JPH0667919B2 - 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 - Google Patents
新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、すぐれた抗潰瘍作用を有する医薬として有用
な新規インデノチアゾール誘導体及びその製造法に関す
るものである。
な新規インデノチアゾール誘導体及びその製造法に関す
るものである。
インデノチアゾール誘導体に関しては、ジャーナル オ
ブ ジ アメリカン ソシエティ，72，3722(1950)〔J.
Am.Chem.Soc.，72，3722(1950)〕、及びジャーナル オ
ブ ザ ケミカルソシエティ 2740(1958)〔J.Chem.So
c.,2740(1958)〕に、２−アミノインデノチアゾール誘
導体の製造法が、また特開昭５８−５５４７４に２−ア
ミノアシルインデノチアゾール誘導体の製造法及びそれ
らのアレルギー性疾患の治療薬としての可能性が報告さ
れているが、本発明のインデノチアゾール誘導体に関し
ては全く開示がなく、それを示唆する記載もない。
ブ ジ アメリカン ソシエティ，72，3722(1950)〔J.
Am.Chem.Soc.，72，3722(1950)〕、及びジャーナル オ
ブ ザ ケミカルソシエティ 2740(1958)〔J.Chem.So
c.,2740(1958)〕に、２−アミノインデノチアゾール誘
導体の製造法が、また特開昭５８−５５４７４に２−ア
ミノアシルインデノチアゾール誘導体の製造法及びそれ
らのアレルギー性疾患の治療薬としての可能性が報告さ
れているが、本発明のインデノチアゾール誘導体に関し
ては全く開示がなく、それを示唆する記載もない。
また本発明のインデノチアゾール誘導体の互変異性体の
存在も全く知られていない。ましてやそれらが抗潰瘍作
用を有していることはもちろん知られていない。
存在も全く知られていない。ましてやそれらが抗潰瘍作
用を有していることはもちろん知られていない。
消化性潰瘍の治療は攻撃因子を抑え、防御因子を強める
ことにある。攻撃因子抑制剤としては、近年シメチジ
ン、ラニチジン、ファモチジン等のヒスタミンH2受容体
拮抗剤が潰瘍の治療薬としての主役をなしているが、以
前として潰瘍再発の問題も残っている。また胃のプロト
ンポンプの（Ｈ＋＋Ｋ+）ATPase阻害剤としてのオメプ
ラゾールは、酸分泌を抑制し、高度な臓器選択性を有
し、その効果は長期間安定しているが、ここでも副作用
面で問題を残している。防御因子増強剤としては、粘膜
抵抗性強化、粘液分泌促進、微小循環改善、プロスタグ
ランジン合成促進等の作用を有している治療薬が多数あ
り、その副作用は一般的に少なく安心して使用できる
が、その効果を十分とは言い難い。
ことにある。攻撃因子抑制剤としては、近年シメチジ
ン、ラニチジン、ファモチジン等のヒスタミンH2受容体
拮抗剤が潰瘍の治療薬としての主役をなしているが、以
前として潰瘍再発の問題も残っている。また胃のプロト
ンポンプの（Ｈ＋＋Ｋ+）ATPase阻害剤としてのオメプ
ラゾールは、酸分泌を抑制し、高度な臓器選択性を有
し、その効果は長期間安定しているが、ここでも副作用
面で問題を残している。防御因子増強剤としては、粘膜
抵抗性強化、粘液分泌促進、微小循環改善、プロスタグ
ランジン合成促進等の作用を有している治療薬が多数あ
り、その副作用は一般的に少なく安心して使用できる
が、その効果を十分とは言い難い。
従って、本発明の目的は、副作用の少ないよりすぐれた
抗潰瘍作用を有する治療薬としての新規なインデノチア
ゾール誘導体、その互変異性体及びそれらの酸付加塩を
提供することにある。
抗潰瘍作用を有する治療薬としての新規なインデノチア
ゾール誘導体、その互変異性体及びそれらの酸付加塩を
提供することにある。
また本発明の他の目的は、その新規なインデノチアゾー
ル誘導体、その互変異性体およびそれらの酸付加塩の製
造法を提供することにある。
ル誘導体、その互変異性体およびそれらの酸付加塩の製
造法を提供することにある。
本発明のインデノチアゾール誘導体は、下記一般式(Ia) （式中、Ｘ、Ｙは同一または異なってもよく、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を、ｎは０〜４の整数を、Ｒ1は水素原子、低級アル
キル基、無置換又は置換フェニル基を、Ｒ2は低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、無置換
又は置換フェノキシ基、無置換又は置換フェニル基、ア
ルケニル基、無置換若しくは置換ピリジル基、チアゾリ
ル基又は環状アミノ基を、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基を意味し、またＲ2とＲ3は結合して環状
アミノ基をなすことも意味する） または、下記一般式(Ib) （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記定義
の通りである） で表わされる。上記一般式(Ib)で表わされる化合物は、
上記一般式(Ia)で表わされる化合物の互変異性体であ
る。
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を、ｎは０〜４の整数を、Ｒ1は水素原子、低級アル
キル基、無置換又は置換フェニル基を、Ｒ2は低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、無置換
又は置換フェノキシ基、無置換又は置換フェニル基、ア
ルケニル基、無置換若しくは置換ピリジル基、チアゾリ
ル基又は環状アミノ基を、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基を意味し、またＲ2とＲ3は結合して環状
アミノ基をなすことも意味する） または、下記一般式(Ib) （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記定義
の通りである） で表わされる。上記一般式(Ib)で表わされる化合物は、
上記一般式(Ia)で表わされる化合物の互変異性体であ
る。
上記一般式(Ia)又は(Ib)で表わされる化合物について具
体的に説明する。
体的に説明する。
ハロゲン原子とは弗素、塩素、臭素、沃素を、低級アル
キル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso
−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、tert.−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基等の炭素数１〜６個のアルキル基を、シクロア
ルキル基とはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜７個
のシクロアルキル基を、低級アルコキシ基とはメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−ブロポキシ基、iso−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert.−ブトキ
シ基等の炭素数１〜６個のアルコキシ基を、置換フェニ
ル基又は置換フェノキシ基の置換基とはハロゲン原子、
低級アルキル基（さらにこの低級アルキル基は置換基と
してモノ又はジＣ１〜６アルキルアミノ基も含む）、水
酸基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基等を、
アルケニル基とはプロペニル基、ブテニル基、ブタジエ
ニル基等の炭素数３〜６個程度のアルケニル基を、ピリ
ジル基とは、２−ピリジル基、３−ピリジル基等を、置
換ピリジル基の置換基とは、低級アルキル基等を、チア
ゾリル基とは、２−チアゾリル基等を、環状アミノ基と
はピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペラ
ジノ基、ピペコリノ基等の窒素原子又は酸素原子を含有
してもよい５員又は６員の環状アミノ基（さらにメチル
基、エチル基等の炭素数１〜４個のアルキル基、ベンジ
ル基等のフェニル−Ｃ１〜４アルキル基、アセチル基、
プロピオニル基等の炭素数２〜６個のアルカノイル基等
によって置換されてもよい）を、アシル基とはアセチル
基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、iso−ブチリル
基等の炭素数２〜６個程度のアルカノイル基、ベンゾイ
ル基、トリフルオロメチルカルボニル基等を意味する。
キル基とはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso
−プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、tert.−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、iso−ペンチル基、ｎ−ヘ
キシル基等の炭素数１〜６個のアルキル基を、シクロア
ルキル基とはシクロプロピル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基、シクロヘプチル基等の炭素数３〜７個
のシクロアルキル基を、低級アルコキシ基とはメトキシ
基、エトキシ基、ｎ−ブロポキシ基、iso−プロポキシ
基、ｎ−ブトキシ基、iso−ブトキシ基、tert.−ブトキ
シ基等の炭素数１〜６個のアルコキシ基を、置換フェニ
ル基又は置換フェノキシ基の置換基とはハロゲン原子、
低級アルキル基（さらにこの低級アルキル基は置換基と
してモノ又はジＣ１〜６アルキルアミノ基も含む）、水
酸基、低級アルコキシ基、トリフルオロメチル基等を、
アルケニル基とはプロペニル基、ブテニル基、ブタジエ
ニル基等の炭素数３〜６個程度のアルケニル基を、ピリ
ジル基とは、２−ピリジル基、３−ピリジル基等を、置
換ピリジル基の置換基とは、低級アルキル基等を、チア
ゾリル基とは、２−チアゾリル基等を、環状アミノ基と
はピペリジノ基、ピロリジノ基、モルホリノ基、ピペラ
ジノ基、ピペコリノ基等の窒素原子又は酸素原子を含有
してもよい５員又は６員の環状アミノ基（さらにメチル
基、エチル基等の炭素数１〜４個のアルキル基、ベンジ
ル基等のフェニル−Ｃ１〜４アルキル基、アセチル基、
プロピオニル基等の炭素数２〜６個のアルカノイル基等
によって置換されてもよい）を、アシル基とはアセチル
基、プロピオニル基、ｎ−ブチリル基、iso−ブチリル
基等の炭素数２〜６個程度のアルカノイル基、ベンゾイ
ル基、トリフルオロメチルカルボニル基等を意味する。
また医薬として許容される酸の付加塩は１当量あるいは
２当量の酸から成るものである。好適な酸は、これらに
限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
等の無機酸、及びマレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マロン酸、乳酸、クエン酸等の有機酸である。
２当量の酸から成るものである。好適な酸は、これらに
限定されるものではないが、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸
等の無機酸、及びマレイン酸、フマル酸、シュウ酸、コ
ハク酸、マロン酸、乳酸、クエン酸等の有機酸である。
一般式(Ia)又は(Ib)で示される化合物やその酸付加塩を
医薬としてもちいる場合は、そのままもしくはそれ自体
公知の賦形剤等と共に錠剤、散剤、カプセル剤、注射
剤、坐剤等の適宜の剤形として経口的又は非経口的に安
定に投与することができる。
医薬としてもちいる場合は、そのままもしくはそれ自体
公知の賦形剤等と共に錠剤、散剤、カプセル剤、注射
剤、坐剤等の適宜の剤形として経口的又は非経口的に安
定に投与することができる。
投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々
の場合に応じて適宜決定されるが、通常、胃・十二指腸
潰瘍や急慣性胃炎に対する治療剤として経口投与する場
合は、一般式(Ia)又は(Ib)で表わされる化合物又はそれ
らの酸付加塩を１回量１〜２００mg／kg程度、１日約１
〜３回程度投与するのが好都合である。
の場合に応じて適宜決定されるが、通常、胃・十二指腸
潰瘍や急慣性胃炎に対する治療剤として経口投与する場
合は、一般式(Ia)又は(Ib)で表わされる化合物又はそれ
らの酸付加塩を１回量１〜２００mg／kg程度、１日約１
〜３回程度投与するのが好都合である。
次に本発明化合物の製造法について述べる。
本発明の化合物は下記に記載する方法によって収率よく
得ることができるが、本発明の範囲がこれらに限定され
るものではない。なお、一般式（II），（III），（I
V）で表わされる出発原料は一般的に知られた公知の方
法、例えば ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソシエ
ティ，71，1092(1949)〔J.Am.Chem.Soc．，71，1092(19
49)〕、 ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソシエ
ティ，75，640(1953)〔J.Am.Chem.Soc．，75，640(195
3)〕、 ジャーナル フュア プラクティシュ ケミィ，315，1
44(1973)〔J.Pract.Chemie,315,144(1973)〕、 ロシアン ケミカル レビューズ，42(7)，587(1973)
〔Russian Chemical Reviews,42(7)，587(1973)〕、 ジャーナル オブ ジ ケミカル ソシエティ，2740(1
958)〔J.Chem.Soc．，2740(1958)〕等に開示された方法
によって容易に合成することができる。
得ることができるが、本発明の範囲がこれらに限定され
るものではない。なお、一般式（II），（III），（I
V）で表わされる出発原料は一般的に知られた公知の方
法、例えば ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソシエ
ティ，71，1092(1949)〔J.Am.Chem.Soc．，71，1092(19
49)〕、 ジャーナル オブ ジ アメリカン ケミカル ソシエ
ティ，75，640(1953)〔J.Am.Chem.Soc．，75，640(195
3)〕、 ジャーナル フュア プラクティシュ ケミィ，315，1
44(1973)〔J.Pract.Chemie,315,144(1973)〕、 ロシアン ケミカル レビューズ，42(7)，587(1973)
〔Russian Chemical Reviews,42(7)，587(1973)〕、 ジャーナル オブ ジ ケミカル ソシエティ，2740(1
958)〔J.Chem.Soc．，2740(1958)〕等に開示された方法
によって容易に合成することができる。
以下、本発明の製造法について説明する。
製造法１ （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味
を有する） 一般式（II）で表わされる化合物と一般式（III）で表
わされる化合物を、メタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、２０〜１２
０℃にて１〜２４時間反応させることにより化合物(Ia)
を得ることができる。さらに化合物(Ia)（但しＲ3は水
素原子）を酸水溶液中で処理することにより、その互変
異性体である化合物(Ib)を得ることができる。
を有する） 一般式（II）で表わされる化合物と一般式（III）で表
わされる化合物を、メタノール、エタノール、アセト
ン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、２０〜１２
０℃にて１〜２４時間反応させることにより化合物(Ia)
を得ることができる。さらに化合物(Ia)（但しＲ3は水
素原子）を酸水溶液中で処理することにより、その互変
異性体である化合物(Ib)を得ることができる。
製造法２ （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前記と同じ意味
を有し、Ｈｌはハロゲン原子を意味する） 一般式（IV）で表わされる化合物を無溶媒又はベンゼ
ン、トルエン等の非プロトン性溶媒中、塩化チオニル、
オキシ塩化リン等のハロゲン化剤と０〜１２０℃にて１
〜５時間反応させハロゲン化した後、一般式（Ｖ）で表
わされる生成物を単離せずに一般式（VI）で表わされる
アミンと無溶媒又はメタノール、エタノール、ジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中、２０〜１００℃にて１〜
５時間反応させることにより、化合物(Ia)を得ることが
できる。
を有し、Ｈｌはハロゲン原子を意味する） 一般式（IV）で表わされる化合物を無溶媒又はベンゼ
ン、トルエン等の非プロトン性溶媒中、塩化チオニル、
オキシ塩化リン等のハロゲン化剤と０〜１２０℃にて１
〜５時間反応させハロゲン化した後、一般式（Ｖ）で表
わされる生成物を単離せずに一般式（VI）で表わされる
アミンと無溶媒又はメタノール、エタノール、ジメチル
ホルムアミド等の有機溶媒中、２０〜１００℃にて１〜
５時間反応させることにより、化合物(Ia)を得ることが
できる。
さらに製造法１で示した方法により(Ia)（但しＲ3は水
素原子）の互変異性体である化合物(Ib)を得ることがで
きる。
素原子）の互変異性体である化合物(Ib)を得ることがで
きる。
以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明す
る。勿論、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
る。勿論、本発明はこれら実施例のみに限定されるもの
ではない。
実施例１ ２−ブロモ−５−フルオロ−１−インダン3.５ｇ及びＮ
−（３−モルホリノプロピル）チオ尿素3.１ｇをエタノ
ール４０ｍに加えた後、１０分間還流を行い、次いで
２４時間室温で攪拌し、析出した結晶をろ取し、エタノ
ールで洗い、乾燥し、次いで５％ＮａＯＨ水４０ｍを
加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し、減圧留去し
酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して、２
−（３−モルホリノプロピル）アミノ−６−フルオロ−
８Ｈ−インデノ〔1.２−ｄ〕チアゾール3.９ｇを得た。
この化合物の融点は１１３〜１１５℃であり、元素分析
の結果は次の通りであった。
−（３−モルホリノプロピル）チオ尿素3.１ｇをエタノ
ール４０ｍに加えた後、１０分間還流を行い、次いで
２４時間室温で攪拌し、析出した結晶をろ取し、エタノ
ールで洗い、乾燥し、次いで５％ＮａＯＨ水４０ｍを
加え、酢酸エチルで抽出し、水洗、乾燥し、減圧留去し
酢酸エチル−イソプロピルエーテルより再結晶して、２
−（３−モルホリノプロピル）アミノ−６−フルオロ−
８Ｈ−インデノ〔1.２−ｄ〕チアゾール3.９ｇを得た。
この化合物の融点は１１３〜１１５℃であり、元素分析
の結果は次の通りであった。
元素分析：Ｃ17Ｈ20Ｎ3ＯＦＳとして 計算値 Ｃ：61.24 Ｈ：6.04 Ｎ：12.60 実測値 Ｃ：61.00 Ｈ：6.04 Ｎ：12.47 実施例２ ２−（３−モルホリノプロピル）アミノ−６−フルオロ
−８Ｈ−インデノ〔1.２−ｄ〕チアゾール3.０ｇを0.１
ＮＨＣｌ５０ｍに溶解させ、室温、３日放置した後、
５％ＫＯＨ水で弱アルカリ性にし、クロロホルムで抽出
し、水洗し、乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝クロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水（１０：１：0.１））
にて分離精製し、下記構造式の互変異性体1.０ｇを得
た。
−８Ｈ−インデノ〔1.２−ｄ〕チアゾール3.０ｇを0.１
ＮＨＣｌ５０ｍに溶解させ、室温、３日放置した後、
５％ＫＯＨ水で弱アルカリ性にし、クロロホルムで抽出
し、水洗し、乾燥した。次いで溶媒を減圧留去し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒＝クロロホ
ルム：メタノール：アンモニア水（１０：１：0.１））
にて分離精製し、下記構造式の互変異性体1.０ｇを得
た。
赤外線吸収スぺクトル分析及び核磁気共鳴スぺクトル分
析の結果は次の通りである。
析の結果は次の通りである。
赤外線吸収スぺクトル（ＫＢｒ法，cm-1） 3270,1600,1485,1250,1115,1065,860,755 核磁気共鳴スぺクトル（ＤＭＳＯd6，δ値，ppm） 1.59（ｑ，２Ｈ），2.24（ｔ，４Ｈ）， 2.28（ｔ，２Ｈ），2.83及び 3.50(dd，２Ｈ），3.13（ｔ，２Ｈ）， 3.54（ｔ，４Ｈ），4.15(dd，１Ｈ）， 6.98(dd，１Ｈ），7.03(td，１Ｈ）， 7.35(dd，１Ｈ） 実施例３〜１２９ 実施例１の方法に準じて一般式(Ia)で表わされる化合物
を合成した（実施例３〜１２２）。一般式(Ia)中の置換
基及び得られた化合物の融点について第１表又は第２表
に示す。
を合成した（実施例３〜１２２）。一般式(Ia)中の置換
基及び得られた化合物の融点について第１表又は第２表
に示す。
実施例２の方法に準じて一般式(Ib)で表わされる化合物
を合成した（実施例１２３〜１２９）。一般式(Ib)中の
置換基及び得られた化合物の赤外線吸収スぺクトルによ
る分析結果について第３表に示す。
を合成した（実施例１２３〜１２９）。一般式(Ib)中の
置換基及び得られた化合物の赤外線吸収スぺクトルによ
る分析結果について第３表に示す。
〔発明の作用・効果〕 薬理実験 体重２００ｇ程度のウイスター系雄性ラットを１群９〜
１０匹として２４時間絶食絶水後使用した。試験化合物
は５０mg／kgとして、比較対照薬Ｎｅｕｅｒ（商品名：
第一製薬株式会社製；有効成分：セトラキセート）は３
００mg／kgとして使用した。
１０匹として２４時間絶食絶水後使用した。試験化合物
は５０mg／kgとして、比較対照薬Ｎｅｕｅｒ（商品名：
第一製薬株式会社製；有効成分：セトラキセート）は３
００mg／kgとして使用した。
試験化合物及び比較対照薬は、純エタノール投与の１時
間前に、それぞれ第１ラット群及び第２ラット群に経口
投与し、純エタノールは１ml／ratとして経口投与し
た。さらにその１時間後、放血致死下に胃を摘出し、７
０％エタノール１０mlで約３０分間固定した。一方、0.
５％トラガント溶液を第３ラット群に投与した。潰瘍の
長さは肉眼的に測定し、対照群（第３ラット群）に対す
る潰瘍の抑制率を求めた。試験化合物及び比較対照薬は
0.５％トラガント生理食塩液に懸濁又は溶解して使用し
た。
間前に、それぞれ第１ラット群及び第２ラット群に経口
投与し、純エタノールは１ml／ratとして経口投与し
た。さらにその１時間後、放血致死下に胃を摘出し、７
０％エタノール１０mlで約３０分間固定した。一方、0.
５％トラガント溶液を第３ラット群に投与した。潰瘍の
長さは肉眼的に測定し、対照群（第３ラット群）に対す
る潰瘍の抑制率を求めた。試験化合物及び比較対照薬は
0.５％トラガント生理食塩液に懸濁又は溶解して使用し
た。
第４表に、試験化合物及び比較対照薬を用いた場合の潰
瘍抑制率を、対照溶液を用いた場合と比較して示す。
瘍抑制率を、対照溶液を用いた場合と比較して示す。
急性毒性 体重１５０ｇ前後のウイスター系雄性ラットを１群５匹
用い上記試験化合物を生理食塩水懸濁液とし経口又は腹
腔内投与した後、８日間観察し、５０％致死量（ＬＤ）
を求めた。結果はいずれの試験化合物も経口投与では１
０００mg／kg以上、腹腔内投与では３００mg／kg以上で
あった。
用い上記試験化合物を生理食塩水懸濁液とし経口又は腹
腔内投与した後、８日間観察し、５０％致死量（ＬＤ）
を求めた。結果はいずれの試験化合物も経口投与では１
０００mg／kg以上、腹腔内投与では３００mg／kg以上で
あった。
上記薬理実験及び急性毒性の結果より本発明化合物(Ia)
又は(Ib)及びそれらの酸付加塩は顕著な抗潰瘍作用を有
し、さらに副作用が少なく安全であることがわかる。ゆ
えに本発明化合物(Ia)又は(Ib)及びそれらの酸付加塩は
潰瘍の治療、予防、再発防止の目的で使用すれば、医薬
品として十分に有効であるといえる。
又は(Ib)及びそれらの酸付加塩は顕著な抗潰瘍作用を有
し、さらに副作用が少なく安全であることがわかる。ゆ
えに本発明化合物(Ia)又は(Ib)及びそれらの酸付加塩は
潰瘍の治療、予防、再発防止の目的で使用すれば、医薬
品として十分に有効であるといえる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/54 7431−4Ｃ (72)発明者 池末 公一 佐賀県佐賀郡諸富町大字山領193の１ (72)発明者 斉田 勝 佐賀県三養基郡基山町小倉855の75 (72)発明者 溝口 威伸 佐賀県鳥栖市神辺町1587番地の２ (72)発明者 青木 哲雄 佐賀県三養基郡基山町大字小倉688番地の ２ (72)発明者 佐藤 寛伸 佐賀県三養基郡基山町小倉529 (72)発明者 野田 寛治 福岡県筑紫野市大字常松320の93 (56)参考文献 特開 昭58−55474（ＪＰ，Ａ)
Claims (12)
- 【請求項１】一般式(Ia) （式中、Ｘ、Ｙは同一または異なってもよく、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を、ｎは０〜４の整数を、Ｒ1は水素原子、低級アル
キル基、無置換又は置換フェニル基を、Ｒ2は低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、無置換
又は置換フェノキシ基、無置換又は置換フェニル基、ア
ルケニル基、無置換若しくは置換ピリジル基、チアゾリ
ル基又は環状アミノ基を、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基を意味し、またＲ2とＲ3は結合して環状
アミノ基をなすことも意味する） または、一般式(Ib) （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記定義
の通りである） で表わされるインデノチアゾール誘導体。 - 【請求項２】前記一般式(Ia)または(Ib)のインデノチア
ゾール誘導体が、酸付加塩である特許請求の範囲第１項
に記載のインデノチアゾール誘導体。 - 【請求項３】前記ハロゲン原子が、弗素、塩素、臭素又
は沃素である特許請求の範囲第１項に記載のインデノチ
アゾール誘導体。 - 【請求項４】前記低級アルキル基が、炭素数１〜６個の
アルキル基である特許請求の範囲第１項に記載のインデ
ノチアゾール誘導体。 - 【請求項５】前記低級アルコキシ基が、炭素数１〜６個
のアルコキシ基である特許請求の範囲第１項に記載のイ
ンデノチアゾール誘導体。 - 【請求項６】前記置換フェニル基又は置換フェノキシ基
の置換基が、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、
低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基である特許
請求の範囲第１項に記載のインデノチアゾール誘導体。 - 【請求項７】前記アルケニル基が、炭素数３〜６個のア
ルケニル基である特許請求の範囲第１項に記載のインデ
ノチアゾール誘導体。 - 【請求項８】前記置換ピリジル基の置換基が、低級アル
キル基である特許請求の範囲第１項に記載のインデノチ
アゾール誘導体。 - 【請求項９】前記環状アミノ基が、５員環又は６員環を
有する特許請求の範囲第１項に記載のインデノチアゾー
ル誘導体。 - 【請求項１０】前記アシル基が、炭素数２〜６個のアル
カノイル基、ベンゾイル基又はトリフルオロメチルカル
ボニル基である特許請求の範囲第１項に記載のインデノ
チアゾール誘導体。 - 【請求項１１】一般式(Ia) （式中、Ｘ、Ｙは同一または異なってもよく、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を、ｎは０〜４の整数を、Ｒ1は水素原子、低級アル
キル基、無置換又は置換フェニル基を、Ｒ2は低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、無置換
又は置換フェノキシ基、無置換又は置換フェニル基、ア
ルケニル基、無置換若しくは置換ピリジル基、チアゾリ
ル基又は環状アミノ基を、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基を意味し、またＲ2とＲ3は結合して環状
アミノ基をなすことも意味する） または、一般式(Ib) （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記定義
の通りである） で表わされるインデノチアゾール誘導体の製造方法であ
って、 一般式 （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1はそれぞれ上記定義の通りであ
る） で表わされる化合物と （式中、ｎ、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ上記定義の通りであ
る） で表わされる化合物を、有機溶媒中、２０〜１２０℃に
て１〜２４時間反応させて、前記上記一般式(Ia)（式
中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ上記定義
の通りである）で表わされる化合物を製造し、または、 さらに、それを酸水溶液中で処理することにより、前記
一般式(Ib)（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、それぞ
れ上記定義の通りである）で表わされる化合物を製造す
ることを特徴とする、インデノチアゾール誘導体の製造
方法。 - 【請求項１２】一般式(Ia) （式中、Ｘ、Ｙは同一または異なってもよく、水素原
子、ハロゲン原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を、ｎは０〜４の整数を、Ｒ1は水素原子、低級アル
キル基、無置換又は置換フェニル基を、Ｒ2は低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、無置換
又は置換フェノキシ基、無置換又は置換フェニル基、ア
ルケニル基、無置換若しくは置換ピリジル基、チアゾリ
ル基又は環状アミノ基を、Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基を意味し、またＲ2とＲ3は結合して環状
アミノ基をなすことも意味する） または、一般式(Ib) （式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ上記定義
の通りである） で表わされるインデノチアゾール誘導体の製造方法であ
って、 一般式 （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1はそれぞれ上記定義の通りであ
る） で表わされる化合物を、無溶媒中又は非プロトン性溶媒
中、ハロゲン化剤と０℃〜１２０℃にて１〜５時間反応
させハロゲン化した後、 一般式 （式中、Ｘ、Ｙ及びＲ1はそれぞれ上記定義の通りであ
り、Ｈｌはハロゲン原子を意味する。） で表わされる生成物を単離せずに 一般式 Ｒ2−（ＣＨ2）ｎ−ＮＨ−Ｒ3 (VI) （式中、ｎ、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ上記定義の通りであ
る） で表わされるアミンと、無溶媒又は有機溶媒中、２０〜
１００℃にて１〜５時間反応させて、前記一般式(Ia)
（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれそれ
ぞれ上記定義の通りである）で表わされる化合物を製造
し、または、さらに、それを酸水溶液中で処理すること
により、前記一般式(Ib)（式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ1及び
Ｒ2はそれぞれ上記定義の通りである）で表わされる化
合物を製造することを特徴とする、インデノチアゾール
誘導体の製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP764086 | 1986-01-16 | ||
| JP61-7640 | 1986-01-16 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62252780A JPS62252780A (ja) | 1987-11-04 |
| JPH0667919B2 true JPH0667919B2 (ja) | 1994-08-31 |
Family
ID=11671425
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62006820A Expired - Lifetime JPH0667919B2 (ja) | 1986-01-16 | 1987-01-14 | 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法 |
Country Status (12)
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|---|---|
| US (1) | US4877876A (ja) |
| EP (1) | EP0230334B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0667919B2 (ja) |
| KR (1) | KR900003368B1 (ja) |
| CN (1) | CN87100171A (ja) |
| AT (1) | ATE75737T1 (ja) |
| AU (1) | AU598229B2 (ja) |
| CA (1) | CA1292226C (ja) |
| DE (1) | DE3778714D1 (ja) |
| ES (1) | ES2038166T3 (ja) |
| SU (1) | SU1609449A3 (ja) |
| WO (1) | WO1987004434A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DK0934937T3 (da) * | 1990-11-30 | 2002-04-02 | Otsuka Pharma Co Ltd | Azolderivater som superoxidradikalinhibitor |
| NZ281718A (en) * | 1994-03-11 | 1997-08-22 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Heterocyclically-substituted (condensed) thiazoles |
| TW416953B (en) | 1996-09-25 | 2001-01-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Tricyclic compounds for eliciting a prostaglandin I2 receptor agonistic effect, their production and use |
| DE19844547C2 (de) * | 1998-09-29 | 2002-11-07 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| DE19908538A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen |
| DE19908537A1 (de) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
| KR20010111594A (ko) | 1999-05-10 | 2001-12-19 | 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 | 방향족 아미드 |
| RU2252219C2 (ru) * | 1999-11-05 | 2005-05-20 | Авентис Фарма Дойчланд Гмбх | Производные индено-, нафто- и бензоциклогептадигидротиазола, их получение и их применение в качестве анорексических лекарственных средств |
| YU56302A (sh) * | 2000-02-23 | 2005-11-28 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh. | Derivati 8,8a-dihidro-indeno/1,2-d/taizola, koji su supstituisani u 8a-položaju,postupak za njihovu proizvodnju i njihova primena kod leka npr.kao anorektičnog sredstva |
| DE10008274A1 (de) * | 2000-02-23 | 2001-08-30 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte 8,8a-Dihydro-3aH-indeno[1,2-d]thiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| KR100763214B1 (ko) * | 2000-02-26 | 2007-10-08 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 2 위치에서 설폰아미도 또는 설포노 치환체를 갖는 8,8ａ-디하이드로-인데노[1,2-ｄ]티아졸 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 |
| US7732484B2 (en) * | 2000-08-01 | 2010-06-08 | University Of Virginia Patent Foundation | Use of selective adenosine A1 receptor allosteric enhancers to manipulate angiogenesis |
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| CA2575339A1 (en) * | 2004-08-05 | 2006-02-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted n-acyl-2-aminothiazoles |
| TWI402261B (zh) * | 2006-06-19 | 2013-07-21 | Takeda Pharmaceutical | 三環化合物及其醫藥組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| DE3027528A1 (de) * | 1980-07-19 | 1982-02-18 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Ueberbrueckte thiazolyloxamidsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3135250A1 (de) * | 1981-09-05 | 1983-03-17 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Tricyclische thiazolyloxamate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
-
1987
- 1987-01-13 CA CA000527229A patent/CA1292226C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-01-14 AU AU68420/87A patent/AU598229B2/en not_active Ceased
- 1987-01-14 WO PCT/JP1987/000021 patent/WO1987004434A1/ja not_active Ceased
- 1987-01-14 US US07/107,600 patent/US4877876A/en not_active Expired - Fee Related
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- 1987-01-14 KR KR1019870700826A patent/KR900003368B1/ko not_active Expired
- 1987-01-14 JP JP62006820A patent/JPH0667919B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-14 ES ES198787200041T patent/ES2038166T3/es not_active Expired - Lifetime
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- 1987-09-15 SU SU874203319A patent/SU1609449A3/ru active
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| SU1609449A3 (ru) | 1990-11-23 |
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