JPS5970611A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明に吸収性にすぐれた新規な医薬組成物に関し、更
に詳しくは約２０％以下の絶対吸収効率を有する医薬化
合物とカルシウム拮抗剤とを有効成分としてなる医薬組
成物に関する。

医薬品の投与方法とＩ２ては経口投与が最も簡便かつ一
般的であるが、経口投与した場合医薬品（づ、ときとし
て薬効発現の顕著な差異を生じることがある。この原因
に当該医薬化合物自体の特性１例１＼ えば医薬化合物が消化管内で溶解し難いが化学的あるい
はｆ↓イ素的に分角イされ易いものであるとか。

消化管粘膜を透過ｔ、、　ｓ＋ｔｔいものであるとか或
いは肝臓で代謝をうけるといった理由の他、医薬化合物
の吸収性に関する個体差にも起因することが多く。

例えば医薬化合物のＳ類によってｅ」、その個体間の吸
収効率の差がおよそ２０倍にも達するもののあることが
報告されている（ＣＩ　ｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　
、−１’ｈｅｒ、。

又２．２＋＋９−ａｏｓ　（１９７７Ｌ　１ｂｉｄ、■
、　７（１８−’７１．３（１９７５））。

したがって医薬化合物を経［１投与するにあたっては、
当該化合物の吸収率の良否が薬効発現と密接に関連する
。

本発明者らはかかる状況に鑑み鋭意研究を重ねた結果、
全く意外にも、カルシウム拮抗剤が吸収性の悪い医薬化
合物の吸収効率の改善乃至吸収促進に極めて有効である
ことを見出し本発明を完成するに至った。

即ち、かかる知見に基く本発明によれば、約２０％以下
の絶対吸収効率を有する医薬化合物はカルシウム拮抗剤
と併用することによって消化管等からの吸収性が顕著に
向上し、その優れた薬理効果を発揮するに至る。例えば
塩酸プロフラノロールは約４％の絶対吸収効率を示す医
薬１ヒ合物であるが、この化付物をカルシウム拮抗剤と
の医薬組成物の形でピーグル大に投与すれば塩酸フロプ
ラノロール単独投力群に比べその血「１巧ｃｇ　度を４
倍にまで高めることができる。

本発明において絶対吸収効率約２０％以下の医嗣化合物
とは当該医薬化合物を靜Ｙトと経［−１で各１回投与し
た場合に１１ｔられる未変化の薬物血中濃度一時間曲線
から、それぞれの曲線）面積（Ａｒｅａ　ｕｎｃｏｅｒ
山ｅ　　ｂｌｏｏｄ　　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ／
ｌｉｍｅ　　ｃ＜＋ｒ１ｖｃ、　　以−Ｆ’、ＡＣＬＪ
　　と称する。）即ち、静注時のＡＣ［Ｊ　ｉｖ　、　
　と経口投与時ＡＣＵ四を求め、ついで両数値にもとづ
き式にしたがって求めた数値が約２０以下となるものを
意味シ２．この数値は低ければ経１１投カ薬物の体循環
への移行率も低いことを表わす。

このような絶対吸収効率約２０％以下の医薬化合物と【
７ではｌ待に限定されず、使用するカルシウム拮抗剤と
薬理学的に配合禁忌となるものでない限り如何なる薬効
のものであ−っても用いることができる。例えば（１）
プロフラノロール 〔化学名るｌ−イソプロピルアミノー；ｌ　−（１−ナ
フトキシ）−２−グロパノール〕、インデノロール〔化
学名；１−（７−インデニロキシ）−３−イソプロピル
アミノ−２−プロパツールと１−（１１ンデニロキシ）
−３−イソプロピルアミノ−２−プロパツールの２＝１
の互変異性体〕。

ピンドロール〔化学名；１−（インドール−４−イルオ
キシ）−：）　−（イソプロピルアミン）−２アミ／−
３−（２−クロロ−５−メチル）フェノキシ−２−プロ
パツール〕の如き交感神経ベータ遮断薬、　（ｉｉ＋ド
ーパミン、　Ｎ−Ｌ−アラニルドーパミン〔化学名ｉＮ
−＜Ｌ−アラニル）−８，４−ジヒドロフェネチルアミ
ン）、Ｎ−Ｌ・−イソロイシルドーパミン［−、化学名
量”　　（Ｌ−・イソロイ−′ル）−：Ｌ４＋−シヒド
ロキシフエネヂルアミン、Ｊ。

Ｎ−（Ｎ−アセチルアラニル）−８，４−シェドキンカ
ルボキシフェネチルアミノ、Ｎ−（Ｎ−アセチルメチオ
ニル）　−８，４−ジエＩ・ギシカルポキシフエネチル
アミン、イソグロテレノールの如き交換Ｊｌｌｌ経作用
性力戸コールアミン化合物、、（Ｉｌ＋）ジアゼパム〔
化学名ニア−クロロ−１，３−ジヒドロ−ｌ−メチル−
５−フェニル−２ｌｌ−１，、４−ベンゾジアゼピン−
２−オン〕、クロルジアゼポキ丈イド〔化学名；７−ク
ロロ−２−メチルアミノ−５−フェニル−３Ｈ−１，４
−ベンゾジアゼピン−４−オキシド〕の如き向精神性ベ
ンゾジアゼピン誘導体、（ＩＶ）イソソルバイト・ジニ
トレート、ニトログリセリン、ペンタエリトリトールテ
トラニトレート、亜硝酸アミル等の血管拡張亜硝酸化合
物、　（Ｖ＋（但し、１（は水酸基又は炭素数１〜４の
アルキル基、１ｅは水素原子又は炭素数１〜４のアルギ
ル基を表わし、ｎは１〜３の整数を表わす）で示される
１強心もしくは血糖１糠下作用を有するベンジルアル−
Ｔ−ル誘導体、（Ｖｉ）一般式（但し、Ｒ’％Ｒ’は同
一もしくＶよ異方って水素原子又は低級アルキル基を表
わす） で示される気管支拡張作用を有するテトラヒドロインキ
ノ砂篩導体、　　（Ｖ＋’ｌ）カルバゾクロムスルホン
酸〔化学名士］−メチルー５−セミカルバゾン−（１−
オキソ−２，３，５，６−チトラヒドロインドール＝２
〜スルホン酸〕、アドレノクロムモノアミノグアニジン
メタンスルホン酸の如きカルバゾクロムもしくはアドレ
ノクロム系止血桑、　（ｖｍ）臭化チメビジウム〔化学
名１１．ｌ−ジメチル−５−メトキン−８−（ジチュー
ン−２−（ルメチレン）ピペリジニウムプロミド〕の如
き鎮痙系、　（ｉＸ）ヒベンズ酸チペピジンｒ化学名る
３−（ジー２−チェニルメチレン）−１−メチルピペリ
ジン・２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−ベンゾエー
ト〕、クエン酸チベピジン〔化学名；３−（ジー２−チ
ェニルメチレン）−１−メチルピペリジン・サイトレー
ト〕の如き鎮吐薬ＩＸ）５−フルオロウラシル、１−（
２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラシルの如
き抗Ｉｌ！ｌ！瘍薬等をいずれも本発明の目的に用いる
ことができる。これらの薬剤は遊離の化合物のみならず
薬理的に許￥−ダし得る塩の形であっても好適に用いる
ことができる。かかる薬理的に許容し得る塩としては例
えば当該医薬化合物自体の性質１例えば当該化合物のＩ
）Ｉｌやあるいは分子内に有する官能基の種類によって
一様ではないが塩酸塩、硫酸塩の如き無機ｌ貸塩、クエ
ン酸塩。

酢酸塩、シュウ酸塩の如き有機酸塩、ナトリウム塩、カ
リウム塩の如きアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネ
シウム塩の如きアルカリ土類金ｂＡ＋ｍ等があげられる
。又その投与量もそれ自体公知の各薬剤の治療上有効と
される投θＭであればよく特に限定されない。−ヒ記の
６桑へ１１のうち好ましい医薬化合物を例示場−れば、
プロプラノ１フール、ピンドロール、ドーパミン、Ｎ−
（Ｎ−アセチルアラニル）−３，４−ジェトキシカルボ
キシフェネチルアミン（ＣＡ−］と称する）、Ｎ−（Ｎ
−アセチルメチオニル）−３，４−ジェトキシカルボキ
シフェネチルアミン（ＣＡ−２と称する）、ジアゼパム
、イソソルバイト・ジニトレ−１・、α−（３゜４−ジ
メトキシフェネチルアミノメチル−４−ヒドロキシベン
ジルアルコール（ｓｓ　Ａ　−１ト称−ｔル）。

α−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノメチル−：
（−ヒドロキシベンジルアルコール（ｊ３Ａ−２と称す
る）、α−〔（α−メチル−８，４，５−１リメトキシ
フエネチルアミノ）メチルクー２−ヒドロキシベンジル
アルコール（Ｂ　Ａ　−ｓ　ト称−ｆル）。

トリメトキノール〔化学名ｉ　１−　（３，４，５−ト
リメトキシベンジル−６，７−シヒドロキシー１．２゜
３．４−テトラヒドロイソキノリン）、　　ｌ−（８，
４，。

５−トリメトキンペンシル）−５，７−シヒドロキシー
１，２．８．４・−Σ−トラヒドロ・１ソギノリン（■
見−１と称する）、カルバゾクロムスルホン酸ナトリウ
ム、臭化チメビジウム、ヒペンズ酸チベビジン、５−フ
ルオロウラシル又はそれらの薬理的に許容し得る塩をあ
げることができる。

一方２本発明においてカルシウム拮抗剤とはＣａ＋の細
胞内流入を抑制することにより平滑筋の弛緩と心筋収縮
抑制をもたらしうる医薬化合物を意味する。このような
カルシウム拮抗剤としては」二記定義に含まれるもので
あれば特に限定されないが。

とりわけジル、チアゼム〔化学名ｉ　”　　３−アセト
キシ−シス−２，３−ジヒドロ−５−（２−（ジメチル
アミノ）エチル）　−２−（Ｐ−メトキシフェニル）−
１，５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン〕もしく
はその薬理的に許容し得る酸（１加塩を用いるのが好ま
しくかかる酸付加塩と［７て１−例えば酢酸塩、シュウ
酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ア
スパラギン酸塩の如き有機酸塩、塩酸塩、臭化水素１酸
塩、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩の如き無機酸塩があげ
られる。

また本発明に係る医薬組成物において、絶対吸収効率約
２０％１ソ、下の医薬化合物及びジルチアゼムもＬｌｊ
、その酸伺加塩は、それぞれ医薬用途に供する投−り量
の範囲で適宜増域１して用いることができ、またジルチ
アゼムも［７〈はその酸（＝ｊ加塩についてはさらにそ
れより低用量にても用いることができる。このような各
成分うち、絶対吸収効率が約２０％以下である医薬化合
物の投与量（Ｆｎｙ／ｄａｙ／ｂｏｄｙ　）を具体的に
例示すれば例えば塩酸ピンドロール約：Ｉ〜１５．塩酸
プロプラノロール約１５〜９０、塩酸ドーパミン約２　
（＋　＋１〜］（１！１０　、　ＣＡ−１化合物約５１
〜：ＨＨ１ｆｌ　、　ＣＡ　−２化合物約５０（１〜、
’（０００。

ジアゼパム約４〜２υ、イソソルバイト・ジニ）・レー
ト約１５〜４０．ＩＩＡ−］化合物約５〜５（１，ＢＡ
−２化合物約４．〜ＱＱ、ｌ５Ａ−３化合物約５〜６（
）。

塩酸トリメトキノール約４・〜１２．ＩＱ〜１化合物約
２〜１２．カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム約３０
〜１１０．臭化ヂメピジウム約５０〜１００．　　ヒベ
ンス酸チベヒシン約６０〜１５０．５−フルオロウラン
ル約１０＋１〜３００の範囲で適宜用いることができる
。

一方、これら薬剤の吸収効率を、＋′１１めるＬ１的で
用いるジルチアゼムもしくはその酸イ：１加塩ハ約５〜
ｒｉ００　Ｎｙ／′ｄａｙ　／ｂｏｄｙ　、　　とりわ
け約２ｎ　〜３６ｏ　ｍｇ／ｄａｙ／ｂｌ）ｄｙの範囲
で使用するのが好ましい。

本発明において絶対吸収助層、（約２０％以下の医薬化
合物とジルチアゼノ、もｃ、　＜　４：よその薬理的に
許容し得る酸伺加塩との配合比率ｔ、Ｊ：　ｆｆｌ４　
ｆｆｌする医薬化合物の桑効の強さ及び本発明に係る医
薬組成物の使用目的などによって変動するが、一般的に
ｔ；１、絶対吸収効率約２１）％以トの医薬化合物とジ
ルチアゼノ・もしくはその酸付加塩とが重４，１比で］
　：　２［１〜］　（＋　（＋＝１．好ましくは］　：
　１００〜５（１：ｌ、より９１寸しくは２：１００〜
２０：１の範囲となるような配合比率で用いるのが適当
である。例えば塩酸ジルチアゼムｌ′Ｍ量部に対する好
ましい配合比率（いずれも重量部で示す）を例示すれば
、塩酸プＴ−・プラノロール約（）、２〜８とりわけ０
．２５〜（１，７５、塩酸ピンドロール約０．０３〜（
）、６とりわけｏ、ｒｎ、〜０．１５　、塩酸ドーパミ
ン約２〜４・０とりわけ２〜１０．Ｃ／ｌ−１化合物約
に〜１００とりわけ８〜２５．ＣＡ−２化合物約６〜ｉ
ｏｏとりわけ８〜２５．ジアゼパム約（１，０４〜０．
８とりわけ（１，（１（３〜０．２．イソソルバイト・
ジニトレート約０．１１８〜；３とりわけ（）、１〜０
．８．１３　Ａ　−１化合物約０．１〜１とりわけ＋１
．＋４噛〜１１，２５　、　１３　Ａ−２化合物約０．
１２〜０．８とりわけ（１，１７〜０．２．　ＩＳ　Ａ
　−３化合物約０．１２〜１とりわけ０．１７〜０．２
５．塩酸トリメトキノール約０．０２〜０．８とりわけ
０．０：３〜０．２．　Ｉ　Ｑ　−１化合物約１１．１
１２４．〜０．４嗜とりわけ（ＬＯ８〜０．１．カルバ
ゾクロムスルポン酸ナトリウム約０．２〜６とりわけ０
．５〜１．５．臭化ヂメビジウム約０．１８〜１８とり
わけ０，２５〜４・、５．ヒベンズ酸チペピジン約０．
３〜１４゜とりわけ０．４・〜４１．５−フルオロウラ
シル約０．６〜２０とりわけ０．８〜５の範囲で用いる
のが好まし２い。

本発明の医薬組成物は消化管からの吸収を目的と【７た
ものであれば例えば経ロ投力、経直腸投力。

注腸投与のいずれの膜力方法で用いてもよい。又。

投与剤型も錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、細粒剤。

座剤、溶液、シロップ、乳剤、エリキシル剤、けん濁剤
、リモナーデ剤等種々の剤型を採用し得る。

更にこれらの製剤化に際しては通常この分野において用
いられる医薬担体をいずれも好適に用いることができ１
例えば結合剤（ンロッグ、アラビアゴノ４．ゼラチン、
ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）
、賦形／ｉｌｌ　（乳糖、ショ糖。

コーンスターチ、す〉′酸カリウム、ソルビット。

グリシンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、
タルク、ポリここチレングリコール、ンリカなど）、崩
壊剤（バレイショテンブンなど）、湿旧剤（ラウリル硫
酸すトリウム々と）、ビ・１へ薬基剤（カカオ脂、ラウ
リン脂、マクロゴール、グリセロゼラチン、イムノ・ウ
ゼン、水溶性高分子基剤など）の他、香料、矯味剤１着
色剤、光滑仕剤等を用いることができる。

さらに１本発明の医薬組成物は単一の製剤として投与す
ることを必須とするものではなく、絶対吸収効率約２０
ｚ以下の医薬化合物とジルチアゼｌ、もしくはその塩を
全く別々に製剤化のうえ投与する方法１例えば両者を別
個に四〜剤型又ｔＪ、異なる剤型に製剤化し、それらを
適切なユニノ］・・ドース・パック等に包装する方法等
を採用することもできる１、 十記のθ１１き本発明の医薬組成物はＩＫ！（ハ）・１
１及収効率約２（）％以上の医薬化合物がカルシウム拮
抗剤と併用される結果、当該吸収４ノ率の悪い医薬化合
物の消化管からの１吸収が顕著に向」二し、そのため当
該医薬化合物を単独投り［また場合に比較（２て、当該
医薬化合物の血中法度が顕著に上昇し、バ・イオアベイ
ラビリティーを改善することができるという特徴を有す
る。しかも本発明の組成物を膜力した場合には従来から
問題となってきた被投与個体間の差を減少せ（〜めると
いう効果も併せ有する。

更に好オしい作用としては、ジルチアゼムが冠循環増強
作用を有するものであることから、アドレナリン作動性
β−遮断剤たる塩酸プロプラノロールをジルチアゼムと
ともに用いれば、プロプラノロールに起因する心臓の搏
出鼠の減少とジルチアゼムに起因する冠状動脈拡張作用
との相加的効果が発揮され、又ジルチアゼムとα−（３
，４、−ジメトキシフェネチルアミ、ツメチル−４−ヒ
ドロキシベンジルアルコールを併用した場合には１両化
合物の心拍作用が相殺（７合い、心拍数の大きな変動を
伴なうことなく治療が行なえるという利点ケも得ること
ができる。

以下、実験例、実施例により本発明を更に詳４１＋に説
明する。

実施例 虚血性心疾患患者（１０名目′Ｃ★・」シ塩酸フロフラ
ノロール２Ｏｎ＆及び塩酸ジルチアゼム３（ＩＩＷ／か
らなる組成物を１１１３回、４１１間連続投匈（７た。

その結果、血漿中プロプラノロールＪ’；”ｒ度は平均
９Ａ、’７ｍ９／肩ｆを示した。一方同一患者（１０名
）に塩酸プロプラノロール２０〜をｊｐ独で１１１３回
、４０間連続投Ｉｊした鳩舎の血漿中グログラノロール
濃Ｊすは　平均２４．７　＃Ｉ／Ｉｉであった。この結
果から知れる通り　Ｊ′Ａ７、酸プロプラノロールと塩
酸ジルチアゼムとから成る組成物膜力群ではプロプラノ
ロールの血漿中濃度が改善されていたことＶよ明らかで
ある。

実施例 ２４時間絶食させた平均体重１２ｋｑの雄ビーグル人（
１群４匹）に（１）塩酸プロプラノロール４ｏｍｙとジ
ルチアゼム塩酸塩：＋ｎｍｙからなる組成物、　ＩＩ）
塩酸プロプラノロール４（）りとジルチアゼム塩酸Ｊｉ
、６０ｑからなる組成物及び対照として（出）塩酸プロ
プラノロール４０Ｍ／をそれぞれ投カシア、血漿中のプ
ロプラノロールの濃１■とを経時的に測定（７た。その
結果は第１図に示す通りである。この結果から、ジルチ
アゼムと共に投与した場合、塩酸プロプラノロールの吸
収が改善されていることが明らかである。

実施例 ピーグル犬（１群２匹）にα−（３，４−ジメトキシフ
ェネチルアミノメチル）−４−ヒドロキシベンジルアル
コール地酸塩２０’＆とジルチアゼム塩酸塩６０りとか
らなる組成物を投与し血漿中濃度を経時的に測定［７た
。

対照群と［７てピーグル大（１群２匹）にα−（３゜４
−ジメトキシフェネチルアミノメチル）−４−ヒドロキ
シベンジルアルコール塩酸基２０〜を投与した場合の血
漿中濃度を同様に測定し」二記組酸物投与群のそれと比
較した。

結果は第２図に示す通りでありジルチアゼムと併用投与
した場合にｌＳｔ桑削り吸収が大きく改善されることが
明らかである。

実施例 ピーグル大（雄性、１群３〜ン（すｎ）に対［７絶対吸
収効率が２（）％以下の医薬化合物と（７て下記第１表
に示す医薬化合物とジルチアゼｌ、塩酸塩からなる医薬
組成物を投与し、又対照と（７て医薬化合物単独でピー
グル人（Ｊｏｌｔ性、１群３〜ト（頭）に投−りし７た
。これらの場合の血町↓中の各医薬化合物の濃度を測定
しジルチアゼムの吸収促伍効果を確認（〜だ。

結果は下記第１表に示す通りである。

第１表 （注）吸収促進効果ｄ、下記により求めた。

ｆｉｌ　ｇ　血漿中濃世−Ｖよノツプ（・・（ゾクロム
スル７１；ン酸ナトリウム及びヒベンズ酸チベピ・ジン
ｔどついては高速液体クロマトグラフィー、！１峻〕゛
ロゾラノロールについてはガークロマトグジフィーによ
り測定し、それ以外は′ｌ■・Ｃデンシトメトリーによ
り測定１７て求めた。

実施例１ 〈処方〉 塩酸グログラノロール　　　　　　１５．Ｏｆ塩酸ジル
チアゼム　　　　　　　　Ｏｆｌ、０１デングン　　　
　　　　　　　　　２０．（ｌｙ乳糖　　　　　　　　
　　　　　　１９４．、＋１　！ポリビニルピロリドン
　　　　　　　１０・０ダステアリン酸マグネシウム　
　　　　０．７ｙ含水ケイ酸　　　　　　　　　　　　
０・３ｙ合ｉｆｉ、　　　　　　　　　　　　　　ａｏ
ｏ　　ｙ上記成分を混合（７，ポリビニルピロリドンの
アルコール溶液と混合し湿式造オ＼′ｌ法によ一ツー〔
混練造粒（７，乾燥して顆粒とする。ついでステｒ　Ｉ
Ｊ　７酸マグネシウム、含水ケイ酸を加え、カブセル充
填機にて３［）Ｏｒｒｒｙを充３ＱＩ　してノツプセル
剤を得る。

実施例２ く処方７〉 塩酸プログラノｒｆｆ−ル　　　　　　　２０．ｔ）　
ｇ塩酸ジルチアゼム　　　　　　　　　３０．Ｏｆデン
プン　　　　　　　　　　　　Ｈｌ、Ｏｆ乳糖　　　　
　　　　　　　　　　１２２．８９ポリビニルピロリド
ン　　　　　　　　＋３．０１上記成分を混合し、ポリ
ビニルピロリド／のアルコール溶液と混合し湿式造粒法
によって混練請判７．乾燥して顆粒とする。次いでステ
アリン酸マグネシウムを加え、打錠機で直径８卯、重粘
１１）ＯＭｆの錠剤とした。

実施例８ 実施例１において塩酸グロノ゛ラノロールｉｒイ（えて
１λλ酸ピンドロールを用いることＩ′ｃより塩酸ピン
ドロール及びジルチアゼノ・を含有−すイ）プＪフ“セ
ルｙＩｌｌを得た。

実施例４ 〈処方〉 塩酸　ト　　リ　メ　　ト　キ　ノ　−　ル　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　３．０　ｙ塩酸ジル
チアぞム　　　　　　　　　５ｔ１．＋１９乳糖　　　
　　　　　　　　　　　１．１５．＋１ｇポリビニルピ
ロリドン　　　　　　　　６．（ｌｌｉ’ＣＭＣカルシ
ウム　　　　　　　　　２４１．５１ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　１．５ｇ合言、、　　、−２００１
／ 塩酸トリメトキノール、塩酸ジルチアゼムおよび乳糖ヲ
ポリビニルビロリドンのアルコールと混合し湿式造粒法
によって混練造粒．乾燥し，て顆粒とする。次いでステ
アリン酸マグネシウム。

カルボキシメチルセルロースカルシウム打錠機で直径８
−、重積２００■の錠剤とした。

気管支喘息等の緩）す住イｊ用な，効．！４′：のＭ（
、ソｙな吊ＩＩ酸物が１１ｔられる。

実施例５ く処方〉 ヒベンズ酸チペビジン　　　　　　　２．（ｌｆクエ／
ｒ＃！ジルチアゼム　　　　　　　２．３ｙり４．〔水
ブドウ糖　　　　　　　　　　７０．Ｏ　ｆ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　２３．Ｏｆヒドロキシプロピ
ルセルロース　　　　１．０ｇフマル酸−ナトリウ，，
　　　　　　　　　１，０１７含水ケイ酸　　　　　　
　　　　　　　０・３ｙ香料　　　　　　　　　　　　
　　　ｊＣ箸．Ｍ″合計　　　　　　　　　　　　　１
＋）＋１　　９上記成分を混合し，ノ・イドロキシフ゛
ロピルーヒノトロースのアルコール溶液と混合し湿式造
粒ｖｔｌてよって混練造粒，乾燥してＷｌ．１粒とし，
含水ケイ酸。

香料を加えドライシロ・ンブ用顆粒を得た。

実施例（１ 〈処方〉 ５−フルオロウラシル　　　　　　　５０．（ｌｆ塩酸
ジルチアゼム　　　　　　　　１００．０　ｆ合ｍｌ’
　　　　　　　　　　　　　　］ａＯｏ　　ｆ微粉末を
添イ・１して約２０分開胸等に混相する。得られた混合
物を坐剤成型用金属鋳型に注ぎ、室温で放冷する。１坐
剤１．６ｙ中に５−フルロオウラシル５ＯＮと塩酸ジル
チアゼム１００〜を含有する制癌剤を得る。

実施例７ 実施例４　ニおいて塩酸トリメトキノールに代、えて１
１−　］　　（３，４，５−トリメトキシベンジル）−
５，７−シヒドロキシー１．２．　Ｌ　４−テトラヒド
ロイソキノリン・塩酸塩を用いることにより当該医薬化
合物を含有する錠剤を得た。

実施例８ く処方〉 Ｎ−（Ｎ−アセチルメチオニル）−３，４−ジェトキシ
カルボキシフェネチルアミン（ｔ；　Ａ　−２（１ｓ合
物）　　　　　　　　　２００．Ｏｆ、頃酸ジルチアゼ
ム　　　　　　　　］、ｆ３０．（ｌ　ｙデンプン　　
　　　　　　　　　　　［０，０，ｆポリビニルピロリ
ドン　　　　　　　１５．Ｏｆをポリビニルピロリドン
のアルコール溶液と混合（〜湿式造粒法によって混線造
粒、乾燥して顆粒とする。次いでステアリン酸マグネシ
ウムを加え。

カプセル充填機にて５１０〜を充填しカプセル剤をイｌ
る。

実施例９ 上記においてＣＡ−２化合物に変えてＮ−（Ｎ−アセチ
ルアラニル）−８，４−ジェトキシカルボキシフェネチ
ルアミン（ＣＡ−１化合物）を用いることにより、該化
合物を含有するカプセル剤を得る。

実施例 〈処方〉 ドーパミン塩酸ｊ丸　　　　　　　　　：（（］（１，
Ｏｇ塩酸ジルデアゼム　　　　　　　　ｔｏｏ、ｏ　ｙ
デンプン　　　　　　　　　　　　　７９．Ｏｆポリビ
ニルピロリドン　　　　　　　　１Ｇ、Ｏｆステアリン
酸マグネンウノ、！’ｉ、（１ｇ合計　　　　　　　　
　　　　　　５ｔＫ　　９ドパミン塩酸地、塩酸ジルチ
アゼｌ、およびデンプンをポリビニルピロリドンのアル
コール溶液と混合し湿式造粒法によって混線造粒、乾燥
（７て顆粒とする。次いでステアリン酸マグネシウムを
加え、カプセル充填機にて５００’ｌｙを充填しカプセ
ル剤を得る。

実施例］１ 〈処方〉 α−（３，４−ジメトキンフエネチルアミンメチル−４
−ヒドロキシベンジルアルコール（ＩｓＡ　−１化合物
）　　　　　　　　　　１００．１）　ｆ塩酸ジルチア
ゼム　　　　　　　　　５（１，０ｇデ／プン　　　　
　　　　　　　　５０．Ｏｆ結品セルロ＝−ス　　　　
　　　　　ＩＪＯ２，（ｌ　ｆステアリン酸マグネシウ
ｌ、　　　　　８．０ｙ合計　　　　　　　　　　　　
　１２００　　ｆ上記成分ケ混合直打用処方とＬ　！Ｊ
錠機で直径７門９重柘１２０〜の錠剤とした。

実施例１２〜１３ 上記実施例１１においてｌ５Ａ−］化合物に代えて。

α−（８，４−′）メトキシフェネチルアミノメチル−
３−ヒドロキシベンジルアルコール（ＩＳＡ−２化合物
）、α−〔（α−メチル−８，４，５−トリメトキシフ
ェネチルアミノ）メグール〕−２−ヒドロギシベンジル
アルコール（Ｂ　Ａ　−３化合物）を用いることにより
、１３Ａ−２化自物、ｌ５Ａ−３化合物をそれぞれ含む
錠剤を得る。

実施例１４ く処方〉 カルバゾクロムスルホン酸ナトリウム　８０．Ｏｆ塩酸
ジルチアゼム　　　　　　　　　１３０．Ｏｆ結晶セル
ロース　　　　　　　　　２０７．Ｏｆ合＃ｌ３ｏｏ　
　ｙ 」１記成分’ｐｃ　Ｔｋｂ　ｆｉシ＊　カプセル充填（
幾にｉ　３（１０ｍＶ宛カフセルに充填することにより
カプセル剤ヲ得る。

実施例１５ く処方７〉 イソソルバイドジニトレート　　　　２（１，０１塩酸
ジルチアゼム　　　　　　　　　６（１，１）　ｆ乳糖
　　　　　　　　　　　　　　１３５．０　ｆ硬化ヒマ
シ油　　　　　　　　　　　４０．Ｏｆステアリン酸　
　　　　　　　　　　２２．０ｙステアリン酸マグネシ
ウム　　　　　３．Ｏｆ合唱　　　　　　　　　　　　
　　２８０ｙ上記成分を混合し、加熱造粒混合機にて混
練造粒して顆粒とする。ついでステアリン酸マグネシウ
ムを加え打錠機で直径９鴎１重量２８０りの持効性錠剤
とした。

【図面の簡単な説明】

第１図はピーグル人に塩酸プロフラノロールを単独で、
或いｔよ塩酸ジルチアゼムと共に投与した場合の血漿中
フロフラノロール濃度の経時的変化（Ｉｉｉ　） ルチアゼムと共に投カした場合のプロフラノロールの＋
ｆ＋１漿中濃ｔＭ−全表わす。第２図はピーグル大にα
−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノメチル）−４
−ヒドロキシベンジルアルコール（Ｂ　Ａ　−１化合物
）堵酸塩の単独投ちと塩酸ジルチアゼムとの併用投与の
それぞれの場合におけるＢ　Ａ　−１化合物の血漿中ｄ
Ａ度の経時変化合・表ゎ［７，同（ｉ）は単独投与時（
１１）は併用投与時の血１１Ｑ中濃度をそれぞれ表わす
。 語　１　図 投与ｆ（時閉　　゛（脱） 悟　２　口 イク；、ト　　　イ（呼　　間　　　　　　　　（Ａ−
＞自発手続補正書 昭和メ了年ノ月ノθ目 特許庁長官殿 ３、？＋ｌｉ　、＋Ｉ：をずろ者 Ｌｌｉ件との関係　特許出願人 人ｊ口１！Ｉ（ｉ大阪重重りメ道修町３１’ｔ’１２１
番川Ｉ（〒５４１）（２９５）　ＩＩＩ辺製薬株式会社 代表者松原一部 ４、代理人 大阪府大阪市（定用区加島３ｊ″１」１６番８９号（〒
５３２）５、補１１：により増加する発明の放 油　　正　　の　　内　　容 １、明細舛第４頁１１行目、１２行目及び１３行目の 「ＡＣｕ」を 「ＡＵＧＪ　　に訂正する。 ２、　同第６頁下から１行目の 「水酸基」　を 「水素原子」　に訂正する。 ３、同第７頁５行目（但し、化学構造式は１行と数える
）の〔Ｊ［〕で示される化学構造式を下記の通り訂正す
る。 Ｎ！ ４、同第１６頁１０行目の ｒ３４．７”ＩＦ／ｍ／Ｊを ｒ　３４．７　ｎＰ／ｍ／　Ｊ　　に訂正する。 ５゜同第１６頁１４行目の ｒ　２４．７　ｒｎｐ／ｍｔ　」ヲ ｒ　２４．７　ｎＶ−／ｍｌ　Ｊ　　に訂ｉピする。 自発手続補正書 昭和３−に年／ρ月−２１１１ １，１１件の表示 ２、発明の名称 ３、　ｈｌｉ市をする者 ・１１件との関係　特許出願人 大１９／府大阪市！Ｊ！区道修町３ｊ目２１番地（〒５
４１）（２９５）　ＩＩＩ辺製薬株式会社 代表者　松　原　−部 ４、代理人 大阪府大阪市淀川区加島３　Ｊ’ｌＪ　１６呂８９ぢ（
〒５３２）う、補１１：により増加する発明の数 補　　正　　の　　内　　容 １．明細ｒ）第１頁５行目乃至第２頁１０行目の特許請
求の範囲の欄を下記の１１り訂正する。 「（１）絶対吸収効率が約２０％以下の医薬化合物とカ
ルシウム拮抗剤とを有効成分として成る医薬組成物。 （２）　　カルツウｌ−清抗剤がジルチ゛ｒゼムもしく
はその４浬的に許容し得る酸付加塩である特許請求の範
囲第１項記載の医薬組成物 （３）絶対吸収効率約２０％以下の医薬化合物がプロプ
ラノロール、ドーパミン、（Ｎ−アセチルアラニル）−
３，４−ジェトキシカルボキシフェネチルアミン、Ｎ−
（Ｎ−アセチルアラニル）−３，４−ジェトキシカルボ
キシフェネチルアミン、ジアゼパム、インソルバイト・
ジニトレート、α−（３，４−ジメトキシフェネチルア
ミノメチル−４−ヒドロキシベンジルアルコール、０ｌ
−（３，４−ジメトキシフェネチル／アミノメチル−３
−ヒドロキシベンジルアルコール。 （Ｍ　−（（Ｑｌ−メチ）Ｌｔ　−３，４，５−ト１．
１　メトキシフェネチルアミノ）メチル」−２−ヒドロ
キシベンジルアル：１−ノ「１．トリメトホノーｐし、
１−（３，４，５−１−リメトキシベンジル〕−５，７
−シヒドロキシー１．２．　？、、　４−千トう［−ド
［１イソキノリン、カルバゾクロムスル、ｈンｐ、’９
　、　、ｆ％化チメピジウム、ヒペンズ酸チペピジン、
５−フルオロウラシル及びそれらの薬理的に許容し得る
塩からなる群より選ばれる医薬化合物である特許請求の
範囲第１項又は第２頃記戦の医唱組成物。。 ２、同第４頁１１行目の Ｉ：　ｔｉｍｅ　ｏｏｕｖｅ　Ｊを ［ｔｉｍｅ　ｃｕｒｖｅ　Ｊ　　に訂正する。 ３、同第５頁５行目乃至下から４行１］の［インデノロ
ール〔化学名　・・・・（略）・・・・・・・・キシ−
２・−プロパツール５〕」を削除する。 ４、同第６頁１０行目乃至１３行目の ［クロルジアゼ・・・・・（略）・・・・・オキシド」
を削除する。 ５、同第６頁１５行目乃−ｉ、１６行目の「ペンタエリ
トリ　トールテトラニトレート」を削除する。 ６、同第７頁下から４行目の ［酸］　を 「酸塩」　に訂正する。 ７、同第８頁８行目乃至９行目の ［１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウラ
シル」 を削除する。 ８、同第９頁３行目乃至４行目の 「ピンドロール」　を削除する。 ９、同第９頁１０行目及び１２行目の 「アミノメチル」　を 「アミノメチル）」　に訂正する。 １０、　　同第１１頁９行目乃至１０行目Ｑ）「塩酸ピ
ンドロール約３〜１５．」　を削除す６゜つ １１、同第１２頁下から４行目乃至下から３行目の［塩
酸ピンドロール・・・・・０．１５．Ｊを削除する。 １２、同第１２頁最下行を下記の＋１１り訂正する。 ［１〜１００とり４）す１〜２５．ＣＡ−２化合物約１
」 １３、同第１３頁１行目の 「とりわけ８〜」　を 「とりわけ１〜」　に訂正する。 １４、同第１３頁４行目及び６行目の ＩＯ，２５Ｊを １”０．５Ｊ　　に訂正する。 １５、同第１３頁５行目の ｒｏ、２Ｊを ｒｏ、５Ｊ　　に訂正する０ １６、同第１３頁１２行目の 「０．６〜」を 「０．２〜」　に訂正する。 １７、同第１３頁１３行目の １０．８〜」を 「０．３〜」　に訂正する。 １８、同第１９頁５行目乃至６行目（但し、吸収促進効
果を求める式は全部で１行と数える。）の「塩酸プロプ
ラノロール」　を 「ジアゼパム」　に訂正する。 ２０、　　同第２１頁６行目及び同第２３頁下から９行
目の 「実施例４　」　を 「実施例　３　」　に訂正する。 ２１、同第２２頁３行目の 「実施例　５　」　を 「実施例　４　」　に訂正する。 ２２、同第２２頁下り）ら３行目の 「実施例　６　」　を 「実施例　５　」　に訂正する。 ２３、同第２２頁下から１０行目の 「実施例　７　」　を 「実施例　６　」　に訂正する。 ２４、同第２３頁Ｆから４行目の １”実施例　８　」　を 「実施例　７　」　に訂正する。 ２５、同第２４頁下から８行目の 「実施例　９　」　を 「実施例日　」　に訂Ｉピする。 ２６、同第２４頁下から２行目の 「実施例　１０　Ｊ　　を 「実施例　９　」　に訂正する。 ２７、同第２５頁下から８行目及び第２６頁７行目〔但
し、横線は１行と数える（以下、同）コの「実施例　１
１」　　を 「実施例　１０」　　に訂正する。 ２８、同第２５真下から３行目の ｒ５０．０５’Ｊを ｒ　２５０．０　＠　Ｊ　　に訂正する。 ２９、同第２５頁最下行の ［９９２，０！　Ｊを ［７９２，０ｙ−Ｊ　　に訂正する。 ３０、同ｆｆ１２６頁６行目の ［実施例　１２〜］３−１　を ［実施例　１１〜１２　　Ｊ　　に訂正する。 ３１、同第２６頁下か【−８ｔＮＪの 「実施例　１４」　　を 「実施例　１３」　　に訂正４″る。 ３２、同しＪ２７２７頁４行 目実施例　１５」　　を 「実施例　］４」　に訂正する。 １．１・ｌ−ｌ、Ｈ，ｌ　ＶＩ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ）絶対吸収効率が約２０％以下の医薬化合物とカルシ
   ウム拮抗剤とを有効成分と１．て成る医薬組成物。 ２）カルシウム拮抗剤がジルチアゼムもしくはその薬理
   的に許容し得る酸付加塩である特許請求の範囲第１項記
   載の医薬組成物 ：（）絶対吸収効率約２０％以下の医薬化合物がグロプ
   ラノロール、ピンドロール、ドーパミン、（Ｎアセチル
   アラニル）−８，４−ジェトキシカルボキシフェネチル
   アミン、Ｎ−（Ｎ−アセデルメチオニル）　−３，４−
   ジェトキシカルボキシフェネチルアミン、ジアゼパム、
   インソルバイト・ジニトレート、α−（３，４−ジメト
   キシフェネチルアミ／　メ−ｆ−ルー４．−ヒドロキシ
   ベンジルアルコール。 α−（３，４−ジメトキシフェネチルアミノメチル−３
   −ヒドロキシベンジルアルコール、α〜〔（α−メチル
   −３，４，５−トリメトキンフェネチルアミン）メチル
   シー２−ヒドロギシベンジルアルコール、トリメトキノ
   ール、　　１　　（３，４，５−トリメトキシベンジル
   ）−５，７−シヒドロキシー１．２゜８．４．−テトラ
   ヒトロインキノリン、カルバシクロに許容し得る」Ｕか
   らなる群より選ばれる医薬化合物である／１ヶ許請求の
   範囲第１項又は第２項記載の医薬組成物２、