JPH0730074B2 - チエニルカルボン酸とアミノアルコールの新規なエステル、それらの四級生成物、並びに前記の化合物の製造及び該化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
チエニルカルボン酸とアミノアルコールの新規なエステル、それらの四級生成物、並びに前記の化合物の製造及び該化合物を含む医薬組成物Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
-
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- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、アミノアルコールの新規なチエニルカルボキ
シレート及びそれらの四級生成物、並びに新規化合物の
調製及び薬剤中の活性成分としてのそれらの使用に関す
る。
シレート及びそれらの四級生成物、並びに新規化合物の
調製及び薬剤中の活性成分としてのそれらの使用に関す
る。
新規化合物は次式により表される。
［式中、 Ａは次式の基を表し、 （式中、 ｍ及びｎは互いに独立に１または２を表し、 Ｑは二重結合の基、 ‐CH2-CH2‐、‐CH2-CH2-CH2‐、‐CH＝CH-、 の一つを表し、 且つ、 Ｑ′は基＝NRまたは基＝NRR′（式中、ＲはＨまたは必
要によりハロゲン置換またはヒドロキシ置換されていて
もよいしC1−C4アルキル基を表し、Ｒ′はC1−C4アルキ
ル基を表し、またＲとＲ′は一緒になってC4−C6アルキ
レン基を形成してもよい）を表し、そして四級化合物の
場合には、１当量のアニオン（Ｘ-）がＮ原子の正電荷
に対抗している）、 R1はチエニル基、フェニル基、フリル基、シクロペンチ
基またはシクロヘキシル基を表し、これらの基はまたメ
チル置換されていてもよく、チエニル及びフェニルはま
たフルオロ置換またはクロロ置換されていてもよく、 R2は水素、OH、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキル
を表し、 RaはＨ、Ｆ、ClまたはCH3を表し、＝NRが二級または三
級アミノ基を表す場合には、また酸付加塩を表す］。
要によりハロゲン置換またはヒドロキシ置換されていて
もよいしC1−C4アルキル基を表し、Ｒ′はC1−C4アルキ
ル基を表し、またＲとＲ′は一緒になってC4−C6アルキ
レン基を形成してもよい）を表し、そして四級化合物の
場合には、１当量のアニオン（Ｘ-）がＮ原子の正電荷
に対抗している）、 R1はチエニル基、フェニル基、フリル基、シクロペンチ
基またはシクロヘキシル基を表し、これらの基はまたメ
チル置換されていてもよく、チエニル及びフェニルはま
たフルオロ置換またはクロロ置換されていてもよく、 R2は水素、OH、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキル
を表し、 RaはＨ、Ｆ、ClまたはCH3を表し、＝NRが二級または三
級アミノ基を表す場合には、また酸付加塩を表す］。
一般式Ｉの化合物の於いて、R1はチエニルを表すことが
好ましく、R2はOHを表すことが好ましい。基−OAはα配
置を有することが好ましく、例えば、スコピン、トロピ
ン、グラナトリンもしくは6,7−デヒドロトロピンまた
は相当するノル化合物から誘導される。しかしながら、
−OAはまた疑似トロピン、疑似スコピンの場合のように
β配置を有してもよい。
好ましく、R2はOHを表すことが好ましい。基−OAはα配
置を有することが好ましく、例えば、スコピン、トロピ
ン、グラナトリンもしくは6,7−デヒドロトロピンまた
は相当するノル化合物から誘導される。しかしながら、
−OAはまた疑似トロピン、疑似スコピンの場合のように
β配置を有してもよい。
相当する基は、例えば、下記の式により表される基であ
る。
る。
置換基Ｒは低級アルキル基、例えばCH3、C2H5、ｎ−C
3H7、ｉ−C3H7であることが好ましく、Ｒ′はCH3である
ことが好ましい。Ｒ及びＲ′が、一緒になった場合に
は、例えば‐(CH2)5‐である。Ｒのハロゲン置換基とし
て、Ｆが好適であり、第二の選択としてClが好適であ
る。
3H7、ｉ−C3H7であることが好ましく、Ｒ′はCH3である
ことが好ましい。Ｒ及びＲ′が、一緒になった場合に
は、例えば‐(CH2)5‐である。Ｒのハロゲン置換基とし
て、Ｆが好適であり、第二の選択としてClが好適であ
る。
Ｒがハロゲン置換またはヒドロキシ置換されたアルキル
基を表す場合、それは‐CH2-CH2Fまたは‐CH2-CH2OHで
あることが好ましい。それ故、基Ａは、例えば、スコピ
ン基、Ｎ−エチルノルスコピン基、Ｎ−イソプロピルノ
ルスコピン基、トロピン基、Ｎ−イソプロピルノルトロ
ピン基、6,7−デヒドロトロピン基、Ｎ−β−フルオロ
エチルノルトロピン基、Ｎ−イソプロピル−6,7−デヒ
ドロノルトロピン基、Ｎ−メチルグラナトリン基または
相当する四級化合物の基（この場合、そのアニオンはBr
-またはCH3SO3 -であることが好ましい）を表す。
基を表す場合、それは‐CH2-CH2Fまたは‐CH2-CH2OHで
あることが好ましい。それ故、基Ａは、例えば、スコピ
ン基、Ｎ−エチルノルスコピン基、Ｎ−イソプロピルノ
ルスコピン基、トロピン基、Ｎ−イソプロピルノルトロ
ピン基、6,7−デヒドロトロピン基、Ｎ−β−フルオロ
エチルノルトロピン基、Ｎ−イソプロピル−6,7−デヒ
ドロノルトロピン基、Ｎ−メチルグラナトリン基または
相当する四級化合物の基（この場合、そのアニオンはBr
-またはCH3SO3 -であることが好ましい）を表す。
酸基： として、下記の基が特に好適である。
四級化合物は治療用途に特に適しており、一方、三級化
合物は活性成分として重要であるだけでなく、中間体生
成物として重要である。
合物は活性成分として重要であるだけでなく、中間体生
成物として重要である。
本発明の化合物は強力な抗コリン作用性の薬剤であり、
長期にわたる作用を有する。少なくとも24時間持続する
作用がμｇ範囲の吸入投与量で得られる。加えて、その
毒性は市販の製品イプラトロピウムブロミドと同じ範囲
であると同時に、その治療効果が更に強い。
長期にわたる作用を有する。少なくとも24時間持続する
作用がμｇ範囲の吸入投与量で得られる。加えて、その
毒性は市販の製品イプラトロピウムブロミドと同じ範囲
であると同時に、その治療効果が更に強い。
新規化合物は、それらの抗コリン作用性により、例え
ば、慢性の閉塞性気管支炎及び（軽度〜中間の重度の）
喘息の治療、また迷走神経により誘発される洞性徐脈の
治療に適する。
ば、慢性の閉塞性気管支炎及び（軽度〜中間の重度の）
喘息の治療、また迷走神経により誘発される洞性徐脈の
治療に適する。
吸入による新規な活性成分（特に四級化合物）の適用が
主として呼吸道疾患に推奨される（その結果、副作用が
大幅に軽減される）が、洞性徐脈に関する適用は静脈内
投与または経口投与により行われることが好ましい。こ
うして、新規化合物は胃腸の運動性に大きく影響しない
点で有利であることがわかった。
主として呼吸道疾患に推奨される（その結果、副作用が
大幅に軽減される）が、洞性徐脈に関する適用は静脈内
投与または経口投与により行われることが好ましい。こ
うして、新規化合物は胃腸の運動性に大きく影響しない
点で有利であることがわかった。
投与のために、本発明の化合物は、既知の助剤及び／ま
たは賦形剤を使用して処理され、通常のガレン製剤、例
えば吸入液、液化噴射剤中の懸濁液、リポソームまたは
プロリポソームを含む製剤、注射液、錠剤、被覆錠剤、
カプセル、通常の吸入装置用の吸入粉末を与える。
たは賦形剤を使用して処理され、通常のガレン製剤、例
えば吸入液、液化噴射剤中の懸濁液、リポソームまたは
プロリポソームを含む製剤、注射液、錠剤、被覆錠剤、
カプセル、通常の吸入装置用の吸入粉末を与える。
配合例（単位：重量％）： 1.調節された投薬エーロゾル 本発明の活性成分 0.005 ソルビタントリオレエート 0.1 モノルフオロトリクロロメタンと ジフルオロジクロロメタン（2:3） 100にする量 その懸濁液は投薬バルブを有する通常のエーロゾル容器
に注入される。１回の発動当たり50μｌの懸濁液が小出
しされることが好ましい。また、必要により、活性成分
は、それより多い量（例えば0.02重量％）で計量されて
もよい。
に注入される。１回の発動当たり50μｌの懸濁液が小出
しされることが好ましい。また、必要により、活性成分
は、それより多い量（例えば0.02重量％）で計量されて
もよい。
2.錠剤 本発明の活性成分 0.05 コロイドケイ酸 0.95 ラクトース 65.00 ジャガイモ澱粉 28.00 ポリビニルピロリドン 3.00 Naセルロースグリコレート 2.00 ステアリン酸マグネシウム 1.00 これらの成分は通常の方法で処理されて200mgの錠剤を
与える。
与える。
新規化合物の有利な性質が、ウサギの気管支痙攣（bron
cholysis）（静脈内投与されたアセチルコリン痙攣）の
抑制で示される。新規な活性成分の静脈内投与（静脈内
投与量、３μg/kg）後に、最大の効果が10〜40分後に生
じた。５時間後に、抑制効果は半分まで低下されず、即
ち、半作用時間（half effect time）は、下記の５時間
後の残留効果により明らかにされるように、５時間より
大きく、或る場合には５時間よりかなり大きい。化合物 残留効果（％） Ａ 76 Ｂ 76 Ｃ 81 Ｄ 61 Ｅ 68 Ｆ 73 Ｇ 69 次式により表される化合物 化合物Ｃ 註： 1.R1が２−チエニルではない化合物はラセミ体である。
cholysis）（静脈内投与されたアセチルコリン痙攣）の
抑制で示される。新規な活性成分の静脈内投与（静脈内
投与量、３μg/kg）後に、最大の効果が10〜40分後に生
じた。５時間後に、抑制効果は半分まで低下されず、即
ち、半作用時間（half effect time）は、下記の５時間
後の残留効果により明らかにされるように、５時間より
大きく、或る場合には５時間よりかなり大きい。化合物 残留効果（％） Ａ 76 Ｂ 76 Ｃ 81 Ｄ 61 Ｅ 68 Ｆ 73 Ｇ 69 次式により表される化合物 化合物Ｃ 註： 1.R1が２−チエニルではない化合物はラセミ体である。
2.これらの化合物は夫々の場合３α−化合物である。
それ自体知られている方法が、新規化合物を調製するの
に使用される。
に使用される。
次式： （式中、Ｒ″はC1−C4アルキル基、好ましくはメチル基
またはエチル基を表し、R1、R2及びRaは上記の意味を有
する）のエステルは、通常のエステル交換触媒の存在下
で、次式のアミノアルコール： （式中、ｍ、ｎ及びＱは上記の意味を有し、Ｑ″は＝NR
または＝NHを表し、OH基はα位またはβ位にある） を使用してエステル交換されることが好ましく、得られ
た化合物は、 ａ）Ｑ″が＝NR（ＲはＨではない）を表す場合には、相
当するアルカンの反応性の一官能誘導体Ｚ−（C1−C4ア
ルキル）（Ｚは脱離基である）を使用して必要により四
級化され、または ｂ）Ｑ″が＝NHを表す場合には、中間体を単離しない
で、末端で二置換されたアルカンＺ−（C1−C4アルキレ
ン）−Ｚを使用して必要により四級化される。
またはエチル基を表し、R1、R2及びRaは上記の意味を有
する）のエステルは、通常のエステル交換触媒の存在下
で、次式のアミノアルコール： （式中、ｍ、ｎ及びＱは上記の意味を有し、Ｑ″は＝NR
または＝NHを表し、OH基はα位またはβ位にある） を使用してエステル交換されることが好ましく、得られ
た化合物は、 ａ）Ｑ″が＝NR（ＲはＨではない）を表す場合には、相
当するアルカンの反応性の一官能誘導体Ｚ−（C1−C4ア
ルキル）（Ｚは脱離基である）を使用して必要により四
級化され、または ｂ）Ｑ″が＝NHを表す場合には、中間体を単離しない
で、末端で二置換されたアルカンＺ−（C1−C4アルキレ
ン）−Ｚを使用して必要により四級化される。
エステル交換は、有機溶媒、例えばトルエン、キシレ
ン、ヘプタン中で、または溶融状態で加熱により行わ
れ、強塩基、例えばナトリウムメチレート、ナトリウム
エチレート、水素化ナトリウム、金属ナトリウムが触媒
として使用される。減圧が使用されて、放出された低級
アルコールを平衡から除去し、必要により、そのアルコ
ールは共沸により蒸留して除かれる。エステル交換は、
一般に95℃を越えない温度で行われる。エステル交換は
しばしば溶融状態で更に有利に進行する。必要により、
遊離塩基は、それ自体知られている方法で、適当な塩基
性化合物を使用して三級アミンの酸付加塩から得られて
もよい。四級化は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル
またはアセトニトリル／塩化メチレン中で、好ましくは
室温で行われる。相当するアルキルハライド、例えばア
ルキルブロミドが四級化剤としてその方法で使用される
ことが好ましい。Ｑ′がNHを表すエステル交換生成物
は、Ｒ及びＲ′が一緒になってC4−C6アルキレン基を表
す化合物の出発物質として使用される。その後、三級化
合物、次に四級化合物への変換は、中間体を単離しない
で、適当な1,4−ジハロアルカン、1,5,−ジハロアルカ
ンまたは1,6−ジハロアルカンの助けにより行われる。
ン、ヘプタン中で、または溶融状態で加熱により行わ
れ、強塩基、例えばナトリウムメチレート、ナトリウム
エチレート、水素化ナトリウム、金属ナトリウムが触媒
として使用される。減圧が使用されて、放出された低級
アルコールを平衡から除去し、必要により、そのアルコ
ールは共沸により蒸留して除かれる。エステル交換は、
一般に95℃を越えない温度で行われる。エステル交換は
しばしば溶融状態で更に有利に進行する。必要により、
遊離塩基は、それ自体知られている方法で、適当な塩基
性化合物を使用して三級アミンの酸付加塩から得られて
もよい。四級化は、適当な溶媒、例えばアセトニトリル
またはアセトニトリル／塩化メチレン中で、好ましくは
室温で行われる。相当するアルキルハライド、例えばア
ルキルブロミドが四級化剤としてその方法で使用される
ことが好ましい。Ｑ′がNHを表すエステル交換生成物
は、Ｒ及びＲ′が一緒になってC4−C6アルキレン基を表
す化合物の出発物質として使用される。その後、三級化
合物、次に四級化合物への変換は、中間体を単離しない
で、適当な1,4−ジハロアルカン、1,5,−ジハロアルカ
ンまたは1,6−ジハロアルカンの助けにより行われる。
これらの出発物質は、それが既に記載されていないの
で、既知化合物と同様にして得ることができる。
で、既知化合物と同様にして得ることができる。
例： メチルジ−（２−チエニル）グリコレートはジメチルオ
キサレートと２−チエニルマグネシウムブロミドから得
られ； エチルジ−（２−チエニル）グリコレートは（２−チエ
ニル）グリオキシル酸と２−チエニルリチウムから得ら
れ； エチルヒドロキシ−フェニル−（２−チエニル）アセテ
ートはメチルフェニルグリオキシレートと２−チエニル
マグネシウムブロミド、またはメチル（２−チエニル）
グリオキシレートとフェニルマグネシウムブロミドから
得られる。
キサレートと２−チエニルマグネシウムブロミドから得
られ； エチルジ−（２−チエニル）グリコレートは（２−チエ
ニル）グリオキシル酸と２−チエニルリチウムから得ら
れ； エチルヒドロキシ−フェニル−（２−チエニル）アセテ
ートはメチルフェニルグリオキシレートと２−チエニル
マグネシウムブロミド、またはメチル（２−チエニル）
グリオキシレートとフェニルマグネシウムブロミドから
得られる。
メチル−２−チエニルグリオキシレートとシクロヘキシ
ルマグネシウムブロミドまたはシクロペンチルマグネシ
ウムブロミドが同様にして反応させられてもよい。
ルマグネシウムブロミドまたはシクロペンチルマグネシ
ウムブロミドが同様にして反応させられてもよい。
また、幾つかの方法がアミノアルコールの調製に利用で
きる。
きる。
疑似スコピンはM.Polonovskiら、Bull.soc.chim.43,79
（1928）に従って得ることができる。疑似トロペノール
は、例えば、V.Hayakawaら、J.Amer.Chem.Soc.1978,100
（６）,1786またはR.Noyoriら、J.Amer.Chem.Soc.1974,
96（10）,3336に従って得られる混合物から除去し得る
（分別結晶化または蒸留）。
（1928）に従って得ることができる。疑似トロペノール
は、例えば、V.Hayakawaら、J.Amer.Chem.Soc.1978,100
（６）,1786またはR.Noyoriら、J.Amer.Chem.Soc.1974,
96（10）,3336に従って得られる混合物から除去し得る
（分別結晶化または蒸留）。
相当するメチルエステルは、２−フリルグリオキシルニ
トリルまたは３−フリルグリオキシルニトリルから出発
して、それから得ることができる２−フリルグリオキシ
ル酸または３−フリルグリオキシルを経由して通常の方
法で調製し得る。相当するグリコレートは、２−ブロモ
チオフェンまたは３−ブロモチオフェンの有機金属誘導
体を使用して上記の化合物から得られる。２−、３−ま
たは４−ハロピリジンから得ることができる有機金属化
合物は、メチル２−チエニルグリオキシレートまたはメ
チル３−チエニルグリオキシレートと反応させて相当す
るグリコレートを得ることができる。
トリルまたは３−フリルグリオキシルニトリルから出発
して、それから得ることができる２−フリルグリオキシ
ル酸または３−フリルグリオキシルを経由して通常の方
法で調製し得る。相当するグリコレートは、２−ブロモ
チオフェンまたは３−ブロモチオフェンの有機金属誘導
体を使用して上記の化合物から得られる。２−、３−ま
たは４−ハロピリジンから得ることができる有機金属化
合物は、メチル２−チエニルグリオキシレートまたはメ
チル３−チエニルグリオキシレートと反応させて相当す
るグリコレートを得ることができる。
チエニルグリコレート（そのチオフェン環は２位または
３位にフッ素を含む）は、例えば、２−フルオロチオフ
ェンまたは３−フルオロチオフェンから出発して（臭素
化して２−ブロモ−３−フルオロチエオフェンまたは２
−ブロモ−５−フルオロチオフェンを得）、相当する有
機金属化合物に変換した後、適当なグリオキシレートと
反応させてグリコレートを得ることにより調製される。
３位にフッ素を含む）は、例えば、２−フルオロチオフ
ェンまたは３−フルオロチオフェンから出発して（臭素
化して２−ブロモ−３−フルオロチエオフェンまたは２
−ブロモ−５−フルオロチオフェンを得）、相当する有
機金属化合物に変換した後、適当なグリオキシレートと
反応させてグリコレートを得ることにより調製される。
２−フルオロチエオフェン及び３−フルオロチオフェン
は同様に反応させて相当スルグリオキシレートを得（Un
terhalt,Arch.Pharm.322,839（1989）、これは順に前記
のように例えば２−チエニル誘導体または３−チエニル
誘導体と反応させてグリコレートを得ることができる。
対称的に置換されたジ−チエニルグリコレートは同様に
して適当な成分を選択することにより調製し得る。
は同様に反応させて相当スルグリオキシレートを得（Un
terhalt,Arch.Pharm.322,839（1989）、これは順に前記
のように例えば２−チエニル誘導体または３−チエニル
誘導体と反応させてグリコレートを得ることができる。
対称的に置換されたジ−チエニルグリコレートは同様に
して適当な成分を選択することにより調製し得る。
別の経路は、ベンゾイン縮合及びベンジル酸転位と同様
の方法により利用できる。
の方法により利用できる。
以下の実施例は本発明を説明するが、本発明を限定する
ものではない。
ものではない。
実施例１ スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート メチルジ−（２−チエニル）グリコレート50.87g（0.2
モル）及びスコピン31.04g（0.2モル）を無水トルエン1
00mlに溶解し、ナトリウム1.65g（0.071g原子）を数回
に分けて添加して90℃の浴温度で反応させる。得られる
メタノールを500ミリバールの圧力のもとに78〜90℃の
反応混合物温度で蒸留して除く。約５時間の反応時間の
後、反応混合物を氷と塩酸の混合物中で攪拌する。酸相
を分離し、炭酸ナトリウムを使用してアルカリ性にし、
遊離塩基を塩化メチレンを使用して抽出する。硫酸ナト
リウムで乾燥した後、塩化メチレンを減圧下で蒸留して
除き、残渣をアセトニトリルで再結晶する。ベージュ色
の結晶がアセトニトリルから得られる。
モル）及びスコピン31.04g（0.2モル）を無水トルエン1
00mlに溶解し、ナトリウム1.65g（0.071g原子）を数回
に分けて添加して90℃の浴温度で反応させる。得られる
メタノールを500ミリバールの圧力のもとに78〜90℃の
反応混合物温度で蒸留して除く。約５時間の反応時間の
後、反応混合物を氷と塩酸の混合物中で攪拌する。酸相
を分離し、炭酸ナトリウムを使用してアルカリ性にし、
遊離塩基を塩化メチレンを使用して抽出する。硫酸ナト
リウムで乾燥した後、塩化メチレンを減圧下で蒸留して
除き、残渣をアセトニトリルで再結晶する。ベージュ色
の結晶がアセトニトリルから得られる。
融点149〜150℃、 収量:33.79g（理論値の44.7％）。
実施例２ スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート メチルジ−（２−チエニル）グリコレート12.72g（0.05
モル）及びスコピン7.76g（0.05モル）を水流ポンプに
よる減圧下で70℃の加熱浴中で溶融する。ナトリウムメ
チレート2.70g（0.05モル）を、この溶融物に導入し、
水流ポンプによる減圧下で70℃の加熱浴中で１時間加熱
し、続いて90℃で加熱浴中で更に１時間加熱する。固化
した溶融物を、温度を監視しながら、水100mlと塩化メ
チレン100mlの混合物中に吸収させ、水を使用して塩化
メチレン相を数回抽出する。相当する量の希塩酸を使用
して塩化メチレン相を抽出する。相当する量の炭酸ナト
リウムを添加した後、塩化メチレンを使用して、合わせ
た水相からスコピンジー（２−チエニル）グリコレート
を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。その塩酸塩を通
常の方法で乾燥塩化メチレン溶液から調製する。結晶を
吸引濾過し、アセトンを使用して洗浄し、減圧下で35℃
で乾燥する。淡黄色の結晶がメタノールによる再結晶か
ら得られる。
モル）及びスコピン7.76g（0.05モル）を水流ポンプに
よる減圧下で70℃の加熱浴中で溶融する。ナトリウムメ
チレート2.70g（0.05モル）を、この溶融物に導入し、
水流ポンプによる減圧下で70℃の加熱浴中で１時間加熱
し、続いて90℃で加熱浴中で更に１時間加熱する。固化
した溶融物を、温度を監視しながら、水100mlと塩化メ
チレン100mlの混合物中に吸収させ、水を使用して塩化
メチレン相を数回抽出する。相当する量の希塩酸を使用
して塩化メチレン相を抽出する。相当する量の炭酸ナト
リウムを添加した後、塩化メチレンを使用して、合わせ
た水相からスコピンジー（２−チエニル）グリコレート
を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。その塩酸塩を通
常の方法で乾燥塩化メチレン溶液から調製する。結晶を
吸引濾過し、アセトンを使用して洗浄し、減圧下で35℃
で乾燥する。淡黄色の結晶がメタノールによる再結晶か
ら得られる。
融点238〜41℃（分解）； 収量:10.99g（理論値の53.1％）。
塩酸塩は通常の方法で塩基に変換し得る。
実施例３ スコピン ジ−（２−チエニル）グリコレート メチルジ−（２−チエニル）グリコレート38.15g（0.15
モル）及びスコピン23.28g（0.15モル）を混合し、ナト
リウム0.34（0.015g原子）を添加し、その混合物を水流
ポンプによる減圧下で90℃の加熱浴中で溶融する。その
反応は2.5時間続く。次いで無水トルエン100mlを添加
し、溶液が生成されるまで、その混合物を90℃の加熱浴
温度で攪拌する。その反応溶液を室温で冷却し、氷を使
用して冷却した氷と塩酸の混合物中で攪拌する。結晶化
する塩基性エステルの塩酸塩を吸引濾過し、少量の水と
多量のジエチルエーテルを使用して洗浄する。濾液相を
分離し、ジエチルエーテルを使用して水相を抽出する。
吸引濾過した塩酸塩を（酸）水相中で懸濁させ、温度を
監視し、相当する量の炭酸ナトリウムを添加しながら塩
基に変換する。塩化メチレンを使用して塩基を抽出す
る。合わせた塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。塩化メチレンを蒸留して除いた後、結晶が残り、こ
れを活性炭で精製し、アセトニトリルで再結晶する。淡
黄色の結晶がアセトニトリルから得られる。
モル）及びスコピン23.28g（0.15モル）を混合し、ナト
リウム0.34（0.015g原子）を添加し、その混合物を水流
ポンプによる減圧下で90℃の加熱浴中で溶融する。その
反応は2.5時間続く。次いで無水トルエン100mlを添加
し、溶液が生成されるまで、その混合物を90℃の加熱浴
温度で攪拌する。その反応溶液を室温で冷却し、氷を使
用して冷却した氷と塩酸の混合物中で攪拌する。結晶化
する塩基性エステルの塩酸塩を吸引濾過し、少量の水と
多量のジエチルエーテルを使用して洗浄する。濾液相を
分離し、ジエチルエーテルを使用して水相を抽出する。
吸引濾過した塩酸塩を（酸）水相中で懸濁させ、温度を
監視し、相当する量の炭酸ナトリウムを添加しながら塩
基に変換する。塩化メチレンを使用して塩基を抽出す
る。合わせた塩化メチレン相を硫酸ナトリウムで乾燥す
る。塩化メチレンを蒸留して除いた後、結晶が残り、こ
れを活性炭で精製し、アセトニトリルで再結晶する。淡
黄色の結晶がアセトニトリルから得られる。
融点148〜149℃； 収量:39.71g（理論値の70.1％）。
実施例４ スコピンジ−（２−チエニル）グリコレートメソブロミ
ド スコピンジ−（２−チエニル）グリコレート10.0g（0.0
265モル）を無水塩化メチレン20mlと無水アセトニトリ
ル30mlを含む混合物に溶解し、臭化メチル12.8g（0.132
5モル）（無水アセトニトリル中の50％の強さの溶液と
して）で処理し、反応混合物を密にシールした反応容器
中で室温で24時間放置する。結晶がこの時間中に沈澱す
る。それらを吸引濾過し、塩化メチレンを使用して洗浄
し、減圧下で35℃で乾燥する。減圧下で111℃で乾燥し
た後、白色の結晶がメタノール／アセトンによる再結晶
から得られる。融点217〜218℃（分解）。
ド スコピンジ−（２−チエニル）グリコレート10.0g（0.0
265モル）を無水塩化メチレン20mlと無水アセトニトリ
ル30mlを含む混合物に溶解し、臭化メチル12.8g（0.132
5モル）（無水アセトニトリル中の50％の強さの溶液と
して）で処理し、反応混合物を密にシールした反応容器
中で室温で24時間放置する。結晶がこの時間中に沈澱す
る。それらを吸引濾過し、塩化メチレンを使用して洗浄
し、減圧下で35℃で乾燥する。減圧下で111℃で乾燥し
た後、白色の結晶がメタノール／アセトンによる再結晶
から得られる。融点217〜218℃（分解）。
Claims (9)
- 【請求項１】次式により表される化合物。 〔式中、 Ａは次式の基を表し、 （式中、 ｍ及びｎは互いに独立に１または２を表し、 Ｑは二重結合の基、 ‐CH2-CH2‐、‐CH2-CH2-CH2‐、‐CH＝CH-、 の一つを表し、 且つ、 Ｑ′は基＝NRまたは基＝NRR′（式中、ＲはＨまたは必
要によりハロゲン置換またはヒドロキシ置換されていて
もよいC1−C4アルキル基を表し、Ｒ′はC1−C4アルキル
基を表し、またＲとＲ′は一緒になってC4−C6アルキレ
ン基を形成してもよい）を表し、そして四級化合物の場
合には、１当量のアニオン（Ｘ-）がＮ原子の正電荷に
対抗している）、 R1はチエニル基、フェニル基、フリル基、シクロペンチ
ル基またはシクロヘキシル基を表し、これらの基はまた
メチル置換されていてもよく、チエニル及びフェニルは
またフルオロ置換またはクロロ置換されていてもよく、 R2は水素、OH、C1−C4アルコキシまたはC1−C4アルキル
を表し、 RaはＨ、Ｆ、ClまたはCH3を表し、＝NRが二級または三
級アミノ基を表す場合には、また酸付加塩を表し、 但し、Ａが３−トロパノールを表し、R1がOHを表し、且
つR2が２−チエニルまたは３−チエニルを表す場合に
は、Raは水素を表さないことを条件とする〕。 - 【請求項２】R1が２−チエニルを表す請求の範囲第１項
に記載の化合物。 - 【請求項３】R2がOHを表す請求の範囲第１項または第２
項に記載の化合物。 - 【請求項４】Ａが （式中、Ｒ及びＸ-は上記の意味を有し、且つＲ′は水
素以外の上記の意味を有する） を表す請求の範囲第１項、第２項または第３項に記載の
化合物。 - 【請求項５】R1が２−チエニルを表し、且つＡが３α形
態の下記の基： または （式中、Ｘ-は１当量のアニオン、好ましくはBr-または
CH3SO3 -である） を表す請求の範囲第１項〜第４項に記載の化合物。 - 【請求項６】請求の範囲第１項〜第５項に記載の化合物
を含む抗コリン作用薬。 - 【請求項７】請求の範囲第１項〜第５項に記載の化合物
を含む呼吸道疾患及び洞性徐脈の治療薬。 - 【請求項８】式： （式中、Ｒ″はC1−C4アルキル基を表し、且つR1、R2及
びRaは上記の意味を有する） のエステルを、不活性有機溶媒中または溶融状態で、エ
ステル交換触媒の存在下で、式： （式中、ｍ、ｎ及びＱは上記の意味を有し、且つＱ″は
＝NRまたは＝NHを表す） のアミノアルコールを使用してエステル交換し、得られ
た化合物を、 ａ）Ｑ″が＝NR（ＲはＨではない）を表す場合には、ア
ルカンの反応性の一官能誘導体Ｚ−（C1−C4アルキル）
（Ｚは脱離基である）を使用して、必要により四級化
し、または ｂ）Ｑ″が＝NHを表す場合には、中間体を単離しない
で、末端で二置換されたアルカンＺ−（C4−C6アルキレ
ン）−Ｚを使用して、必要により置換し、四級化するこ
とを特徴とする請求の範囲第１項〜第５項に記載の化合
物の調製方法。 - 【請求項９】一般式（Ｉ）の化合物が、式： により表される３α形態の化合物及びそれらの酸付加塩
並びにそれらのメソブロミドまたはメソメタンスルホネ
ートである請求の範囲第１項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3931041A DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 1989-09-16 | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE3931041.8 | 1989-09-16 | ||
| PCT/EP1990/001517 WO1991004252A1 (de) | 1989-09-16 | 1990-09-08 | Neue thienylcarbonsäureester von aminoalkoholen, ihre quaternierungsprodukte sowie die herstellung und verwendung dieser verbindungen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05502438A JPH05502438A (ja) | 1993-04-28 |
| JPH0730074B2 true JPH0730074B2 (ja) | 1995-04-05 |
Family
ID=6389619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2513253A Expired - Lifetime JPH0730074B2 (ja) | 1989-09-16 | 1990-09-08 | チエニルカルボン酸とアミノアルコールの新規なエステル、それらの四級生成物、並びに前記の化合物の製造及び該化合物を含む医薬組成物 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0418716B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0730074B2 (ja) |
| KR (1) | KR0168432B1 (ja) |
| AT (1) | ATE103914T1 (ja) |
| AU (1) | AU642913B2 (ja) |
| BG (1) | BG61295B2 (ja) |
| CA (1) | CA2066248C (ja) |
| CZ (1) | CZ284589B6 (ja) |
| DD (1) | DD297647A5 (ja) |
| DE (3) | DE3931041C2 (ja) |
| DK (1) | DK0418716T3 (ja) |
| ES (1) | ES2052125T3 (ja) |
| FI (1) | FI114395B (ja) |
| HR (1) | HRP940723B1 (ja) |
| HU (2) | HU208823B (ja) |
| IE (1) | IE65528B1 (ja) |
| IL (1) | IL95691A (ja) |
| LU (1) | LU90949I2 (ja) |
| MX (1) | MX9203150A (ja) |
| NL (1) | NL300084I2 (ja) |
| NO (2) | NO301478B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ235306A (ja) |
| PH (1) | PH31617A (ja) |
| PL (1) | PL168468B1 (ja) |
| PT (1) | PT95312B (ja) |
| RU (1) | RU2073677C1 (ja) |
| SI (1) | SI9011744B (ja) |
| SK (1) | SK452390A3 (ja) |
| UA (1) | UA41272C2 (ja) |
| WO (1) | WO1991004252A1 (ja) |
| YU (1) | YU47800B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| DE3931041C2 (de) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| DE4108393A1 (de) * | 1991-03-15 | 1992-09-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue ester bi- und tricyclischer aminoalkohole, ihre herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5770738A (en) * | 1992-03-05 | 1998-06-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of bi- and tricyclic amino alcohols, their preparation and their use in pharmaceutical compositions |
| DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
| US7214687B2 (en) | 1999-07-14 | 2007-05-08 | Almirall Ag | Quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same |
| ES2165768B1 (es) | 1999-07-14 | 2003-04-01 | Almirall Prodesfarma Sa | Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
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| GB0009605D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| GB0009592D0 (en) * | 2000-04-18 | 2000-06-07 | Glaxo Group Ltd | Respiratory combinations |
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| US6858596B2 (en) | 2000-08-05 | 2005-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivative |
| US6750210B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-06-15 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing novel anti-inflammatory androstane derivative |
| US6759398B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-07-06 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative |
| US6777399B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| US6777400B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-08-17 | Smithkline Beecham Corporation | Anti-inflammatory androstane derivative compositions |
| WO2002012266A1 (en) | 2000-08-05 | 2002-02-14 | Glaxo Group Limited | 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents |
| GB0019172D0 (en) | 2000-08-05 | 2000-09-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| US6787532B2 (en) | 2000-08-05 | 2004-09-07 | Smithkline Beecham Corporation | Formulation containing anti-inflammatory androstane derivatives |
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| CN100519558C (zh) * | 2000-10-12 | 2009-07-29 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 结晶单水合物、其制备方法及其在制备药物组合中的用途 |
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| EP1837021A3 (de) * | 2000-10-31 | 2008-03-19 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Inhalative Lösungsformulierung mit einem Tiotropiumsalz |
| DE10064816A1 (de) * | 2000-12-22 | 2002-06-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung eines Anticholinergikums |
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