JPS5973576A - ピペリジニルシクロペンタノ−ルヘプテン酸塩 - Google Patents
ピペリジニルシクロペンタノ−ルヘプテン酸塩Info
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- JPS5973576A JPS5973576A JP58168497A JP16849783A JPS5973576A JP S5973576 A JPS5973576 A JP S5973576A JP 58168497 A JP58168497 A JP 58168497A JP 16849783 A JP16849783 A JP 16849783A JP S5973576 A JPS5973576 A JP S5973576A
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- biphenyl
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
工／ドベルオキ７ドブロスタグランジンＧ、 、Ｔｈ
よびＨ２ならびにトロ／ホキｆ ７ Ａ、はヒトの血小
板中の天然のアラキト／酸の反応性代謝産物である。こ
れらの物質は凝集剤として有効であるばかりでなく、脈
管系および気管支平滑筋の収縮剤としても有効である。
よびＨ２ならびにトロ／ホキｆ ７ Ａ、はヒトの血小
板中の天然のアラキト／酸の反応性代謝産物である。こ
れらの物質は凝集剤として有効であるばかりでなく、脈
管系および気管支平滑筋の収縮剤としても有効である。
従って、これらの物質の作用と拮抗する物質はヒト用の
医薬として相当有用である。
医薬として相当有用である。
エンドはルオキシドおよびトロンボキナン拮抗作用を示
し、従って、喘息しよび心臓血管疾患の治療に有用な新
規な化合物が発見された。
し、従って、喘息しよび心臓血管疾患の治療に有用な新
規な化合物が発見された。
この化合物は、［ＩＦＬ−（１α（Ｚ）、２β。
３β、５α〕］−（イ）−７−（５−（（１，１′−ビ
フェニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ２
− （ｉ−ヒ：Ｕ’）ニル）シクロペンチル〕＝４−ヘ
プテン酸・塩酸塩（以下「化合物Ａ」と呼ぶ）である。
フェニル）−４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ２
− （ｉ−ヒ：Ｕ’）ニル）シクロペンチル〕＝４−ヘ
プテン酸・塩酸塩（以下「化合物Ａ」と呼ぶ）である。
本発明は特に、化合物Ａ、ｌｉ−よび一種類以上の製剤
用担体を含有する医薬組成物に関する。
用担体を含有する医薬組成物に関する。
化合物人の親化合物であるアミノ酸は他のＨノシクロは
ンタノール酸類しよびエステル類と共に英国特許明細１
１Ｆ第２０９７３９７Ａ号に開示されている。化合物人
は、一般的にこれらの化合物類と比較して、１ｔ、特に
、その親化合物のアミノ酸ならびにその他の塩類または
その溶媒和物類に比較して、その製剤および医薬用途の
両方について様々な点で有益である。従って１例えば、
化合物人は、化合物Ａが製造されｔ反応混合物から容易
に単離できる。また、高純度の結晶形で得られる。これ
は医薬製剤にとって望ましい特性である。
ンタノール酸類しよびエステル類と共に英国特許明細１
１Ｆ第２０９７３９７Ａ号に開示されている。化合物人
は、一般的にこれらの化合物類と比較して、１ｔ、特に
、その親化合物のアミノ酸ならびにその他の塩類または
その溶媒和物類に比較して、その製剤および医薬用途の
両方について様々な点で有益である。従って１例えば、
化合物人は、化合物Ａが製造されｔ反応混合物から容易
に単離できる。また、高純度の結晶形で得られる。これ
は医薬製剤にとって望ましい特性である。
化合物Ａは血小板凝集しよび気管支狭窄を明［卜する。
血小板凝集の阻止作用を測定するには、絶食させたモル
モットに化合物を適当なビヒクルと共に経口投与する。
モットに化合物を適当なビヒクルと共に経口投与する。
多血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔｒｉｃｈ ｐｌａｓｍ
ａ ）を各個体から調製し、そして。
ａ ）を各個体から調製し、そして。
コラ−ダンの濃度範囲に対する凝集性をＢｏｒｎの方法
（Ｎａｔｕｒｅ 、 １９４ 、９２７〜９２９（１９
６２））に従って測定するっ各血漿ナンプルについての
コラ−ダン濃度効果曲線を算出し、そして、その結（５
） 果を化合物による治療後の曲線の移動量として表わす。
（Ｎａｔｕｒｅ 、 １９４ 、９２７〜９２９（１９
６２））に従って測定するっ各血漿ナンプルについての
コラ−ダン濃度効果曲線を算出し、そして、その結（５
） 果を化合物による治療後の曲線の移動量として表わす。
化合物Ａの気管支狭窄剤１）：、能は、気管支狭窄剤（
１ａ−（（α、４α、５βｔＺ）、６α（１Ｅ。
１ａ−（（α、４α、５βｔＺ）、６α（１Ｅ。
３８”））Ｊ−７−（６−（３−ヒドロキシ−１−オク
テニル）−２−オキナビシクロ（２，２゜１１−＼ブチ
ー５−イル〕−５−ヘプテン酸（Ｕ −４６（Ｓｌ ９
）の投与量応答曲線に対する化合物Ａの効果を麻酔した
モルモットで測定することにより決定される。
テニル）−２−オキナビシクロ（２，２゜１１−＼ブチ
ー５−イル〕−５−ヘプテン酸（Ｕ −４６（Ｓｌ ９
）の投与量応答曲線に対する化合物Ａの効果を麻酔した
モルモットで測定することにより決定される。
従って、化合物Ａは喘息の治療に有用であり。
また腎透析に使用され、血小板凝集しよび血栓の阻と剤
として有用である。更に、化合物人は動脈硬化症、γテ
ローム性動脈硬化症、末梢血管疾患。
として有用である。更に、化合物人は動脈硬化症、γテ
ローム性動脈硬化症、末梢血管疾患。
脳血管疾患（例えば、瞬間的虚血発作、卒中発作）肺動
脈塞栓症、糖尿病性網膜症、術後血栓症、アンギナ、←
よび心筋症性梗塞症などのような閉塞性脈管症患の治療
、紐よび予防に有用である。化合物人は一種類以十の製
剤用担体と共に使用に適１． ＋剤形に常法により製剤
化できる。′ （６） 経口投与の場合、医薬組成物は使用可能な賦形剤と共に
常法によって製造される１例えば１錠剤。
脈塞栓症、糖尿病性網膜症、術後血栓症、アンギナ、←
よび心筋症性梗塞症などのような閉塞性脈管症患の治療
、紐よび予防に有用である。化合物人は一種類以十の製
剤用担体と共に使用に適１． ＋剤形に常法により製剤
化できる。′ （６） 経口投与の場合、医薬組成物は使用可能な賦形剤と共に
常法によって製造される１例えば１錠剤。
カプセル剤、散剤、溶液、またはシ四ツブ剤などの剤形
をとることができる。
をとることができる。
化合物人は非経口投与用に、一時大蓋注入（ｂｏｌｕｓ
ｉｎｊ・ｅｃｔｉｏｎ）ｔ＋け連続注入薬に製剤化す
ることもできる。注射用製剤は添加保存剤を有するｒン
プルまｆｃＦｉバイアルなどの単位投与剤形とすること
もできる。
ｉｎｊ・ｅｃｔｉｏｎ）ｔ＋け連続注入薬に製剤化す
ることもできる。注射用製剤は添加保存剤を有するｒン
プルまｆｃＦｉバイアルなどの単位投与剤形とすること
もできる。
吸入投与の場合、化合物は加圧包装体（エアゾール）ｉ
たは噴霧器から噴霧投与する形で、−！、たけ、粉末組
成物を適当な装置の助けをかりて吸入できるようなカー
トリッジの形で容易に投与される。加圧噴霧（エアゾー
ル）の場合、単位投与針は所定量だけ放出するパルプを
とりつけることによって限定できる。
たは噴霧器から噴霧投与する形で、−！、たけ、粉末組
成物を適当な装置の助けをかりて吸入できるようなカー
トリッジの形で容易に投与される。加圧噴霧（エアゾー
ル）の場合、単位投与針は所定量だけ放出するパルプを
とりつけることによって限定できる。
抗血栓薬として使用する場合、化合物人け２例えば１体
重１ ｋｇあたり０．０５〜５即の量で、１日に１〜４
回経口投与することが好ましい。
重１ ｋｇあたり０．０５〜５即の量で、１日に１〜４
回経口投与することが好ましい。
喘息の治療に使用する場合、化合物は同様に。
体重１ｋｇあ交り０．０５〜５■の量で、１日に１〜４
回、経口投与することができる。しかし、好ましくけ、
０３〜３０ｍノの範囲内の投与量で１日に１〜４回、吸
入投与する。本発明の化合物は他の抗喘息薬と併用する
こともできる。
回、経口投与することができる。しかし、好ましくけ、
０３〜３０ｍノの範囲内の投与量で１日に１〜４回、吸
入投与する。本発明の化合物は他の抗喘息薬と併用する
こともできる。
従って、単位投与製剤は通常、化合物Ｎヲ６．５〜３５
０ダ含有する。言うまでもなく、正確な投与量は患箭の
年＋しよび状態に依存する。
０ダ含有する。言うまでもなく、正確な投与量は患箭の
年＋しよび状態に依存する。
血小板凝集阻止作用
絶食させたモルモット（複数）に化合物Ａを１％Ｎ ａ
ＨＣＯｓ溶液として０．３ Ｉｖ１ｋｇ投与ｔ−’ｖ
、各個゛体の多血小板血晴が調整され、コラ−ダン濃度
（０，２ｔｔ９ ／ｍｌ−２０ｔｔ’） ＩＲ１）範囲
までの凝集が。
ＨＣＯｓ溶液として０．３ Ｉｖ１ｋｇ投与ｔ−’ｖ
、各個゛体の多血小板血晴が調整され、コラ−ダン濃度
（０，２ｔｔ９ ／ｍｌ−２０ｔｔ’） ＩＲ１）範囲
までの凝集が。
Ｂｏｒｎの方１（Ｎａｔｔ＋ｒｅ、１９４ 、９２７〜
９２９（１９６２＞ ）で測定され九。化合物Ａは２．
５倍を越える曲線の移動を生じさせた。
９２９（１９６２＞ ）で測定され九。化合物Ａは２．
５倍を越える曲線の移動を生じさせた。
毒性
化合物Ａは治療的に有量な投与１・で無毒である。
例えば化合物Ａはイヌに対して１■／ｋｐ投与しても（
へかなる有害効果をも生じなかった。
へかなる有害効果をも生じなかった。
化合物Ａの好適な製造方法を以下説明する４゜親化合物
であるアミノ酸または適当なエステル（例えば、トリチ
ルエステル）を塩化水素または塩酸で処理することによ
って化合物入ヲ壌造できる。親化合物のアミノ酸の有機
溶剤（例えば、エーテル、酢酸エチル、 ＣＨ，ＣＩ、
またはジメトキシエタン）溶液に塩化水素を２例えば、
０℃〜室温の範囲内の温度で添加することによって目的
の塩を製造する。
であるアミノ酸または適当なエステル（例えば、トリチ
ルエステル）を塩化水素または塩酸で処理することによ
って化合物入ヲ壌造できる。親化合物のアミノ酸の有機
溶剤（例えば、エーテル、酢酸エチル、 ＣＨ，ＣＩ、
またはジメトキシエタン）溶液に塩化水素を２例えば、
０℃〜室温の範囲内の温度で添加することによって目的
の塩を製造する。
以下、実施例をあげて本発明を例証する。
以下の実施例の記載にかいて、特にことわらないかぎり
、温度の単位は１℃である； またＴＬＣは８ＩＯ７を用いた薄ｉクロマトグラフィー
を意味する； ＦｆＲはエーテルを意味する： ＦｉＡＦｉ酢酸エチルを意味する； ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する；η゛ ＤＩＲＡＬは水素化ジイソダチルアルミニウムを意味す
る； クロントゲラフイーはシリカダルを用いて行な（９） つた； ”乾燥させた”とはＭｇ８０．による乾燥を意味する； ”Ｈｙｆｌｏ”は濾過助剤である。
、温度の単位は１℃である； またＴＬＣは８ＩＯ７を用いた薄ｉクロマトグラフィー
を意味する； ＦｆＲはエーテルを意味する： ＦｉＡＦｉ酢酸エチルを意味する； ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味する；η゛ ＤＩＲＡＬは水素化ジイソダチルアルミニウムを意味す
る； クロントゲラフイーはシリカダルを用いて行な（９） つた； ”乾燥させた”とはＭｇ８０．による乾燥を意味する； ”Ｈｙｆｌｏ”は濾過助剤である。
中間体１の製造は英国特許明細書第２０７５５０３Ａ号
に開示されている。 − 中間体１ （ＩＲ−（エキソ、エンド））−（−）−２−プロモー
３−ヒドロキシビシクロ（３，２，０）へブタン−６−
オン 中間体２および６の製造は英国特許明細書第２０９７３
９７Ａ号に開示されている。
に開示されている。 − 中間体１ （ＩＲ−（エキソ、エンド））−（−）−２−プロモー
３−ヒドロキシビシクロ（３，２，０）へブタン−６−
オン 中間体２および６の製造は英国特許明細書第２０９７３
９７Ａ号に開示されている。
中間体２
（ＩＢ−（１α（Ｚ）、２β、３β、５α〕−（＋）〜
メチル７−［５（（（１，１’−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジ
ニル）シクロＲンチル）〕−４−へブテノエート 中間体５ （ｌＢ−（１α、２β、３α、５α））−５＝［（１，
１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシクロペンタン
γセトアルデヒド 中間体４ 中間体３（１３，Ｏｇ）のトルｘン（３９ｍｌ ）溶液
をカリウム・ｔ−ブトキシド（５，９６ｇ）のトルエン
Ｃｓ２ｍ１）懸濁液に滴加１．ｆｃ、。メトキシメチル
トリフェニルホスホニウムクロリド（１５，５’５ｇ）
を添加し、そして、この混合物を一晩（１８時間）撹拌
した。２Ｎ塩酸（５２ｄ）ｉ添加し。
メチル７−［５（（（１，１’−ビフエニル）−４−イ
ル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ピペリジ
ニル）シクロＲンチル）〕−４−へブテノエート 中間体５ （ｌＢ−（１α、２β、３α、５α））−５＝［（１，
１’−ビフェニル）−４−イル〕メトキシクロペンタン
γセトアルデヒド 中間体４ 中間体３（１３，Ｏｇ）のトルｘン（３９ｍｌ ）溶液
をカリウム・ｔ−ブトキシド（５，９６ｇ）のトルエン
Ｃｓ２ｍ１）懸濁液に滴加１．ｆｃ、。メトキシメチル
トリフェニルホスホニウムクロリド（１５，５’５ｇ）
を添加し、そして、この混合物を一晩（１８時間）撹拌
した。２Ｎ塩酸（５２ｄ）ｉ添加し。
この混合物を撹拌しながら４０℃で３０分間加熱した。
固体状のに、Ｃｏ３（１３，！ｉ’ ）を添加し、有機
相を分離し、水（５２ｍｌりで洗浄し、そして、共沸的
に乾燥させ、中間体４のトルエン溶液（１１５ｔｎｌ
） ｆ得た。この溶液の一部分（８，８１！Ｉｌ ）
ｅＢＡ／メタノール（９： １ 、）混液で溶離し、ク
ロントゲラフすることＫよって精製し２発泡体状の標記
化合物を０．５５１４ｆｃ。
相を分離し、水（５２ｍｌりで洗浄し、そして、共沸的
に乾燥させ、中間体４のトルエン溶液（１１５ｔｎｌ
） ｆ得た。この溶液の一部分（８，８１！Ｉｌ ）
ｅＢＡ／メタノール（９： １ 、）混液で溶離し、ク
ロントゲラフすることＫよって精製し２発泡体状の標記
化合物を０．５５１４ｆｃ。
ＴＬＣ：Ｒｆ二０．１５（ｇＡ／メタノール、４：１混
液） 中間体５ ン酸、塩酸塩 カリウムｔ−ブトキシド（２１，４９ｇ）のトルエン（
１９８ｍ／ ）Ｆ？よびＴＨＦ（５２ｒｎｌ）溶液に。
液） 中間体５ ン酸、塩酸塩 カリウムｔ−ブトキシド（２１，４９ｇ）のトルエン（
１９８ｍ／ ）Ｆ？よびＴＨＦ（５２ｒｎｌ）溶液に。
チッ素雰囲気下で、３−（カルボキシプロピル）トリフ
ェニルホスホニウムプロミド（４１，１４，９）を添加
した。１．５時間経過後、中間体４（２４，５ｇ）のト
ルエン（２２０ｍｌ）溶液を添加し、そして、この混合
物を６時間撹拌した。水（１２５１ｎ／）を添加（２，
この混合物を激しく振とうし、そして。
ェニルホスホニウムプロミド（４１，１４，９）を添加
した。１．５時間経過後、中間体４（２４，５ｇ）のト
ルエン（２２０ｍｌ）溶液を添加し、そして、この混合
物を６時間撹拌した。水（１２５１ｎ／）を添加（２，
この混合物を激しく振とうし、そして。
二相に分離させた。水相をトルエン（２Ｘ２２５ｍｌ
）で洗浄しくトルエン相は廃棄）シ２次いで。
）で洗浄しくトルエン相は廃棄）シ２次いで。
２Ｎ塩酸でｐＨ７，５にまで酸性化させ、そして。
ＣＨｚＣｌｔ （２Ｘ ２２５ ｍｌ ）で抽出し＊。
Ｃ１ｌ、Ｃ７１’２抽出液をあわせ、これを乾燥させ、
そして、蒸発させ、ガム状の塩基である標記化合物（２
４，４７，９）を得た。
そして、蒸発させ、ガム状の塩基である標記化合物（２
４，４７，９）を得た。
コノ塩基Ｃ９３ｍｙ）のＣＨ，Ｃ１ｌ、 （１，５ｍｌ
）溶液を過剰量のエーテル性塩化水素で処理した。溶
剤を除去し、そして、残つ友油状物をｇＲ（５ｍ／）で
研和した。生成した固形物を沖過し、ＥＲで洗浄し、そ
して乾燥させ標記の化合物（８２ダ）’ｅ得た。ｍ、ｐ
、 １５２．５〜１３６℃（１２８℃で軟化） 中間体６ 中間体５の塩基体（５，８８，！９）および塩化トリー
ｆ−ル（’４．４ｊ９）をＣＨ２ｃ４ （２４ｍ’ ）
にとかして作つた冷溶液（５℃）にトリエチルアミン（
２，４９ｄ）を添加した。この混合物を６０分間撹拌し
。
）溶液を過剰量のエーテル性塩化水素で処理した。溶
剤を除去し、そして、残つ友油状物をｇＲ（５ｍ／）で
研和した。生成した固形物を沖過し、ＥＲで洗浄し、そ
して乾燥させ標記の化合物（８２ダ）’ｅ得た。ｍ、ｐ
、 １５２．５〜１３６℃（１２８℃で軟化） 中間体６ 中間体５の塩基体（５，８８，！９）および塩化トリー
ｆ−ル（’４．４ｊ９）をＣＨ２ｃ４ （２４ｍ’ ）
にとかして作つた冷溶液（５℃）にトリエチルアミン（
２，４９ｄ）を添加した。この混合物を６０分間撹拌し
。
次いで水（６０１１Ｌｌ）を添加し、更に、 ＣＨ２
Ｃ６゜（３０ｍＡ’）を添加した。有機相を分離し１次
いで。
Ｃ６゜（３０ｍＡ’）を添加した。有機相を分離し１次
いで。
真空中で蒸発させた。残留物をＣＨ２Ｃ６，（６Ｑｍｊ
！ ）と共に共沸し、油状物を１０１３．９得た。ＤＡ
を溶離剤として使用し、アルミナ（５０［］ｇ）でこの
油状物をクロマトグラフし、油状の標記化合物（５，１
４ｇ）を得た。Ｔ Ｌ Ｃ（Ａ４０．） ： Ｒｆ＝０
．５２（ＥＡ／メタノール、４９：１混液）中間体７ 中間体６（６，４７，！９）のＣＨ，Ｃ４（６５ｍＡ！
）溶液に撹拌しながらトリエチルアミン（９，１７ｍ
Ａ’）を２℃で添加し、続いて、ピリジン／ｓｏ３錯体
（５，７５，！ｉｌ’）（Ｄジ）ｔチルｘル＊＋シ）’
（６５ｍｌ ）溶液を添加した。得られた溶液を３〜
５℃で２時間撹拌し、そして、氷水（６５１１／）を滴
加することによって急冷した。この反応混合物をジエチ
ルエーテル（２Ｘ６５＋１１４）で抽出し、そして、こ
の抽出物を水（６５１Ｒ１）、 １Ｍクエン酸（４Ｘ
１０ｍ／）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２８
０４で乾燥させたのち、溶剤を蒸発させ９発泡体状の標
記化合物を５．９１１得た。ＩＩＬ（ＣＨＢｒｓ）：１
７４０ｃＩＩＬ’実施例１ 中間体２（１０，５８ＩＩ）を７４０Ｐエタノール（６
０１１１＞および５Ｎ ′ＮａＯＨ（３０Ｍ ）と共に
２０℃で１６時間撹拌した。この溶液を水（４００ｍ）
で希釈し１次いで、ＥＲ（２Ｘ１５０ｍＡりで抽出した
。この水相を２Ｎ ＨＣＡで一値を６にあわせ。
！ ）と共に共沸し、油状物を１０１３．９得た。ＤＡ
を溶離剤として使用し、アルミナ（５０［］ｇ）でこの
油状物をクロマトグラフし、油状の標記化合物（５，１
４ｇ）を得た。Ｔ Ｌ Ｃ（Ａ４０．） ： Ｒｆ＝０
．５２（ＥＡ／メタノール、４９：１混液）中間体７ 中間体６（６，４７，！９）のＣＨ，Ｃ４（６５ｍＡ！
）溶液に撹拌しながらトリエチルアミン（９，１７ｍ
Ａ’）を２℃で添加し、続いて、ピリジン／ｓｏ３錯体
（５，７５，！ｉｌ’）（Ｄジ）ｔチルｘル＊＋シ）’
（６５ｍｌ ）溶液を添加した。得られた溶液を３〜
５℃で２時間撹拌し、そして、氷水（６５１１／）を滴
加することによって急冷した。この反応混合物をジエチ
ルエーテル（２Ｘ６５＋１１４）で抽出し、そして、こ
の抽出物を水（６５１Ｒ１）、 １Ｍクエン酸（４Ｘ
１０ｍ／）および水（１０ｍｌ）で洗浄した。Ｎａ２８
０４で乾燥させたのち、溶剤を蒸発させ９発泡体状の標
記化合物を５．９１１得た。ＩＩＬ（ＣＨＢｒｓ）：１
７４０ｃＩＩＬ’実施例１ 中間体２（１０，５８ＩＩ）を７４０Ｐエタノール（６
０１１１＞および５Ｎ ′ＮａＯＨ（３０Ｍ ）と共に
２０℃で１６時間撹拌した。この溶液を水（４００ｍ）
で希釈し１次いで、ＥＲ（２Ｘ１５０ｍＡりで抽出した
。この水相を２Ｎ ＨＣＡで一値を６にあわせ。
そして、ＣＨ２Ｃｌ２（５Ｘ２Ｑ（１ｍｌ）で抽出した
。抽出物をあわせ、蒸発させ２発泡体を９４５ｇ得た。
。抽出物をあわせ、蒸発させ２発泡体を９４５ｇ得た。
この発泡体の大部分（９，５９）をＣＨ２Ｃｌ２ （
５Ｄｙｎ１ ）にとりこませ、ぞして、過剰量の塩化水
素のエタノール溶液で処理した。真空中で蒸発させ。
５Ｄｙｎ１ ）にとりこませ、ぞして、過剰量の塩化水
素のエタノール溶液で処理した。真空中で蒸発させ。
残留物をＥＲ（４Ｘ７５１１／）で研和し、粉末状の標
記化合物を９２８１得た。サンプルをＥＡ／メタノール
混液から晶出させ、ｍ、ｐが１２４〜１２６℃の生成物
を得た。
記化合物を９２８１得た。サンプルをＥＡ／メタノール
混液から晶出させ、ｍ、ｐが１２４〜１２６℃の生成物
を得た。
（ａ ）賃＝ ＋ ６５．１°（ＣＨＣ／、）実施例２
２．６−ジーｔ−ブチル−４−メチルフェノール（２，
９，ｌｉ＋）のＣＨ２Ｃｌ２ （１５プ）溶液に撹拌し
なから０〜２℃でＤＩＢＡＬ（１，Ｍのヘキサン溶液と
して、５．５ｉ１）を滴加した。この溶液を一５〜θ℃
で１時間撹拌し１次いで、−２０℃にまで冷却した。中
間体７（１，３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２ （１３ｍ／）溶液
を−１８〜−２０℃で添加した。この反応混合物をこの
温度で２．５時間撹拌し１次いで、ＩＮ塩酸（２０ｍ／
）を滴加し、そして、この混合物を室温で６０分間撹拌
した。二相に分け、水相をＣｆｈＣ１２（１０１１７１
）で抽出した。有機抽出物をあわせ、プラインで洗浄し
、、Ｎａ２８０４で乾燥させ、そして、蒸発させて黄色
のガム状物を得た。この生成物をジエチルエーテルで研
和し、淡黄色の粉末ｔ０．６８９得た。ＥＡ／メタノー
ルから再結晶させ、ｍ、ｐ、１２８〜１３０℃の生成物
を得た。
９，ｌｉ＋）のＣＨ２Ｃｌ２ （１５プ）溶液に撹拌し
なから０〜２℃でＤＩＢＡＬ（１，Ｍのヘキサン溶液と
して、５．５ｉ１）を滴加した。この溶液を一５〜θ℃
で１時間撹拌し１次いで、−２０℃にまで冷却した。中
間体７（１，３ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２ （１３ｍ／）溶液
を−１８〜−２０℃で添加した。この反応混合物をこの
温度で２．５時間撹拌し１次いで、ＩＮ塩酸（２０ｍ／
）を滴加し、そして、この混合物を室温で６０分間撹拌
した。二相に分け、水相をＣｆｈＣ１２（１０１１７１
）で抽出した。有機抽出物をあわせ、プラインで洗浄し
、、Ｎａ２８０４で乾燥させ、そして、蒸発させて黄色
のガム状物を得た。この生成物をジエチルエーテルで研
和し、淡黄色の粉末ｔ０．６８９得た。ＥＡ／メタノー
ルから再結晶させ、ｍ、ｐ、１２８〜１３０℃の生成物
を得た。
（ａ ）’７ 、＝＋−６６，５°（ＣＨＣｊ’ｓ）製
剤例 下記の製剤処方において、”ＥＬＰ、Ｃ″′は英国公定
処方集を意味し、ｔた“Ｂ、Ｐ、′は英国薬局方を意味
する。
剤例 下記の製剤処方において、”ＥＬＰ、Ｃ″′は英国公定
処方集を意味し、ｔた“Ｂ、Ｐ、′は英国薬局方を意味
する。
錠剤
これらは直接圧縮法または湿式顆粒法によって製造でき
る。直接圧縮法は好ましい方法ではあるが、全ての場合
について好適であるとはかぎらな（１７） い。なぜなら、直接圧縮法は投与量レベルおよび活性成
分の物性に依存するからである。
る。直接圧縮法は好ましい方法ではあるが、全ての場合
について好適であるとはかぎらな（１７） い。なぜなら、直接圧縮法は投与量レベルおよび活性成
分の物性に依存するからである。
人、直接圧縮法
化合物Ａ １００．００微晶セ
ルロース（Ｂ、Ｐ、Ｃ，） ２９８．００
ステアリン酸マグネシウム ２．００化
合物Ａを２５０ｍ＝篩を篩過させ、他の成分と配合し、
そして、１０．Ｏ冨１／ξンチで圧縮する。
ルロース（Ｂ、Ｐ、Ｃ，） ２９８．００
ステアリン酸マグネシウム ２．００化
合物Ａを２５０ｍ＝篩を篩過させ、他の成分と配合し、
そして、１０．Ｏ冨１／ξンチで圧縮する。
異なった強度を有する錠剤は圧縮重量を変化させ。
そして、好適なノξンチを使用することによって製造で
きる。
きる。
Ｂ、湿式顆粒法
４０１
成 分 配合＃ （ｍｙ／錠）
化合物Ａ ’ １００．００乳糖
（Ｂ、 Ｐ、 ） ２３８．００デ
ンプン（Ｂ、 ｐ、 ） ４０．００
圧縮重量：４００．００１号 化合物Ａを２５０ ｍ ’篩を篩過させ、乳糖、デンプ
ンおよび予備ゼラチン化デンプンと配合する。
化合物Ａ ’ １００．００乳糖
（Ｂ、 Ｐ、 ） ２３８．００デ
ンプン（Ｂ、 ｐ、 ） ４０．００
圧縮重量：４００．００１号 化合物Ａを２５０ ｍ ’篩を篩過させ、乳糖、デンプ
ンおよび予備ゼラチン化デンプンと配合する。
この混合粉末を精製水で加湿り、顆粒を製造し。
乾燥させ、整粒し、そして、ステアリン酸マグネシウム
と配合する。滑沢化顆粒を前記の直接圧縮処方のところ
で述べたように錠剤に打錠する。この錠剤には適当な剤
皮形成材料（例えばメチルセルロースマタハヒドロキシ
プロビルメチルセルロース）で常用の技術によシ剤皮を
ほどこすことができる。別法として、この錠剤には糖衣
をほどこすことができる。
と配合する。滑沢化顆粒を前記の直接圧縮処方のところ
で述べたように錠剤に打錠する。この錠剤には適当な剤
皮形成材料（例えばメチルセルロースマタハヒドロキシ
プロビルメチルセルロース）で常用の技術によシ剤皮を
ほどこすことができる。別法として、この錠剤には糖衣
をほどこすことができる。
カプセル剤
化合物Ａ １００．００※５Ｔ
Ａ−’ＲＸ １５００ ９９．００ステ
アリン酸マグネシウム（Ｂ、 Ｐ、 ）
１．００充てん重量：２００．ＱＱ〃ｙ ※Ｃｏ１ｏｒｃｏｒｎ Ｌｔｄ 、（Ｏｒｌ ｉｎｇ
ｔｏｎ、Ｋｅｎｔ 。
Ａ−’ＲＸ １５００ ９９．００ステ
アリン酸マグネシウム（Ｂ、 Ｐ、 ）
１．００充てん重量：２００．ＱＱ〃ｙ ※Ｃｏ１ｏｒｃｏｒｎ Ｌｔｄ 、（Ｏｒｌ ｉｎｇ
ｔｏｎ、Ｋｅｎｔ 。
Ｆｉｎｇｌａｎｄ ）から販売されている。直接圧縮で
きる形のデンプン 化合物Ａを２５０ ｍ−６篩を篩過させ、そして。
きる形のデンプン 化合物Ａを２５０ ｍ−６篩を篩過させ、そして。
他の成分と配合する。この混合物を／１６２硬質ゼラチ
ンカプセルに適当な充てん機で充てんする。その他の投
与量のカプセルは充てん重量を変化させ。
ンカプセルに適当な充てん機で充てんする。その他の投
与量のカプセルは充てん重量を変化させ。
そして、必要ならば、カプセルの大きさを変化させるこ
とによって製造できる。
とによって製造できる。
吸入カートリッジ
化合物Ａ（微粉末） ３．［）０乳
糖（Ｂ、 Ｐ、 ） 適量流体エ
ネルギーミル中で化合物Ａを微粉体の大きさにまで超微
粉砕し１次いで、これを高エネルギー混合機中で通常の
錠剤用乳糖と配合する。この粉末混合物を適当なカプセ
ル充てん機で７１６５硬質ゼラチンカプセル中に充てん
する。
糖（Ｂ、 Ｐ、 ） 適量流体エ
ネルギーミル中で化合物Ａを微粉体の大きさにまで超微
粉砕し１次いで、これを高エネルギー混合機中で通常の
錠剤用乳糖と配合する。この粉末混合物を適当なカプセ
ル充てん機で７１６５硬質ゼラチンカプセル中に充てん
する。
カートリッジの内容物は粉末吸入機を使用することによ
って投与される。
って投与される。
化合物Ａ（微粉末） ０．５００ １
２０７１ｉｐオレインｅｓ（Ｂ、Ｐ、） ０
．０５０ １２ ダトリクロロフルオロメ
タン（Ｂ、Ｐ、）２２，２５ ５．３４
ｆｌジクロロジフルオロメタン（Ｂ、Ｐ、）６ａ９０
１４．６２．！ｉ’流体エネルギーミル中で
化合物Ａを微粉体の大きさの範囲にまで超微粉砕する。
２０７１ｉｐオレインｅｓ（Ｂ、Ｐ、） ０
．０５０ １２ ダトリクロロフルオロメ
タン（Ｂ、Ｐ、）２２，２５ ５．３４
ｆｌジクロロジフルオロメタン（Ｂ、Ｐ、）６ａ９０
１４．６２．！ｉ’流体エネルギーミル中で
化合物Ａを微粉体の大きさの範囲にまで超微粉砕する。
１０〜１５℃の温度でオレイン酸をトリクロロフルオロ
メタンと混合し、そして、微粉末化合物Ａを高剪断ミキ
サーでこの溶液に混合する。この懸濁液をアルミニマ ラム製工４ゾル缶に所定量充てんし、そして。
メタンと混合し、そして、微粉末化合物Ａを高剪断ミキ
サーでこの溶液に混合する。この懸濁液をアルミニマ ラム製工４ゾル缶に所定量充てんし、そして。
懸濁液８５Ｉダの計量投与量を放出する適当な計量バル
ブを缶にと９つけ、そして、このバルブからジクロロジ
フルオロメタンを缶中に加工光てんする。
ブを缶にと９つけ、そして、このバルブからジクロロジ
フルオロメタンを缶中に加工光てんする。
シロップ剤
化合物Ａ １００．００砂糖（
Ｂ、 Ｐ、 ） ２７５０．００グリ
セリン ｓ ｏ ｏ、 ｏ 。
Ｂ、 Ｐ、 ） ２７５０．００グリ
セリン ｓ ｏ ｏ、 ｏ 。
全量：５．００ｍｌ
活性成分、緩衝液１着香料９着色剤および保存剤を少量
の水に溶解させ、そして、グリセリンを添加する。残り
の水を８０℃にまで加熱し、そして、砂糖をこれに溶解
させ、そして、冷却する。
の水に溶解させ、そして、グリセリンを添加する。残り
の水を８０℃にまで加熱し、そして、砂糖をこれに溶解
させ、そして、冷却する。
二つの溶液をあわせ、容量を調整し、そして、混合する
。得られたシロップを濾過して明澄にする。
。得られたシロップを濾過して明澄にする。
成 分 配合歇化合物Ａ
５０ Ｉ〃９注射用蒸留水（Ｂ、
Ｐ、 ） 適 量全量＝５ｄ 塩化す）ｌラムまたはその他の適当な物質を添加して溶
液の等張性をめわせることができる。また、希酸あるい
は希アルカリを使用するか、若しくは、適当な緩衝塩を
添加することによって、活性成分の最大安定性の得られ
る一値に、当該溶液の…値をあわせることができる。こ
の溶液を製造し、明澄にし、そして、適当な大きさのア
ンプルに光てんし、そして、ガラスを溶融させることに
よって密封する。この注射液を使用可能なサイクルのい
ずれかによりオートクレーブ中で加熱することによって
滅菌する。別法として、この溶液は特許出願人 グラク
ツ・グループ・リミテッド代理人 弁理士 松 井 政
広 （２３） 第１頁の続き 優先権主張 ０１９８２年１０月２８日［相］イギリス
（ＧＢ）［有］８２３０７７１ ０発 明 者 ピータ−・バレット イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・パシングボー ン・ウオルナット・トリー・ク ロウズ４６ ０発 明 者 クリストファー・ジョン・ウオーリス イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・ニューマーケ ット・ロード・ヌーンズ・フオ リイ（番地なし） ６８ （２４） −
５０ Ｉ〃９注射用蒸留水（Ｂ、
Ｐ、 ） 適 量全量＝５ｄ 塩化す）ｌラムまたはその他の適当な物質を添加して溶
液の等張性をめわせることができる。また、希酸あるい
は希アルカリを使用するか、若しくは、適当な緩衝塩を
添加することによって、活性成分の最大安定性の得られ
る一値に、当該溶液の…値をあわせることができる。こ
の溶液を製造し、明澄にし、そして、適当な大きさのア
ンプルに光てんし、そして、ガラスを溶融させることに
よって密封する。この注射液を使用可能なサイクルのい
ずれかによりオートクレーブ中で加熱することによって
滅菌する。別法として、この溶液は特許出願人 グラク
ツ・グループ・リミテッド代理人 弁理士 松 井 政
広 （２３） 第１頁の続き 優先権主張 ０１９８２年１０月２８日［相］イギリス
（ＧＢ）［有］８２３０７７１ ０発 明 者 ピータ−・バレット イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・パシングボー ン・ウオルナット・トリー・ク ロウズ４６ ０発 明 者 クリストファー・ジョン・ウオーリス イギリス国ハートフォードシャ ー・ロイストン・ニューマーケ ット・ロード・ヌーンズ・フオ リイ（番地なし） ６８ （２４） −
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、（１ａ−（１α（Ｚ）、２β、３β、５α〕〕、−
（＋１ｌ−（ｓ−（（（１，ｉ′−ビフェニル）−４−
イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒハリ
ジニル）−シクロはンチル〕−４−ヘプテン酸・塩酸塩
っ ２、親化合物のアミノ酸を塩化水素または塩酸で処理す
ることからなる（ＩＲ，（１α（Ｚ）、２β。 ３β、５α〕〕−…−７−［５−［（（１，１’−ビフ
ェニル）−４−イル］メトキシ］−３−ヒドロキシ−２
−（１−ピペリジニル）−シクロペンチル〕−４−ヘプ
テン酸・塩酸塩の製造方法。 ３、 （１ａ−（１α（Ｚ）、２β、３β、５α〕〕
−（ト）−７−（５−（（（１，ｔ’−ビフェニル）−
４−イル〕メトキシ〕−３−ヒドロキシ−２−（１−ヒ
ヘリジニル）−シクロにンチル）−４−ヘプテン酸・塩
酸塩と一種類以上の製剤用担体を含有する医薬組成物、 ４、特許請求の範囲第３項記載の組成物であって。 錠剤、カブ七ル剤、散剤、溶液剤、シロップ剤。 アンプル剤または噴霧剤の剤形をし免組成物。 ５、特許請求の範囲第３頃または４項記載の組成物であ
って、（１ａ−［１α（Ｚ）、２β、３β。 ５α〕〕−（ト）−７−［５−［（（１，１’ビフエニ
ル）−４−イル］メトキシ］−３−ヒドロキシ−２−（
１−ピば’Ｊ ）ニル）−シクロペンチル〕−４−ヘプ
テン酸・塩酸ｆｆ１ｅ３．５〜３５０η含有する単位投
与剤形をした組成物。 ６、 ％許請求の範囲第５項記載の組成物であって。 特許請求の範囲第１項に記載の化合物を約１００ダ含有
する錠剤、カプセル剤１＋はシロップ剤の剤形か、また
は、特許請求の範囲第１項に記載の化合物を約５０１ｎ
９含有する注射溶液の剤形か、もしくは、特許請求の範
囲第１項に記載の化合物を約３１ｎｙ含有する吸入カー
トリッジの剤形か、あるＩへは、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物を約ｏ、ｓ１ｖ放出するように調節され
た噴霧剤の剤形をした組成物。 ２、特許請求の範囲第３〜６項のいずれかの項に記載の
組成物であって、他の抗喘息系を更に含有する組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8226378 | 1982-09-16 | ||
| GB08226378A GB2108116B (en) | 1981-09-16 | 1982-09-16 | Aminocyclopentane esters and their preparation and pharmaceutical formulation |
| GB8230771 | 1982-10-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5973576A true JPS5973576A (ja) | 1984-04-25 |
| JPH0425267B2 JPH0425267B2 (ja) | 1992-04-30 |
Family
ID=10532940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58168497A Granted JPS5973576A (ja) | 1982-09-16 | 1983-09-14 | ピペリジニルシクロペンタノ−ルヘプテン酸塩 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5973576A (ja) |
| BE (1) | BE897763A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02210A (ja) * | 1987-12-22 | 1990-01-05 | Glaxo Group Ltd | ピペリジニルシクロペンチルペンテン酸誘導体を含有する水性処方物 |
| JP2014062120A (ja) * | 2007-11-16 | 2014-04-10 | Vifor Internatl Ag | 医薬組成物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5536475A (en) * | 1978-07-11 | 1980-03-14 | Glaxo Group Ltd | Prostanoid compound |
| JPS57183772A (en) * | 1981-04-29 | 1982-11-12 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition |
-
1983
- 1983-09-14 JP JP58168497A patent/JPS5973576A/ja active Granted
- 1983-09-15 BE BE0/211540A patent/BE897763A/fr not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5536475A (en) * | 1978-07-11 | 1980-03-14 | Glaxo Group Ltd | Prostanoid compound |
| JPS57183772A (en) * | 1981-04-29 | 1982-11-12 | Glaxo Group Ltd | Aminocyclopentanol acids and esters, manufacture and medicinal composition |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02210A (ja) * | 1987-12-22 | 1990-01-05 | Glaxo Group Ltd | ピペリジニルシクロペンチルペンテン酸誘導体を含有する水性処方物 |
| JP2014062120A (ja) * | 2007-11-16 | 2014-04-10 | Vifor Internatl Ag | 医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE897763A (fr) | 1984-03-15 |
| JPH0425267B2 (ja) | 1992-04-30 |
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