JPS6016997A

JPS6016997A - オピオイド分解酵素阻害剤

Info

Publication number: JPS6016997A
Application number: JP12572583A
Authority: JP
Inventors: Norihiro Kakimoto; 柿本　紀博; Takashi Katayama; 片山　敬; Tadahiko Uzato; 羽里　忠彦
Original assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Current assignee: Asai Germanium Research Institute Co Ltd
Priority date: 1983-07-11
Filing date: 1983-07-11
Publication date: 1985-01-28
Also published as: JPH0144169B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規構造の有機ゲルマニウム化合物及び該化合
物を主剤とする強力なオピオイド分解酵素阻害剤に関す
るものである。

炭素の同族体として知られるゲルマニウム（Ｇｅ）は、
シリコン（Ｓｉ）と同様、半導体効果を示すという特殊
性から、長年に亘ってその側面からの研究対象になって
いる元素であるが、近年になってその有機化合物船こ関
する研究やその結果の発表が活発に行なわれるようにな
るζこ従い、各方面から注目されるようになった。

例えば、ゲルマニウムのプロピオン酸誘４体であり、し
かもゲルマニウム原子と酸素原子とが交互ｆこ結合した
１２眞環を単位構造とする巨大分子化合物のカルボキシ
エチルゲルマニウムセスキオギサイド（ＧｅＣＨ２ＣＨ
２Ｃ００Ｆ１）２０３が極めて強力な血圧降下作用、抗
腫瘍作用等の優れた生理活性を示す反面、全く毒性や副
作用を示さない化合物であるということは、各種の研究
会や文献発表等により周知の事実きなりつつある。

又、例えば癌性疼痛等の痛みを訴えている患者に前記有
機ゲルマニウム化合物を投与すると、癌の生長が抑制さ
れると共に鎮痛に必要なモルヒネ等麻薬様物質の投与量
を減することができるとの報告があるが、これに対して
は次のような仮説がある。

即ち、モルヒネ等の薬理作用はその投与によりオピオイ
ドき総称されるバブタイド類が生体内に遊離し、該オピ
オイドが前記モルヒネ等とレセプターを共用することに
より体内の自動鎮痛を司どっていることｌこよるもので
あり、前記有機ゲルマニウムの投与ζこよりモルヒネ等
の投与量を減することができるのは、当該有機ゲルマニ
ウム化合物が生体内にあって前記オピオイドを分解して
失活させるオピオイド分解酵素の作用を阻害し、オピオ
イドの生体内での有効利用を図るからというのである。

而して、前記有機ゲルマニウム化合物が示す生理活性の
メカニズムは明確に解明されておらず、ただ抗腫瘍性に
ついては一部の研究者により、その構成中のゲルマニウ
ム−酸素結合に由来するとの説が提唱されているので、
その酸素原子を他の近縁原子と置換した有機ゲルマニウ
ム化合物を合成することができれば、この化合物は前記
有機ゲルマニウム化合物等の公知のものとは別の面での
有用性が期待される。

本発明は上述した事情を背景としてなされたもので、本
発明の有機ゲルマニウム化合物は、一般式（式中、人はメチル基、エチル基等の低級アルキル基若
しくはフェニル基を、Ｂは水素原子又はＡと同様の低級
アルキル基を、又、２は水酸基又はアミノ基をそれぞれ
示す）で表わされることを特徴とするものであり、又、
本発明のオピオイド分解酵素阻害剤は、一般式（式中、
人はメチル基、エチル基等の低級アルキル基若しくはフ
ェニル基を、Ｂは水素原子又は人と同様の低級アルキル
基を、又、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ示す）で
表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とすることを
特徴とするものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

まず、本発明の有機ゲルマニウム化合物について説明す
ると、これはゲルマニウム原子にプロピオン酸（Ｚ＝Ｏ
Ｈの場合）又はそのアミド（Ｚ＝ＮＨ。

の場合）が結合し、該プロピオン酸骨格上でゲルマニウ
ム原子のび位には置換基Ａ１同じくα位又はβ位には置
換基Ｂが結合したゲルミルプロピオン酸を基本骨格とし
くプロピオン酸骨格上の置換基Ｂが結合しない炭素には
水素原子が結合することになる）、その基本骨格のゲル
マニウム原子と、硫黄原子とが２：３の割合で結合した
、エチルゲルマニウムセスキスルフィドでアル。

而して、前記置換基Ａはメチル基、エチル基。

プロピル基等の所謂低級アルキル基若しくは置換又は無
置換のフェニル基を示し、置換基Ｂは水素原子又は前記
Ａと同様の低級アルキル基をそれぞれ示しており、従っ
て、本発明有機ゲルマニウム化合物を例示すれば次のよ
うなものがある。

ＣＩ＋。

Ｈ３Ｔ１３ＣＩ。

ＣＩ−１゜尚、本発明化合物は前述のとおり、ゲルミルプロピオン
酸と硫黄原子とが２：３の割合で結合したものであるか
ら、その割合を用いて上記のように表わしたが、本発明
化合物は、Ｂ　、Ｈ又はＢ、Ｈのように表わすこともできる。

このような構造の本発明化合物は種々の方法で製造する
ことができる。

即ち、一般式（Ｉ）に於てＺ＝ＯＨのものｆＩ’ｌは、
下記反応式（１）に示すとおり、対応するトリクロルゲ
ルマニウム化合物（■）にピリジン等の塩基の存在下、
有機溶媒中で乾燥硫化水素Ｈ２Ｓガスを作用させれば良
く、反応式（１）又、一般式ＩＴｌｆこ於てＺ＝ＮＨ，のもの（ＩＩ）は
、下記反応式（２）に示すとおり、前記と同じトリクロ
ルゲルマニウム化合物ｆｉｌを一旦対応する酸クロライ
ドｆｌｌｌこ変換後アンモニア（ＮＨｓ　）を作用させ
てアミド体（ｒＶ）とし、これに、前記と同様塩基の存
在下で有機溶媒中、乾燥塩化水素ガスを作用させれば良
いのである。

反応式（２）＾Ｂ　、Ｉ−１ ■ Ｂ、Ｈ ■ Ｉ″ 尚、上記反応式ｆｉ＋　、　＋２）に於ては、硫化水素
を作用させた段階でトリメルカプト体ＳＩＴ　ＡＢ　、　Ｈが生成するが、このトリメルカプト体は単離しても単離
しなくても良く、単離した場合には分子間で脱硫化水素
反応が起って一般式ｆｌ＋の構造ζこなり易い。

又、上記反応（ご用いるトリクロルゲルマニウム化合物
（Ｉｌｌは、例えば特公昭４６−２９６４号に開示され
ている方法に準じ、１乙のようにして製造しても良いが、直接にアクリル酸誘導
体と反応させてコのようにして得ることもできる。

このようｌこして製造した本発明化合物は、例示した（
１）〜（６）を含め、全般的に２００℃以上の融点（又
は分解点）を有する無色透明の結晶であり、元素分析の
実験値はそれぞれの分子式より算出される計算値と誤差
範囲内で合致し、又、赤外線吸収（ＩＲ）スペクトルや
核磁気共鳴吸収（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれも本発
明化合物が前記一般式（ＩＩで表わされるものであるこ
とをよく支持している。

又、前記カルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイ
ドが水にわずかに溶は有機溶媒ζこは全く溶けないのに
対し、本発明化合物は水にもわずかに溶け、例えばアセ
トン、アルコール等水吉混和する有機溶媒に溶解する、
即ち脂溶性がある点に特徴がある。

而して、本発明有機ゲルマニウム化合物は公知化合物で
あるカルボキシエチルゲルマニウムセスキオキサイドの
ゲルマニウム−酸素結合に類似するゲルマニウム−眺黄
結合を有しているので、これを生体に投与すれば、それ
同様に抗腫瘍性等を発揮する可能性は犬であるが、本発
明有機ゲルマニウム化合物の有用性は、前述したオピオ
イド外解酵素のオピオイド分解作用を強力に阻害する点
にある。

即ち、すでに述べたようＯこ、生体内のベプタイド類で
あるオピオイドと総称される物質は、生体の自動鎮痛を
司どる極めて重要な化合物であって、これには１９７５
年ｌこ英国のＨｎｇｈｅｓらが豚や牛の脳から単離し構
造を決定したエンケファリンＨ２Ｎ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ　
−Ｇｌ　ｙ−Ｐｌｌｅ−Ｍｅｔ　−ＯＨをはじめとして
数種のものがあり、一方このエンケファリン等のオピオ
イドを分解する酵素としては種々の生体組織から単離精
製されるジペブ干ジルアミノベブチデースやアミノペプ
チデース等多数種のものが発見されているが、本発明化
合物の存在下に前記オピオイド又はそのモデル化合物に
対してｉｉ前記酵素を作用させたところ、本発明化合物
が当該酵素の作用を強く阻害することが判明したのであ
る。

本発明化合物の上記作用は極めて強力で、例えば化合物
（１）はオピオイドの一種である前記エンケファリンに
対する牛縦走筋由米のアミノペプチデースの分解作用を
９７．０％も抑制するのであり、従って、本発明有機ゲ
ルマニウム化合物を主剤とし、錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤等適宜の固型剤や注射剤等の水剤等に調製して
オピオイド分解＃累阻害剤とし、これを生体ζこ投与す
れば、前記オピオイド分解酵素の作用が強く阻害され、
オピオイドの有効利用率が向上するから、モルヒネ等の
麻薬様物質の投与による薬効が顕著化すると共に同一の
薬効を得るために使用する麻薬様物質の量を減すること
ができ、連用による習慣性や耽溺性といった副作用を桶
減することができるのである。

尚、オピオイド汁解酵素の一種であるジベプチジル力ル
ポギシペプチデースは、極めて強い昇圧作用を示す酵素
アンジオテンシン■の前駆体であるアンジオテンシン■
ζこ作用するアンジオテンシン変換酵素でもあるので、
この作用を１狙害するということは、同時にレニン−ア
ンジオテンシン−アルドステロン系ｌこ働いて、この方
面からも生体。

特ζこ血圧維持機構に奸才しい影響を与えることも期待
できる。

次に本発明の実施例について述べる。

実施例１　本発明化合物（白の製造まずｆＥｌ　−２−メチル−２−ブテン酸２０．［］　
２　ｆ　（０，２モル）を乾燥エチルエーテルＩＤＯ＊
／＃こ醋解し。

水冷下トリクロルゲルマン３６．　Ｏｆ　（０，２モル
）を加えて２時間かくはん後、析出する結晶を。−ヘキ
サノより再結晶して２−メチル−３−（＋−ＩＪジクロ
ルルミル）ブタン酸（無色板状結晶、収量４２．８６ｆ
得収率７６５％）を製造する。

次いで、上記のようにして製造した２−メチル−３−（
トリクロルゲルミル）ブタン酸　５．６９（０，０２モ
ル）を無水ベンゼン１００ｍ／に溶解し、無水ピリジン
５．２　ｒ　（０，０６６モル）を加えてかくはん後、
乾燥ＩＩ！ｆｉ化水素ガスを６０分間通じた。析出する
化合物を分離し、これを含水アセトンから再結晶するか
或いは５６ｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０（商品名）等の分
子ふるいでメタノールを展開１容媒として用いて単＃精
製することにより、本発明化合物（１）を６．２２得た
。収率は７２．１％であった。

化合物（１）融点　２３５℃（ＤＴＡスペクトルからの
計算値以下同じ）元素分析　Ｇｅ　ＣＨＳ計算値　３２．７３　２７．０７　４．０９　２１．６
Ｂ実験値　３２．５０　２７．１６　４．０２　２１．
９２Ｉｌｌ（ＫＢｒ、Ｃｍ−’）　３４００．２９６ｔ
Ｊ　、１７００　。

１４４５，１２２５，８２０゜６８０．６００．４２５ＮＭＲ（ＣＤ、（１０，δ）１．３７（５１（、ｄｄ、
Ｃ（１−ＣＴトＯＨ，）。

１．３７（３Ｈ，ｄｄ、Ｇｅ−Ｃｌ−ＣＤ５）、２．１
８　（ＩＨ，ｍ、Ｃｏ−ＣＴｊ）、２．８０（１Ｈ，ｍ
、（ｌｅ−ＣＨ）他の化合物も上記方法に漁じて製造することができ、得
られた本発明化合物（１′）の物性は表１１）に示した
とおりであった。

実施例２　本発明化合物（Ｔ）の製造才ず、２−メチル−３−（トリクロルゲルミル）ブタン
酸２８．　Ｏｆ　（０，１モル）を１００贋ｌのチオニ
ルクロライドと扱った後、減圧蒸留に付し、２−メチル
−３−（トリクロルゲルミル）ブタン酸クロライトヲ沸
点９９−１００℃／１ｉｌＨｆの淡黄色留分として得る
（収量２７．Ｏｆ、収率９０４％）。

次いで、この酸クロライド５．８Ｆ（０，０２モル）を
無水ベンゼン５１］ｓｗ／Ｊこ溶解し、水冷下乾燥アン
モニアを１時間導入し、更に乾燥塩化水素ガスを１時間
導入した後、酢酸メチルエステル１０〇−を加え、かく
はんして濾過し、Ｐ液を留去後残渣をアセトン−ベンゼ
ン混液（１：２）より再結晶して％　２−メチル−６−
（トリクロルゲルミル）ブタン酸アミドとする（収量４
１２．収率７６．０％）。

更に、上記のようにして製造した２−メチル−３−（＋
−リクロルゲルミル）ブタン酸アミド１ｏ、８ｆ（ｏ、
ｏ４モル）を無水ベンゼン２００　ｍｌζこ溶解し、無
水ピリジン９５９（０，１２モル）を加えてかくはん後
、乾燥硫化水素ガスを６０分間通じた。析出する化合物
を分離し、これを含水アセトンから再結晶するが或いは
５ｅｐｈａｄｅｘ　ＬＨ−２０（商品名）等の分子ふる
いでメタノールを展開溶媒として用いて単離精製するこ
とにより、本発明化合物（５）を７、８　ｆ得た。収率
は８８．６％であった。

化合物（５）融点　２０５℃（分解）元素分析　ＧｅＣＨＮ　８計算値　３２．８７　２７．２０　４，５６　６．３４
　２１．８７実験値　３２．５９　２７．３７　４．４
３　６．２５　２１．５６ＩＲ（ＫＢｒ、Ｃ＋＋＋−”
）　３４００．３２００．２９６０　。

ｌ５６０，１４６０，１４００゜７８０．５７０，４２ＯＮＭＩ’（（ＣＤＢ　ＯＤ　、δ）　１．３１１（３Ｈ
，ｄ、Ｃｏ−ＣＩ（−ＣＬ！３）、１、５８　（３Ｈ、
ｄ　、　Ｇｅ−ＣＩ１−Ｃｊｉｇ）、２．１４（Ｈ４，
ｍ、Ｇｅ−ＣＨ）、２．２７（ＩＨ，ｍ、Ｃｏ−ＣＱ）、２．７０（２Ｈ，ｄ、ＮＨ，）他の化合物も上記方法に準じて製造することができ、得
られた本発明化合物（１’）の物性は表（２）に示すと
おりであった。

実施例３　本発明剤の薬理作用前述のとおり、本発明剤はオピオイド分解酵素の作用を
強く阻害するのであるが、疾病の治療に麻薬用物質を使
用している例は比較的少く、しかもその症状は重篤であ
る場合が多いため、通常の薬剤と同程度ｌこ本発明剤の
効果を確昭するには様々な問題があり、一方、そのよう
な麻薬様物質の投与により生体内に遊離するオピオイド
及び該オピオイドを分解する酵素が判明しているので１
本発明剤の効果は、これをオピオイドに分解酵素を１ｎ
Ｖｉｔｒ□で作用させた場合の阻害率をもって判定する
ものとした。

即ち、本発明剤を例えばエンケファリン等のオピオイド
若しくはそのモデル化合物に加え、一定時間インキュベ
ートした後にオピオイド分解酵素に対する本発明剤の阻
害率を、種々のオピオイドについて行ったところ、表（
６）に示すとおり全般的に高い阻害作用を示したのであ
る。

表（３）更に、本発明剤の阻害効果を確認するため、５０％阻止
率（ＴＣ５Ｄ）を測定したところ、表（４）に示すとお
りの結果が得られ、本発明剤の効果力Ｓより明瞭となっ
た。

表（４）特に化合物１３）を主剤とする本発明剤の、牛縦走筋由
来のアミノベプチデースのエンケファリンに対する作用
の阻害はＩＣ５０＝１９μｆ／−と極めて高く、これは
開削が当該酵素ｌこ関する試薬として使用することも可
能とするものである。

尚、上記実施例に於ける牛縦走筋からの各種オピオイド
分解酵素の調整はＧｏｒｅｕｓｔｅｌｎ　ａｎｄ　５ｎ
ｙｄｅｒ８、Ｔ−（、らの方法（Ｌｉｆｅ　８ｃｉ、２
５，２Ｄ６５［１９７９）　）の方法ｌこ準じて部分精
製し、又、本発明剤のオピオイド分解酵素に対する阻害
効果の測定は、例えばジペプチジルアミノペプチデース
はＴ、Ｉ（ａｚａｔｏ　。

Ｍ、Ｓｈｉｍａｍｕｒａ　、　Ｔ、Ｋａｔａｙａｍａ　
ａｎｄ　Ｔ、　Ｙａｍａｍｏｔｏらの方法（Ｂ、Ｂ、Ｉ
（、Ｃ，ｖｏｌ　１０５４７０〜４７５［１９Ｂ２）　
”）、又、アミノペプチデースはＭ、　Ｓｈｉｍａｍｕ
ｒａ　。

Ｔ、Ｈａｚａｔｏ　ａｎｄ　Ｔ、　Ｋａｔａｙａｍａら
の方法（’Ｂ、Ｂ、Ａ、　ｖｏ１７５６２２５〜２２９
（１９８３）　”）又はこれらｔこ準する方法により行
なった。

代理人　小　泉　良　邦 −７９；

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式（式中、Ａはメチル基、エチル基等の低級アルキル基若
しくはフェニル基を、Ｂは水素原子又はＡと同様の低級
アルキル基を、又、Ｚは水酸基又はアミノ基をそれぞれ
示す）で表わされることを特徴とする有機ゲルマニウム
化合物。２、一般式（式中、Ａはメチル基、エチル基等の低級アルキル基若
しくはフェニル基を、Ｂは水素原子又は人と同様の低級
アルキル基を、又、２は水酸基又はアミノ基をそれぞれ
示す）で表わされる有機ゲルマニウム化合物を主剤とす
ることを特徴とするオピオイド分解酵素阻害剤。