JPS5966425A - 生体分解性重合体を用いた微小粒子の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生体分解性重合体材料を用いた相分離法によ
る微小粒子の製造法に関する。

更に詳細には、生体分解性脂肪族ポリエステルを重合体
材料と襞キ埋活性物質をコア材料とする有機溶液系から
の相分離法による改良された徐放性微小粒子の製造法に
関する。

被覆材料である重合体の溶液からなる連続相中に所望の
粒度のコア材料を分散させ、重合体に対する非溶剤の添
加およびまたは溶液の冷却などにより、重合体をコア材
料の周囲に沈澱させる重合体被覆マイクロカプセルの製
法は、有機溶液系からの相分離法として知られているが
、このような方法は、通常、カプセル化粒子の不都合な
凝集を生じ、粒度のコントロールされた有用な単独の微
小カプセルが得られなかった。

とくに、近年、生体分解性高分子、例えば、ポリ−１）
Ｌ−乳酸、ポＩＪ　　Ｉ、−乳酸などのポリ乳酸、また
は乳酸とグリコール酸などの共重合体などの生体分解性
脂肪族ポリエステル類はマイクロカプセルの被覆物質ま
たはマイクロスフェアのマトリックス材料として注目さ
れそいる。しかし、このような生体分解性高分子を用い
て、前記の方法によりマイクロカプセルを製造しようと
ｌ−ても巨大な軟凝集体を生成し、マイクロカプセルと
しては極めて不十分なものであった。

このような凝集を抑制する方法として、−４０°Ｃ〜−
１００°Ｃの極低温での相分離法が提案されているが（
特開昭５４−５５７１７）、この方法であっても、マイ
クロカプセルまたはマイクロスフェアの凝集化傾向は完
全には解決されず、かつ相対的に低分子量のポリ乳酸ま
たは乳酸共重合体を用いる場合では、すべて軟凝集体な
生じ、所望のマイたはコアとの均質混合物として微小粒
子を生成する方法として、ポリ乳酸または乳酸共重合体
を溶解した塩化メチレン、ベンゼンなどの低沸点溶剤に
コア物質を溶解または分散させ、これをゼラチン、キト
−サンなどの保護コロイド物質の水溶液中に分散させ、
系を昇温させることにより、溶剤を揮発させて微小粒子
を得る、いわゆる「液中乾燥法」の応用も考えられる。

しかし、この方法では一般的にかなりの程度の水溶性を
有するコア材料は水層に流出し、ポリ乳酸または乳酸共
重合体でうまく被覆、または混合されず、目的の微小粒
子を得ることが出来なかった。

本発明者らは、生体分解性重合体を被覆またはマトリッ
クス材料と１〜、生理活性物質をコア材料とする有機溶
液系からの相分離法による微小粒子の製造法について鋭
意検討し７た結果、微小粒子の析出処理をポリビニルピ
ロリドンの存在１・゛に行なえば、凝集化傾向を抑制し
て所望の微小粒子を製造しうろことを見出し、本発明の
方法に到達した。

すなわち、本発明のｊｊ法は、生体分解性重合体を被覆
またはマｌ−ＩＪツクス材刺とし、生理活性物質をコア
材料どする有機溶液系からの相分離法による微小粒子の
製造方法において、ポリビニルピロリドンの存在下、−
２０〜５０°Ｃの温度で微小粒子の析出処理を行な５と
とを特徴とする生体分解性重合体を用いる微小粒子の製
造方法である。

より詳細には、（ａ）生体分解性重合体を良溶媒に溶解
し、この溶液にコア物質を分散または溶解し、（１））
ついでポリビニルピロリドンを添加し、（Ｃ）さらにコ
アセルベーションを生起させるための貧溶媒として、液
状油脂類を添加し、−１０〜５０℃の温度で微小粒子を
析出させ、（ｄ）この析出した微小粒子を連続相と分離
１〜で、微小粒子を得る方法である。

このような本発明の方法で得られる微小粒子は、コア材
料の粒子とそれを被覆する重合体材料の外部層とからな
るマイクロカプセル、またはコア材料と重合体との均質
混合物であるマイクロスフェアであって、その微小粒子
は１〜５００ミクロン、一般的には、２０〜３００ミク
ロンの間に粒度分布を有する個々のマイクロカプセルま
たはマイクロスフェアあるいはこれらの凝集体を意味す
る。

すなわち、本発明の方法は、生体分解性重合体を良溶媒
に溶解し、さらにこの溶液にコア材料を溶解または分散
させた連続相に、相分離剤である貧溶媒を添加ｌ〜て有
機溶媒系から相分離法により微小粒子を析出させるに際
に、ポリビニルピロリドンを存在させることにより、温
和な温度条件で微小粒子を得るところに特徴がある。

すなわち、本発明の方法は特開昭５４−５５７１．７号
公報に開示されたような−４０〜−１００°Ｃの極低温
で相分離剤を添加する方法に比較して、−２０〜５０°
Ｃ程度のおだやかな温度条件で相分離を行なうことがで
鼎・つ広い分子ｌ範囲のポリ戸、酸または乳酸グリコー
ル酸共重合体のような生体分解５− 性重合体が、相分離時に不都合な巨大凝集粒子を止った
（生ずることなく使用できるので、工業的に極めて有用
である。

また、Ｃｈｃｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｔ　ｌ　、　、　２
９　、　（１１）３３６３−３３６８（１９８Ｎに記載
されたような親水性コロイド物質、例えばゼラチン、ア
ルギン酸塩などの水溶液中に医薬品を溶解または微小粒
子とり、て分解さぜたポリ乳酸の低沸点有機溶剤溶液を
加えて攪拌乳化させ、列温、あるいは減圧下に低沸点有
機溶剤を気化留去して、ポリ乳酸のマイクロスフェアま
たはマイクロカプセルを得る方法では、水溶性を有する
ような生理活性物質では、これらが水層に溶出してしま
うため、および凝集体の生成のため不適切であった。

しかしながら、本発明の方法は水を使用することがない
ので、相分離を行なうに際（〜適切な溶剤を選択して、
前記のような水溶性を有する生理活性物質をも含めて広
範な化合物をコア材料とするマイクロカプセルまたはマ
イクロスフェアを高収率で製造することができる。

一〇　− したがって１−記の種々の特徴を有する本発明の方法は
、水溶性を有する医薬剤の微小粒子の製造に適１．てい
る。すなわち、得られた微小粒子は生体内で徐放性を示
し、また、使用されるポリビニルピロリドンは、微小粒
子にほとんど残存することはなく、仮りに僅は残存して
も、生体に悪影響を及ぼすことがない。

例えば従来より制ガン斉１１．とくに水溶性を有する５
−フロロウラシルなどは副作用の強い医薬として、知ら
れており、これらを経口投与すると、急速に血液中の濃
度が高くなり副作用が大きく、一方、薬効を長期間の持
続することができないものである。このような制ガン剤
を本発明の方法により製造された微小子粒子の形態で投
与（経口、注射、または外科的療法による局部投与、埋
込み）すれば、制ガン剤の放出が抑制され、重合体の加
水分解とともに徐々に放出され、血中濃度を長時間にわ
たって維持させることができる。

本発明の方法で微小粒子の被覆またはマトリックス材料
として用いられる生体分解性重合体とは、生体内で加水
分解し、生体に対し無害で、容易に代謝される乳酸、グ
リコール酸、ヒドロキシｌ’１となる生体分留性脂肪族
ポリエステル類である。

具体的にはポリ乳酸、ポリ−（ε−カプロラクトン）、
ポリグリコール酸またはポリヒドロギシ酪酸、あるいは
これらの共重合体であり、好ましくはポリ−Ｌ−乳酸、
ボＩＪ−１）、Ｌ−乳＄−ｋ　、Ｊ：　ヒ乳酸な５０φ
以上含む乳酸−グリコール酸共重合体であり、一般的に
は、固有粘度０．２〜１．５（フェノール］−０重、＠
部とトリクロロフェノール７重量部の混合溶媒中３０±
０．１℃の濃度０．５　％で測定）を有するものが使用
される。

１ｉのような生体分解性脂肪族ポリエステル類は例工ば
、エチルセルロース、アクリル酸重合体、ポリカーボネ
−１・などの各種の合成樹脂類等の非生体分解性高分子
のように最終的に生体内に代謝されない異物が残存する
こともなく、極めて有用な徐放性薬剤用微小粒子を提供
することとなる。

本発明の方法に使用されるコア材料としては各種の生理
活性物質、例えば、各種の医薬品、殺虫剤殺菌剤、除草
剤、殺ダニ剤、フェロモン、昆虫ホルモン、植物生長調
節剤などの農薬などである。

とくに、好ましい態　として用いられるコア材料は制ガ
ン剤であり、例えば、５−フロロウラシル、１−　（２
−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシル、１−へ
キシルカルバモイル−５−フロロウラシル、マイトマイ
シン／Ｃ１アトレアマイシン、カルチノフイリン、プレ
オマイシン、シタラビン、カルムスチン、ニムスチンな
ど、さらに好適なコア材料としては、水溶性が大きく、
副作用も大きな５−フロロウラシル、マイトマイシン−
Ｃが挙げられる。

本発明の方法で、相分離誘起剤および得られるマイクロ
カプセルまたはマイクロスフェアの凝集付着防市剤とし
て用いられるポリビニルピロリドンはとくに限定はなく
、一般的には分子量１〜１゜万のものが用いられる。

本発明の方法で脂肪族ポリエステル類に対する良溶Ｋ　
、１−１〜テハトルエン、キシレン、クロロホルム、Ｌ
ｌｌｉ化メチレン、アセトン、酢酸エチル、酢酸９− メチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘギザフロ
ロイソプロバノールなどの有機溶ｆｇ　カ挙１−）’ら
れる。とくに塩化メチレン、クロロホルムが好ましい。

本発明の方法で相分離用の貧溶剤として用いられる油脂
類とは、植物油脂と動物油脂が包含され、４体的な植物
油脂として大豆油、アマニ油、キリ油、ゴマ油、綿実油
、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トウモロコシ油、
ナタネ油、ヤシ油、小麦油、大麦前、夛謡、シイタケ油
、エゴ油、ミヵくノ ン油、レモン油、などの室温で液体の乾性油、半乾性油
または不乾性植物油類、あるいは室温で液体の動物油脂
があげられる。

本発明の方法は次のように実施する。

すなわち、（Ａ−）生体分解性重合体をその良溶媒に溶
解し、その溶液にコア材料の微小粉体を分散または溶解
させる、（Ｂ）ついでポリビニルピロリドンを加え、（
Ｃ）更に貧溶媒として常温で液体である油脂類を添加し
て−ＶｒＯ〜５０℃で生体分解性重合体のコアセルベー
トをコア材料の四周またはコア１０− 材料と混合させれた形で析出させ硬化させたのち、（Ｔ
））連続相を除去して微小粒子を得、（Ｅ）これをコア
材料および、生体分解性重合体に対する共通の貧溶剤で
洗浄して乾燥する。

このような方法において、生体分解性重合体は良溶媒に
対して０．５〜１０ｗ優の濃度に予め、溶解させる。

この溶液にコア材料を添加し、溶解または分散させる。

良溶媒として選択された使用溶媒が、コア材料に対して
も良溶媒であるときは、前記溶液に適宜溶解させる。こ
のようにマトリックス材料、コア材料を共に溶解させる
と両者が均質に混合したマイクロスフェアを得る。

一方、コア材料が生体分解性重合体の良溶媒に不溶であ
るときは、コア材料は目的とする微小粒子の大きさに応
じて、微粉砕したものを、前記溶液に分散させる。

本発明の方法ではこれらの微粒子のコア材料は巨大凝集
化することなく目的の微小粒子を得ることができる。

ｆ：［お、コア材料は溶解状態と分散状態で兵存しても
よい。コア材料と被覆またはマトリックスとなる重合体
の比率は生体内の徐放効果および抗ガン剤の必・周間を
考慮して５：９５〜９５：５（重量比）の範囲で、一般
に選ばれる。

以上の被覆または７トリツクス材料を溶解し、コア材料
を溶解または分散１〜だ溶液にポリビニルピロリドンを
添加する。

ポリビニルピロリドンの添加量は、被覆またはマトリッ
クス材料とされる生体分解性脂肪族ポリエステル１００
重量部に対して、１０〜１０００重量部である。

また、添加する方法は、とくに限定がなく、一般には前
記溶媒と同一の溶媒に溶解した溶液として添加するのが
好ましい。

ついで行なう微小粒子の析出・分離は公知の相分離法に
準じる。例えば相分離剤である前記の貧溶剤としての油
脂類を加えて、生体分解性重合体をコア材料である生理
活性物質の表面に、またはコア材料と均一にコアセルベ
ートと１〜て析出させ室温ないし−、ｒｏ’ｃ迄冷却し
て析出したコアセルベートを硬化させたのち上澄みを除
去したのち用いた生体分解性重合体およびコア材料とし
て用いた生理活性物質に対して溶解性を有しない低沸点
の有機溶剤、例えば、脂肪族炭化水モロ−ヘキサン、ヘ
プタン、１−オクタン、シクロヘキサン、などで洗浄し
たのち、得られたマイクロカプセルまたはマイクロスフ
ェアを乾燥して、乾燥自由流動性粉体とする。乾燥は公
知の方法にしたがい風乾、減圧乾燥または凍結乾燥など
の手段を用いることができる。

以下、本発明を実施例および比較例により具体的に説明
する。

実施例−１ 予め平均粒子径が１００μとなるように粉砕した５−フ
ロロウラシル（三井東圧化学製）１りを、ポリーＤ、Ｌ
−乳酸〔固有粘度値［７７］−０，５３・・・フェノー
ル／トリクロロフェノール−１，、Ｏ，、／７（重量比
）の混合溶剤中３０℃に於ける濃度０．５％”Ｃ−測定
〕の３ｗ／Ｖチのジクロルメタン溶液１０〇−中に攪拌
しながら１３− 分散させた。　　　これに、ポリビニルピロリドン［Ｇ
ＡＦ社製、商品基円ａｓｄｏｎｃＦＣ−３ｏ’ｌの３″
ｖ／／Ｖチのジクロルメタン溶液１００ｍ１を攪拌下に
加えて、５−フロロウラシルのザスベンジョンヲ作成ス
る。

攪拌下に、大豆油５０ｍ／を徐々に加えたのち、θ℃迄
全冷却１〜３０分間放置し５−フロロウラシル表面ヘボ
ＩＪ−Ｄ、Ｌ−乳酸のコアセルベートの析出およびコア
セルベートの硬化を行なわせる。　そののち、上澄み液
をデカンテーションで除去し、ｎ−ヘキサン１．０Ｏｆ
ｉｌで３回洗浄したのち、減圧下に溶剤を除去乾燥して
自由流動性のボＩＪ　−Ｄ、Ｔ、　−乳酸被覆、５−フ
ロロウラシルのマイクロカプセルを得る。　得られたマ
イクロカプセルは不都合な凝集および融着傾向がまった
く認められず、は実施例−２ あらかじめ５０μの平均粒子径を有するように粉砕され
た１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシ
ル２りをポリーＤ、Ｌ−乳酸〔固有粘１４− 度値１η］＝０．７１−．ｌの２．５１クロルメタン溶
液２００ｍ！中に分散させたのち、ポリビニルピロリド
ン（（３Ａ、Ｆ”社製、ＰＩａｓｄｏｎ？Ｃ−１５〕の
ジクロルメタン１ｗ／／ｖチ溶液を攪拌下に加えて、１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシルの
ザスペンジョンを作成した。

攪拌下に油２００１ｎｌをゆっくり添加１〜だのち、系
を一５°Ｃ迄徐冷１〜て１時間攪拌放置して　１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシル表面への
ボＩＪ−１）、Ｌ＝乳酸のコアセルベート析出およびコ
アセルベ−１・の硬化を行なわせた。そののちヒ澄み液
を除去し、ｎ−ヘプタン１００ｆｎｌで３回洗浄したの
ち、凍結乾燥して　自由流動性のポリーＤ、Ｌ−乳酸被
覆１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシ
ルのマイクロカプセルヲ得た。

得うれたマイクロカプセルは、不都合な凝集および融着
等が認められないものであった。

実施例−３ ５−フロロウラシルにかえて、マイトマイシン−と同様
に処理して、自由流動性のポリ−１）、Ｉ、−乳酸′で
ネ皮覆されノこマイトマイシン−Ｃのマイクロカプセル
が得られた。

比１咬例−１ ５０１ｎｔのｌ−Ａｚ　エフ中に１．０りのポリーＤ、
Ｌ−乳酸ソプロパツール浴中で約−６５°Ｃに冷却した
。

予め平均粒子径が１００μ　となるように微粉砕された
、５−フロロウラシル０．５ｑを前記重合体溶液中に１
６０）／Ｉ）ＩＴＩでかきまぜながら分散させた。

イソプロパツール（１，５０ｍ１）を分散液に最初の５
０７Ｉ７に対して１時間、残りの１００−に対して０．
５時間を要して滴下したところ、５−フロロウラシルの
周囲にポリ−１）、Ｌ−乳酸のコアセルベ−１−が析出
した。　しかしながら、ドライアイス浴を除去して系を
徐々に室温に戻す段階で、ボアセルベート同志が軟化凝
集をはじめ、室温に戻したところでは完全に軟凝集体と
なり目的とする５−フロロウラシルのマイクロカプセル
を得ることはできなかった。

比較例−２ ボＩＪ　−Ｄ、Ｌ−乳酸１．８りを塩化メチレン４０り
に攪拌１〜ながら溶解したのち予め平均粒子径が５０μ
となるように粉砕された１−（２−テトラヒドロフリル
）−５−フロロウラシル　０．２９　ヲ加＊−テ攪拌下
に分散させた。

加温溶解して１％水溶液を作成し室温迄冷却１〜た。

ビーカー中に該ゼラチン水溶液を移し、攪拌下に１−　
（２−−−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシル
を分散した塩化メチレン溶液を加え３００ｖｒＪｎの速
度で攪拌乳化した。　外部より徐々に加温することによ
り塩化メチレンを蒸発させたのち、上層の若干の凝集物
を除去し、更に、温水で洗浄、風乾することにより、粒
子径３０〜２００μの球状粒子を得た。

しかしながら、このような球状粒子中には、元素分析の
結果、わずか０．１％の１−（２−テトラヒドロフリル
）−５−フロロウラシル、ヲ含有シテ１７− いるにすぎず、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−
フロロウラシルはそれ自身の有する水溶性（１，６０’
）　／　１００　ｍｌ　ｗａｔｅｒ　ａｔ　２４°Ｇ）
の由に過半計が水層に性用してしまい、目的とする徐放
性を有する微小粒子を得ることができなかった。

特許出願人　三井東圧化学株式会社 １８−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １）生理活性物質をコア材料とし、生体分解性重合体を
   被覆またはマトリックス材料とする相分離法による微小
   粒子の製造方法において、ポリビニルピロリドンの存在
   下、−２０〜５００Ｇの温度で微小粒子の析出処理を行
   なうことを特徴とする生体分解性重合体を用いた微小粒
   子の製造方法。