JPH0155271B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規２−フエニルアシルアミノメチル
−５−フエニル−１，４−ベンゾジアゼピン化合
物、その塩および該化合物を含有する鎮痛薬に関
する。 ベルギー特許第799001号明細書から２位に置換
されたメチル基を有する５−フエニル−１，４−
ベンゾジアゼピン、中でもアシル基が低分子のア
ルカノイル基またはトリメトキシベンゾイル基で
ある２−アシルアミノメチル−５−フエニル−
１，４−ベンゾジアゼピンが公知である。これら
の物質は中でも中枢抑圧および鎮痙性作用を有す
る。 本発明の課題は新種の薬理学的作用プロフイル
を有する新規２−アシルアミノメチル−１，４−
ベンゾジアゼピンを開発することである。 意想外にも本発明による２−フエニルアシルア
ミノメチル−５−フエニル−１，４−ベンゾジア
ゼピンが僅かな毒性で鎮静、利尿および抗不整脈
作用の他に中でも卓越した鎮痛作用を有すること
が判明した。 したがつて本発明は式： 〔式中R₁は水素または低級アルキルを表わし、
R₂は水素または低級アルキルを表わし、R₃は
式： の基を表わし、ここでR₄は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
ロ、トレフルオルメチル、シアノ、アミノ、低級
モノ−またはジアルキルアミノ、低級モノアルカ
ノイルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノ
イルアミノまたは低級アルカノイルオキシを表わ
し、かつR₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、
低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノ
イルオキシを表わすか、またはR₄およびR₅は隣
接するＣ−原子に結合し、かつ一緒にメチレンジ
オキシまたはエチレンジオキシを表わし、ｎは
０、１または２を表わし、R₆は水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
トロまたはアミノを表わし、かつR₇は水素、ハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒ
ドロキシを表わすか、またはR₆およびR₇は隣接
するＣ−原子に結合し、かつ一緒にメチレンジオ
キシまたはエチレンジオキシを表わし、R₈は水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオルメチルまたは
アミノを表わし、かつR₉は水素、ハロゲン、低
級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシを
表わす〕の２−フエニルアシルアミノメチル−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピン並びにその光学異性体およびその酸付加塩に
関する。 アルキル基R₁およびR₂としてＣ−原子数４ま
での低分子基が挙げられ、この基は直鎖または分
枝鎖であり、例えばメチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピ
ル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチルであ
る。置換基R₁は有利に低級アルキル、特にメチ
ルを表わす。R₂は有利に水素である。 式の化合物中で置換基R₄およびR₅、フエニ
ル環Ａの置換基R₆およびR₇またはフエニル環Ｂ
の置換基R₈およびR₉は低級アルキル基を表わす
かまたは含んでいる場合、この基は直鎖または分
枝鎖であつてよく、かつ有利にＣ−原子数１〜４
を含んでいてよい。特にメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、２−ブチル、１−メチル
プロピル、２−メチルプロピルまたはｔ−ブチル
が挙げられ、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよ
びイソプロピルが優れている。特にフエニル環上
のジ置換ではエチルおよび特にメチルが優れてい
る。低分子のアルコキシ基は有利にメトキシを表
わす。 R₄〜R₉の置換基についてはハロゲン原子とし
て特にフツ素、塩素またはシユウ素が挙げられ
る。フエニル環がニトロ、トリフルオルメチル、
シアノ、アミノおよび置換されたアミノで置換さ
れている場合にはモノ置換が優れている。 次に、本発明による式の２−フエニルアシル
アミノメチル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン化合物並びにその光学異性体
および酸付加塩の製法について述べるが、該方法
によれば自体公知の方法で式： 〔式中R₁、R₂、R₆、R₇、R₈およびR₉は前記のも
のを表わす〕の２−アミノメチル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンまたはそ
の酸付加塩をカルボン酸または式： 〔式中R₃は前記のものを表わし、かつＹはヒド
ロキシ、ハロゲン、低級アルコキシまたはＯ−
CO−Ｚ−基表わし、ここでＺはR₃または低級ア
ルコキシを表わす〕の反応性カルボン酸誘導体で
不活性溶剤中で−30℃〜使用する溶剤の沸点の温
度でアシル化し、かつ場合によりR₂が水素を表
わす場合の式の化合物をアルキル化してR₂が
低級アルキルを表わす式の化合物にし、かつ／
またはR₆および／またはR₇は水素を表わす式
の化合物のフエニル環中に塩素、シユウ素、ヒド
ロキシまたはニトロを導入し、かつ／またはR₄、
および／またはR₅が低級アルカノイルオキシま
たは低級アルカノイルアミノを表わす式の化合
物で、これらの基を加水分解してヒドロキシまた
はアミノにし、かつ場合により式の化合物のラ
セミ混合物を分割して光学異性体にし、かつ場合
により式の遊離化合物をその酸付加塩に変える
かまたは酸付加塩を式の遊離の化合物に変える
ことより成る。 式のアミノメチル化合物のアシル化はアミノ
アシル化によるアミド基の形成に常用の方法によ
つて実施することができる。アシル化は反応条件
下で不活性の溶剤中で−30℃〜溶剤の沸点の温度
で常圧または高めた圧力で行なつてよい。溶剤と
してはハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン
またはクロロホルム、芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼン、トルエン、キシレンまたはクロルベンゼ
ン、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランま
たはジオキサン、ケトン、例えばアセトンまたは
メチルイソブチルケトン、またはジメチルホルム
アミドまたはこれらの溶剤の混合物が好適であ
る。 アシル化剤として式のカルボン酸ハロゲニド
または無水カルボン酸を使用する場合には反応は
有利に酸結合剤の存在で実施する。酸結合剤とし
ては無機塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムまたは有機塩基、特に
第３低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミ
ン、トリプロピルアミンまたはトリブチルアミン
およびピリジン、例えばピリジン、４−ジメチル
アミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンが
好適である。過剰で使用して第３アミンは付加的
に不活性溶剤とに用いてもよい。 Ｙがハロゲンを表わす式の化合物を使用する
際には特にＹが塩素である化合物が好適である。 Ｙが低分子アルコキシ基を表わす場合の式の
化合物を使用する際には反応を有利に閉鎖された
容器内で実施し、その際過剰で使用されるエステ
ルを溶剤として用いてもよい。反応は金属アルコ
レートの添加、例えばアルミニウムイソプロピレ
ートまたは−トリアルキレンの添加により接触す
ることができる。 アシル化剤として酸自体またはエステルが使用
される場合には式のアミノ化合物と式の酸ま
たはそのエステルとの反応は有利に好適なカツプ
リング剤の存在で行なう。アミド形成に好適なカ
ツプリング剤は例えばペプチド化学から一般に公
知である。その場で反応性酸誘導体の形成下に酸
と反応することによつてアミド形成を促進するカ
ツプリング剤の例として特にＮ−低級アルキル−
２−ハロゲンピリジニウム塩、特にハロゲニドま
たはトシレート、有利にＮ−メチル−２−クロル
ピリジニウムヨージド〔例えばムカイヤマ著、
“アンゲヴアンテ・ヒエミー（Angew.Chem.）”、
第91巻、789〜812頁（1979年）〕およびアルキル
−、特にシクロアルキルカルボジイミド、有利に
ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニ
ルジイミダゾールが挙げられる。カツプリング剤
の存在での反応は有利に温度−30〜＋30℃で不活
性有機溶剤、例えばハロゲン化炭化水素および／
または芳香族炭化水素の利用下に場合により酸結
合性アミンの存在で行なわれる。ペプチド合成で
も使用される、本発明によるアミド形成に好適な
カツプリング剤は例えば“アドヴアンスド・オル
ガニツク・ケミストリ（Advanced Organic
Chemistry）”〔マーチ（Jerry Mach）著、第２
版、382〜388頁（Mcgraw−Hill Ltd.）〕および
“ザ・ケミストリ・オブ・アミズ（The
Chemistry of Amides）”〔ザビツキー（Jacob
Zabicky）著、第２章：Syntheeis of Amides、
1970年（Interscience Publishers John Wiley
and Sons）〕から公知である。 一般式の化合物においてR₄またはR₅がアミ
ノ、モノ置換アミノまたはヒドロキシ基である場
合には、これらの基に反応前に保護基を設けても
よく、保護基は反応後場合により加水分解によつ
て分離することができる。遊離のアミノ、モノア
ルキルアミノまたはヒドロキシ基は容易に再分離
可能なスルフイニルイミノ、アセチルアルキルア
ミノまたはアセトキシ基として保護することがで
きる。 得られた、R₂が水素を表わす式の化合物は
後から相応するＮ−アルキル化合物に変えること
ができる。例えばR₂が水素である式の化合物
を好適な不活性溶剤の存在で金属化剤、例えば水
素化ナトリウム、リチウムブチル、リチウムフエ
ニル、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピ
ルアミド、ナトリウムアルコキシドまたはタリウ
ム−−アルコキシドと反応させ、引続き金属化
化合物を−80℃〜使用される溶剤の沸点の温度で
ハロゲン化アルキル、アルキルスルフエートまた
はアルキルスルホン酸エステルと反応させること
ができる。 不活性溶剤は使用される金属化剤に左右され、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドであり、金属アルコキ
シドについては相応するアルコール、すなわちメ
トキシドについてはメタノールおよびエトキシド
についてはエタノールでもよい。 本発明による式の化合物は式の化合物のラ
セミ体からの合成でラセミ体の形状で得られる。
本発明にはラセミ混合物並びに光学活性形も包含
される。光学活性化合物は一般式のラセミ混合
物から自体公知の方法で好適な光学活性酸、例え
ば酒石酸、Ｏ，O′−ジベンゾイル酒石酸、マン
デル酸、ジ−Ｏ−イソプロピリデン−２−オキソ
−Ｌ−グロン酸との塩形成、引続き得られる塩の
分別結晶により光学活性対掌体に分割することが
できる〔ウイレン（S.H.Willen）、コレツト（A.
Collet）、ジヤツク（J.Jacques）共著、“テトラ
ヘドロン（Tetrahedron）”、第33巻、2725〜2736
頁（1977年）〕。この塩から遊離塩基が得られ、該
塩基を所望により製薬学的に認容性の塩に変える
ことができる。溶剤、例えば低級アルコールおよ
び／またはエーテルからの再結晶によりラセミ混
合物およびその光学活性異性体並びにその酸付加
塩を精製することができる。 光学活性化合物への分割は式の出発化合物製
造の際に適当な前工程で行なつてもよい。 出発物質として使用される式の２−アミノメ
チル化合物は公知である。製造は自体公知の方法
で、例えばベルギー特許第799001号明細書に記載
された方法により行なつてもよい。 有利に一般式： 〔式中R₁、R₆、R₇、R₈およびR₉は前記のものを
表わす〕のアシルジアミンを過剰のオキシ塩化リ
ンと数時間還流加熱し、かつ引続き生成する、一
般式および： 〔式中R₁、R₆、R₇、R₈およびR₉は前記のものを
表わす〕の化合物から成る異性体混合物を反応混
合物から分離する。異性体混合物からアンモニア
または第１アミンと場合により好適な溶剤の存在
で温度20〜150℃で常圧または高めた圧力で反応
させて直接一般式の２−アミノメチル−１，４
−ベンゾジアゼピンが得られる。若干の場合には
一般式およびの化合物の異性体混合物を自体
公知の方法でアルカリ金属イミド、有利にカリウ
ムフタルイミドを用いて２−フタルイミドメチル
−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体にするかもし
くはアルカリ金属アジド、例えばアジ化ナトリウ
ムまたはアジ化カリウムを用いて２−アジドメチ
ル−１，４−ベンゾジアゼピン誘導体に変えるの
が有利である。自体公知の方法で２つの化合物を
所望の一般式の２−アミノメチル−１，４−ベ
ンゾジアゼピンに分離することができる。 １，４−ベンゾジアゼピン系のフエニル環中の
後からの置換は環化中間生成物の工程で並びに最
終生成物中で自体公知の方法でハロゲンまたはニ
トロ基によつて可能であり、例えばベルギー特許
第799001号明細書に記載された方法により行なわ
れる。ハロゲン化剤としては例えばＮ−クロルサ
クシンイミドまたはＮ−ブロムサクシンイミドが
用いられる。ニトロ基の導入には常用のニトロ化
剤、例えばH₂SO₄中のKNO₃または穏やかなニト
ロ化剤として無水酢酸中の硝酸銅()・３水和物
を使用することができる。 ベンゾジアゼピン骨格中の置換基がアルキルオ
キシまたはアルキルチオ基を含まない限りにおい
て、R₁が水素である式の出発化合物は、R₁が
アルキル、有利にメチルを表わす式の化合物を
自体公知の方法でヨウ化水素酸を用いて自体公知
の方法で脱アルキル化することによつても得られ
る。反応は濃沃化水素酸中で温度50〜100℃で実
施することができる。 前記方法により得られる一般式の化合物は遊
離塩基として単離するかまたは所望により常法で
無機酸または有機酸との付加塩に変える。そのた
めに例えば好適な溶剤中の一般式の化合物の溶
液に塩成分として所望の酸を加える。有利に過
によつて分離できるように、生成する塩が不溶で
ある有機溶剤を反応で選択する。かかる溶剤は例
えばエタノール、イソプロパノール、エーテル、
アセトン、酢酸エチルエステル、アセトン／エー
テル、アセトン／エタノール、エタノール／エー
テルである。 ２位で置換された１，４−ベンゾジアゼピンが
有用な薬理特性を有することは文献から公知であ
る。特に公知のベンゾジアゼピン化合物は中枢神
経系に作用し（ベルギー特許第799001号明細書参
照）、かつその不安解消性および攻撃性緩和性の
ために有用な医薬としてこれらの対症療法にヒト
に対して使用することができる。新規の本発明に
よる２−フエニルアシルアミノメチル−１，４−
ベンゾジアゼピンが薬理学的に新種の作用プロフ
イルを示し、その際精神薬物学的、利尿および抗
不整脈作用の他に卓越した鎮痛特性に優れている
ことは意想外であつた。式の化合物は動物での
薬物試験で用量範囲0.1〜100mg／Kgで鎮痛作用を
示す。 その卓越した鎮痛特性のために本発明による新
規化合物は有用な鎮痛薬である。 小けつ歯類動物およびサルでの薬物試験で式
の化合物がほ乳類で疼痛閾価を上げ得ることを証
明することができる。これは特に２つの薬理標準
方法、すなわちマウスにおける焦点光線試験およ
びラツテにおける関節炎疼痛試験で証明される。 薬物試験方法の記載 １ 最小毒性用量の測定 体重20〜25ｇの雄のマウスに試験物質300
mg／Kgの最大用量を経口投与する。動物を毒性
症候に関して３時間念入りに観察する。投与後
24時間にわたつて付加的にすべての症候および
死亡例を記録する。随伴症候を同様に観察し、
かつ記録する。死亡および毒性症候を認めた場
合には、他のマウスに毒性症候が現われなくな
るまで次第に量を少なくして投与する。毒性症
候を惹起する最小用量を最小毒性用量とする。 ２ ラツテにおける関節炎疼痛試験 体重160〜180ｇのOFA種の雄ラツテにペン
トバリビタールナトリウム20mg／Kgの腹腔内投
与により麻酔する。パラフイン油中のミコバク
テリウム・スメグマエ（Mycobakterium
Smegmae）（SL043）の懸濁液0.1ml（0.6mg
Mycobakt.／0.1ml油）を左後足に皮内注射す
る。14日後特に右後足に顕著な２次関節炎が発
生した時に試験物質の作用を調べる。試験物質
投与30分前に右後足の関節を３度曲げ、かつ音
がした回数を数える。反応しないラツテは除
く。試験物質の経口投与１時間および３時間後
に関節折り曲げを繰返す。１度だけ音を出すか
または全く音をしなかつた動物を疼痛に対して
保護されたものと見る。用量当りラツテ９〜20
を使用し、かつED₅₀（95％−信頼度）をリツチ
フイールド（Litchfield）およびウイルコクソ
ン（Wilcoxon）の方法（1949年）により測定
する。処理動物の50％で保護を生んだ用量を
ED₅₀とする。 ３ マウスでの焦点光線試験（尻尾反応試験） この方法はダモール（D′Amour）および
スミス（Smith）によつて記載された操作方
法に基づく（1941年）。しかしラツテの代わ
りに体重16〜25ｇの、飼料を与えられた雄と
雌のマウスを使用する。試験物質で治療する
30分前に各マウスを前進はできるが、回転で
きないように円筒状容器に別個に入れる。尾
は狭いみぞに置かれ、容器から突出してい
る。各動物の尾の特定部（尾の根元からおよ
そ35mm離れた所）を尾の直下にある、公知の
強さおよび温度のランプの放射熱に曝す。マ
ウスが光線から尾をサツと引くのに要する時
間（秒）を２度、試験物質（10mg／Kg）を皮
下投与する、30分前に１度および15分前に１
度測定する。反応時間に25％を上回る変動の
あるマウスを除く。改めて処理後15分と30分
に反応時間を測定し、同一マウスの平均前処
理値の75％を上回る反応時間の延長を鎮痛効
果と見なす。各試験物質のED₅₀（95％−信頼
度）として投与30分後に動物の50％で前処理
反応時間の75％を上回る延長を惹起する用量
を記載する。計算はリヒトフイールド
（Lichtfield）およびウイルコクソンの方法
（1949年）により行なう。 前記．の方法と同様にマウスで実施す
る。しかしながら、試験物質の皮下注射後30
分に１回の測定のみ実施し、最小有効量
（MED）を確認する。この最小有効量とは放
射熱により生じた痛みへの動物の反応時間が
50％上昇する投与量である。 次表に前記の試験方法により得られる結果を挙
げる。 式の化合物に関して記載した例の番号は下記
の実施例に関する。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 注＊ E₁およびE₂は前記ベルギー特許第79001号
明細書から公知の一般式： の２−アシルアミノメチル−５−フエニル−１，
４−ベンゾジアゼピンであり、E₁は−COR₃＝ア
セチル、E₂は−COR₃＝３、４、５−トリメトキ
シベンゾイルを表わす。 医薬として使用するために遊離塩基もその製薬
的に受容できる酸付加塩、すなわちそのアニオン
が所定の用量で毒性ではない酸との塩も使用する
ことができる。更に医薬として使用される塩が良
好に結晶可能であり、かつ吸湿性でないかまたは
僅かに吸湿性である場含に有利である。一般式
の化合物との塩形成には例えば塩化水素酸、シユ
ウ化水素酸、リユウ酸、リン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、
コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒
石酸、安息香酸、フエニル酢酸およびマンデル酸
が好適である。 式の化合物は製薬的な使用形で疼痛の治療に
投与することができ、その際用量は治療すべき種
類と個々の要求に適合させる。しかし一般に試験
動物で用量0.1〜100mg／Kgで疼痛抑制作用が得ら
れる。ヒトおよび大きなほ乳動物で疼痛の治療の
ために例えば一回用量につき活性物質0.25〜50mg
の調剤が好適である。腸管外調剤は一般に経口投
与用調剤よりも少ない活性物質を含む。 式の化合物は単独でまたは製薬学的に使用可
能な賦形剤および常用の製薬学的助剤と組合せて
使用できる。例えば固体調剤、例えば錠剤、カプ
セル、粉末、顆粒、坐薬、糖衣錠等を投与に使用
することができる。固体の調剤は無機賦形剤、例
えばタルクまたは有機賦形剤、例えば乳糖または
でんぷん並びに常用の助剤、例えば滑剤、例えば
ステアリン酸マグネシウムを含んでいてよい。液
体調剤、例えば溶液、懸濁液またはエマルジヨン
は常用の希釈剤、例えば水、パラフイン、懸濁
剤、例えばポリオキシエチレングリコール等を含
有してよい。付加的に他の成分、例えば保存剤、
安定剤および湿潤剤も添加してよい。 次に実施例につき本発明を詳説するが、本発明
はこれに限定されるものではない。 新規化合物の構造は分光学的測定、特にNMR
−スペクトルの綿密な分析により確認する。IR
−スペクトルでアミド−Ｃ＝Ｏ−バンドが範囲
1630〜1650cm^-1で測定される。表には塩形成の際
に場合により含まれた水、アセトン、エタノール
等の量を挙げる。 例 １ １−メチル−２−ベンゾイルアミノメチル−５
−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン (a) N₁−ベンゾイル−N₂−メチル−N₂−フエニ
ル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ン50.5ｇをオキシ塩化リン250mlとともに2.5時
間還流下に煮沸する。反応混合物の常用の後処
理後１−メチル−２−クロルメチル−５−フエ
ニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピンと１−メチル−３−クロル−６−
フエニル−１，２，３，４−テトラヒドロベン
ゾジアゾシンの混合物48ｇが残分として得られ
る。該混合物をカリウムフタルイミド34.6ｇお
よびヨウ化カリウム9.6ｇとともにメタノール
350ml中で22時間煮沸することにより１−メチ
ル−２−フタルイミドメチル−５−フエニル−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン64.1ｇが得られる。この化合物を更に精
製せずにヒドラジン水和物17.8ｇとともにエタ
ノール800ml中で還流加熱する。得られる１−
メチル−２−アミノメチル−５−フエニル−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピンを常法で融点209〜213℃のジヒドロクロ
リドに変える。 (b) 前記のジヒドロクロリド19.3ｇをトリエチル
アミン26mlの添加下に塩化メチレン260mlに溶
かす。氷冷下に塩化メチレン40ml中の塩化ベン
ゾイル7.3mlの溶液を滴下する。反応溶液を室
温で更に２時間撹拌し、かつ引続き水100ml、
20％−アンモニア溶液100ml、水50mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液50ml（２度）で洗う。有
機相を硫酸ナトリウムで乾かし、かつ過す
る。液から真空で溶剤を除去する。残渣とし
て粗製の標題の塩基16.3ｇが得られる。これを
エーテルに溶かし、かつエーテル中の塩化水素
の溶液の添加によりヒドロクロリドが沈殿す
る。結晶を取し、かつ熱アセトンとともに数
度撹拌する。融点217〜218℃の１−メチル−２
−ベンゾイルアミノメチル−５−フエニル−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン−ジヒドロクロリド8.4ｇが黄色の結晶
の形状で得られる。 例 ２ ８−メトキシ−１−メチル−２−ベンゾイルア
ミノメチル−５−（4′−フルオルフエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン ８−メトキシ−１−メチル−２−アミノメチル
−５−（4′−フルオルフエニル）−1H−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン10.0ｇを塩
化メチレン200mlに溶かし、かつトリエチルアミ
ン5.26mlを加える。次いで−５℃で塩化メチレン
50ml中の塩化ベンゾイル3.8mlの溶液を滴下する。
反応生成物の後処理後８−メトキシ−１−メチル
−２−ベンゾイルアミノメチル−５−（4′−フル
オルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン−ジヒドロクロリド・0.8モ
ルH₂O6.8ｇ（融点219〜222℃）が得られる。 例 ３ ７−ブロム−１−メチル−２−（３−アミノベ
ンゾイルアミノメチル）−５−（2′−クロルフエ
ニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピン ７−ブロム−１−メチル−２−アミノメチル−
５−（2′−クロルフエニル）−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン14.4ｇを塩化メ
チレン200mlに溶かし、かつトリエチルアミノ6.1
mlを加える。次いで塩化メチレン50ml中の３−ス
ルフイニルイミノ安息香酸クロリド（塩化チオニ
ルと３−アミノ安息香酸との反応により得られ
る）8.5ｇの溶液を氷冷下に滴下する。引続き反
応溶液を室温で一夜にわたつて撹拌する。後処理
のために塩化メチレン相を希塩酸（12％）ととも
に振盪し、引続き苛性ソーダ液（50％）の添加に
より塩基を分離し、かつ塩化メチレンで抽出す
る。常用の後処理により粗製の標題の塩基17.1ｇ
が得られる。これを粗精製するためにジヒドロク
ロリドに変える。塩を塩基（8.5ｇ）に戻した後
この塩基をクロロホルム、エタノールおよび濃ア
ンモニア溶液（90／５／１容量部）から成る展開
剤を用いてケイ酸ゲルで薄層クロマトグラフイー
処理することにより再度精製する。精製塩基から
収量４ｇで得られたジヒドロクロリド×１モル
C₂H₅OH×１モルH₂Oは融点231〜235℃を有す
る。 例 ４ ８−メトキシ−１−メチル−２−ベンゾイルア
ミノメチル−５−（2′，4′−ジクロルフエニル）
−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
アゼピン 安息香酸12.8ｇを塩化メチレン300mlに溶かし、
０〜５℃に冷却し、かつトリエチルアミン24.6ml
を加える。次いで５〜10分以内でクロルギ酸エチ
ルエステル10mlを滴下する。反応溶液を温度０〜
50℃で更に30分撹拌し、かつ次いで冷却および湿
気排除下に温度０〜５℃が保たれるようにして塩
化メチレン200ml中の８−メトキシ−１−メチル
−２−アミノメチル−５−（2′，4′−ジクロルフ
エニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピン38.2ｇの溶液に滴下する。反応溶液
を室温で更に４時間撹拌する。反応生成物の後処
理の後粗製の標題化合物50.3ｇが得られ、これか
ら融点246〜248℃のヒドロクロリドが収量35.5ｇ
で得られる。 例 ５ １−メチル−２−（３−メトキシベンゾイルア
ミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン ２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージド
9.19ｇを室温で撹拌下および湿気排除下に塩化メ
チレン300mlに懸濁させ、引続きトリエチルアミ
ン10mlおよび３−メトキシ安息香酸4.56ｇを加え
る。15分後塩化メチレン中の１−メチル−２−ア
ミノメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン7.7ｇの溶液を
15分以内で滴下する。更に30分撹拌の後水300ml
および少量のアンモニア水溶液を弱いアンモニア
反応が起るまで添加する。塩化メチレン相から油
性残渣12.5ｇが得られ、これをエーテル、塩化メ
チレンおよびエタノールを用いて順次ケイ酸ゲル
（工業級）でクロマトグラフイー処理する。こう
して得られる標題化合物から得られたヒドロクロ
リドはイソプロパノールから再結晶の後融点205
〜210℃を有する、収量は10.8ｇである。 例 ６ １−メチル−２−（２−ヒドロキシベンゾイル
アミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン 例５の方法により１−メチル−２−アミノメチ
ル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン15ｇおよびアセチルサリチ
ル酸10ｇから１−メチル−２−〔（２−アセトキシ
ベンゾイル）−アミノメチル〕−５−フエニル−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼ
ピンが製造され、これをメタノール中で20％−
NaOHで30分処理することにより鹸化して標題
化合物とする。塩化メチレンで抽出の後油質残分
として得られる粗生成物をイソプロパノールに取
り、かつ塩化水素の導入によりヒドロクロリドに
変え、これをエーテルを添加して沈澱させる。イ
ソプロパノール／メタノールから再結晶の後融点
221〜224℃のヒドロクロリド12.2ｇが得られる。 例 ７ ７−ブロム−１−メチル−２−（２−フルオル
ベンゾイルアミノメチル）−５−（2′−フルオル
フエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン １−メチル−２−クロルメチル−５−（2′−フ
ルオルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピンと１−メチル−３−クロル
−６−（2′−フルオルフエニル）−１，２，３，４
−テトラヒドロ−ベンゾジアゾシン（N₁−（２−
フルオルベンゾイル）−N₂−メチル−N₂−フエ
ニル−２−ヒドロキシ−１，３−ジアミノプロパ
ンをPOCl₃で環化することにより得られる）の混
合物30.3ｇを塩化メチレン300ml中でＮ−ブロム
サクシンイミド17.8ｇとともに24時間還流下に煮
沸する。シユウ素化生成物を常法でメタノール中
でカリウムフタルイミドと反応させて１−メチル
−２−フタルイミドメチル−７−ブロム−５−
（2′−フルオルフエニル）−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピンにする。この化合
物をトリエチルアミン6.7mlとともに塩化メチレ
ン250mlに溶かし、かつ２−フルオルベンゾイル
クロリド7.6ｇと反応させる。常法で後処理の後
得られる標題の塩基を融点238〜242℃のヒドロク
ロリドに変える。収量：12.3ｇ。 例 ８ ２−ベンゾイルアミノメチル−５−フエニル−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン １−メチル−２−アミノメチル−５−フエニル
−1H−２，３−ジヒドロ１，４−ベンゾジアゼ
ピン10ｇを67％ヨウ化水素酸40ml中で撹拌下に４
時間80℃に加熱する。引続き反応溶液を氷と固体
炭酸ナトリウム500ｇの添加により中和する。濃
苛性ソーダ液50mlの添加後混合物を塩化メチレン
で抽出する。塩化メチレン相を常法で後処理の後
２−アミノメチル−５−フエニル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン９ｇが油
状物の形状で得られる。これをトリエチルアミン
4.2mlとともに塩化メチレン150mlに溶かし、かつ
塩化ベンゾイル4.2ｇと反応させる。２−ベンゾ
イルアミノメチル−５−フエニル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン7.1ｇの
油状の粗生成物が得られる。これを塩化メチレ
ン／エーテルから塩基・0.005HCl（融点168〜169
℃）として晶出させる。 例 ９ ７−ニトロ−１−メチル−２−ベンゾイルアミ
ノメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒ
ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン 氷酢酸100ml中の１−メチル−２−クロルメチ
ル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン11.1ｇの溶液に濃硫酸30ml
を、かつ引続き５℃で濃硫酸21ml中の硝酸カリウ
ム9.6ｇの溶液を加える。反応混合物を１時間後
撹拌し、氷上に注ぎ、希苛性ソーダ液を加え、か
つクロロホルムで抽出する。常法の後処理後７−
ニトロ−２−クロルメチル−５−フエニル−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
（ヒドロクロリドの融点212〜215℃）4.3ｇが得ら
れ、これをカリウムフタルイミドと反応させ、か
つ反応生成物を塩酸（24％）で分離して７−ニト
ロ−１−メチル−２−アミノメチル−５−フエニ
ル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
アゼピンに変える。 該化合物を塩化メチレン中でトリエチルアミン
および塩化ベンゾイルと反応させる。反応混合物
の後処理後７−ニトロ−１−メチル−２−ベンゾ
イルアミノメチル−５−フエニル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン1.1ｇが
油状物として得られる。この化合物を融点212〜
215℃のヒドロクロリドに変える。 例 10 １−メチル−２−〔ベンゾイル−（Ｎ−メチル）
−アミノメチル〕−５−フエニル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン １−メチル−２−ベンゾイルアミノメチル−５
−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン9.3ｇをテトラヒドロフラン100
mlに溶かし、かつ室温で撹拌下に水素化ナトリウ
ム（油中の80％）0.75ｇを加える。引続き５℃の
反応混合物中に徐々にテトラヒドロフラン10ml中
のヨウ化メチル1.55mlの溶液を滴下する。反応混
合物を５〜10℃で２時間撹拌し、かつトルエンお
よび氷水の添加後常法で後処理し、その際１−メ
チル−２−〔ベンゾイル−（Ｎ−メチル）−アミノ
メチル〕−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジアゼピン7.2ｇが油状塩基の
形で得られる。 例 11 １−メチル−２−（２−クロルフエナセチルア
ミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン 塩化メチレン460ml中の１−メチル−２−アミ
ノメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン−ジヒドロクロリ
ド33.8ｇとトリエチルアミン25.1ｇの混合物に氷
冷下に塩化メチレン140ml中の２−クロルフエナ
セチルクロリド23.3ｇの溶液を滴下する。反応混
合物を滴下後更に１時間室温で撹拌する。氷／水
で常法で後処理の後標題化合物54.2ｇが得られ、
これをエーテル200mlおよびγ−アルミナ50ｇで
精製する。精製された標題の塩基から融点163〜
164.5℃の１−メチル−２−（２−クロルフエナセ
チルアミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンヒドロク
ロリド17.5ｇが得られる。 例 12 １−メチル−２−（３−フエニルプロピオニル
アミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン ３−フエニルプロピオン酸14.5ｇを塩化メチレ
ン250mlに溶かし、かつトリエチルアミン14.5ml
を加える。次いで氷冷下（内部温度２〜５℃）に
クロルギ酸エチルエステル10mlを滴下する。反応
溶液を更に30分この温度で撹拌し、次いで塩化メ
チレン200ml中の１−メチル−２−アミノメチル
−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン26.5ｇの溶液を、温度０〜
５℃が得たれるようにして加える。室温で４時間
撹拌の後常法で後処理し、かつ１−メチル−２−
（３−フエニルプロピオニルアミノメチル）−５−
フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン21.5ｇが油状塩基として得られ
る。該塩基をそのヒドロクロリド塩に変える。こ
れを結晶化して１モル塩基・1.8モルHCl・0.5モ
ルH₂Oの組成のものが得られる。融点112〜114
℃。 例 13 １−メチル−２−ベンゾイルアミノメチル−５
−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン １−メチル−２−アミノメチル−５−フエニル
−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン26.5ｇを過剰の安息香酸メチルエステル
（100ml）とともに２時間120℃に加熱する。引続
き過剰のエステルおよび反応で形成されるメタノ
ールを真空で徐々に溜去する。粗生成物36ｇの残
分が得られる。常法で後処理、かつヒドロクロリ
ドに変えた後融点217〜218℃の１−メチル−２−
ベンゾイルアミノメチル−５−フエニル−1H−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンヒ
ドロクロリド24.7ｇが得られる。 例 14 １−メチル−２−〔ベンゾイル−（Ｎ−ｎ−プロ
ピル）−アミノメチル〕−５−フエニル−1H−
２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン １−メチル−２−Ｎ−ｎ−プロピルアミノメチ
ル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベンゾジアゼピン15.4ｇをエーテル250mlに
溶かし、かつキヌクリジン2.8ｇを加える。次い
で氷冷下にエーテル100ml中の塩化ベンゾイル7.1
ｇを滴下し、かつ反応混合物を滴下終了後直ちに
常法で後処理する。油状塩基として１−メチル−
２−〔ベンゾイル−（Ｎ−ｎ−プロピル）−アミノ
メチル〕−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジアゼピン11.2ｇが得られる。 例１〜14のようにしてR₁、R₂、R₄、R₅、ｎ、
R₆、R₇、R₈およびR₉が次表に記載されたものを
表わす式の化合物が、相応して置換された２−
アミノメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンを式の相応
して置換された化合物でアシル化することにより
得られる。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 例 166 ８−ブロム−１−ｎ−ブチル−２−（４−ニト
ロベンゾイルアミノメチル）−５−（４−フルオ
ルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
−ベンゾジアゼピン ８−ブロム−１−ｎ−ブチル−２−アミノメチ
ル−５−（４−フルオルフエニル）−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンジヒドロ
クロリド６ｇを例1b中に記載した方法で４−ニ
トロベンゾイルクロリドと反応させる。この際、
溶剤として塩化メチレンを使用し、反応溶液を３
時間−30℃で反応させる。引き続き、例1bに記
載したように処理する。融点197〜200℃の表題化
合物の塩酸塩5.3ｇが得られる。 例 167 ７，８−メチレンジオキシ−１−メチル−２−
ベンゾイルアミノメチル−５−フエニル−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン。 ７，８−メチレンジオキシ−１−メチル−２−
アミノメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン15.5ｇを安息
香酸メチルエステルの過剰と共に140℃に２時間
加熱する。引き続き、反応混合物を例13に記載し
たように処理すると、表題化合物の塩酸塩が融点
253〜262℃のオレンジ色の結晶の形で得られる。
収量12.3ｇ 例 168 １−メチル−２−（３−アセトキシ−４−メチ
ルベンゾイルアミノメチル）−５−フエニル−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン ２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージド
8.6ｇをアセトニトリル300ml中に室温で撹拌下
に、かつ湿気の遮断下に懸濁させ、引き続きトリ
エチルアミン10mlおよび３−アセトキシ−４−メ
チル安息香酸7.2ｇを加える。15分後に、アセト
ニトリル30ml中の１−メチル−２−アミノメチル
−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−２，
４−ベンゾジアゼピン9.0ｇの溶液を15分かけて
滴加する。反応混合物を30分間還流下に煮沸し
（アセトニトリルの沸点＝82℃）、かつ10分間冷却
する。次いで、例５に記載したように処理し、得
られた表題化合物の塩酸塩をイソプロパノール／
エーテルから再結晶させる。融点174〜185℃、収
量5.9ｇ。 例 169 １−メチル−２−［４−（Ｎ−メチル）−アセト
アミノベンゾイルアミノメチル］−５−（４−フ
ルオルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン ２−クロル−１−メチルピリジニウムヨージド
９ｇを塩化メチレン300ml中に室温で撹拌下にか
つ湿気遮断下に懸濁させ、引き続きトリエチルア
ミン10ml、４−Ｎ−メチルアセトアミノ安息香酸
７ｇおよび１−メチル−２−アミノメチル−５−
（４−フルオルフエニル）−1H−２，３−ジヒド
ロ−１，４−ベンゾジアゼピン９ｇと０℃に冷却
下に混合する。この反応混合物を更に１時間０℃
で反応させ、引き続き例５に記載したように処理
する。得られた塩基をエーテルから再結晶する。
融点136〜141℃、収量6.2ｇ。 例 170 １−メチル−２−（３−クロル−４−アミノベ
ンゾイルアミノメチル）−５−（２−フルオルフ
エニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン １−メチル−２−（３−クロル−４−アセトア
ミノベンゾイルアミノメチル）−５−（２−フルオ
ルフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−
ベンゾジアゼピン4.9ｇを40％水酸化ナトリウム
５ml、水50mlおよびメタノール100mlからなる混
合物中で65℃に15分間加熱することにより鹸化し
た。反応混合物を塩化メチレンで抽出し、塩化メ
チレンを留去した後、油状残分として得られた粗
生成物をエーテルから結晶化する。融点232℃、
収量3.8ｇ。 例 171 ８−ヒドロキシ−１−メチル−２（４−メチル
ベンゾイルアミノメチル）−５−フエニル−1H
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン １，２−ジクロルベンゾール300ml中の８−メ
トキシ−１−メチル−２−（４−メチルベンゾイ
ルアミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−
ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン6.1ｇの溶
液を湿気の遮断下に、かつ窒素雰囲気下にジアザ
ビシクロ−オクタン8.6ｇ、１，２−ジクロルベ
ンゾール60mlおよびヨードトリメチルシラン7.2
mlからなる溶液中に10分かけて滴加する。引き続
き、反応混合物を24時間撹拌下に180℃に加熱す
る。冷却後、この溶液を10％塩酸150mlと混合し、
30分間撹拌する。次いで、中和し、塩化メチレン
で抽出し、塩化メチレン抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、濃縮する。得られた粗生成物をクロ
マトグラフイーにより精製し、塩酸塩に変換す
る。融点243〜247℃の表題化合物の塩酸塩4.3ｇ
が得られた。 例 172 ８−アミノ−１−メチル−２−（ベンゾイルア
ミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン (a) ８−フルオル−１−メチル−２−クロルメチ
ル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピンおよび９−フルオル
−１−メチル−３−クロル−６−フエニル−
１，２，３，４−テトラヒドロベンゾジアゾシ
ン（例1aと同様に製造）からなる混合物50ｇ
をジメチルホルムアミド220ml中に溶かし、該
溶液にナトリウムアジド27.5ｇを混合した。該
混合物を100℃に11時間加熱する。引き続き、
ジメチルホルムアミドを留去し、残分を塩化メ
チレン200mlおよび水200ml中に取り込む。塩化
メチレン相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、濃縮し、かつシリカゲル上に溶離剤とし
てシクロヘキサン／酢酸エチルエステル（１／
１）を用いてクロマトグラフイーにより精製す
る。８−アジド−１−メチル−２−アジドメチ
ル−５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン13.2ｇが油状塩基と
して得られる。これをエタノール200ml中に溶
かし、ラネー・ニツケル0.5ｇを加える。ヒド
ラジン水和物９mlを添加し、該混合物を室温で
12時間撹拌する。引き続き、ラネー・ニツケル
を濾別し、濾液を濃縮し、残分を塩化メチレ
ン／水中に取り込む。塩化メチレン相を分離
し、かつ前記のように処理する。８−アミノ−
１−メチル−２−アミノメチル−５−フエニル
−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピ
ン10.7ｇが得られる。 (b) 前記の得られた生成物10.7ｇを例２と同様に
してベンゾイルクロリド5.7ｇと反応させる。
８−アミノ−１−メチル−２−（ベンゾイルア
ミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン14.2ｇが得
られる。これを例1b）に記載されているよう
に塩酸塩に変換する。塩酸塩の融点205〜211
℃。 例 173 １，８−ジメチル−２−［（４−メトキシベンゾ
イル）−アミノメチル］−５−（４−シアノフエ
ニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピン １，８−ジメチル−２−アミノメチル−５−
（４−シアノフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ
−１，４−ベンゾジアゼピン7.7ｇ（例1aと同様
にして製造）を例５と同様にして塩化メチレン中
で４−メトキシ安息香酸4.0ｇと、２−クロル−
１−メチル−ピリジニウムヨージド8.0ｇとトリ
エチルアミン8.8mlの存在下に反応させる。この
ようにして得られた表題化合物から例1b）と同
様に塩形成を行うことにより融点229〜332℃の
１，８−ジメチル−２−［（４−メトキシベンゾイ
ル）−アミノメチル］−５−（４−シアノフエニル）
−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン×HCl0.95Mol×H₂O0.5Mol9.8ｇが得られ
る。 例 174 １−メチル−２−［（４−アミノベンゾイル）−
アミノメチル］−５−（４−アミノフエニル）−
1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジア
ゼピン (a) １−メチル−２−クロルメチル−５−（４−
ニトロフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピンおよび１−メチル−
３−クロル−６−（４−ニトロフエニル）−１，
２，３，４−テトラヒドロベンゾジアゾシン
（例1aと同様にして製造）からなる混合物15.7
ｇをジメチルホルムアミド70ml中に溶かし、か
つこの溶液にナトリウムアジド４ｇを加える。
該混合物を100℃で６時間加熱する。引き続き、
ジメチルホルムアミドを留去し、残分を塩化メ
チレン60ml及び水60ml中に取り込む。塩化メチ
レン相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、
濃縮し、かつシリカゲルを介して溶離剤として
シクロヘキサン／酢酸エチルエステル（1/1）
を用いてクロマトグラフイーを行う。１−メチ
ル−２−アジドメチル−５−（４−ニトロフエ
ニル）−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベン
ゾジアゼピン12.3ｇが油状塩基として得られ
る。この塩基をエタノール150ml中に溶かし、
ラネー・ニツケル0.5ｇを加える。次いで、ヒ
ドラジン水和物９mlを添加し、かつこの混合物
を３時間50℃で撹拌する。次いで、ラネー・ニ
ツケルを濾別し、濾液を濃縮し、残分を前記の
ように処理する。１−メチル−２−アミノメチ
ル−５−（４−アミノフエニル）−1H−２，３
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン９ｇが
得られる。 (b) 前記の生成物９ｇを例５と同様にして４−ア
セトアミド安息香酸６ｇと反応させる。粗１−
メチル−２−［（４−アセトアミドベンゾイル）
−アミノメチル］−５−（４−アミノフエニル）
−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
アゼピン5.2ｇが得られる。保護基の脱離のた
めにはこの粗生成物を40％水酸化ナトリウム水
溶液５ml、水50ml及びメタノール100mlからな
る混合物中で65℃に２時間加熱することにより
鹸化する。この反応混合物を塩化メチレンで抽
出し、塩化メチレンを留去した後残る粗油状表
題化合物をシリカゲルを介して溶離剤として塩
化メチレン／メタノール／25％水性アンモニア
（90／９／１）を用いてクロマトグラフイーに
かける。このように精製した表題化合物をイソ
プロパノール30ml中に取り込み、塩酸エーテル
溶液でその塩酸塩に変換する。結晶塩の乾燥
後、融点189〜204℃の１−メチル−２−［（４−
アミノベンゾイル）−アミノメチル］−５−（４
−アミノフエニル）−1H−２，３−ジヒドロ−
１，４−ベンゾジアゼピン−ジヒドロクロリド
3.1ｇが得られる。 例 175 錠 剤 錠剤につき次の組成を有する錠剤を製造する： １−メチル−２−（３，４−ジクロルベンゾイル
アミノメチル）−５−フエニル−1H−２，３−ジ
ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン−ヒドロクロ
リド 15mg とうもろこしデンプン 60mg 乳 糖 140mg ゼラチン（10％−溶液） ６mg 作用物質、とうもろこしデンプンおよび乳糖を
10％−ゼラチン溶液で粘稠性にする。ペーストを
細砕し、得られる顆粒を適当な板の上に置き、か
つ45℃で乾かす。乾いた顆粒を粉砕機に入れる。
次いでミキサー中で次の物質： タルク ５mg ステアリン酸マグネシウム ５mg とうもろこしデンプン ９mg を添加混合し、かつ得られた混合物を圧縮して
240mgの錠剤にする。 例 176 坐 薬 次の組成の坐薬を製造する： １−メチル−２−ベンゾイルアミノメチル−５−
フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン 15mg カカオ脂 1985mg 作用物質と微細にすりつぶした坐薬ベース物質
を十分に混ぜ、次いで溶融させる。撹拌によつて
均一に保つた融液から注型して２ｇの坐薬にす
る。 例 177 注射溶液 次の成分を有する腸管外使用形を製造する： １−メチル−２−ベンゾイルアミノメチル−５−
フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベ
ンゾジアゼピン 10％ ジメチルアセトアミド 10％ プロピレングリコール 50％ ベンジルアルコール 1.5％ エタノール 10％ 注射用水 全量 100％ 作用物質をジメチルアセトアミドに溶かし、か
つベンジルアルコール、プロピレングリコール、
エタノールおよび水を加える。キヤンドルフイル
ターで過し、好適なアンプルに充填し、閉じ、
かつ滅菌する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： ［式中R₁は水素または低級アルキルを表わし、
   R₂は水素または低級アルキルを表わし、R₃は
   式： の基を表わし、ここでR₄は水素、ハロゲン、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
   ロ、トリフルオルメチル、シアノ、アミノ、低級
   モノーまたはジアルキルアミノ、低級モノアルカ
   ノイルアミノ、低級Ｎ−アルキル−Ｎ−アルカノ
   イルアミノまたは低級アルカノイルオキシを表わ
   し、かつR₅は水素、ハロゲン、低級アルキル、
   低級アルコキシ、ヒドロキシまたは低級アルカノ
   イルオキシを表わすか、またはR₄およびR₅は隣
   接するＣ−原子に結合し、かつ一緒にメチレンジ
   オキシまたはエチレンジオキシを表わし、ｎは
   ０、１または２を表わし、R₆は水素、ハロゲン、
   低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニ
   トロ、またはアミノを表わし、かつR₇は水素、
   ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたは
   ヒドロキシを表わすか、またはR₆およびR₇は隣
   接するＣ−原子に結合し、かつ一緒にメチレンジ
   オキシまたはエチレンジオキシを表わし、R₈は
   水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオルメチル、
   またはアミノを表わし、かつR₉は水素、ハロゲ
   ン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロ
   キシを表わす］の２−フエニルアシルアミノメチ
   ル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
   アゼピン並びにその光学異性体およびその酸付加
   塩。 ２ R₂が水素である、特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ R₁が低級アルキルを表わし、R₂が水素を表
   わし、R₄が水素、ハロゲン、シアノ、低級アル
   キルまたは低級アルコキシを表わし、R₅は水素、
   ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを
   表わし、ｎは０、１または２を表わし、R₆は水
   素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシま
   たはニトロを表わし、かつR₇は水素、ハロゲン、
   低級アルキルまたは低級アルコキシを表わすか、
   またはR₆およびR₇は隣接するＣ−原子に結合し、
   かつ一緒にメチレンジオキシまたはエチレンジオ
   キシを表わし、R₈は水素、ハロゲン、低級アル
   キル、低級アルコキシまたはトリフルオルメチル
   を表わし、かつR₉は水素、ハロゲン、低級アル
   キルまたは低級アルコキシを表わす、特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ １−メチル−２−（４−シアノベンゾイルア
   ミノメチル）−５−（２−フルオルフエニル）−1H
   −２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピン
   およびその酸付加塩である、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ５ １−メチル−２−ベンゾイルアミノメチル−
   ５−フエニル−1H−２，３−ジヒドロ−１，４
   −ベンゾジアゼピンおよびその酸付加塩である、
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ １−メチル−８−フルオル−２−ベンゾイル
   アミノメチル−５−フエニル−1H−２，３−ジ
   ヒドロ−１，４−ベンゾジアゼピンおよびその酸
   付加塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ７ １−メチル−７，８−メチレンジオキシ−２
   −（２−クロルフエナセチルアミノメチル）−５−
   （２−フルオルフエニル）−1H−２，３−ジヒド
   ロ−１，４−ベンゾジアゼピンおよびその酸付加
   塩である、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ 式′： ［式中R₁は低級アルキルを表わし、R₂は水素を
   表わし、R₃は式： の基を表わし、ここでR₄は水素、ハロゲン、低
   級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニト
   ロ、トリフルオルメチルまたはシアノを表わし、
   かつR₅は水素、ハロゲンまたは低級アルコキシ
   を表わし、ｎは０、１または２を表わし、R₆は
   水素、ハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコ
   キシを表わし、かつR₇は水素を表わすか、また
   はR₆およびR₇は隣接するＣ−原子に結合し、か
   つ一緒にメチレンジオキシを表わし、R₈は水素、
   ハロゲンまたはトリフルオルメチルを表わし、か
   つR₉は水素またはハロゲンを表わす］の２−フ
   エニルアシルアミノメチル−1H−２，３−ジヒ
   ドロ−１，４−ベンゾジアゼピン並びにその光学
   異性体およびその酸付加塩および常用の製薬賦形
   剤を含有することを特徴とする鎮痛薬。