JPS5965079A - ５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオロエチル〕グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕バレルアミドの多形体およびその製法 - Google Patents
５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオロエチル〕グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕バレルアミドの多形体およびその製法Info
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- JPS5965079A JPS5965079A JP58157272A JP15727283A JPS5965079A JP S5965079 A JPS5965079 A JP S5965079A JP 58157272 A JP58157272 A JP 58157272A JP 15727283 A JP15727283 A JP 15727283A JP S5965079 A JPS5965079 A JP S5965079A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
- C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は実質的に結晶学的に純粋である、５−［３＝（
２−［：２．２．２−１．す：フルオロエチル〕グアニ
ジノ）−ピラゾル−１−イル〕ノ々レルアミドの多形体
２種およびその製法に関する。
２−［：２．２．２−１．す：フルオロエチル〕グアニ
ジノ）−ピラゾル−１−イル〕ノ々レルアミドの多形体
２種およびその製法に関する。
ｓ−［３−（２−（２，２，２−）リフルオロエチルヨ
ーグアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕・々レルアミド
はヒスタミンＨ−２受容体拮抗物質であり、その製造と
拮抗作用はヨーロツ・ξ特許出願第６００９４号明細書
に記載されて（・る。この化合物は有利にコード番号Ｉ
Ｃ１１６２８４６によって示す。ところでＩＣ１１６２
８４６が多形体３種で存在し、かつこれらの２種が好適
な再結晶方法を使用することにより実質的に純粋な結晶
学的形状で得られることが判明した。この多形体を有利
にＩＣ１１６２８４６多形体Ａ、 ＩＣ１１８２８４６
多形体ＢおよびＩＣＩ １６２８４６多形体Ｃとして示
す。
ーグアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕・々レルアミド
はヒスタミンＨ−２受容体拮抗物質であり、その製造と
拮抗作用はヨーロツ・ξ特許出願第６００９４号明細書
に記載されて（・る。この化合物は有利にコード番号Ｉ
Ｃ１１６２８４６によって示す。ところでＩＣ１１６２
８４６が多形体３種で存在し、かつこれらの２種が好適
な再結晶方法を使用することにより実質的に純粋な結晶
学的形状で得られることが判明した。この多形体を有利
にＩＣ１１６２８４６多形体Ａ、 ＩＣ１１８２８４６
多形体ＢおよびＩＣＩ １６２８４６多形体Ｃとして示
す。
多形体ＡおよびＢはそれぞれ他の多形体に対して利点を
持つ。すなわち多形体Ｂはより大きな結晶を形成し、き
わめて容易に濾過により単離てきる。多形体Ａはより小
さな結晶を形成するが、しかしこれはその凝集能のため
に濾過により単離容易である。更に多形体Ａは多形体Ｂ
またはＣよりも結晶学的に安定であり、その結果化学的
、かつ結晶学的に純粋なものとして得、かつ同定するこ
とがより容易である。これらの理由から多形体Ａが優れ
ている。
持つ。すなわち多形体Ｂはより大きな結晶を形成し、き
わめて容易に濾過により単離てきる。多形体Ａはより小
さな結晶を形成するが、しかしこれはその凝集能のため
に濾過により単離容易である。更に多形体Ａは多形体Ｂ
またはＣよりも結晶学的に安定であり、その結果化学的
、かつ結晶学的に純粋なものとして得、かつ同定するこ
とがより容易である。これらの理由から多形体Ａが優れ
ている。
本発明によれば結晶学的純度少な（とも９０係を有する
ＩＣ１１６２８４６多形体Ａが得られ、かつこれはｌ
６８５ （ｍｓ） 、１５６０ （Ｗ）、１４５５（Ｗ
）、１０６０ （ｍｗ） 、８３２ （ｍ）、７８８
（Ｗ）および３６５ （ｍ） ｃｍ’で吸収帯を持つ・
減衰全反射（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅ
ｆｌｅｃｔｉｏｎ ） （ＡＴＲ）ＩＲ−スペクトルに
よって特性づゆられる。
ＩＣ１１６２８４６多形体Ａが得られ、かつこれはｌ
６８５ （ｍｓ） 、１５６０ （Ｗ）、１４５５（Ｗ
）、１０６０ （ｍｗ） 、８３２ （ｍ）、７８８
（Ｗ）および３６５ （ｍ） ｃｍ’で吸収帯を持つ・
減衰全反射（ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｏｔａｌ ｒｅ
ｆｌｅｃｔｉｏｎ ） （ＡＴＲ）ＩＲ−スペクトルに
よって特性づゆられる。
本発明によれば結晶学的純度少なくとも９０チを有する
ＩＣ１１６２８４６多形体Ｂが得られ、ρ１つこれは１
６．６ ｓ （ｍｓ） 、ｔ ｓ ｓ ｏ （ｓ）、１
４４５（ｍ）、１３６０ （ｗ）、１２１ ｓ （ｍｗ
）、１０７０（Ｗ）、１０５０ （ｍｗ） 、 ９９０
（ｗ）、９３５（Ｗ）、８２２ （ｍ） 、 ３８０
（ｍ）および３５０ （ｍｗ）ｃＩｒＬ−１に吸収帯
を持つ減衰全反射（ＡＴＲ）Ｉ Ｒ−スペクトルによっ
て特性づけられる。
ＩＣ１１６２８４６多形体Ｂが得られ、ρ１つこれは１
６．６ ｓ （ｍｓ） 、ｔ ｓ ｓ ｏ （ｓ）、１
４４５（ｍ）、１３６０ （ｗ）、１２１ ｓ （ｍｗ
）、１０７０（Ｗ）、１０５０ （ｍｗ） 、 ９９０
（ｗ）、９３５（Ｗ）、８２２ （ｍ） 、 ３８０
（ｍ）および３５０ （ｍｗ）ｃＩｒＬ−１に吸収帯
を持つ減衰全反射（ＡＴＲ）Ｉ Ｒ−スペクトルによっ
て特性づけられる。
９０チの純度限界値は他の２種類の多形体が１０％以上
は存在しないという事実に関する。
は存在しないという事実に関する。
優れた純度限界値は９５％である。
省略形ｓ、ｍｓ、ｔｎ０ｍｗおよ、びＷは赤外分光学で
周知であり、かつ任意の１吸収帯の強度に関して次の意
味を持つ： Ｓ−強 ｍｓ −中強 ｍ−中程度 ｍｗ −中弱 Ｗ−弱 ＩＣＩ １６２８６４多形体Ａを特性づけるのに特に崩
用である、吸収帯は１６８５α−１における吸収体であ
り、かつ多形体Ｂを特性づけるのに特に有用である吸収
帯は１６６５α−１におけるものである。
周知であり、かつ任意の１吸収帯の強度に関して次の意
味を持つ： Ｓ−強 ｍｓ −中強 ｍ−中程度 ｍｗ −中弱 Ｗ−弱 ＩＣＩ １６２８６４多形体Ａを特性づけるのに特に崩
用である、吸収帯は１６８５α−１における吸収体であ
り、かつ多形体Ｂを特性づけるのに特に有用である吸収
帯は１６６５α−１におけるものである。
２種のこの多形体はまた次表に示されるようなＸ線粉末
結晶回折図によって示差分析することができる。
結晶回折図によって示差分析することができる。
ＩＣＩ １６２８４６ 多形体Ａ ＩＣ１１６２
８４６多形体Ｂ而間隔ｄ（Ｘ）相対強度（概数値）面間
隔ｄ （Ｘ）相対強度（概数値）１２、Ｊｏ
１００ ８．５８ １１
６．３４ １１ ８．１１
４５．１６ １０’７．７２
６４９８ １２
６．９１ １２／１．８７
５ ６．３９ ４４
．５０ ２１ ６．２５
、 ４４／１３ １９
６．０８ ５４．２４
４３ ６．００ １
８４、ＩＮ ５６ ５．
２２ ５４３．８４ ５
５．０８ １８３．６７
４６ ５．０２
１６３．５９ ２１ ４．
５５ ２４３．５４ １６
’ ４．４４ １００３．３５
３ ４．３２
１１１３．２２ ３
４．２２ １６２．９７
５ ４．１３ ３０２．
４Ｎ −５４，０５１５ ２，７２３３，９２６ ２，６４２３，８０：Ｈ ２，５７７３，７３２１ ２，５２２３，５８７ ２，４’１ ５ ３．４
４ ’ ８２．３４
３ ３．３５ ２２３．
２９ ８ ３１５ ６ ３．１２ １６ ３００ ３ ２８６ ６ ２６０ ３ ２．５６ ３ ２５０ ３ ２．３８ ２ ２２３ ３ ２１９ ３ ２１４ ３ ＩＣＩ １６２８４６の試料中の特定の多形体の存在を
確認するための迅速な方法は差動走査熱量法（ＤＳＣ）
である。この技法を用いてＩＣ１１６２８４６多形体Ａ
は融点約１３０℃を有し、ＩＣ１１６２８４６多形体Ｂ
は融点約１０７℃を有し、かつＩＣ１１６２８４６多形
体Ｃは１２２〜１２４τ二の融点を持つ。
８４６多形体Ｂ而間隔ｄ（Ｘ）相対強度（概数値）面間
隔ｄ （Ｘ）相対強度（概数値）１２、Ｊｏ
１００ ８．５８ １１
６．３４ １１ ８．１１
４５．１６ １０’７．７２
６４９８ １２
６．９１ １２／１．８７
５ ６．３９ ４４
．５０ ２１ ６．２５
、 ４４／１３ １９
６．０８ ５４．２４
４３ ６．００ １
８４、ＩＮ ５６ ５．
２２ ５４３．８４ ５
５．０８ １８３．６７
４６ ５．０２
１６３．５９ ２１ ４．
５５ ２４３．５４ １６
’ ４．４４ １００３．３５
３ ４．３２
１１１３．２２ ３
４．２２ １６２．９７
５ ４．１３ ３０２．
４Ｎ −５４，０５１５ ２，７２３３，９２６ ２，６４２３，８０：Ｈ ２，５７７３，７３２１ ２，５２２３，５８７ ２，４’１ ５ ３．４
４ ’ ８２．３４
３ ３．３５ ２２３．
２９ ８ ３１５ ６ ３．１２ １６ ３００ ３ ２８６ ６ ２６０ ３ ２．５６ ３ ２５０ ３ ２．３８ ２ ２２３ ３ ２１９ ３ ２１４ ３ ＩＣＩ １６２８４６の試料中の特定の多形体の存在を
確認するための迅速な方法は差動走査熱量法（ＤＳＣ）
である。この技法を用いてＩＣ１１６２８４６多形体Ａ
は融点約１３０℃を有し、ＩＣ１１６２８４６多形体Ｂ
は融点約１０７℃を有し、かつＩＣ１１６２８４６多形
体Ｃは１２２〜１２４τ二の融点を持つ。
本発明のもう１つの特徴によれば結晶学的純度少なくと
も９０チを有し、かつ前記のＡＴＲ赤外スペクトルを有
するＩＣ１１６２８４６多形体ＡをＩＣ１１６２８４６
多形体Ｂから、またはＩＣｌｌ６２８４６多形体ＡとＩ
ＣＩ］６２８４６多形体Ｂの混合物から製造する方法が
得られる。この方法は （ａ） 出発物質を希釈剤中で温度】（）７℃または
これを上回る温度で加熱する； （ｂ） 出発物質を、結晶化が６５て〕を上回る温度
で始まる溶剤中の溶液から１°Ｃ／分よりも遅い冷却速
度で再結晶させる；または （Ｃ） 出発物質を酢酸エチルの沸騰溶液中に溶かし
、かつ約６７℃でＩＣ１１６２８４６多形体Ａの結晶を
接種することより成る。
も９０チを有し、かつ前記のＡＴＲ赤外スペクトルを有
するＩＣ１１６２８４６多形体ＡをＩＣ１１６２８４６
多形体Ｂから、またはＩＣｌｌ６２８４６多形体ＡとＩ
ＣＩ］６２８４６多形体Ｂの混合物から製造する方法が
得られる。この方法は （ａ） 出発物質を希釈剤中で温度】（）７℃または
これを上回る温度で加熱する； （ｂ） 出発物質を、結晶化が６５て〕を上回る温度
で始まる溶剤中の溶液から１°Ｃ／分よりも遅い冷却速
度で再結晶させる；または （Ｃ） 出発物質を酢酸エチルの沸騰溶液中に溶かし
、かつ約６７℃でＩＣ１１６２８４６多形体Ａの結晶を
接種することより成る。
方法（ａ）において希釈剤はもちろん囲繞圧力で１０７
’Ｃまたはそれを上回る沸点を持つべきである。好適
な希釈剤は例えばトルエン、キシレン、アニソール、ク
ロロベンゼンおよびジエチレングリコールジメチルエー
テルおよびこれらの任意の２種混合物である。優れた希
釈剤はトルエンです。
’Ｃまたはそれを上回る沸点を持つべきである。好適
な希釈剤は例えばトルエン、キシレン、アニソール、ク
ロロベンゼンおよびジエチレングリコールジメチルエー
テルおよびこれらの任意の２種混合物である。優れた希
釈剤はトルエンです。
方法（ｂ）において好適な溶剤は例えばｎ−ブタノール
、イソブタノール、アミルアルコールおよびメチルイソ
ブチルケトンおよびこれらの任意のものトトルエン、キ
シレン、アニソール、クロロベンゼンおよびジエチレン
グリコールツメチルエーテルとの混合物である。優れた
溶剤はトルエン／ｎ−シタノールである。溶液を冷却す
る優れた速度は１０℃／時間である。
、イソブタノール、アミルアルコールおよびメチルイソ
ブチルケトンおよびこれらの任意のものトトルエン、キ
シレン、アニソール、クロロベンゼンおよびジエチレン
グリコールツメチルエーテルとの混合物である。優れた
溶剤はトルエン／ｎ−シタノールである。溶液を冷却す
る優れた速度は１０℃／時間である。
本発明のもう１つの特徴によれば、結晶学的純度少なく
とも９０％を持ち、かつ前記のＡＴＲ赤外スペクトルを
有するＩＣ１１６２８４６多形体ＢをＩＣＩ １６２８
４６多形体Ａから、またはＩＣ１１６２１３１６多形体
ＡとＩＣ１１６２８４６多形体Ｂの混合物から製造する
方法が得られ、これは出発物質を水から再結晶させ、か
つ溶液にＩＣ１１６２８４６多形体Ｂの結晶を温度２７
〜３７℃で接種することより成る。
とも９０％を持ち、かつ前記のＡＴＲ赤外スペクトルを
有するＩＣ１１６２８４６多形体ＢをＩＣＩ １６２８
４６多形体Ａから、またはＩＣ１１６２１３１６多形体
ＡとＩＣ１１６２８４６多形体Ｂの混合物から製造する
方法が得られ、これは出発物質を水から再結晶させ、か
つ溶液にＩＣ１１６２８４６多形体Ｂの結晶を温度２７
〜３７℃で接種することより成る。
相応するカルボン酸不純物を取除くのに十分なＮａＯＨ
を水に添加するのが優れている。
を水に添加するのが優れている。
本発明のもう１つの特徴によれば結晶学的純度少なくと
も９０％を持つ、かつ前記のＡＴＲ赤外スペクトルを有
するＩＣ１１６２８４６多形体ＡをＩＣ１１６２８４６
多形体Ｃを含む混合物から製造する方法が、（４られ、
この方法は出発物質を、結晶化が６５°Ｃを上回る温度
で始まる溶剤中に溶かし、この溶液を不溶の塩基で処理
し、不溶の塩基を除去し、かつ溶液を１℃／分よりも遅
い速度で冷却することより成る。
も９０％を持つ、かつ前記のＡＴＲ赤外スペクトルを有
するＩＣ１１６２８４６多形体ＡをＩＣ１１６２８４６
多形体Ｃを含む混合物から製造する方法が、（４られ、
この方法は出発物質を、結晶化が６５°Ｃを上回る温度
で始まる溶剤中に溶かし、この溶液を不溶の塩基で処理
し、不溶の塩基を除去し、かつ溶液を１℃／分よりも遅
い速度で冷却することより成る。
もちろん不溶の塩基は結晶化が始まる前に除去しなけれ
ばならない。出発物質のための好適な溶剤は例えば多形
体Ｂから多形体Ａを製造する際に使用される前記の溶剤
である。優れた溶剤はトルエン／ｎ−ブタノールである
。不溶の塩基は例えば無機塩基、例えば炭酸カルシウム
、水酸化力ルンウムまたは炭酸カリウムである。
ばならない。出発物質のための好適な溶剤は例えば多形
体Ｂから多形体Ａを製造する際に使用される前記の溶剤
である。優れた溶剤はトルエン／ｎ−ブタノールである
。不溶の塩基は例えば無機塩基、例えば炭酸カルシウム
、水酸化力ルンウムまたは炭酸カリウムである。
溶液を冷却する優れた速度は１０℃７７時間である。
ＩＣ■１６２８４６多形体ＡまたはＩＣＩ １６２８４
６多形体Ｂは多形体ＡまたはＢを非毒性の製薬学的に許
容性の希釈剤またはキャリヤとともに含む製薬組成物の
形状で使用して良い。かかる組成物は経口、直腸、腸管
外または局所投与に好適な形状であってよく、その目的
のために錠剤、カプセル、水性または油性懸濁液、分散
性粉末、生薬、滅菌、注射可能な水性または油性層濁液
、ゲル、クリームまたは軟膏に加工してよ℃・０更に製
薬組成物は公知の薬剤１種以上を含むかまたは一絡に投
与してもよい。
６多形体Ｂは多形体ＡまたはＢを非毒性の製薬学的に許
容性の希釈剤またはキャリヤとともに含む製薬組成物の
形状で使用して良い。かかる組成物は経口、直腸、腸管
外または局所投与に好適な形状であってよく、その目的
のために錠剤、カプセル、水性または油性懸濁液、分散
性粉末、生薬、滅菌、注射可能な水性または油性層濁液
、ゲル、クリームまたは軟膏に加工してよ℃・０更に製
薬組成物は公知の薬剤１種以上を含むかまたは一絡に投
与してもよい。
優れた製薬組成物は経口投与に好適なものであり、例え
ば錠剤またはカプセルであり、これはＩＣ１１６２８４
６多形体ＡまたはＢを２ ｍ９〜２’５ ｍｇ金含有る
。
ば錠剤またはカプセルであり、これはＩＣ１１６２８４
６多形体ＡまたはＢを２ ｍ９〜２’５ ｍｇ金含有る
。
かかる製薬組成物は通常胃酸によって惹起されるかまた
は増悪される胃潰瘍および他の状態の治療でヒトに対し
てシメチジンで使用されるのと同じ一般的な方法で投与
される、ただしシメチジンに対するＩＣ’１１６２８４
６多形体ＡまたはＢの多形体間して用量レベルについて
適当な考慮をする。患者はそれぞれ経口服用２〜５０ｍ
ｇの１ｃＩ１６２８４６多形体ＡまたはＢ１または静脈
内、皮下または筋肉内投与でＩＣ１１６２８４６多形体
Ａまたは８１ｍ９〜１ｏｍｇを受け、その際組成物は１
日に１〜４度、有利に１度投与される。直腸投与量は経
口投与量とほぼ同一である。組成物は、１日に１〜４度
で与えられる際に効果的である量の倍量のＩＣｌ１６２
’８４６多形体ＡまたはＢを含む場合にはより少ない回
数で投与してよい。
は増悪される胃潰瘍および他の状態の治療でヒトに対し
てシメチジンで使用されるのと同じ一般的な方法で投与
される、ただしシメチジンに対するＩＣ’１１６２８４
６多形体ＡまたはＢの多形体間して用量レベルについて
適当な考慮をする。患者はそれぞれ経口服用２〜５０ｍ
ｇの１ｃＩ１６２８４６多形体ＡまたはＢ１または静脈
内、皮下または筋肉内投与でＩＣ１１６２８４６多形体
Ａまたは８１ｍ９〜１ｏｍｇを受け、その際組成物は１
日に１〜４度、有利に１度投与される。直腸投与量は経
口投与量とほぼ同一である。組成物は、１日に１〜４度
で与えられる際に効果的である量の倍量のＩＣｌ１６２
’８４６多形体ＡまたはＢを含む場合にはより少ない回
数で投与してよい。
ＩＣＩ］６２８４６は有利に以下のようにして製造して
よい： 水素化ナトリウムペースト（液状パラフィン中６１ ｗ
／ｗ％−懸濁液６．１６ ｇ ）を、温度２０〜３０℃
を保つために外部水冷却を用℃・て無水ＤＪ＆ｉＦ １
５０ ｍｌ中の３−ニトロピラゾール１７４ｙの溶液に
３０分にわたって少量づつ添加した。
よい： 水素化ナトリウムペースト（液状パラフィン中６１ ｗ
／ｗ％−懸濁液６．１６ ｇ ）を、温度２０〜３０℃
を保つために外部水冷却を用℃・て無水ＤＪ＆ｉＦ １
５０ ｍｌ中の３−ニトロピラゾール１７４ｙの溶液に
３０分にわたって少量づつ添加した。
混合物を７１５分間撹拌し、かつこの殆ど透明な溶液に
２５〜３０ ”Ｃで３０分にわたって５−ブロモバレロ
ニトリル２５．！ｉ’を添加し、かつ混合物を４時間攪
拌した。水４５０ｍ１およびＥｔＯＡｃ４５０ｍｌを添
加し、かつ上相を分離し、乾かしく Ｍｇ５Ｏ４） 、
かつ真空中で蒸発させて油状物にし、これは５−（３−
ニトロピラゾル−１−イル）ノζレロニトリルと５−（
５−ニトロヒラツルー１−イル）ノζレロニトリルの混
合物であった。この油状物を１５＆ずつ２分し、これを
シリカカラム（直径３．５ ｃＩｒＬＸ長さ１ＯＯｃｒ
ｎ）で２気圧でＥｔＯＡｃ ／ ６ ’０ ８０℃石油
エーテル（３： ７ Ｖ／Ｖ ）で溶離して分別した。
２５〜３０ ”Ｃで３０分にわたって５−ブロモバレロ
ニトリル２５．！ｉ’を添加し、かつ混合物を４時間攪
拌した。水４５０ｍ１およびＥｔＯＡｃ４５０ｍｌを添
加し、かつ上相を分離し、乾かしく Ｍｇ５Ｏ４） 、
かつ真空中で蒸発させて油状物にし、これは５−（３−
ニトロピラゾル−１−イル）ノζレロニトリルと５−（
５−ニトロヒラツルー１−イル）ノζレロニトリルの混
合物であった。この油状物を１５＆ずつ２分し、これを
シリカカラム（直径３．５ ｃＩｒＬＸ長さ１ＯＯｃｒ
ｎ）で２気圧でＥｔＯＡｃ ／ ６ ’０ ８０℃石油
エーテル（３： ７ Ｖ／Ｖ ）で溶離して分別した。
１：５異性体が先ず溶離され、１：３異性体が引続き溶
離された。５−（３−ニトロピラゾル−１−イル）バレ
ロニトリルは融点３２〜３３℃ヲ有シテし・た。
離された。５−（３−ニトロピラゾル−１−イル）バレ
ロニトリルは融点３２〜３３℃ヲ有シテし・た。
無水テトシヒドロフランｚｏｏｍｌ中の５−（３−二ト
ロビラゾル−１−イル）−ノζレロニトリル９１６ｇの
溶液にカーゼン上の５ ｗ／ｗ ％ −パラジウム１８
ｇを添加した。混°合物を水素雰囲気下で２０℃で攪拌
した。水素３．２１が４時間にわたって吸収された。触
媒を濾別し、かつ濾液な真空中で蒸発させて油状物とし
５−（３−アミツビラゾールー１−イル）バレロニトリ
ルが得られた。
ロビラゾル−１−イル）−ノζレロニトリル９１６ｇの
溶液にカーゼン上の５ ｗ／ｗ ％ −パラジウム１８
ｇを添加した。混°合物を水素雰囲気下で２０℃で攪拌
した。水素３．２１が４時間にわたって吸収された。触
媒を濾別し、かつ濾液な真空中で蒸発させて油状物とし
５−（３−アミツビラゾールー１−イル）バレロニトリ
ルが得られた。
アセトニトリル２５ｍ１中の５−（３−アミノピラゾル
−１−イル）−バレロニトリル７０Ｉの溶液に２．２．
２−）リフルオロエチルイタチオシアネー） ６．０２
１／を添加した。１５分後浴剤を真空中で蒸発して融点
９６〜９８℃の５−（３−１：３−（２，２，２−）リ
フルオロエチル）チオウレイド〕ピラゾルー１−イル）
ノζレロニトリルが白色結晶固体として得られた。
−１−イル）−バレロニトリル７０Ｉの溶液に２．２．
２−）リフルオロエチルイタチオシアネー） ６．０２
１／を添加した。１５分後浴剤を真空中で蒸発して融点
９６〜９８℃の５−（３−１：３−（２，２，２−）リ
フルオロエチル）チオウレイド〕ピラゾルー１−イル）
ノζレロニトリルが白色結晶固体として得られた。
前記のチオ尿素１２５ｇをＥｔＯＨ１２０ｍｅ中の８Ｍ
−アンモニアに溶かした。酸化第二水銀１２、８１／を
添加し、かつ混合物を２０°Ｏで３０分攪拌した。得ら
れる混合物を濾過し、かつ濾液を真空中で蒸発して５−
（３−（２−〔２。
−アンモニアに溶かした。酸化第二水銀１２、８１／を
添加し、かつ混合物を２０°Ｏで３０分攪拌した。得ら
れる混合物を濾過し、かつ濾液を真空中で蒸発して５−
（３−（２−〔２。
２．２−）リフルオロエチル〕グアニノノ）ピラゾル−
１−イル〕・クレロニトリルが油状物として得られた。
１−イル〕・クレロニトリルが油状物として得られた。
油状物の試料をアセトンに溶かし、かつマレイン酸５モ
ル当量を添加した。得られる透明溶液にエーテルを添加
して融点１２３〜１２５℃の結晶質マレエートを生成し
た。
ル当量を添加した。得られる透明溶液にエーテルを添加
して融点１２３〜１２５℃の結晶質マレエートを生成し
た。
５−［３−（２−［２，２，２−）リフルオロエチル〕
グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕パレロニ） ＩＪ
ル１３ｇを濃硫酸６５ｍ６に攪拌しつつ１０分にわたっ
て添加した。得られる溶液を２０”Ｇで１８時間保持し
、次いで氷３００ｍ１で希釈し、かつ１０８Ｎ−水酸化
ナトリウムで塩基性にしてｐＨ９にした。混合物をＥｔ
ＯＡｃ （２００１１ｄ３×３）で抽出し、かつ抽出物
を乾かしくＭｇ５０４）、かつ真空中で蒸発させて油状
物として、これが晶出した。粗製物質をＥｔＯＡｃから
再結晶させて融点１３０℃の５−（３−（２（２，２，
２−トリフルオロエチル〕グアニジノ）ピラゾル−１−
イル〕ノζレルアミドが得られた。
グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕パレロニ） ＩＪ
ル１３ｇを濃硫酸６５ｍ６に攪拌しつつ１０分にわたっ
て添加した。得られる溶液を２０”Ｇで１８時間保持し
、次いで氷３００ｍ１で希釈し、かつ１０８Ｎ−水酸化
ナトリウムで塩基性にしてｐＨ９にした。混合物をＥｔ
ＯＡｃ （２００１１ｄ３×３）で抽出し、かつ抽出物
を乾かしくＭｇ５０４）、かつ真空中で蒸発させて油状
物として、これが晶出した。粗製物質をＥｔＯＡｃから
再結晶させて融点１３０℃の５−（３−（２（２，２，
２−トリフルオロエチル〕グアニジノ）ピラゾル−１−
イル〕ノζレルアミドが得られた。
例 １
ＩＣ１１６２８４６（純粋な多形体Ｂまたは多形体Ａと
多形体Ｂの混合物ｚ １． ｏ ｐ ）を還流温度（１
１２℃）でｎ−ブタノール１．０ ｍ１．とトルエン４
、０ ｍｉの混合物に溶かした。溶液を１０°０／時間
の速度で２０℃に冷却した。結晶質生成物を濾過により
単離し、トルエンで洗い、かつ５０°°Ｃで乾かした。
多形体Ｂの混合物ｚ １． ｏ ｐ ）を還流温度（１
１２℃）でｎ−ブタノール１．０ ｍ１．とトルエン４
、０ ｍｉの混合物に溶かした。溶液を１０°０／時間
の速度で２０℃に冷却した。結晶質生成物を濾過により
単離し、トルエンで洗い、かつ５０°°Ｃで乾かした。
これは純粋な多形体Ａであった。
例 ２
ＩＣ１１６２１Ｅ６ （多形体Ａと多形体Ｃの混合物；
１０Ｉ）をｎ−ブタノール１．０ ｍｌとトルエン４０
ｍｅの熱混合物中に溶かした。次いで固体の水酸化カ
ルンウムｏ、 ｏ ｓ 、９を添加し、かつ混合物を１
時間還流下に加熱した。熱混合物を濾過し、かつ濾液を
１０℃／時間の速度で囲繞温度まで冷却させた。結晶質
生成物を濾過により単離し、トルエンで洗い、かつ５０
℃で乾かした。
１０Ｉ）をｎ−ブタノール１．０ ｍｌとトルエン４０
ｍｅの熱混合物中に溶かした。次いで固体の水酸化カ
ルンウムｏ、 ｏ ｓ 、９を添加し、かつ混合物を１
時間還流下に加熱した。熱混合物を濾過し、かつ濾液を
１０℃／時間の速度で囲繞温度まで冷却させた。結晶質
生成物を濾過により単離し、トルエンで洗い、かつ５０
℃で乾かした。
これは純粋な多形体Ａであった。
出発物質は以下のようにして得られた：２ Ｗ７Ｗチー
酢酸を含むＩＣｌ１６２８４６ （６０、ｉ７ ）をメ
チルイソジチルケトン３００ ｍｅ中に還流（Ｉ Ｉ
Ｏ”（、）で溶かした。溶液を１６時間にわたって囲繞
温度まで冷却させた。８０ °Ｃで溶液に多形体Ｃの濃
縮試料を接種した。結晶質生成物を濾過により単離し、
イソブチルメチルケトンで洗い、かつ７０℃で乾かした
。これは多形体Ａと多形体Ｃの混合物であった。
酢酸を含むＩＣｌ１６２８４６ （６０、ｉ７ ）をメ
チルイソジチルケトン３００ ｍｅ中に還流（Ｉ Ｉ
Ｏ”（、）で溶かした。溶液を１６時間にわたって囲繞
温度まで冷却させた。８０ °Ｃで溶液に多形体Ｃの濃
縮試料を接種した。結晶質生成物を濾過により単離し、
イソブチルメチルケトンで洗い、かつ７０℃で乾かした
。これは多形体Ａと多形体Ｃの混合物であった。
第１頁の続き
０発 明 者 ピータ−・ウオレン
イギリス国チェシャー・マクレ
スフイールド・オールダリー・
パーク（番地なし）
０発 明 者 スタンリー・アーノルド・リーイギリス
国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発 明 者 ジョージ・デヴイッド・ハリスイギリス
国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発 明 者 エルウィン・ピータ−・デイヴイス イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし）
国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発 明 者 ジョージ・デヴイッド・ハリスイギリス
国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし） ０発 明 者 エルウィン・ピータ−・デイヴイス イギリス国チェシャー・マクレ スフイールド・オールダリー・ パーク（番地なし）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 １６８５（ｍｓ）、１５６０（ｗ）、１４５５（
Ｗ）、１０６０ （ｍＷ） 、８３２ （ｍ）、７８８
（Ｗ）および３６５ （ｍ） ｃｒｎ−１で吸収帯を持
つ減衰全反射（ＡＴＲ）Ｉ Ｒ−スペクトルによって特
性づけられることを特徴とする、結晶学的純度少なくと
も９０％を有する５−（３−（２−［２、２、２−）リ
フルオロエチル〕グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕
ノ々レルアミドの多形体Ａ。 ２、 １６６５（ｍｓ）、１５５０ （Ｓ）、１４４５
（ｍ ）、１３６０（Ｗ）、１２１５ （ｍｗ）、１０
１０７０（，１０５１０５０（，９９０（ｗ） 、９３
５ （ｗ）、８２２ （ｍ）、３ ａ ｏ （ｍ）およ
び３５０ （ｍｗ）ｃＷＬ−１に吸収帯を持つ減衰全反
射ＩＲ−スペクトルによって特性づけられることを特徴
とする、結晶学的純度少なくとも９０％を有する５−［
３−（２−（２。 ２ 、２−）リフルオロエチル〕グアニジノ）−ピラゾ
ル−１−イル〕バレルアミドの多形体Ｂ。 ３、 １６８５（ｍｓ）、１５６０（ｗ）、１４５５（
Ｗ）、１０６０ （’ｍｗ） 、 ８３２ （ｉｎ）、
７８８（Ｗ）および３６５ （ｍ） ｃｍ ’で吸収帯
を持つ減衰全反射ＩＲ−スペクトルによって特性づけら
れる、結晶学的純度少なくとも９０％を有するｓ−１：
３−（２−〔２，２，２−トリフルオロエチル〕グアニ
ジノ）−ピラゾル−１−イル〕ノ々レルアミドの多形体
Ａを、５−〔３−（２−［２，２，２−トリフルオロエ
チル〕クアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕バレルアミ
ドの多形体Ｂからまたは前記の多形体Ａと多形体Ｂの混
合物から製造するための方法において、 （ａ） 出発物質を希釈剤中で温度１０７℃またはそ
れ以上で加熱する； （ｂ） 出発物質を、結晶化が６５°０を上回る温。 度で始まる溶剤中の溶液からビＣ、／分よりも遅い冷却
速度で再結晶さぜる；または （Ｃ） 出発物質を酢酸エチルの沸騰溶液中に溶かし
、かつ約６７℃で５−（’３−（２−［２゜２．２−ト
リフルオロエチル〕グアニジノ）−ビラゾル−１−イル
〕バレルアミ１の多形体Ａの結晶を接種することを特徴
とする、５−［３−（２−（２，２，２−）リフルオロ
エチル〕グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕・ζレル
アミドの多形体Ａの製法。 ４、 １６６５（ｒｎｓ）、１５５０（ｓ）、Ｉ ’４
ＩＩ ５（ｎｌ）、１３６０ （Ｗ）、１２１５ （
ｍＷ） 、［３７０（Ｗ）、ｌ Ｏｓ ｏ （ｍｗ）
、９９０ （Ｗ）、９３５（Ｗ）、１３２２ （ｍ）、
３ ｓ ｏ （ｍ）および３５０（ＩｎＷ）ｃｒｎ”’
−１に吸収帯を持つ減衰全反射ＩＲ−スペクトルによっ
て特性づけられる、結晶学的純度少なくとも９０％を有
する、５−（３−（２−［２，２，２−トリフルオロエ
チル〕グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕バレルアミ
ドの多形体Ｂを、５− ［３−（２＝ （２゜２ 、２
− ） ＩＪフルオロエチル〕グアニジノ）−ピーｙ７
’ルーＪ−イル〕バレルアミドの多形体Ａからまたはこ
の多形体Ａと前記の多形体Ｂの混合物から製造するだめ
の方法において、出発物質を水から再結晶させ、かつこ
の溶液に温度範囲２７〜３７℃内で５−、［３−（２−
４２，２，２−、）リフルオロエチル〕グアニノノ）−
ピラゾル−１−イル〕バレルアミドの多形体Ｂの結晶を
接種することを特徴とする、５−Ｃ３−（２−［２，２
，２−）リフルオロエチル〕グアニジノ）−ピラゾル−
１−イル〕バレルアミドの多形体Ｂの製法。 ｓ、 １６８ ｓ （ｍｓ） 、ｔ ｓ ６０ （Ｗ
）、１４５５（Ｗ）、１０６０ （ｍｗ） 、 ８３２
（ｍ）、７８８（Ｗ）および３６５ （ｍ）ｃｒＩＬ
’で吸収帯を持つ減衰全反射ＩＲ−スペクトルによって
特性づけられる、結晶学的純度少なくとも９０％を有す
るｓ−［３−（２−〔２，２，２−）リフルオロエチル
〕グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕バレルアミドの
多形体Ａを、５−〔３−（２−（２，２，２，）リフル
オロエチル〕グアニジノ）−ピラゾル−１−・イル〕・
ζレルアミドの多形体Ｃを含む混合物から製造するため
の方法において、出発物質を結晶化が６５°Ｃを上回る
温度で開始する溶剤中に溶かし、この溶液を不溶性塩基
で処理し、不溶性塩基を除去し、かつ溶液を１ ”Ｃ／
’分よりも遅い速度で冷却させることを特徴とする、５
＝ ［、３−（２−［２、２’ 、 ２−トリフルオロ
エチル〕グアニジノ）−ピラゾル−，１−イル〕、？レ
ルアミドの多形体への製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8225154 | 1982-09-03 | ||
| GB8225154 | 1982-09-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5965079A true JPS5965079A (ja) | 1984-04-13 |
Family
ID=10532675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58157272A Pending JPS5965079A (ja) | 1982-09-03 | 1983-08-30 | ５−〔３−（２−〔２，２，２−トリフルオロエチル〕グアニジノ）−ピラゾル−１−イル〕バレルアミドの多形体およびその製法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0115114B1 (ja) |
| JP (1) | JPS5965079A (ja) |
| AT (1) | ATE20740T1 (ja) |
| AU (1) | AU1789783A (ja) |
| CA (1) | CA1198734A (ja) |
| CS (1) | CS236893B2 (ja) |
| DD (1) | DD211342A5 (ja) |
| DE (1) | DE3364524D1 (ja) |
| DK (1) | DK380083D0 (ja) |
| ES (1) | ES8505738A1 (ja) |
| FI (1) | FI833074L (ja) |
| GB (1) | GB8320820D0 (ja) |
| GR (1) | GR78940B (ja) |
| HU (1) | HU191091B (ja) |
| IE (1) | IE55805B1 (ja) |
| IL (1) | IL69533A (ja) |
| NO (1) | NO833147L (ja) |
| NZ (1) | NZ205451A (ja) |
| PT (1) | PT77278B (ja) |
| SU (1) | SU1237080A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA836196B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8401751D0 (en) * | 1984-01-24 | 1984-02-29 | Ici Plc | Guanidine derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1233818A (en) * | 1981-03-09 | 1988-03-08 | David J. Gilman | Guanidine derivatives as histamine h-2 receptor antagonists |
-
1983
- 1983-08-02 GB GB838320820A patent/GB8320820D0/en active Pending
- 1983-08-09 IE IE1874/83A patent/IE55805B1/xx unknown
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- 1983-08-23 EP EP83304851A patent/EP0115114B1/en not_active Expired
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- 1983-09-01 NZ NZ205451A patent/NZ205451A/xx unknown
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- 1983-09-02 ES ES525329A patent/ES8505738A1/es not_active Expired
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