JPH0372097B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、生体分解性重合体材料を用いた相分
離法による微小粒子の製造法に関する。

更に詳細には、生体分解性脂肪族ポリエステル
を重合体材料とし、生理活性物質をコア材料とす
る有機溶液系からの相分離法による改良された徐
放性微小粒子の製造法に関する。

被覆材料である重合体の溶液からなる連続相中
に所望の粒度のコア材料を分散させ、重合体に対
する非溶剤の添加およびまたは溶液の冷却などに
より、重合体をコア材料の周囲に沈澱させる重合
体被覆マイクロカプセルの製法は、有機溶液系か
らの相分離法として知られているが、このような
方法は、通常、カプセル化粒子の不都合な凝集を
生じ、粒度のコントロールされた有用な単独の微
小カプセルが得られなかつた。

とくに、近年、生体分解性高分子、例えば、ポ
リ−DL−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸などのポリ乳酸、
または乳酸とグリコール酸などの共重合体などの
生体分解性脂肪族ポリエステル類はマイクロカプ
セルの被覆物質またはマイクロスフエアのマトリ
ツクス材料として注目されている。しかし、この
ような生体分解性高分子を用いて、前記の方法に
よりマイクロカプセルを製造しようとしても巨大
な軟凝集体を生成し、マイクロカプセルとしては
極めて不十分なものであつた。

このような凝集を抑制する方法として、−40℃
〜−100℃の極低温での相分離法が提案されてい
るが（特開昭54−55717）、この方法であつても、
マイクロカプセルまたはマイクロスフエアの凝集
化傾向は完全には解決されず、かつ相対的に低分
子量のポリ乳酸または乳酸共重合体を用いる場合
では、すべて軟凝集体を生じ、所望のマイクロカ
プセルは得られない。

他方、ポリ乳酸または乳酸共重合体を被覆物質
としてまたはコアとの均質混合物として微小粒子
を生成する方法として、ポリ乳酸または乳酸共重
合体を溶解した塩化メチレン、ベンゼンなどの低
沸点溶剤にコア物質を溶解または分散させ、これ
をゼラチン、キトーサンなどの保護コロイド物質
の水溶液中に分散させ、系を昇温させることによ
り、溶剤を揮発させて微小粒子を得る、いわゆる
「液中乾燥法」の応用も考えられる。しかし、こ
の方法では一般的にかなりの程度の水溶性を有す
るコア材料は水層に流出し、ポリ乳酸または乳酸
共重合体でうまく被覆、または混合されず、目的
の微小粒子を得ることが出来なかつた。

本発明者らは、生体分解性重合体を被覆または
マトリツクス材料とし、生理活性物質をコア材料
とする有機溶液系からの相分離法による微小粒子
の製造法について鋭意検討した結果、微小粒子の
析出処理をポリビニルピロリドンの存在下に行な
えば、凝集化傾向を抑制して所望の微小粒子を製
造しうることを見出し、本発明の方法に到達し
た。

すなわち、本発明の方法は、生体分解性重合体
を被覆またはマトリツクス材料とし、生理活性物
質をコア材料とする有機溶液系からの相分離法に
よる微小粒子の製造方法において、ポリビニルピ
ロリドンの存在下、−20〜50℃の温度で微小粒子
の析出処理を行なうことを特徴とする生体分解性
重合体を用いる微小粒子の製造方法である。

より詳細には、(a)生体分解性重合体を良溶媒に
溶解し、この溶液にコア物質を分散または溶解
し、(b)ついでポリビニルピロリドンを添加し、(c)
さらにコアセルベーシヨンを生起させるための貧
溶媒として、液状油脂類を添加し、−20〜50℃の
温度で微小粒子を析出させ、(d)この析出した微小
粒子を連続相と分離して、微小粒子を得る方法で
ある。

このような本発明の方法で得られる微小粒子
は、コア材料の粒子とそれを被覆する重合体材料
の外部層とからなるマイクロカプセル、またはコ
ア材料と重合体との均質混合物であるマイクロス
フエアであつて、その微小粒子は１〜500ミクロ
ン、一般的には、20〜300ミクロンの間に粒度分
布を有する個々のマイクロカプセルまたはマイク
ロスフエアあるいはこれらの凝集体を意味する。

すなわち、本発明の方法は、生体分解性重合体
を良溶媒に溶解し、さらにこの溶液にコア材料を
溶解または分散させた連続相に、相分離剤である
貧溶媒を添加して有機溶媒系から相分離法により
微小粒子を析出させるに際に、ポリビニルピロリ
ドンを存在させることにより、温和な温度条件で
微小粒子を得るところに特徴がある。

すなわち、本発明の方法は特開昭54−55717号
公報に開示されたような−40〜−100℃の極低温
で相分離剤を添加する方法に比較して、−20〜50
℃程度のおだやかな温度条件で相分離を行なうこ
とができ、かつ広い分子量範囲のポリ乳酸または
乳酸グリコール酸共重合体のような生体分解性重
合体が、相分離時に不都合な巨大凝集粒子をまつ
たく生ずることなく使用できるので、工業的に極
めて有用である。

また、Chem.Pharm.Bull.，29，(11)3363−3368
（1981）に記載されたような親水性コロイド物質、
例えばゼラチン、アルギン酸塩などの水溶液中に
医薬品を溶解または微小粒子として分解させたポ
リ乳酸の低沸点有機溶剤溶液を加えて撹拌乳化さ
せ、昇温、あるいは減圧下に低沸点有機溶剤を気
化留去して、ポリ乳酸のマイクロスフエアまたは
マイクロカプセルを得る方法では、水溶性を有す
るような生理活性物質では、これらが水層に溶出
してしまうため、および凝集体の生成のため不適
切であつた。

しかしながら、本発明の方法は水を使用するこ
とがないので、相分離を行なうに際し適切な溶剤
を選択して、前記のような水溶性を有する生理活
性物質をも含めて広範な化合物をコア材料とする
マイクロカプセルまたはマイクロスフエアを高収
率で製造することができる。

したがつて上記の種々の特徴を有する本発明の
方法は、水溶性を有する医薬剤の微小粒子の製造
に適している。すなわち、得られた微小粒子は生
体内で徐放性を示し、また、使用されるポリビニ
ルピロリドンは、微小粒子にほとんど残存するこ
とはなく、仮りに僅量残存しても、生体に悪影響
を及ぼすことがない。

例えば従来より制ガン剤、とくに水溶性を有す
る５−フロロウラシルなどは副作用の強い医薬と
して、知られており、これらを経口投与すると、
急速に血液中の濃度が高くなり副作用が大きく、
一方、薬効を長期間持続することができないもの
である。このような制ガン剤を本発明の方法によ
り製造された微小子粒子の形態で投与（経口、注
射、または外科的療法による局部投与、埋込み）
すれば、制ガン剤の放出が抑制され、重合体の加
水分解とともに徐々に放出され、血中濃度を長時
間にわたつて維持させることができる。

本発明の方法で微小粒子の被覆またはマトリツ
クス材料として用いられる生体分解性重合体と
は、生体内で加水分解し、生体に対し無害で、容
易に代射される乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ
酪酸となる生体分解性脂肪族ポリエステル類であ
る。具体的にはポリ乳酸、ポリ−（ε−カプロラ
クトン）、ポリグリコール酸またはポリヒドロキ
シ酪酸、あるいはこれらの共重合体であり、好ま
しくはポリ−Ｌ−乳酸、ポリ−D.L−乳酸、およ
び乳酸を50％以上含む乳酸−グリコール酸共重合
体であり、一般的には、固有粘度0.2〜1.5（フエ
ノール10重量部とトリクロロフエノール７重量部
の混合溶媒中30±0.1℃の濃度0.5％で測定）を有
するものが使用される。

このような生体分解性脂肪族ポリエステル類は
例えば、エチルセルロース、アクリル酸重合体、
ポリカーボネートなどの各種の合成樹脂類等の非
生体分解性高分子のように最終的に生体内に代謝
されない異物が残存することもなく、極めて有用
な徐放性薬剤用微小粒子を提供することとなる。
本発明の方法に使用されるコア材料としては各種
の生理活性物質、例えば、各種の医薬品、殺虫
剤、殺苗剤、除草剤、殺ダニ剤、フエロモン、昆
虫ホルモン、植物生長調節剤などの農薬などであ
る。とくに、好ましい態様として用いられるコア
材料は制ガン剤であり、例えば、５−フロロウラ
シル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フロ
ロウラシル、１−ヘキシルカルバモイル−５−フ
ロロウラシル、マイトマイシンＣ、アドレアマイ
シン、カルチノフイリン、ブレオマイシン、シタ
ラビン、カルムスチン、ニムスチンなど、さらに
好適なコア材料としては、水溶性が大きく、副作
用も大きな５−フロロウラシル、マイトマイシン
−Ｃが挙げられる。

本発明の方法で、相分離誘起剤および得られる
マイクロカプセルまたはマイクロスフエアの凝集
付着防止剤として用いられるポリビニルピロリド
ンはとくに限定はなく、一般的には分子量１〜10
万のものが用いられる。

本発明の方法で脂肪族ポリエステル類に対する
良溶媒としてはトルエン、キシレン、クロロホル
ム、塩化メチレン、アセトン、酢酸エチル、酢酸
メチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ヘキ
サフロロイソプロパノールなどの有機溶媒が挙げ
られる。とくに塩化メチレン、クロロホルムが好
ましい。

本発明の方法で相分離用の貧溶剤として用いら
れる油脂類とは、植物油脂と動物油脂が包含さ
れ、具体的な植物油脂として大豆油、アマニ油、
キリ油、ゴマ油、綿実油、オリーブ油、ツバキ
油、ヒマシ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ヤシ
油、小麦油、大麦油、ケシ油、シイタケ油、エゴ
マ油、ミカン油、レモン油、などの室温で液体の
乾性油、半乾性油または不乾性植物油類、あるい
は室温で液体の動物油脂があげられる。

本発明の方法は次のように実施する。

すなわち、(A)生体分解性重合体をその良溶媒に
溶解し、その溶液にコア材料の微小粉体を分散ま
たは溶解させる、(B)ついでポリビニルピロリドン
を加え、(C)更に貧溶媒として常温で液体である油
脂類を添加して−20〜50℃で生体分解性重合体の
コアセルベートをコア材料の周囲またはコア材料
と混合させれた形で析出させ硬化させたのち、(D)
連続相を除去して微小粒子を得、(E)これをコア材
料および、生体分解性重合体に対する共通の貧溶
剤で洗浄して乾燥する。

このような方法において、生体分解性重合体は
良溶媒に対して0.5〜10wt％の濃度に予め、溶解
させる。

この溶液にコア材料を添加し、溶解または分散
させる。良溶媒として選択された使用溶媒が、コ
ア材料に対しても良溶媒であるときは、前記溶液
に適宜溶解させる。このようにマトリツクス材
料、コア材料を共に溶解させると両者が均質に混
合したマイクロスフエアを得る。

一方、コア材料が生体分解性重合体の良溶媒に
不溶であるときは、コア材料は目的とする微小粒
子の大きさに応じて、微粉砕したものを、前記溶
液に分散させる。

本発明の方法ではこれらの微粒子のコア材料は
巨大凝集化することなく目的の微小粒子を得るこ
とができる。

なお、コア材料は溶解状態と分散状態で共存し
てもよい。コア材料と被覆またはマトリツクスと
なる重合体の比率は生体内の徐放効果および抗ガ
ン剤の必要量を考慮して５：95〜95：５（重量比）
の範囲で、一般に選ばれる。

以上の被覆またはマトリツクス材料を溶解し、
コア材料を溶解または分散した溶液にポリビニル
ピロリドンを添加する。

ポリビニルピロリドンの添加量は、被覆または
マトリツクス材料とされる生体分解性脂肪族ポリ
エステル100重量部に対して、10〜1000重量部で
ある。

また、添加する方法は、とくに限定がなく、一
般には前記溶媒と同一の溶媒に溶解した溶液とし
て添加するのが好ましい。

ついで行なう微小粒子の析出・分離は公知の相
分離法に準じる。例えば相分離剤である前記の貧
溶剤としての油脂類を加えて、生体分解性重合体
をコア材料である生理活性物質の表面に、または
コア材料と均一にコアセルベートとして析出させ
室温ないし−20℃迄冷却して析出したコアセルベ
ートを硬化させたのち上澄みを除去したのち用い
た生体分解性重合体およびコア材料として用いた
生理活性物質に対して溶解性を有しない低沸点の
有機溶剤、例えば、脂肪族炭化水素、ｎ−ヘキサ
ン、ヘプタン、ｉ−オクタン、シクロヘキサン、
などで洗浄したのち、得られたマイクロカプセル
またはマイクロスフエアを乾燥して、乾燥自由流
動性粉体とする。乾燥は公知の方法にしたがい風
乾、減圧乾燥または凍結乾燥などの手段を用いる
ことができる。

以下、本発明を実施例および比較例により具体
的に説明する。

実施例 １ 予め平均粒子径が100μとなるように粉砕した
５−フロロウラシル（三井東圧化学製）１ｇを、
ポリ−D.L−乳酸〔固有粘度値〔η〕＝0.53…フエ
ノール／トリクロロフエノール＝10／７（重量比）
の混合溶剤中30℃に於ける濃度0.5％で測定〕の
3w／ｖ％のジクロルメタン溶液100ml中に撹拌し
ながら分散させた。これに、ポリビニルピロリド
ン〔GAF社製、商品名Plasdone Ｃ−30〕の
3w／ｖ％のジクロルメタン溶液100mlを撹拌下に
加えて、５−フロロウラシルのサスペンジヨンを
作成する。撹拌下に、大豆油50mlを徐々に加えた
のち、０℃迄冷却して30分間放置し５−フロロウ
ラシル表面へポリ−D.L−乳酸のコアセルベート
の析出およびコアセルベートの硬化を行なわせ
る。そののち、上澄み液をデカンテーシヨンで除
去し、ｎ−ヘキサン100mlで３回洗浄したのち、
減圧下に溶剤を除去乾燥して自由流動性のポリ−
D.L−乳酸被覆、５−フロロウラシルのマイクロ
カプセルを得る。得られたマイクロカプセルは不
都合な凝集および融着傾向がまつたく認められ
ず、ほぼコア材料として用いた５−フロロウラシ
ルの形状どおりの単分散マイクロカプセルであつ
た。

実施例 ２ あらかじめ50μの平均粒子径を有するように粉
砕された１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フ
ロロウラシル２ｇをポリ−D.L−乳酸〔固有粘度
値〔η〕＝0.71〕の2.5％ジクロルメタン溶液200
ml中に分散させたのち、ポリビニルピロリドン
〔GAF社製、Plasdone Ｃ−15〕のジクロルメタ
ン1w／ｖ％溶液を撹拌下に加えて、１−（２−テ
トラヒドロフリル）−５−フロロウラシルのサス
ペンジヨンを作成した。

撹拌下に油200mlをゆつくり添加したのち、系
を−５℃迄徐冷して１時間撹拌放置して１−（２
−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシル表
面へのポリ−D.L−乳酸のコアセルベート析出お
よびコアセルベートの硬化を行なわせた。そのの
ち上澄み液を除去し、ｎ−ヘプタン100mlで３回
洗浄したのち、凍結乾燥して自由流動性のポリ−
D.L−乳酸被覆１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フロロウラシルのマイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは、不都合な凝集およ
び融着等が認められないものであつた。

実施例 ３ ５−フロロウラシルにかえて、マイトマイシン
−Ｃ〔協和発酵(株)製〕を用いた以外は実施例−１
と同様に処理して、自由流動性のポリ−D.L−乳
酸で被覆されたマイトマイシン−Ｃのマイクロカ
プセルが得られた。

比較例 １ 50mlのトルエン中に1.0ｇのポリ−D.L−乳酸
〔固有粘度〔η〕＝0.53〕の溶液をドライアイス−
イソプロパノール浴中で約−65℃に冷却した。予
め平均粒子径が100μとなるように微粉砕された、
５−フロロウラシル0.5ｇを前記重合体溶液中に
160rpmでかきまぜながら分散させた。

イソプロパノール（150ml）を分散液に最初の
50mlに対して１時間、残りの100mlに対して0.5時
間を要して滴下したところ、５−フロロウラシル
の周囲にポリ−D.L−乳酸のコアセルベートが析
出した。しかしながら、ドライアイス浴を除去し
て系を徐々に室温に戻す段階で、コアセルベート
同志が軟化凝集をはじめ、室温に戻したところで
は完全に軟凝集体となり目的とする５−フロロウ
ラシルのマイクロカプセルを得ることはできなか
つた。

比較例 ２ ポリ−D.L−乳酸1.8ｇを塩化メチレン40ｇに撹
拌しながら溶解したのち予め平均粒子径が50μと
なるように粉砕された１−（２−テトラヒドロフ
リル）−５−フロロウラシル0.2ｇを加えて撹拌下
に分散させた。

別に酸処理ゼラチン〔宮城化学製、ゼリー強度
250ブルーム〕２ｇを198ｇの水に加え50℃で加温
溶解して１％水溶液を作成し室温迄冷却した。ビ
ーカー中に該ゼラチン水溶液を移し、撹拌下に１
−（２−テトラヒドロフリル）−５−フロロウラシ
ルを分散した塩化メチレン溶液を加え300vpmの
速度で撹拌乳化した。外部より徐々に加温するこ
とにより塩化メチレンを蒸発させたのち、上層の
若干の凝集物を除去し、更に、温水で洗浄、風乾
することにより、粒子径30〜200μの球状粒子を
得た。

しかしながら、このような球状粒子中には、元
素分析の結果、わずか0.1％の１−（２−テトラヒ
ドロフリル）−５−フロロウラシル、を含有して
いるにすぎず、１−（２−テトラヒドロフリル）−
５−フロロウラシルはそれ自身の有するる水溶性
（1.60ｇ／100mlwater at24℃）の由に過半量が水
層に溶出してしまい、目的とする徐放性を有する
微小粒子を得ることができなかつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 生理活性物質をコア材料とし、生体分解性重
   合体を被覆またはマトリツクス材料とする、有機
   溶液系からの相分離法による微小粒子の製造方法
   において、ポリビニルピロリドンの存在下、−20
   〜50℃の温度で微小粒子の析出処理を行うことを
   特徴とする生体分解性重合体を用いた微小粒子の
   製造方法。