JPS5970683A - １，３−ジオキソレン−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規１．３−ジオキソレン−２−オン誘導体に
関する。

本発明者らは、一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子または水素原子を、Ｒは保時
基で置換されていてもよいアミノ酸残基（エステル結合
ンを示す。〕で表わされる１、３−シオキソレンー２−
オン誘導体を創製することに成功すると共に当該化合物
（１）が、たとえばペニシリン、セファロスポリン、そ
の他の薬物のプロドラッグの原料として有用であること
を見出して本発明を完成した。

即ち、本発明は化合物ｉｌｌを提供するものである。

一般式＋１）に関してＸにおけるハロゲン原子としては
、塩素原子、ヨウ素原子、臭素原子などが残挙され、特
に好ましいものは臭素原子である。

合したものであり、そのアミノ基はアルキル基（好まし
くは、メチル、エチル、プロピル、１ｓｏ−プロピル、
ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４の低級アルキル基）で置
換されていてもよく、また二個以上（好ましくは２個）
のアミノ酸がペブタイドを、形感しているものであって
もよい。かかるアミノ酸残基としては、たとえば次の様
なものが例示さオ′する。

中性アミノ酸残基： 脂肪族アミノ酸残基〔クリシル、アラニル、バリル、ロ
イシル、イソ０イシルなど〕、オキシアミノ酸残基〔セ
リル、スレオニルなど〕、含硫アミノ酸Ｗ基（システイ
ニル、シスチニル、メチオニルなど〕、アミドアミノ酸
性基〔アスパラギニル、グルタミニルなど〕、芳香族ア
ミノ酸残基〔フェニルアラニル、チロシル、トリプトフ
ィルなト〕酸性アミンへか残基： アスパラギニル、グルタミルなど 塩基性アミノ酸残基： ヒスチジル、リジル、アルギニルなど イミノ酸残基： プロリル、オキシプロリルなど α−アミノ酸以外のアミノ酸残基： β−）７ラニル、γ−アミノブチリルなどＮ−置換アミ
ノ酸： ザルコシル、Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシルなどグリシルグ
リシルなど かかるアミノ酸残基のアミノ基は、保護基で置換されて
いる方かプロドラッグの原料として好ましい。アミン基
の保護基としては、自体既知のアミノ基の保護基、ｔこ
とえば２．２．２−トリクロルエトキシカルボニル基、
ｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣり、クロルアセチル
基、トリチル基、２−エトキシカルボニル−１−メチル
ビニル基などがあげられる。

本発明化合物（１）は、たとえば次のｔｊ３にして製造
さオ］る。

（方法１） 一般式 （式中、Ｘは前記と同意義、Ｋはハロゲン原子を示す。

）で表わされる化合物と一般式 ％式％） （式中、１（は前記と同意＠）で表わされる化合物とを
反応させることによって、一般式＋１）においてＸがハ
ロゲン原子である化合物〔以下、化合物（１−１）とい
う〕が得られる。

一般式ｆｌ）におけるＸ′のハロゲン原子としては塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子があげられ、好ましいもの
は臭素原子である。

化合物（ＩＩｌ）は、好ましくはその塩、たとえばナト
リウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、
ピリジン塩などの有機アミン塩などとして本反応に供さ
れる。化合物ｆａｌｌを遊離カルボン酸として反応させ
る場合には、酢酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ン等の脱酸剤分加えることが好ましい。

本反応は、通常不活性溶媒中、具体的にはアヤト／、ジ
オキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ベンゼン、
塩化メチレン、テトラヒドロフラノ、酢酸エチル、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミドなどの有機溶媒、またはこわらの混合物中で行われ
る。本反応は好ましくは冷却下（−２０°Ｃ〜０°Ｃ）
にて行われる。

（方法２） 一般式 （式中、Ｘ′は前記と同意義）で表わされる化合物と化
合物＋ｎ＋＋と反応させることによって、一般式ｆｌ）
においてＸが水素原子である化合物〔以下、化合物（１
−２）という〕が得られ、この化合物（■−２）をさら
にハロゲン化することによって、化合物（１−１）が製
造される。

化合物（Ｍと化合物１ｌｌ）との反応は方法１に準じて
行なえるが、反応温度は室温〜−２０°Ｃで３）ること
が好ましい。

化合ｍ＜ｌ−２）のハロゲン化はＮ−ブロムコハク酸イ
ミド、Ｎ−フロムサ゛ツカリン等のＮ−ハロゲン化イミ
ドｍ、奥Ｌ　フェニルトリメチルアンモニウムトリプロ
ミド等にて行うことが好ましい。当該反応にはベンゾイ
ルパーオキ勺イド、クロル過室、ｌｉ！、査酸等の過酸
化物が反応促進剤として用いられる。当該反応は、通常
反応を阻害しない溶媒中、たとえば塩化メチレン、クロ
ロホルム、四塩化炭素、ジクロルエタン等のハロゲン化
炭化水素類、エーテル、ベンセン、テトラヒドロフラン
等の俗媒、就中四塩化炭素中で行うことが好ましい。反
応で！＋ｎｌ罷は通常０〜１５０″Ｃ１好ましくは室温
〜８０℃である。

上記の方法１及び２において、Ｒが保険基を有しないア
ミノ酸残基である化合物＋１）は自体既知の方法にて保
護基を導入することによってＲが保護基を有するアミノ
酸残基である化合物ｉｌ＋とすることができ、またＲが
保護基を有するアミノ酸残基である場合には、自体既知
の手段にて脱保護基することによってＲが保護基を有し
ないアミノ酸残基である化合物ｆｉ＋を得ることが出来
る。

なお、化合物（間は、たとえば４．５−ジメチル−１，
３−ジオキソレン−２−４シをハロゲン化することによ
って製造される。

本発明に係る化合物＋１）は、医薬用途を有する神々化
合物のプロドラッグ原料として有用゛Ｃあり、たとえば
注射剤として投与されるペニシリン４・口、セファロス
ボリン類と反応させることによってこれらを経口投与可
能なものに要えることができる。

たとえば、化合物＋１＋を式 ） で表わされる化合物又はその金也塩、特にアルカリ金属
塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）と反応させること
によって式 （式中、Ｒは前記と同意＠）で表わされる新親化合物が
得られる。この化合物■）は経口投与によって速やかに
血中へ吸収され、化合物関としてのすぐねた抗菌作用を
元押するものである。この化合物■）の経口投与に際し
ては、通常几が保護基を有しないアミノ酸残基である化
合物が使用される。

従って１（が保護基を有するものである化合物＋１＋は
、常套手段にて脱保護基しておくことが好ましい。

化合物（１）と化合物■）との反応に際しては、化合物
■）はその反応性誘導体（たとえば、ナトリウム塩、カ
リウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのア
ルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩な
ど）として反応に供することが好ましい。

本反応は△２−異性体の副生を避けるため、冷却下に行
うことが好ましく、又当該反応は反応を阻害しないＭｌ
（たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチレントリアミドホスフェート、アセトン
、アセトニトリルなど）の存在下に容易に進行させるこ
とができる。

セファロスポリン誘導体Ｍ）は、塩酸塩、硫酸塩、リン
酸塩などの鉱酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホシ酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸塩とすることができる
。

実施例１ ０．５１の４，５−ジブロムメチル−１，３−ジオキソ
レン−２−オンを２ｍｌのジメチルアセタミドに溶解す
る。０°Ｃに冷却し、０．８８ｙの１３００−Ｌ−アラ
ニジ、０．２ｙの酢酸カリウムを５ｍｌのジメチルアセ
タミドに溶解した液を滴下し、−１０’〜０　”Ｃで３
０分攪拌する。反応後、水を加え、酢酸エチルで抽出す
る。得られる酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧上溶媒を留去し、粗
生成物０．８１を得る。生成物をシリカゲル上でベンゼ
ンと酢酸エチルの混合＆（９：１）で浴出させながらク
ロマト分離し０．６５ｇの４−ブロムメチル−５−ＢＯ
Ｏ−Ｌ−アラニルオキシメチル−１，３−ジオキソレン
−２−オンを油状物として得る。

ＮＭＲ（ｃｏａ１３．δ値）：　１．．８５（ｄ、３几
Ｊ　＝　７　］（ｚ。

４．２５　（ｓ、　２Ｈ，Ｂｒ−０＃２　）、　４．８
０　（ｍ、　　ＩＪ−Ｊ。

−Ｃ１，−Ｔ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ−）
。

６Ｈ３）、　４．９０　（ｓ　、　２Ｉ（、−ＯＨ２０
６４．９６　（ｄ、　ＩＦｉ’、　、Ｔ＝７１（Ｚ、　
−ＮＵ　−）参考例１ 四塩化炭素４ｍｉに、４．５−ジメチル−１，３−ジオ
キソレン−２−オン８５２即、Ｎ−ブロムコハク酸イミ
ド５５０ｗＩｙ、過酸化ベンゾイル２０〜を加え、４時
間還流し不沈物をｐ別後、溶媒を濃縮し０．４ｙの粗４
−ブロムメチルー５−メチル−１゜３−ジオキソレン−
２−オンを得る。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＯＤＯ１３，δ値）　：　２．１’６　（
Ｓ　、　８Ｉ（。

−０Ｈ３）、４．２２（ｓ、２Ｈ，−ＯＨ「）実施例２ ｏ、ｓ８ｙのＢＯＣ−Ｌ−アラニン、０，２１の酢酸カ
リウムを７ｍｌのジメチルアセタミドに溶解する。室温
で参考例１で得た４−ブロムメチル、−５−メチル−１
，３−ジオキソレン−２−副ン０．３９ｇを加え、同温
度で１．５時間反応する。反応後水を加え酢酸エチルで
抽出する。酢酸エチル層を飽和重曹水１次いで飽和食塩
水で洗浄後、無水什酔マグネシウムで乾燥する。減圧下
溶媒を留去し、０．６ｆの４−メチル−５−ＢＯＣ−Ｉ
、−アラニルオキシメチル−１，３−ジオキソレン−２
−オンを油状物として得る。

ＮＭ、Ｒ（ＯＤＯ１３，δ値）：　ＩＪ　８　（ｄ、　
３Ｈ，Ｊ＝６’ｋｌｚ。

２、１８　（ｓ、　３■−］、、ジオキソレノＯＲ３Ｌ
　４．８１　（ｘｎ。

４．９６　（ｄ、　１）１．　Ｊ＝７Ｈｚ、　−ＮＨＯ
Ｏ−）実施例３ ｏ、ｓｙの実施例２で得た化合物、０．１８　ｆのＮ−
プロムコハク酸イミド、触媒量の過酸化ベンゾイルに５
ｍ／の四塩化炭素を加え、０．５時間還流する。反応後
、不俗物を炉別する６Ｐ液は減圧下、溶媒を留去し、粗
生成物０．８ｙｆｌ−得る。生成物をシリカゲル上でベ
ンゼンと酢酸エチルの混合液（９：１）で溶出させなが
らクロマト分離し０．１２ｇの実施例１１．で得たと同
じ化合物を油状物として得る。

実施例４ ０．５ｙの実施例３で得た化合物をジオキサン１０ｍ１
に溶解する。室温で２Ｎ＝塩化水素、イソプロパツール
酸ｆｊ　２５　ｍｌを加え１時間反応させる。反応後、
ジメチルエーテルを加え、析出する沈澱物を沖果し、ジ
メチルエーテルで洗浄後、乾燥して０．２５ｇの４−ブ
ロモメチル−５−Ｌ−アラニルオキシメチル−１，３−
ジオキソレン−２−オン塩酸塩を得る。

ＮＭＲ，（（ＣＤ３）２Ｓｏ、δ値）　：　１．４１　
Ｃｄ、　８Ｈ。

４．９１　（ｓ、　２Ｈ，Ｃ！Ｈ２０）　、８．７１　
（ｂ　ｒ、　８Ｌ−ＮＵ３） 実施例５〜７ 実施例１の方法に準じて次表に示した化合物（１１を製
造する。

（以下金白） 参考例２ （’５−Ｌ−アラニルオキシメチルー１，３−ジオキソ
レン−２−オン−４−イルメチル）７−［：Ｄ−マンデ
ルアミド）−８−（（５−メチル−１゜３．４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチルクー３−ヤフエムー４
−カルボキシレート１ｐｓｆａ）　　０．５９の７−（
Ｄ−Ｖンデルアミド〕−３−〔（５−メチル−１，８，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル）−８・−
セフェム−４−カルボン酸カリウム塩を５ｍｌのジメチ
ルアセタミドに溶解する。−２０・℃′に冷却し、０．
８７ｆｌの４−ブロムメチル−５−ＢＯＣ！−Ｌ−アラ
ニルオキシメチル−１，３−ジオキソレン−２−オンを
加え、−２０°Ｇ〜−１０°Ｃで３０分反応させる。反
応浸水を加え酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を飽
和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を減圧下、留去し、イソプロピ
ルエーテルを加えて固化、乾燥して、（５−ＢＯＯ−Ｌ
−アラニルオキシメチル−１，３−ジオキソレン−２−
オン４−イルメチル）　−７−（Ｄ−マンデルアミド）
−８−（（５−メチル−１゜８．４−チアジアゾール２
−イル）チオメチルシー８−セフェム−４−カルボキシ
レート０．５５９を得る。

ＮＭＲ（（ＣＤ３）　２Ｓｏ、δ値）：１．４１（ｓ、
　９）１゜０　（０Ｈ３）　３）　、１．４８　（ｄ　
、８Ｈ５Ｊ−７Ｈｚ　。

８．６０　（ｂ　ｒ、　２Ｈ，２位−Ｈ２）、　　４．
０　Ｂ、　４．６９（ｄ、ｄ。

２月、Ｊ＝１４Ｈｚ、８位−ＯＨ２Ｓ　　）　、４．２
１　（ｍ。

Ｉ　Ｈ１Ｃ！ＨＣＨ３）　、４．９７　（ｄ　、Ｉ　Ｈ
ｌＪ　＝５Ｈｚ　。

６位−Ｈ）、　　５．００〜５．４５　（ｍ、　７Ｈ，
−０日２×２゜Ｊ＝９Ｈｚ、７位−Ｈ）、　７．８６　
（ｍ、　５Ｈ，フェニル）。

９．４２　（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ、−ＣＯＮＨ−）ｆ
ｂｌ　　０．５　ｙのｆａ）で得られた生成物を１０＊
／のジオキサンに溶解する。室温で２Ｎ−塩化水素イツ
ブロバノール溶液２５ｍ？を加え１時間反応する。

反応後、エーテルを加え、析出する沈でんを沖集し、エ
ーテルで洗浄後、乾燥して上記表題化合物ｏ、ａｐｆＩ
−得る。

ＩＲ（ｎｕｊｏｌ、ａｙ−１）：　１８１５．１７８０
，１７５０゜６８Ｏ ＮＭＲ（（０１）３）２Ｓ　Ｏ，δ値）　：　１．４９
　（ｄ、　３Ｅ、　Ｊ＝’ｌＨｚ。

８．６０　（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ，２位Ｈ２）、　４．０
２．４．７０（ｄ、ｄ。

２Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ、８位−〇Ｈ２Ｓ　　）、４．２０
　（ｒｎ、ＩＨｌ、Ｃμ二Ｃ！Ｈ３）、４．９７　（ｄ
、ＬＨ，Ｊ−＝５Ｈｚ、　６位−Ｈ）。

５．７２（ｄＸｄ、　Ｊ＝５）１ｚ、　ＬＨ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ、　７位−■）。

７．８５　（ｍ、　　５Ｈ，フェニル）、８．７０（ｂ
ｒ、８Ｈ。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 〔式中、Ｘはハロゲン原子又は水素原子を１（は保護基
   で置換されていてもよいアミン酸残基（エステル結合）
   を示す。〕で表ゎされる１、３−ジオキソレン−２−オ
   ン誘導体。