではない。

全ての温度は摂氏度（’Ｏ）で示す。

例１テトラヒドロフラン（２０ｍ７り中のクロトニルクロリ
ド（１４，ＯｍＪ、０．１５モル）ｔテトラヒドロ７ラ
ン（５０ｍｌ）中の６，４−メチレンジオキシアニリン
（２０＃、０．１５モル）おヨヒトリエチルアミン（２
０ｍ１．０．１５モル）の混合物に０℃で窒素雰囲気下
に滴加する。反応混合物ケＤ℃で１時間攪拌し、室温に
加温させ、次いで少量のエタノールで冷却させる。反応
混合物を濾過し、溶媒を減圧下に除去して、固体生成物
を得る。

この固体生成物を水洗し、次いでジクロルメタンから再
結晶させ、Ｎ−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イ
ル）−２−ブテンアミドを得る（１２．！９；融点１４
３〜１４４°）。

−オンの製造テトラヒトミフラン（１２０ｍＪ）中のＮ−（１゜６−
ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−２−ブテンアミド（
５，６１０，０２７モル）をジメチルスルホキソニウム
メチリド〔テトラヒドロフラン（２０ｍｌ　ｌ　中でト
リメチルスルホキソニウムヨーダイト（９，０ｇ、０．
０４１モル）およびカリウム水素化物（５０％懸濁液の
６．４ｇ、０．０７モル）から０℃で窒素雰囲気下に生
成させる）（０，０４モル）の溶液に、０℃で滴加し、
混合物火室温まで温まるままにし、次いで１２時間攪拌
する。混合物を少量のエタノールで冷却させ、濾過し、
溶媒を減圧下に除去し、得られた固形物をジクロルメタ
ン／エテルエーテル／軽油から再結晶させ、１−（１，
３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−４−メチル−ピ
ロリジン−２−オンを得る（　４．９９；融点１０２〜
１０５°）。

例２ナトリウムメトキシド（１２，３ｇ、０．２６モル）ヲ
無水ジメチルスルホキシド（８５ｍｌ　）中の１−（４
−ヒドロキシフェニル）−セロリジン−２−オｙ（１５
，！ｉ’、０．０８４モル）の溶液に窒素雰囲気下に加
え、反応混合物な室温で６０分間攪拌する。反応混合物
を次いで０°Ｃに冷却し、アリルゾロミド（２Ｃｌ、５
　ｇ、０．１７モル）を滴加する３、７に？次いで加え
、生成−する固形物を単離し、補水酸化ナトリウム溶液
で洗浄する。クロロホルム力・ら、次いでエーテル／ペ
ンタンから再結晶させ、１−（４−アリルオキシフェニ
ル）　＋　１６０リジン−２−オンを得る（　７．８５
９　；融点１００〜１０６°）。

例２Ａ例２の方法と同様の方法ケ使用して、標題の化合物を得
る；融点７９〜８０’。

例６３．４−（メチレンジオキシ）アニリン（２００ｇ。

１．４６モル）およびγ−ブチロラクトン＜２２５ｍ１
）の混合物を２００°の油浴中で攪拌しながら２日間加
熱する（乾燥窒素雰囲気中）。生成物を反応混合物から
減圧下に蒸留により単離する（沸点１５６°１５６μ）
。

生成物をシリカデル６０（商品名）に通し、酢酸エチル
で溶出することにより濾過する。溶出液を濃縮し、結晶
生成物を採取し、ジエチルエーテルおよび石油エーテル
で洗浄し、ＴＬＣ分析で１スポツトである１−（１，５
−べ／デジオキゾール−５−イル）−２−ピロリジノン
を得る（１５３．４ｇ；５１％；融点８９〜９１°）。

無水テトラヒドロフラフ（５０ｍＡり中ｃ７）１−（１
，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−ピロリジン−
２−オン（３，０＆、０．０１５モル）をテトラヒドロ
フラン（５０ｍｌ　）中のリチウムジ−イソプロピルア
ミン（０，０１５モル）の溶液に窒素雰囲気下に−７８
゜で滴加する。反応混合物ヶ次いで５分間攪拌し、ヨー
化メチ＃　（１ｍｌ、　０．０１６モル）を加え、反応
混合物をさらに１５分間攪拌１−る。

〔註、この時点で反応を仕上げると、１−、（ｉ。

６−ペンゾジオキずゾール−５−イル）−６−メチル−
ピロリジンー２−オンの別法による合成になる一例２６
参照〕。

さらにリチウムジ−インプロピルアミドをｎ−−１ｆル
リｆウム（９，５ｍＡ！、　０．０１５モル）の添加に
よりその場で生成させ、反応混合物をさらに１５分間攪
拌した後追加のヨー化メチル（１ｍＡ！。

０．０１６モル）を加える。混合物を次いで室温にまで
ゆっくり温まるままにおき、少量のエタノールで冷却し
、溶媒を蒸発ネせ、油状物を得る。この油状物を水とジ
エチルエーテルとに分配し、層を分離させ、有機相を乾
燥させ（硫酸す）　ＩＪウム入溶媒を減圧下に除去し、
固形物を得る。ジクロルメタン／軽油から再結晶させる
と、１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−
３，３−ジ’チル−ピロリジンー２−オンが得られる（
　２．１　ｇ　；融点１０４〜１０５°Ｃ）。

例６Ａ例６の方法と同様の方法を使用して、標題の化合物を製
造する；融点８６〜８６°。

例６Ｂ例６の方法と同様の方法を使用して、標題の化合物を製
造する；融点７７〜７８°。

例４例６に記載の方法を使用し、１−（１，３−ベンゾジオ
キシ−ルー５−イル）−４−メチルー−コリジン−２−
オン（例１に記載のとおりに製造する）を用いて、トラ
ンス−１−（１，３−ベンゾジオキシ−〃−５−イル）
−５，４−ジメテルービ０１Ｊジン−２−オンを製造す
る（融点８８〜９０６Ｃ）。

例５ｌ−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−ピロ
リジン−２−オン（１０，３，９’、　０．．０５モル
）をメタノール（２５０ｍｌ　）中の水酸化ナトリウム
（１０，２ｇ）の溶液に加える。この溶液を窒素雰囲気
中で４８時間加熱還流させ、追加量の水酸化ナトリウム
（４，０ｇ）および水（１，０ｍｇ）を加え、メタノー
ルを混合物から蒸留により除去する。残留物を水（１５
０ｍｌ）に溶解し、さらに４時間加熱還流する。混合物
を冷却させ、室温で１２時間攪拌する。ジクロルメタン
を加え、混合物を塩酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで
抽出する。集めた有機相を乾燥させ（硫酸ナトリウム）
、溶媒を減圧下に除去して、４−（１，３−ベンゾジオ
キシ−ルー５−イル）−アミノ酪酸（９，０ｇ；融点９
９〜１０１°）を得る。

例６ｌ−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピロリテトラヒ
ドロフラン（ｉＱｍ／ｌり中の４−クロルゾチリルクロ
リド＜−ｓ、ｓ　ｍｌ、０．０７８モル）をテトラヒド
ロフラン（，７５ｍ１）中の２，５−ジメトキシアニリ
ン（１０，、Ｌ　Ｄ、０６５モル）の冷却した溶液に窒
素雰囲気下に滴加する２、トリエチルアミｙ（ｉ１ｍＡ
！、［１，０７３モル）　’＆次イテ滴滴加、溶液を室
温にまで温め、次いで１８時間攪拌する。

濾過し、溶媒ケ蒸発させ、油状物としてイ０られた中間
体ブチルアミドをジクロルメタンおよび水性水酸化ナト
リウム（６０〜５０重量／容量％、５　Ｑ　ｍｌ　）に
溶解する。触媒量のベンジル）　ＩＪエテルアンモニウ
ムクロリド（０゜７＆）を加え、生成する反応混合物を
室温で２．５時間攪拌する６、ジクロルメタンおよび水
を次いで加え、有機相を分離採取し、塩類溶液で洗浄し
、次に硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発
させ、次いでジクロルメタン／軽油から再結晶させ、１
−（２，５＋−ジメトキシフェニル）−ピロリシン−２
−オンな得る＜　２．２　ｇ；融点４５．５〜５０°）
。

例６に記載の方法と同様の方法夕使用して、次の化合物
を得る：例７ｌ−（ＩＨ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−
２−オン；融点２０１〜２０２°ｃ。

例８１−　（５−インダニル−５−イｊｖ　）　−ピロリジ
ン−２−オン；融点１００〜１０１℃。

例９ｌ−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−ピペ
リジン−２−オン；融点１１１〜１１３℃。

例１０１−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン；融点８２〜８５℃。

例１１１−′Ｃ２，２−ジメチルー１，６−ペンゾジオキゾー
ルー５１ル）−ピロリシン−２−オン；融点９９−１０
１℃。

例１２１−（２，２−ジフルオロ−１，６−ペンゾジオキゾー
ルー５−イル）−キロリジン−２−オン；融点９１〜９
６°Ｃ４例１６１−（２−メチル−１，６−ベンゾジオキシ−ルー５−
イル）−ピロリジン−２−オン；融点５４〜５６℃。

例１４１−（４−ヒドロキシ−６−メトキシフェニル）−ピロ
リジン−２−オン；融点１４５〜１４６℃。

例１５１−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−ピロ
リジンー２−オン；融点１７５〜１７８℃。

例１６１−（２−メチル−４−ピリジル）−ビロリシ無水テト
ラヒドロフラン（５０ｍｌ　）中の４−クロルブチリル
クロリド（６，１１ｍｌ、　０．０５４−ｅ　ル）を無
水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ　）中の４−アミノ−
２−メチル−ピリジン（５，４ｇ、０．０５モル）オよ
びｋｆシ：／　（６，５ｍｌ、　０．０５６モル）の溶
液にＯ′Ｃで窒素雰囲気下に攪拌しながら滴加する。溶
媒を除去し、残留物をジクロルメタンと水とに分配する
。ＰＨを水酸化ナトリウム溶液（６Ｎ）で１２に調整し
、有機層を分離採取し、乾燥する（硫酸ナトリウム）ｃ
、溶媒を減圧下に除去すると、粗製のブチルアミドが得
られる。

このブチルアミド（９，４＃　）の無水テトラヒドロフ
ラン中の溶液を無水テトラヒドロフラン中のカリウム水
素化物（２，９，０，０５モル）のスラリー１ｃ２０℃
で攪拌しながら滴加する。１時間攪拌した後に、ｔ−ブ
タノールを加え（４ｍｌ　）　、生成物をジクロルメタ
ンと水とに分配させる。有機層を分離採取（２、乾燥し
く硫酸す）　ＩＪウム）、次いで減圧下に濃縮し、得ら
れた固形物を先ずトルエン／ペンタンから、次いでジク
ロルメタン／ジエチルエーテル／軽油から再結晶させ、
１−（２−メチル−４−ピリジル）−ピロリジン−２−
オンを得る（　１．９　ｇ；融点９４〜９６°Ｇ）。

例１７　　　　。

の製造例１６に記載の方法と同様の方法を使用して、１−（４
−ピリジル）−ピペリジン−２−オンを製造する；融点１１９〜１２０℃。

例１８ｒ−ブチロラクトン（５０ｍｌ　）中の６，４−ジェト
キシアニリン（２４，５９，０，１４モル）の溶液ン窒
素雰囲気下に２００℃の油浴中で攪拌しながら６時間加
熱する。生成する反応混合物を蒸留して、沸点１６５〜
１７０°７１４〜１６μの留分を採取する。ジクロルメ
タン／軽油から再結晶させると、１−（３，４−ジェト
キシフェニルツーピロリジン−２−オンが得られる（２
１．２ｇ；融点７６〜７５°Ｃ）。

例１８に記載の方法と同様の方法を使用して、次の化合
物を製造する：例１９１−（４−ピリジル）−ピロリジン−２−オン；融点１
３７〜１３８°Ｃ。

例２０１−　（，５−エテルフェニル）−ピロリジン−２−オ
ン；融点６７〜６９°ｃ０例２１１−（２−ピリジル）−ピロリジン−２−オン；融点４
７〜４８．２５℃。

例２２６−メチル−１−フェニル−ピロリジン−２−オン；融点９１〜９２℃。

例２３１（３，５−ジメチル−２−ピリジル）−ピロリジン−
２−オン；融点５７〜５７．５℃。

例２４１−（３−メチル−２−ぎりジル）−ピロリジン−２−
オン。

融点６４〜６５℃。

例２５１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ペンゾジオキンン−
６−イル）−ピロリジン−２−オン；融点８９〜９２℃
。

例２６１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−６−
メチル−ピロリジンー２−オン；融点７６〜７８℃。

例２７第３シタノール中の２−ヒドロキシフェニル−ピロリジ
ン−２−オン（１７，８８９，０，１モル）およびカリ
ウム第６プトキシド（１２，５８ｑ、０．１１モル）の
混合物を窒素雰囲気下に５分間攪拌する。プロパルギル
ゾロミド（２１，９ｇ、０．１８４モル）を攪拌しなが
らゆっくり加え１反応混合物を次いで１５分間放置する
。混合物を次いで一夜にわたり加熱還流し、冷却させ、
漏過し、次いで固形物をアセトンで繰返し洗浄する。初
めの濾液とアセトン濾液とを集め、水蒸気浴上で水ポン
プ圧力下に蒸発させると、油状残留物が残る。

この油状物の結晶化は熱い酢酸エチルを加え、次いで十
分の冷ヘキサンを加えて、溶液を混濁させることにより
行ない、１−（２−ゾロシー１−、イン−イルオキシフ
ェニル）−ピロリジン−２−オンを得る（１１．１！１
１；融点１１５．５〜１１７．５℃）。

例２８２−ヒドロキシフェニル−ピロリジン−２−オン（１７
，７ｇ、０．１モル）、アリルゾロミド（２５，５１１
１１，００１モル）および無水炭酸カリウム（７０ｇ、
０．５モル）をアセト／（１５０ｍｌ）Ｋ。

溶解し、反応混合物を十分に攪拌し、次いで水蒸気浴上
で４６時間加熱する。反応混合物を次いで冷却させ、固
形物を濾取し、アセトンで十分に洗浄する。集めた濾液
を蒸発させると、油状物が得られる。この油状物をエー
テルに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、いず
れのフェノール系原料物質も除去する。有機層を乾燥し
く硫酸ナトリウム）、溶媒を除去すると、油状物が得ら
れ、これは徐々に結晶化する。エーテルから再結晶させ
ると、１−（２−アリルオキシフェニル）−ピロリジン
−２−オンが得られる（　１５．３９；融点４０．８〜
４１．３０℃）。

例２９Ｎ　、　ＤＪ−ジメチルアニリン（５０ｍｌフン中１−
（２−７’ロゾ−２−エン−イルオキシフェニル）−ピ
ロリジン−２−オン（２，０３９）を二酸化炭素雰囲気
下に一夜にわたり加熱還流させる。生成物をジクロルメ
タンと塩酸（１’ｒＩ）とに、先ず１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（ＩＯＣＩｌ）を使用し、次いで５Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（５０ｍＡりを使用して分配させる。冷
却した最初の抽出液を酸性Ｋｊると、油状物が得られる
。これは放置すると結晶化する。エーテル・ヘキサンか
ら再結晶させると、１−（２−ヒＶロキシ−６−アリル
フェニル）−ピロリ゛ジンー２−オンが得られる（０．
４６．５１　；融点８６．６〜８４．９°Ｃ）。

例２９　（ａ）例２９の方法と同様の方法を使用し、次いでアシル化す
ることにより、標題の化合物を製造する；融点４８〜５
０°。

例６０ｔ−ブタノ−／’（１００＋ｌｌ中の２−ヒドロキシフ
ェニルーーロリジン−２−オン（１７，８９）、カリウ
ム第６プトキシド（１３，４、！ｉ＋　）　、ブドー２
−イン−イルクロリド（１５，５Ｎ　）およびヨー化ナ
トリウム（１，１０ｇ）を６．５時間加熱還流させる。

反応混合物を冷却させ、エタノールで稀釈し、濾過し、
濾液な蒸発させ、油状物を得る。この油状物をエーテル
に再溶解し、水酸化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、エ
ーテル層を次いで乾燥しく硫酸ナトリウム）、減圧下に
蒸発させ、得られた油状物を酢酸エテル／ヘキサンから
結晶化させる。さらに同じ溶媒から再結晶させ、１−（
ブドー２−イン−イルオキシフェニル）−ピロリジン−
２−オンを得る（　１２．９　ｆｉ　；融点８２．８〜
８６．４°）。

例５１例６０に記載の方法と同様の方法を使用し、１−（２−
（１−メチル−ゾロブー２−イン−イル）オキシフェニ
ルツーピロリジン−２−オンヲ得ル；！１６．９　ｇ　
；融点９１．６〜９６°。

例６２４−アミンアニリン（２５＃、２２９ミリモル）および
γ−バレロラクト／（５０ｍ、５２８ミリモル）を−緒
にし、２００〜２３０°で約７０時虱窒素雰囲気下に加
熱する。反応混合物を冷却し、固形物を少量のエチルア
ルコールおよびエーテルで洗浄する。固形物を次いでエ
チルアルコール／エーテル／ペンタンから再結晶させ、
１−（４−ヒドロキシフエニ／Ｉ／）−５−メチル−ピ
ロリジン−２−オンを得る（　７．３９　；融点１７４
〜１７５°）。

元素分析：Ｃ１ＩＨ１３ＮＯ２（分子量１９１．２　）
として計算して、理論値：　ｃ　６９．０９％；　Ｈ６，８５％；　Ｎ　
７．５３％実測値：　Ｃ６９，０８％；　Ｈ６，９２％
；　Ｎ　７．０５％例６６１−（４−ヒドロキシフェニル）−５−メチル−ピロリ
ジン−２−オン（６，０ｇ、６１．４ミリモル）を無水
酢酸（５０ｍ）およびピリジン（２０ｍｌ）で処理し、
約１００°で２時間攪拌する。生成物を氷中に注入し、
重炭酸カリウムで中和する。混合物を塩化メチレンで抽
出し、乾燥し、５次いで蒸発させ、得られた固形物を塩
化メチレン／エーテル／ペンタンから再結晶させ、１−
（４−アセトキシフェニル）−５−メチル−ピロリジン
−２−オンを得る（　３．２５　ｇ；融点１０５〜１０
８°）。

元素分析：　Ｃ１３Ｈ１５ＮＯ３（分子量２３３．３　
）として計算して、理論値：　Ｃ６６，９３％；　Ｈ６，４８％；　Ｎ　６
．０１％実測値：　ｃ　６６．９３％；　Ｈ６，７２％
；　Ｎ　５．７９％例６４１−（４−ヒドロキシ−６−アリルフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン（５ｇ、２８ミリモル）、トリエチルア
ミン（７，８Ｆ、５６ミリモル）、無水酢酸（５，３ｍ
ｌ、５６ミリモル）およびテトラヒドロフラン（リチウ
ムアルミニウム水素化物から蒸留したもの；７５ｍ１）
な−緒に合せ、室温で窒素雰囲気下に攪拌する。追加の
無水酢酸（２，６ｍ１）を加え、反応混合物を一夜にわ
たり攪拌する。

飽和重炭酸す）　ＩＪウノ・水溶液Ｚ加え、混合物を塩
化メチレンで数回抽出する。有機層を集め、硫酸す）　
ＩＪウム−Ｌで乾燥させ、蒸発し、得られた油状物をエ
チルエーテル／石油エーテルから結晶化させ、１−（４
−アセトキシ−６−アリルフェニル）−ピロリジン−２
−オンを得る（　２．６　Ｆ　；　Ｍ点４８〜５００）
。

例３５製造１−（４−アセトキシ−３−アリルフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン（１５ｇ、１９ミリモル）を塩化メチレ
ン（３０Ｍ）に溶解し、塩化メチレンＣ７０ｍ１＞に溶
解したｍ−クロルパーオキシ安息香酸（６，３ｇ、１９
ミ！ｊモル）を含有する反応フラスコに加える。反応混
合物を窒素雰囲気下に０℃に保持し、その進行を薄層ク
ロマトグラフィで追跡する。

約２０時間後に、反応混合物を濾過し、濾液を水で、次
に重炭酸ナト、リウム水溶液で洗浄する。

有機層を次いで硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、蒸発
させて、丁状物を得る。この油状物をシリカゲル６０（
商品名）上でクロマトグラフィ処理し、酢酸エチル／軽
油（４０〜７０％）で溶出する。

該当する留分を集め、蒸発させ、油状物を得る。

この油状物を塩化メチレン／エチルエーテル／軽油から
結晶化させ、１−（４−アセトキシ−６−（２−ｔ＊シ
ラニルメチル）フェニル〕−ヒロリジンー２−オンを得
る（　１．２９　；融点６８．５〜７０．５°）。

元素分析：　０１５Ｈよ、ＮＯ３（分子量２７５．６０
）として計算して、理論値：　ｃ　６５．４４％；　Ｈ６，２３％；　Ｎ　
５．０８％実測値：、Ｃ６５，１ｓ％；　Ｈ６，３０％
；　Ｎ　５．００％例６６１−〔４−アセトキシー６−（２−オキシラニルメチル
）フェニル−）　−ピロリシン−２−オンをテトラヒド
ロフラン（２ＱｍＪ）に溶解し、次いで塩酸（２０ｍｅ
、６Ｎ）を加−え石。反応混合物を窒素雰囲気下に加熱
還流し、その進行を薄層クロマトグラフィによシ追跡す
る。

反応混合物を塩化メチレンで抽出し、分離した有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させる。シリカゲル６０（商品
名）上で、酢酸エチル／軽油（３０〜５０％）を使用し
てクロマトグラフィ処理し、該当する留分を蒸発させ、
生成物を固形物として得る。この固形物をエチルエーテ
ル／＠油で洗浄し、１−（３−（３−クロル−２−ヒド
ロキシゾロビル）−４−ヒドロキシフェニル〕−−ロリ
ジン−２−オンを得る（　０．７．９　；融点１４９．
５〜１５１．５°）。

元素分析：　Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ３（分子量２６６．７３
）として計算して、理論値：　Ｃ５７，９８％；　Ｈ６，１７％；Ｎ５゜１
５％実測値：０５７゜５７％；　Ｈ６，１７％；　Ｎ　
５．１４％例６７２−（２−オキシ−１−ピロリジニル）フェノキシ酢酸
の製造例３７　（ａ）１−（２−ヒドロキシフェニル）−２−ｖロリジノン（
３０，３、！ｉ’　；　１７１ミリモル）をｔ−ゾチル
アルコール（２５０７ｄ；分子篩乾燥させたもの）と新
しく封を開けたカリウム第６プトキシド（１９，１７ｇ
、１７１．１ミリモル）との混合物に窒素雰囲気下に溶
解する。クロルアセトニトリル（２８，９５Ｆ、３８０
ミリモル）を加え、反応混合物をおだやかに温め（固化
を防ぐため）、攪拌する。約７０時間後に、反応混合物
を濾過し、濾液を蒸発させると、コハク色消状物が残る
。この油状物をエチルエーテル／塩化メチレンに溶解し
、稀塩基（０，２Ｎ　ＮａＯＨの２０　（１ｍ）で、次
いで水で抽出する。有機抽出液を乾燥しく硫酸ナトリウ
ム）、カーボンブラックで処理し、フィルトロール（Ｆ
ｉｌｔｒａｌ　）　（商品名）に通して濾過し、蒸発さ
せ、コハク色油状物を得る。この油状物を塩化メチレン
／ヘキサ、ンから結晶化させ、２−（２−（２−オキソ
−１−ピロリジニル）フェノキシ〕−アセトニトリルを
得る（　１９．８　ｇ；融点７５．６〜７８゜４°）。

例３７（ｂ）ノキシ酢酸の製造２−（２−（２−オキソ−１−ピロリジニル）フェノキ
シコアセトニトリル（４Ｎ、１８ミリモル）を塩酸（５
０πｌ、６Ｎ）とともに、窒素雰囲気下に約２０時間、
加熱還流する。溶液を冷却するままにおき、沈殿を濾取
し、水洗し、次いで減圧下に乾燥させ、２−（２−オキ
ソート−ピロリジニル）フェノキシ酢酸を得る（４ｇ；
融点１４８〜１４９°）。

元素分析：　Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ４（分子量２６５．２６
）として計算して、理論値：　Ｃ６１，２７％；　Ｈ５，５７％；Ｈ５゜９
５％実測値：　Ｃ６０，９９％；　Ｈ５，６２％；　Ｎ
　５．８７％例６８１−（１，−３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−５
−オキソ−６−ピロリジンカルボン酸（１０，９゜４０
ミリモル）をメタノール／クロロホルム（２、：３；２
００ｍｇ）に窒素雰囲気下、に溶解し、トリメチルオル
トホーメート（過剰、１５ｄ）を、反応を還流状態に維
持するようにして加える。

酸触媒（ｐ　−）ルエンスルホン酸、　約０．．５、．
９　）を加え、反応の進行を薄層クロマトグラフィによ
り追跡する。

反応混合物を濾過し、塩化メチレンで稀釈し、重炭酸す
）　ＩＪウム水溶液で抽出する。有機層を蒸発させ、得
られた粗生成物をメ、タノール／塩化メチレンから再結
晶させ、メチル１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５
−イル）−５−オキソ−６−ピロリジン　カルボキシレ
ートを得る（１．８ｇ；融点１４６〜１４８ｏ）。

元素分析：Ｃ１３Ｈ工３ＮＯ５（分子量２６３．２５０
　）として計算して、理論値：　Ｃ５９，３１％；　Ｈ４，９８％；　Ｎ　５
．３２％実測値：０５９゜２２％；　Ｈ４，９９％；　
Ｎ　５．３１％例６９１−（５，４−ジヒドロキシフェニル）−ピロリジン−
２−オン（９，６ｇ、５０ミリモル）および炭酸カリウ
Ａ　（，３，５ｇ）をテトラ８ド″″７う７（、，１５
０＝）と窒素雰囲気下に混合する。ジクロル酢酸エチル
エステル（６゜１５１１１，５０ミリモル）を加え、混
合物を約４５時間攪拌する。乾燥Ｎ　、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１００ｆｌ／りを加え１反応混合物を約２
０時間、還流下、に加熱攪拌する。

反応混合物を冷却させ、次いで濾過する。濾液を蒸発さ
せ、水と塩化メチレンとに分配させる。

水性相を分離採取し、酸性にしＣ６ＮＨｃｐ）、沈殿を
濾取し、メチルアルコール／塩化メチレンから再結晶さ
せ、５−（２−オキソ−１−ビロリジニＡ／）−１，３
−ペンデジオキゾール。−２−カルボン酸を得る（　１
．８　ｇ；融点１７１．５〜１７５°）。

元素分析：０１２Ｈ１１Ｎ０５（分子量２６７．２３　
＞として計算して、理論値：　ｃ　５７．８３％；　Ｈ４，４５％；　Ｎ　
５．６２％実測値：　ｃ　５７．７４％；Ｈ４゜４６％
；Ｈ５゜５８％例４Ｄレートの製造５−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−１゜３−ベン
ゾジオキシ−ルー２−カルボン酸（６゜５Ｉ。

１６ミリモル）、トリエチルオルトホーメ・−ト（１３
ｍｌ、７８ミリモル）およびｐ−）ルエンスルホン酸（
触媒；　０．０５　Ｎ　）をエチルアルコール（ＩＤＯ
ｍＪ）に窒素雰囲気下に溶解し、加熱還流する。２０時
間後に、混合物を室温に冷却し、硫酸（′５滴）を加え
る。混合物をさらに３時間攪拌し、次いで重炭酸ナトリ
ウム水溶液を加える。

塩化メチレンで数回抽出し、有機層を乾燥させ（硫酸ナ
トリウム上）、次に蒸発させて粗生成物を得る。シリカ
ゲル６０（商品名）上で、酢酸エチル／軽油（３０−４
０％）を溶出液とするクロマトグラフィを行ない、該当
する留分を蒸発させ、固形物を得る。エチルエーテル／
軽油から再結晶させ、エチル５−（２−オキソ−１−ピ
ロリシール）−１，ろ−ペンゾジオキゾール−２−カル
ボキシレートを得る（　０．７　ｇ；融点４９〜５０°
）。

元素分析：　Ｃ１４Ｈ１５Ｎ○５（分子量２７７．２７
　＞として計算して、理論値二〇６０．６４％；、　Ｈ！５．４５％；Ｎ５゜
０５％実測値：　ｃ　６０．６６％；　Ｈ５，４８％；
Ｎ５゜０１％例４１１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−５−
オキソ−３−一ロリジンカルボン酸（４ｇ。

１６ミリモル）をエタノール＜２００ｍ１）に溶解し、
触媒量（５滴）の硫酸を加える。反応混合物を室温で窒
素雰囲気下に４日間攪拌する。

反応混合物′を塩化メチレン（５０ｍｘ）で稀釈し、カ
ーボンブラックで脱色し、セライト（商品名）に通して
濾過し、次いで蒸発させ、結晶化する暗色油状物を得る
。

生成物をシリカゲル６０（商品名）上で、溶出液として
酢酸エチル／軽油を使用するクロマトグラフィによシ精
製する。生成物を含有する留分（薄層クロマト−グラフ
ィにより決定）を集め、濃縮し、得られた油状物を結晶
化して、エチル１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５
−イル）−５−オキソ−６−ピｉリジンカルボキシレー
トを得る（　２．５９　；融点６５〜６８°）。

元素分析：　Ｃｘ４Ｈｘ５ＮＯｓ　（分子量２７７．２
７７　）として計算して、理論値：ｃ６０．６４％；Ｈ５゜４５％；　Ｎ　５．０
５％実測値：　ｃ　６０．４８％；　Ｈ５，４７％；　
Ｎ　４．９９％例４２の製造メチル１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）
−５−オキソ−３−一ロリジンカルボキシレート（４，
２５ｇ；　１６．１ミリモル）をテトラヒドロフラン（
リチウムアルミニウム水素化物から蒸留したもの；１８
０１ｎｌ）と混合し、リチウム　ホウ素水素化物（０，
２６ｇ、１１．９ミリモル）を含有する反応フラスコに
装入する。反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、加熱還
流する。トルエン（５ｍｌ）を加え、テトラヒドロフラ
ンを４時間にわたる還流によシ除去する。反、応混合物
を一夜にイまたり冷却させておき、トルエンを残留物に
そそぎ、次いで塩酸水溶液（１２罰、ＩＮ）を用いて加
水分解する。

固形切を濾取し、稀酸（２Ｘ３０１ｄ、０．１ＮＨＣ，
！　）、重炭酸ナトリウム飽和水溶＊　（５×６０ｍ１
）および水（３３ｍＪ）で洗浄する。生成物を乾燥し、
１−　（１、３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−４
−ヒドロキシメチル−ぎロワジン−２−オンを得る（１
゜９ｇ：融点１１４〜１１７．５°）。

元素分析：　Ｃｌ２Ｈ１３ＮＯ４（分子量２３５．２４
０　）として計算して、理論値：ｃ６１．２７％；Ｈ５゜５７％；　Ｎ　５．９
５％実測値：ｃ６１．２８％；　Ｈ５，５９％；　Ｎ　
５．９２％例４３鎮痛活性Ｋｏｒ、ｔ＊ｒ等によりＦｅｄ、　Ｉ’ｒｏｃ、　１８
．４１２（１９５９年）に、およびＶｉｎｇａｒ等にょ
シＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ’Ｙ　ｓ　５０−２　、　ｃ
ｈ、　２６　、、　Ａｎｔ、ｉ−ｉｎｆｌａｌ−１ｎｆ
ｌａ　Ｄｒｕｇｓ−Ｅｄ。

ＪＲＶａｎｅ　ａｎｄ　ＳＨＦｅｒｒｅｒｉａ　（１９
７８年）に記載された方法を使用し、ラットおよびマウ
スの両方で、酢酸苦悶試験を行ない、式（Ｉ）の化合物
の温和な鎮痛活性を証明した。

この検定法は鎮痛剤の定量的測定法であり、抗炎症活性
を有する化合物によシ影響されないように計画はれてい
る。Ｖｉｎｅｇａｒ等にょシＥｕｒ、　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。６７．２３（１９７６年）に記載
されている方法を使用して、式（Ｉ）の化合物および成
る種の既知の鎮痛剤の鎮痛活性を証明した。鎮痛剤はト
リプシン投与後の６０分に投与する。さらに、Ｖｌ　ｎ
　ｅ　ｇａ　ｒの発表された検定法の修正点は発熱性物
質を含まない水中のトリジシンの１０％溶液を用いてト
リジシンを下肢足底に注射する（０゜ｉ　Ｑ　ｍｅ　）
前の１５分に鎮桶剤を投与することを包含する。両方の
Ｔ）ＩＡの痛みの評点をトリジシン注射後の６０分に測
定する。修正の結果、被験剤の温和な鎮痛作用に対する
Ｔ）］Ａの感度が増大した。結果を第１表に示す。

第　　１　　表例１の化合物　　　　　　　　　　８０例４の化合物　
　　　　　　　　　４６例５の化合物　　　　　　　　
　　６０例７の化合物　　　　　　　　　　４５例２７
の化合物　　　　　　　　　４０ラツト熱板検定はＥｄ
ｄｙ等によりＪ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　９８．１２１〜１３７（１９５
０年）に最初に記載されているマウスの熱板検定法に２
点の修正を組入れて行なう。修正の１点は円柱状（水充
填）銅板の直径をマウスの代シのラットにあわせて２５
．０ｃｒｒＬに拡大したことにある。

第２点の修正は銅板の上方面の下側に付けたサーミスタ
ーゾロープを経て活動化される２５０ワツト赤外線加熱
灯を調節するために、温度調節機を使用した点である。

このようにすると、表面温度が４５±１．０°Ｃ（実験
条件下の熱板温度のＮ＝２８測定点）に維持される。熱
板上においたラットがその下肢または上肢をばたつかせ
るか、ふるえるか、またはなめるように動くかのいずれ
かによシ、応答した時間を秒単位で記録する。

予備試験で６〜１６秒以時に応答する動物だけを実験に
使用する。薬剤は０．５％ナトリウム　カルボキシメチ
ルセルロース中に懸濁し、試験前の６０分に、１．．０
０　ｍＡ！／　１００　ｇ、ｂの量で強制経口投与する
。１８．６秒よ勺短い間に応答した動物は防護されてい
るものと判断する。１８．６秒の反応時間は４０匹の非
処置ラットの平均予備試験時間＋この平均値の３標準偏
差の時間の合計を表わす。

ＦＤ５ｏ値およびその標準誤差はＭｉ］、１ｅｒおよび
Ｔａ１ｎｔｅｒの方法（Ｐｒｏｃ、５ｏｃＪｌｙｐ、Ｂ
ｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、５７．２６１−２６２（１９４４
年）〕を使用する投与量一応答曲線のグラフから推定す
る。この方法に従い、式ｆＩ）の化合物の鎮痛活性を標
準的鎮痛薬剤の活性と比較した。得られた結果を第２表
に示す。

第２表被験化合物　　　　　　　　　　ＥＤ５ｏ　　（ｍ９　
／　ｋｇ）例１の化合物　　　　　　　　１２０例５の化合物　　　　　　　　１２０例７の化合物　　　　　　　　　６０例２８の化合物　　　　　　　１２０例４４Ｖｉｎｅｇａｒ等によりＰｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ
、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ、、１５１．５５６（１９７６
年）に記載されている方法に従い、式（Ｉ）の化合物の
急性抗炎症活性を既知の抗炎症性薬剤とラットにおいて
比較する。各薬剤処置群についての平均３時間滲出液量
を測定し、溶剤投与対照動物に対する抑布１ｊ％を計算
する。

ＥＤ５０は３時間滲出液量を５０％減じるに要する投与
量である。結果を第３表に示す：第　　３　　表例１の化合物　　　　　　　　９６例２の化合物　　　　　　　　５７例４の化合物　　　　　　　　７５例５の化合物　　　　　　　　４２例６の化合物　　　　　　　　８０・　例７の化合物　　　　　　　　６４例１０の化合物
　　　　　　　９５例１８の化合物　　　　　　　１９例２０の化合物　　　　　　　７８例２１の化合物　　　　　　　４１例２４の化合物　　　　　　　２９例２６の化合物　　　　　　　６９例２７の化合物　　　　　　　６５例２８の化合物　　　　　　　６２例６１の化合物　　　　　　　６９例３７の化合物　　　　　　　５０例４５解熱活性イースト−誘発高熱検定法をＫｈａｌｉｌｉ−Ｖａｒａ
ｓｔｅｈ等によＩｆ）　Ａｒｃｈ、　Ｉｎｔ、　Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄｙｎ、、２１９．１４９−１５９（１９７
６年）に記載されている方法に従い使用して、式（Ｉ）
の化合物および成る種の既知の解熱剤の解熱活性をラッ
トにおいて証明した。

例４６医薬組成物Ａ、カプセル剤式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　３２５．０乳糖　　
　　　　　　　　　　１７４．０トウモロコシデ／シン
　　　　　　　　　１７４．０゜ステアリン酸　　　　
　　　　　２．０微細に粉砕した活性化合物を粉末にし
た賦形剤、乳糖、トウモロコシデンプンおよびステアリ
ン酸と混合し、ゼラチンカプセルに充填する。

Ｂ１錠剤式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　６２５．０乳糖　　
　　　　　　　　　　　１２５゜０トウモロコシデンゾ
ン　　　　　　　　　　５０．０／ＩＪビニルぎロリド
ン　　　　　　　　　　　３゜Ｄステアリン酸　　　　
　　　　　１．０ステアリン酸マグネシウム　　　　　
　　　１．０活性化合物を細かく粉砕し、粉末にした賦
形剤、乳糖、トウモロコシデンプン、ホリビニルビロ′
　リドン、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン
酸と密に混合すポ。この組成物を圧縮して、１錠が５０
５′〜の錠剤を生成する。

Ｃ０座薬式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　３２５．Ｏｒｎｇカ
カオ脂またはＷｅｃｏｂｅｅ基剤　　　　　　　全量を２．０
ｇにする量ＷｅＣＯｂｅｅは水素添加されたカルボン酸
の商品名であゐ。

例４７毒性式（Ｉ）の化合物は使用しようとする治療範囲内の薬用
量で投与した場合に、非毒性であることカニ見出された
。

代理人　浅　村　　　皓第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号Ｃ０
７Ｄ４０５／１０　　　　　　　　　　　　７４３１−
４Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４２０７１００　　　　　　　　　　　　　７２４２−４
　Ｃ２１３１００）　　　　　　　　　　　　　７１３
８−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０１１０４２１１１００　　　　　　　　　　　　　７１３８−４
Ｃ２１３１００）　　　　　　　　　　　　　７１３８
−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０３１０４２０７１００　　　　　　　　　　　　　７２４２−４
　Ｃ２３１１００）　　　　　　　　　　　　　７１３
３−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０５１０４２０７１００　　　　　　　　　　　　　７２４２−４
　Ｃ、３１７１００）　　　　　　　　　　　　　８２
１４−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０５１０４２０７１００　　　　　　　　　　　　　７２４２−４
　Ｃ３１９１００）　　　　　　　　　　　　　８２１
４−４Ｃ（Ｃ０７Ｄ　４０５／１０＠発明者　　モートン・ハーフェニストアメリカ合衆国
ノースカロライナ州チャペル・ヒル・ルート６ボツクス４０５

Claims

【特許請求の範囲】（１）式Ｉであ屈Ｒ１お工びＲ２は同一または異なシ、そｎぞれ水素、ア
ルキル、アルクニル、アルコキシ、ＣＯ２−アルキル、
ヒドロキシまたはＣ０２Ｈであることができ；Ｒ３お工びＲ４は同一または異なシ、それぞれ水素、ア
ルキルキシ、アルコキシ、　ＣＯ２Ｈ．　ＣＯ２−アルキルま
たはハロゲンであることができ；Ｒ５およびＲ６は同一または異なシ．それぞれ水素また
はアルキルであることができる；Ｒｏハ水素，アルキル
、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｏ−フルケニル．−〇−ア
ルキニル、ハロゲンで置換されているアルキル、アミノ
、ニトロ。ＯＣＨ２ＣＯ２Ｈ　ｔたはハｏ　）ｆ　ｙであυ；Ｒ８
は水素．ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アラルキ
ル、０−アルキル、ハロゲンで置換−されているアルキ
ル、ハロゲン、０−アシル、二Ｃｏ２Ｈまたは　ζ）ｏ
　　であシＲ９は水素，アルキル、０−１アルキル、０−アルケニ
ル、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、アシルアミノ、０−
アシルまたはＣＯ２Ｈ　’″Ｃあシ；Ｒ８およびＲ９は
一緒になって，　−ＣＨ＝Ｎ＝ＮＨ−。 −（ＣＨ２）ｓ−　、　−０（ＣＨ２）２０−　１　−
ＯＣＲ（ＣＨ３）Ｏ−　。 −ＯＣＦ’２０−　、　−ＯＣ（ＣＨ３）２０−　、　
−ＯＣＨ２０−　、　　−ＯＣＨ（ＣＯ２Ｅｔ）Ｏ−Ｃ
Ｈ３Ｂ　１０は水素、アルキル、ハロゲンで置換されている
アルキル、０−アルキルまたはハロゲンであシ；Ｒ１１は水素であシ；ｎは０または１であシ：Ｘは窒素または炭素原子であシ、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸお工びＹの一方が窒素である
場合に、もう一方は炭素であシ；そしてＺは酸素またはＮＨである：但しＲ５、Ｒ６、Ｒ７、ＨＩＯおよびＲ１１が全部水素
であシ、そしてＲ８およびＲ９が一緒になって一０ＣＨ
２０−を表わす場合には　Ｒ１−Ｒ４の全てが水素では
ない〕で示される化合物またはその酸付加塩を医薬上で
許容されうる製剤用担体と組合せて含有する医薬製剤。（２）式Ｉ１８でるシ：Ｒ１２お：びＲ１３は同一または異なシ、それぞれ一水
素またはアルキルであシ；Ｒ１４およびＲ１５は同一または異なシ、それぞれ水素
、ハロゲンまたはアルキルであシ；Ｒ１６は水素、ヒド
ロキシ、アルコキシ、０−アルケニルまたは０−アルキ
ニルであシ；Ｂ１７は水素、ヒドロキシ、アルキル、０
−アル−？Ａ／、　ハロｆｆンで置換されているアルキ
ル、ハロゲンまたはアルケニルであ夛：ＲｌＢは水素、アルキル、０−アルキルまたは。 −アルケニルでめり；Ｒ１９は水素、アルキルまたは０−アルキルであシ、；Ｒ２０は水素であシ；Ｒ１７およびＲ１８は一緒になって一〇Ｈ＝Ｎ−ＮＨ−
。 −（ＣＨ２）３−１　−０−（ＣＨ２ン２ｏ−、−０Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）Ｏ−。 −０ＣＦ２０−　、、−０Ｃ（ＣＨ３）２０−　、−ま
たは−０ＣＨ２０−を表わすことができ；ｎは０または１でめシ；そしてＸは窒素または炭素原子でちゃ、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸお工びＹの一方が窒素である
場合には、もう一方は炭素でめ垢但しＲ１６、Ｒ１９お
よびＲ２０が全部水素であシ。そしてＲ１７およびＲｌＢが一緒になって一〇〇Ｈ２Ｏ
−である場合には、Ｒ１２〜Ｒ１５の全てが水素ではな
い」で示される化合物またはその酸付加塩を医薬上で許
容されうる製剤用担体と組合せて含有する特許請求の範
囲第１項に記載の医薬製剤。＋３１　　成層〔式中Ｈ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１
７゜ＲｌＢ、　Ｒｌｕ、　Ｒ２０，Ｘ、　ｙおよびｎは
前記定義のとおシであるが、但しＲＬＢ　、　Ｒ１９お
よびＢ　′Ｏが全一部水素であシ、そしてＲ１７および
Ｈｌ−８が一緒になって一０ＣＨ２０−を表ｔ）ｔ’ａ
合Ｋ　は−、Ｒ”　〜Ｒ１５Ｏ全てが水素ではない〕で示される化合物またはその酸付加塩を医薬上で　　　
□許容され９る製剤用担体と組合せて含有する特許　　
　□請求の範囲第１項に記載の医薬製剤。（４）　　式（１）の化合物が１−（１，５−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−４−
メチル−ピロリジン−２−オン。１−（４−７！Ｊルオキシフエニルンービ四リジン−２
−オン。トランス−１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イ
ル）−６，４−ジメチル−ピロリジン−２−オン。１−（２，５−ジメトキシフエニノリービロリジン−２
−オン。１−（ＩＨ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−
２−オン。１−（５−インダニルンーヒロリＳ”ｙ−２−オン。１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）−２−
ピペリジン−２−オン。１−　（３、５−ジメトキシフェニルンービロリジン−
２−オン。１−（２−メチル−４−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン。１−（４−ピリジル）−ピペリジン−２−オン。１−（３，４−ジェトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン。１−（４−ピリジル）−ピロリジン−２−オン。１−（３−エチルフェニル）−ピロリシン−２−，ｔン
。１−（２−ピリジル）−ピロリジン−２−オン。６−メｆルー１−フェニル−ピロリジン−２−オン。１−（６−メチル−２−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン。１−（２−アリルオキシフェニル）−ピロリジン−２−
オン。１−（４−＃−ルフェニルンービロリジンー２−オン。１−（４−フルオロフェニルンービロリジン−２−オン
。１−（３−メチルフェニル）−ピロリジン−２−オン。１−フェニル−ピペリジン−２−オン。１−（３−メトキシフェニル）−ピロリジン−２−オン
。１−＜５−クロルフェニル）−ピロリシン−２−オン。および１−（３，４−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オンニジなる群から選ばれる特許請求の範囲第６項に
記載の医薬製剤。（５）単位投与形である特許請求の範囲第１項に記載の
医薬製剤。（６）錠剤、シロップ剤、座薬または殺菌水性製剤の形
である特許請求の範囲第１項に記載の医薬製剤。（７）　　式（１）の化合物を治療成分と組合せて含有
する特許請求の範囲第１項に記載の医薬製剤。（８）式（Ａ）Ｈ″′ であシ；Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２５お工びＲ２４は同一または異な
夕、それぞれ水素、アルキル、アルケニル、アルコキシ
またはＣ０２−アルキルであることができ；Ｒ２５お工
びＲ２６は同一または異なり、それぞれ水素またはアル
キルであることができ：Ｈ２７は水素、アルキル、ヒド
ロキシ、アルコキーシ、０−アルケニルまたはＯ−アル
キニルでめシ：Ｒ”は水ｒ５　　ヒドロキシ、アルケニ
ル、アルコ１０、キシ、アルキル、Ｏ−アシル、ＣＨ−ＣＨＣＨ２゜ＣＨ
２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯノまたはξＮ。であｐ；Ｒ”ｉ
ｔ水ｉ、Ｏ−アルケニル、ヒドロキシ、〇−アシルまた
はアルコキシであるか；またはＲ２８お工びＲ２９は一
緒になって−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−。 −（ＣＨ２）ｓ−＊　−０（ＣＨｓ＋）ｓ＋Ｏ−６−０
ＣＦ２０−１−〇〇（ＣＨ３）２０−または−〇Ｃ１（
２０−を表わすことができ　；Ｒ３０は水素、アルキルまたはＯ−アルキルであ＃）：Ｒ３１は水素であシ；ｎは０または１であシ；Ｘは窒素または炭素原子でめシ、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸおよびＹの一方が窒素である
場合には、もう一方は炭素であシ：そしてＺは酸素またはＮＨである：但しＲ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ３０およびＲ３１が全
部水素であシ、そしてＲ２′８お工びＲ２９が一緒にな
って一〇〇Ｈ２Ｏ−である場合には　Ｒ２１−Ｒ２４の
全てが水素ではない〕でアシ、そしてＲ２１〜Ｒ”　Ｉ　ｎ　＋　”　＊　ｙ
およびＺが前記定義のとおりである特許請求の範囲第８
項の化合物。１−（４−アリルオキシフェニル）−ピロリジン−２−
オフ。１−（２，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン。１−（ＩＨ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−
２−オン。１−（５−インダニル）−ピロリジン−２−オン。１−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン。１−（２−メチル−４−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン。１−（４−ピリジル）−ピペリジン−２−オン。１−（３，４−ジェトキシフェニノリービロリジン−２
−オン。１−（４−ビリジルンービロリジンー２−オニｙ。１−（３−エチルフェニル）−ピロリジン−２−オン。１−（２−ピリジルクーピロリジン−２−オン。６−’ｆシル−−フェニルーピロリジン−２−オン。１−（３，５−ジメチル−２−ピリジル）−ピロリジン
−２−オン。１−（６−メチル−２−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン。１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−
６−イル）−ピロリジン−２−オン。１−（１，３−ベンゾジオキシ−ルー訃・イル）−６−
メチル−ピロリジン−２−オン。１−（２−７！フルオキシフエニル）−ピロリジン−２
−オン。１−（２−ヒドロキシ−６−アリルフェニル）−ピロリ
ジン−２−オン。１−（２−グログ−１−イン−イルオキシフェニル）−
ピロリジン−２−オン。１−（２−ブドー２−インーイルオキシルフェニルンー
ビロリジン−２−オン。１−（２−（１−メチル−プロシー２−イン−イル）オ
キシフェニルツーピロリジン−２−オン。４−（１，３−ペンゾジオキ・戸−ルー５−イル）アミ
ノ酪酸。６−アリル−１−（ｉ、６−ベンゾジオキシ−ルー５−
イル）−ピロリジン−２−オン。２−アリル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−
フェニルアセテート。２−（２−オキシ−１−ピロリジニル）−フェノキシ酢
酸。１−（３，４−ジエトキ７フエニノリービロリジン−２
−オン。１−（４−７°ロビオニルオキシフエニルンービロリジ
ン−２−オン。およびよりなる群から選ばれる式（ＩＡ）の化合物である特許
請求の範囲第８項の化合物。ａｎ　　式（ＩンＲ１およびＲ２は同一または異なシ、それぞれ水素、ア
ルキル、アルケニル、アルコキシ、　ＣＯ２−アルキル
、ヒドロキシ、またはＣ０２Ｈであることができ；Ｒ３およびＲ４は同一または異なシ、それぞれ水素、ア
ルキル、アルクニル、アラルキル、ヒドロキシ、アルコ
キシ、　Ｃｏ２Ｈ，Ｃｏ２−アルキルまたはハロゲンで
あることができ：Ｒ５およびＲ６は同一または異なシ、それぞれ水素また
はアルキルであることができ；Ｒ’ハ水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ｏ−
フルクニル、ｏ−フルキニル、ハロチクで置換されてい
るアルキル、アミノ、ニトロ。０ＣＨ２ＣＯ２Ｈまたはハロゲンであシ：Ｒ８は水素、
ヒドロキシ、アルキル、アルケニル。アラルキル、０−アルキル、ハロゲンで置換されている
アルキル、ハロゲン、０−アシル、ニトロ。Ｒ９は水素、アルキル、０−アルキル、○−アルクニル
、ヒドロキシ、アミノ、シアン、アシルアミノ、Ｏ−ア
シルまたはＣｏ　２Ｈでメジ；Ｒ８およびＲ９は一緒に
なって、　、　−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−。 −（ＣＨ２）３−　、−ｏ（ｃＨ２）２ｏ−、−０ＣＨ
ＣＣＨ３）Ｏ−、ｏｃＦ’２ｏ−。 −０Ｃ（ＣＨ３）２０−　、−０ＣＨ２０−、−０ＣＨ
（ＣＯ２Ｅｔ）Ｏ−。ＲＩＯは水素、アルキル、ハロゲンで置換されているア
ルキル、０−アルキルまたはハロゲンであシ；Ｒ１１は水素であシ；ｎは０または１であシ：Ｘは窒素または炭素原子であり、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸおよびＹの一方が窒素である
場合に、もう一方は炭素である；そしてＺは酸素である；但しＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０およびＲＬ　ｌが全部水
素であシ、そしてＲ８お工びＲ９が一緒になって一０Ｃ
Ｈ２０−を表わす場合には　Ｒ１−Ｒ４の全てが水素で
はない〕で示される化合物の製造方法でるって。式（ＩＶ　）の化合物または式（Ｖ）の化合物：（式中
りは慣用の脱離性基でア夛、そしてｍは６゜または４で
める）を環化させることを含む方法。（１７Ｊ、、式（ＩＶ）または■（Ｖ）の化合物を水性
アルカリ金属水素化物、水酸化物またはアルコキシドお
工び相転移触媒の存在下に環化させる特許請求の範囲第
１１項の方法。Ｒ３式（ＩＶ）または式（Ｖ）の化合物を水酸化ナトリ
ラム水溶液およびトリエチルベンジル　アンモニウム　
クロリドの存在下に環化させる特許請求の範囲第１２項
の方法。ａ尋　式（１）〔式中Ｒ１２お工びＲ１３は同一または異なシ、それぞ
れ水素またはアルキルでメ＃）：Ｒ１４およびＲ１５は同一または異な夛、それぞれ水素
、ハロゲンまたはアルキルでめシ；Ｈ１６は水素、ヒド
ロキシ、アルコキシ、０−アルケニルまたは０−アルキ
ニルでメジ；Ｒ１７は水素、ヒドロキシ、アルキル、０
−アル−１’−／ｌｚ、ハｏｐンで置換されているアル
キル、ハロゲンまたはアルケニルでめシ；ＨｌＢは水素、アルキル、０−アルキルまたはＯ−アル
ケニルであシ；Ｈ１９は水素、アルキルまたはＯ−アルキルであり；Ｒｈｏは水素であシ；Ｒ１フおよびＲｌＢは一緒になって−ＣＨ＝Ｎ−ＮＨ−
。 −（ＣＨ＋）　３−％　−〇−（ＣＨ２）２０−　、−
０ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−。 −０ＣＦ２０−、−ｏｃ（ｃＨ３）２０−、、または一
０ＣＨ２０−を表わすことができ；ｎは０または１であシ；そしてＸは窒素または炭素原子でアシ、そしてＹは窒素または
炭素原子であるが、但しＸおよびＹの一方が窒素である
場合に、もう一方は炭素である；但しＲ１６、ＲＩＩＪ
およびＲに０が全部水素でオシ。そしてＲ１７お工びＲｌＢが一緒になって、−○ＣＨ２
０−を表わす場合には　Ｒ１２〜Ｒ１５の全てが水素で
はない〕で示される化合物の製造方法でおって。（ａ）　　ｎが０であシそしてＲ１ｇ〜ＲＬ　３の１つ
またはそれ以上がアルキル基でめる式（厘ンの化合物を
製造する場合に１式（Ｖｌ）１８（式中Ｒ１６〜Ｒ２０，ＸおよびＹは前記定義のとおシ
でめる）の化合物を塩基およびアルキル供給体と反応さ
せる；または（ｂ）　　ｎがＯであシそしてＢ１６およびＲｌＢの１
つが０−アルケニルまたは０−アルキニルでおる式（鳳
）の化合物を製造する場合に１式（■）または式（■）
：〔各式中Ｒ１２、Ｒ，Ｌ３　、　Ｒ１４、Ｒ↓５．Ｂ１
７、ＨｌＢ。Ｒ１９，Ｒにｏ、ｎ、ＸおよびＹは前記定義のとおシで
あるが、但し式（■）中のＲｌＢは水素でｓｂそしてＸ
は炭素でアシ、また式（Ｍｌ）申′のＲ１６は水素であ
りそしでＹは炭素である」の相当する化合物をア／Ｌ／
ケニルまたはアルキニル供給体と反応させる：または（り）　　ｎがＯである式（１）の化合物を製造する場
合に１式（Ｘ）の化合物と式（Ｘ［’）のピロリジノン
　アニオンとを置換反応させる：〔各式中りは慣用の脱゛離性基で、！、　凱Ｍ（９はア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンであり。そしてＲｈ　６〜Ｒ”’、Ｘお工びＹは前記定義のとお
シである〕；または（ａ）　　Ｒ１２〜Ｒ１５が全部水素である式（鳳）の
化合物を製造する場合に１式ＣＭ） − １８（式中Ｘ、ＹおよびＲ１６＋ｗ　Ｒ２０は前記定義のと
おシである）の化合物とｒ−ブチロラクトンとを反応さ
せる；または（ｅ）　　Ｒ”お工びＲ１３の１つがメチルであシそし
て他の１つが水素でめシ、およびＲ１４およびＲ１５が
両方共に水素である式（１）の化合物を製造する場合に
１式（Ｕ）の化合物と６−メテルーγ−ゾテロラクトン
とを反応させる；または（ｆ）　　　　Ｒ１２、Ｒ１３
、Ｒ１４、Ｒ五５．Ｒ１８，Ｈ上９　お　工びＲ２°が
全部水素であｊ）　、　Ｒ１６がヒドロキシであり、　
Ｒ１７がアルキルであＣｔ”が０でアシ、そしてＸおよ
びＹが両方共に炭素である式（鳳）の化合物を製造する
場合に１式（ＸＶ　）の化合物をクライゼン転位させる：または（ｇ）　　Ｒ
１４またけＲ１５がアルキルの化合物を製造する場合に
．式（Ｘ％’ｌ）１８（式中Ｐはアルキルでオシ、そしてＸ，ＹおよびＲ１６
〜Ｒ２　０は前記定義のとｓｐＤである）の化合物を適
当なジアルキル　スルホキソニウム　メチリドと反応さ
せる；または仏）式（罵）１　８（式中Ｘ，Ｙ，ｎおよびＨｌｅｌ〜Ｒに０は全部．前記
定義のとおりである）の化合物を還元する；または（１）　　Ｒ１２　、　、Ｈｉ３　、　Ｒ１４　、　Ｒ
１５が全部水素である式（鳳）の化合物を製造する場合
に，式（ＸＩ）（式中Ｒ１　６〜ＲにＯ，Ｘ，ＹおＬび
Ｌは前記定義のとお夛である）の化合物を速比させる；
ことを特徴とする方法。（１５１　　式（■）の化合物を塩基触媒によシ開環さ
せることを含むＡがＮＨ（ＣＨ２）　３ＣＯ２Ｈである
式（１）の化合物の製造方法。ａｅ　　式（ＸＩ）の化合物を適当な反応剤と反応させ
ることを含むＡがＮＨ（ＣＩ（２）　３ＣＯ２−である
式Ｉの化合物の製造方法。顛　適当な反応剤がＢｒ　（ＣＨａ）３ＣＯ２Ｅｔであ
る特許請求の範曲第１４項の方法。賭　ＡがＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯ２Ｒ５であシ．そしてＲ
５がイソアルキルである式（１）の化合物を加水分解す
ることを含む．ＡがＮＨ（ＣＨ２）　３ＣＯ２Ｈである
式（１）の化合物の製造方法。ａｌ　　式（１）の化合物を医薬上で許容されうる製剤
用担体と混合することを包含する式（１）の化合物の製
剤の製造方法。（イ）式＜Ｐりの化合物または式（Ｖ）の化合物を反応
させ．生成する式（１）の化合物を医薬上で許容されう
る製剤用担体と配合すること全包含する鎮痛剤、抗炎症
剤または解熱剤の製造方法。１−（４−アリルオキシフェニル）−ピロリジン−２−
オン。１〜（２，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン。１〜（ＩＨ−インダゾール−５−イル）−ピロリジン−
２−オン。１−（５−インダニルンービロリジン−２−ｔｙ。１−（３，５−ジメトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン。１−（２−メチル−４−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン。１−（４−ピリジル）−ビロリジ／−２−オン。Ｌ−（３，４−ジェトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン。１−（４−ピリジルノーピロリジン−２−オン。１−（３−エテルフェニル）−ピロリシン−２−オン。１−（２−ピリジル）−ピロリジン−２−オン。６−メチル−１−フェニル−ピロリジン−２−オン。１−（３，５−ジメチル−２−ビリ、ジＡ−，）−ピロ
リジン−２−オン。１−（６−メチル−２−ピリジル）−ピロリジン−２−
オン。１−（２−アリルオキシフェニルンービロリジン−２−
オン。ゾンーンーオン。２−（２−オキシ−１−ｆ、Ｆリジ、ニル）−７エノキ
シ酢酸。エテル１−（１，５−ベンゾジオキシ−ルー５−イル）
−５−オキンー６−ピロリジン　カルボキシレート。１−（３，４−ジェトキシフェニル）−ピロリジン−２
−オン。またはよシなる群から選ばれる化合物の製造に使用する特許請
求の範囲第１１項〜第１４項のいずれか１つに記載の方
法。ｃ２３　　動物における痛み、炎症または発熱の処置ま
たは予防に使用する特許請求の範囲第１項に記載の製剤
。（２）式（１）の化合物が動物の体ｊｆｆ１ｋｇ当９１
〜１００１ｎ９の範囲で存在する特許請求の範囲第１項
に記載の製剤。ｃ！４１　　動物における痛み、炎症または発熱の処置
または予防に便用する特許請求の範囲第８項、第９項ま
たは第１０項のいずれが１つに記載の式（ＪＡ）の化合
物。