JPS5978197A - 有機ゲルマニウム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な有機ケ゛ルマニウム化合物に関するもの
である。

炭素の同族体であるゲルマニウム（Ｇｅ）という元素は
、同じく炭素の同族体であるシリコン（Ｓｉ）と同様に
半導体効果を有するという特殊性から、長年にわたって
物理学や無機化学の分野で研究が行なわれていたもので
あるが、近年になってその有機化合物に関する研究やそ
の結果の発表が活発に行なわれ、各方面から注目される
ようになった。

例えば１本発明の発明者は上記のような動向にさきかけ
て、ゲルマニウムのプロピオン酸誘導体であり、しかも
、該ゲルマニウム原子と酸素原子とが交互に結合した。

あたかもクラウンエーテルのような１２員環を単位構造
とする極めてユニークな有機巨大分子化合物であるカル
ボキシエチルゲル’ｖ＝ウムセスキオキサイド（ＧｅＣ
Ｈ２ＣＨ２ＣＯＯＨ）ｔｏｓ（以下、単にセスキオキサ
イドという）の合成に成功しくＪ、Ａ、Ｃ，８，９８，
８２８７，’７６）、このセスキオキサイドの薬理効果
を試験してみたところ。

極めて強力な血圧降下作用、抗腫瘍作用等の生理活性を
発揮する反面、全く毒性や副作用を示さないことが明ら
かとなり、薬学界や医学界で非常に注目されるようにな
った。

而して、上記セスキオキサイドの生理活性のメカニズム
は明確には解明されていないが、セスキオキサイド中に
構成されているゲルマニウム−酸素結合によるものと推
定されているので、このゲルマニウム−酸素原子結合を
保持し乍ら、前記プロピオン酸残基に他の官能基を導入
した有機ゲルマニウム化合物を合成することができれば
、その有機ゲルマニウム化合物は前記セスキオキサイド
とは別個の優れた薬理効果を発揮することが期待される
。

本発明の発明者らは上述した事情を背景として、数多く
の新規な有機ゲルマニウム化合物の研究を重ねると共に
それらの薬理効果のスクリーニングを行った結果、極め
て顕著な薬理効果を有する有機ゲルマニウム化合物の合
成に成功して本発明を完成させたもので、即ち本発明は
。

式 （式中、Ａ及びＢはメチル基、エチル基等の低級アルキ
ル基、Ｒは水酸基、アミン基又は〇−低級アルキルをそ
れぞれ示す。） で表わされることを特徴とするものである。

次に本発明有機ゲルマニウム化合物を詳細に説明する。

本発明有機ゲルマニウム化合物はゲルマニウム原子にプ
ロピオン酸残基が結合している点については公知のもの
と同様であるが、該プロピオン酸残基に導入されている
置換基に特徴がある。

即ち、本発明化合物はゲルマニウム原子のα位にメチル
基やエチル基等の低級アルキル基である直換基Ａが結合
しており、又、ゲルマニウム原子のα位又はβ位若しく
はその双方に前記Ａと同様の低級アルキル基である置換
基Ｂが結合しているのである。

一方、プロピオン酸残基の酸素官能基には置換基Ｒが結
合しておシ、この置換基Ｒは水酸基、メトキシ基等の〇
−低級アルキル基又はアミン基から選択されるものであ
り、従って本発明には例えば次のような有機ゲルマニウ
ム化合物が包含される。

尚、上記の各化合物を含め１本発明有機ゲルマニウム化
合物がゲルマニウムと酸素とが交互に結合した巨大分子
構造を有する化合物である点については、従来公知の有
機ゲルマニウム化合物と同様である。

而して、以上述べた化学的構造を有する本発明化合物は
トリクロルゲルマンＨａｅｃｌｓ　（Ｉ［）と不飽和化
合物（ｍ）との付加反応によシ付加体（ＩＶ）を合成し
、次いでこの付加体（ＩＶ）を加水分解反応に付するこ
とによ如合成し得る。

ＩＩ Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　Ａ（ＩＩ）　　
　　　（ＩＩ［）　　　　　　　（ＩＶ）上記付加反応
は不飽和化合物（■）を乾燥したエチルエーテル等の有
機溶媒に溶解したシ、又、塩酸等の無機溶媒に懸濁した
りした後、水冷下でトリクロルゲルマン（Ｕ）を滴下す
ることにより行い、通常の後処理をすることにより高収
率で付加体（ＩＶ）を得るととができ、又、得られた付
加体（ＩＶ）の加水分解反応は該付加体（ＩＶ）を精製
水等の水分に接しめれば良く、これを撹拌し乍ら行えば
比較的短時間の内に高収率で本発明化合物（Ｉ）を合成
することができる。

このようにして合成された本発明化合物（Ｉ）は。

元素分析値を測定してみると計算値とよく合致し、又、
赤外線吸収スはクトル（ＩＲ，）や核磁気共鳴吸収スペ
クトル（ＮＭＲ）等の各種機器分析の結果はそれらの構
造を良く支持しておシ、当該分析手段により特徴付けら
れる有機ゲルマニウム化合物は今まで知られていなかっ
たのである。

而して、本発明化合物（■）は従来公知の有機ゲルマニ
ウム化合物と同様のケ゛ルマニウムー酸素結合を有する
ので、従来のものと同様の薬理効果を発揮することも期
待されるが、それにも増して有用なのは、本発明化合物
が体内の自動鎮痛効果を増強する点にある。

即ち、近年になってモルヒネ等麻薬様物質の薬理理論が
発達し、モルヒネの鎮痛作用等はモルヒネと同じレセプ
ターを共用するオピオイドと呼ばれる物質が体内に遊離
することによるものであり。

又、モルヒネ等の薬理作用に個体差があるのは、体内に
存在する該オピオイドを分解する酵素の分解作用に差が
ある結果、オピオイドの活性に差が生ずることによると
する説が唱えられるようになシ、実際にオピオイドの一
種であるエンケファリン及びそれを分解するエンケファ
リネースと呼ばれる酵素が数種類単離されており、従っ
て、例えば前記エンケファリネースのエンケファリン分
解作用を効率良く阻害すればそれだけエンケファリンの
体内に於ける活性が向上し、モルヒネ等麻薬様物質の投
与が必要な場合であっても投与量を減することができる
と考えられるのであるが、本発明化合物を前記エンケフ
ァリネースに接しめたところ、極めて低濃度でほぼ完全
にエンケファリネースの分解作用を阻害したのである。

本発明化合物は以上述べた通りであシ、その化学構造は
従来公知の有機ゲルマニウム化合物に類似するところも
あるが、オピオイドの一種であるエンケファリンを分解
するエンケファリネースの当該分解作用を良く阻害する
という極めて顕著な効果を有し、更にはエンケファリン
以外のオピオイドを分解する物質の作用を阻害する可能
性のある極めて優れたものである。

次に本発明の詳細な説明する。

実施例１２−カルボキシ−１，２−：５メチルエチルゲ
ルマニウムセスキオキサイド（ 本発明化合物（Ｔ−ａ）　）の合成 ■付加体（ＩＩＩ）の合成 （Ｅ）　−２−メチル−２−ブテン酸　２０．０２ｇ（
０，２モル）を乾燥エチルエーテルに溶解し、水冷下ト
リクロルゲルミル３６．Ｏｇ（０，２モル）ヲ加エテ２
時間撹拌し、析出する結晶をｎ−ヘキサンより再結晶す
ると、３−トリクロルゲルミル−２−メチルブタン酸（
付加体〔■〕）を４２．８６９得た。収率７６．５　％ 無色板状結晶 融点　　７１．０℃〜７２．０℃ 元素分析　　ケニウム　炭素　水素　塩素計算値　２５
．８９　２１．４５　　３．２４　３７．９９分析値　
２５．８３　２１．５３　　３．２６　３７．９６ＩＲ
（ＫＢｒｃｍ−’）　　３４００〜３２００２９６０１
６８０１４７０１２６０４２０３９５ ＮＭＲ（ＣＤＣｅ　ｓδ）　　１．３８（５Ｈｄ）　１
．４２（！ＩＨｄ）　２．６０（ＩＨｍ）３．１２（Ｉ
Ｈｍ）　１１．６（ＩＨｓ）■本発明化合物［Ｉ−ａ］
の合成 ■で合成した３−トリクロルゲルミル−２−メチルブタ
ン酸５．６０　ｇ（０，０２モル）を１００ｄの精製水
に溶解ｉ〜、酸化銀７．０　ｇ（０，０３モル）を加え
１時間撹拌後、析出する結晶を濾過し、Ｐ液をセファデ
ックスＧ−２５（商品名）を用いてゲル濾過して６０℃
で乾固し、本発明化合物（Ｉ−ａ〕を３．３ｇ得た。収
率８３．５　％無色無定型結晶 融点　　２２８℃（分解） 元素分析　　ゲ叔ニウム　炭素　　水素計算値　３６．
６９　　３０．３９　　　４．５９分析値　３６．６９
　　３０．５３　　　４．４０ＩＲ（ＫＢｒ　ｍ−”）
　　３４００−５２００２９６０１６９０８９５７９５ 蘭（１チＮａＯ％、。δ）　１．０８（３Ｈｄ）　１．
２２（３Ｈｄ）１．９２（ＩＨｍ）　２．６３（ＩＨｓ
）示差熱分析　２６８℃に発熱ピーク 溶解度　　１．６５　ｊ；ｌ／　１００ｍｌ　ＨｔＯ（
２５℃）実施例２２−カルボキシ−１、１−：）メｆル
：ｆ−チルＹルマニウムセスキオキサイド（ 本発明化合物ＣＩ−ｂ）　）の合成 ■付加体（Ｉ）の合成 ３−メチルクロトン酸２０．０２９　（０，２モル）を
濃塩酸１００ｍ１に懸濁し、水冷下トリクロルゲルマン
３６．０　ｇ（０，２モル）を加えて２時間撹拌し、析
出する結晶をｎ−ヘキサンより再結晶すると、３−トリ
クロルゲルミル−３−メチルブタン酸（付加体〔■〕）
を４６．６６．９得る。収率８３．３チ無色柱状結晶 融点　　６１℃〜６２℃ 元素分析　　ゲ叔ニウム炭素　水素　塩素計算値　２５
Ｂ９　２１．４５　　３．２４　３７．９９分析値　２
５．８０　２１．５５　　３．２２　３７．７８ＩＲ（
ＫＢｒ　ｃｍ−”　）　　３４００〜３２００２９６０
　１７００１２３０４１５３９５ ＮＭＲ（ｃｒ＋ｃｇ　３δ）　　１．５［］（６Ｈｓ）
　２．７６（２Ｔ−１５）１１．４４（ＩＨｓ） ■本発明化合物［−ｂ）の合成 ■で合成した３−トリクロルゲルミル−１−メチルブタ
ン酸５．６０　ｊ；ｌ　（０，０２モル）を１００ｍ１
の精製水に溶解し、酸化銀６．９５　ｇ（０，０３モル
）を加え１時間撹拌後、析出する結晶を沖過し、Ｐ液を
セファデックスＡ−２５（商品名）を用いてゲル沖過し
て６０℃で乾固し１本発明化合物ＣＩ−ｂ〕を２．５４
　ｇ得た。収率６４．３％無色無定型結晶 ・　融点　　２３０℃（分解） 元素分析　　　ケシニウム　炭素　　水素計算値　　３
６．６９　　３０．３９　　　４．５９分析値　　３６
５ろ　　３０．４４　　　４．６９ＩＲ（ＫＢｒ　ｃｒ
ｒＬ−’）　　３４００〜３２００２９６０１７１０１
２２０９００〜Ｂ２０５０５ ＮＭＴＬ（’　”Ｎａ０Ｄ／Ｄ、０δ）　１．２３（６
Ｈｓ）　２．２８（２Ｈｓ）元差熱分析　２６０℃に発
熱ピーク 溶解度４．５ｇ／１００幅Ｈ，０（２５℃）実験例　本
発明化合物の鎮痛作用増強効果本発明化合物の薬理効果
を、エンケファリンを分解するエンケファリネースの阻
害作用について調べた。

実験はエンケファリネースとしてアミノベプチデースを
用い、該アミノベゾチデースがエンケファリンを切断す
る際の部位はエンケファリンのＮ末端から１番目である
ことがすでに知られているので、当該部分と同様の結合
を有するアルギニン−β−ナフチルアミドを基質とし、
前記アミノはブチデースを０．１　Ｍ　）リス塩酸バッ
ファー中に採り、これに種々の有機ゲルマニウム化合物
を加え更に前記基質を加えてアミンはブチデースの基質
分解作用の阻害効率を測定したところ１次表の様な結果
が得られた。尚、阻害効率は基質を加えた後３７℃で６
０分間インキュベートし、ＦａｓｔＧａｒｕｅｔ　ＧＢ
Ｃ５ａｌｔを加えて５２５　ｎｍ　に於ける比色定量に
より測定した。

即ち、本発明化合物は１００μｙと極めて微量使用した
場合でも最高８５．８　％と高い阻害効率を示したので
ある。

又、同様の方法で本発明化合物の濃度を変化させて５０
チ有効率を測定したところ、本発明化合物（Ｉ−ａＪは
ＩＣ５０＝　５．３　μｇ／ｍｌと極めて優れた結果を
示した。

代理人　小　泉　良　邦

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、Ａ及びＢはメチル基、エチル基等の低級アルキ
   ル基、Ｒは水酸基、アミノ基又は〇−低級アルキルをそ
   れぞれ示す。） で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム化合物
   。