JPS5982365A - 新規なラセミ分割ケト化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 セミ体から当該化合物を分割する方法に関する。

アメリカ合衆国特許ｍｌＡ／９１”／３およびＮα久２
３θｇ乙／は，式■ ［式中，Ｒは水素，ｃ，−ｃ３ｙルキル，アリルまたハ
ヘンシル，Ｒ′ハ水素まタハＣ００ｚ′，Ｚ′ハＣ７ー
０．２アルキル，ベンジル，ａ−メチルペンシルまたは
フェニルエチルを表わす。］ で表わされる乙−オキソテカヒドロキノリノ・ラセミ体
を開示している。式■で表わされる化合物を反応させて
７−ジアルキルアミノメチレンー乙一オキソテカヒドロ
キノリンを生成し，これを更にヒドラジンとの反応に供
して式■ａまたは弐［ｂ（以下余白） ７１：　ａ　　　　　　　　　　　　　Ｔ１．ｌ）［式
中，Ｒは水素，ＣＩ”３アルキル，アリルまたはペンシ
ル　Ｂ／は水素またはＣＯＯＺ’　、Ｚ’はｃ，−ｃ。

アルキル，ベンジル，α−メチルベンジルまｔＪはフェ
ニルエチルを表ワス。］ で表わされるオクタヒドロピラソロＩｎ　３，　＜？　
−　ｇ　］キノリン互変異性ラセミ混合物を得る。式１
ト誕または１１ｂで表わされる段載産物はブａラクチン
分泌阻害薬として，またパーキンソン症候群の治療に有
効である。

本発明は　Ｂ／が水素である式Ｉのケト化合物を分割す
る方法に関する。ラセミ体の少なくとも半量は分割の間
に廃棄されるのて，式Ｊｉａまたは１１１）で表わされ
る化合物を生成するための閉環反応を行う前にこのケト
化合物をその純粋な立体異性体に分割するのは有利であ
る。特に、ケトキノ１」ンを閉環し、ピラゾロキノリン
を得るような有機反応は決して定量的ではないので、出
発物質の半量を廃菜する方が最終産物の半量を廃棄する
よりも明らかに経済的である。

従って１本発明は、新規なケトキノリン自体およびトラ
ンス−ｄＡ−／−１１−プロピル−乙−オキソデカヒド
ロキノリンから当該化合物を製造する方法に関する。２
種類の新規なケトテカヒドロキノリンエナンチオマーの
構造は、互いに混在していない光学的に純粋な異性体と
して下記式■■ａお■ａ　　　　　　　　　　　　ＩＩ
Ｉ　ＩＪトラシス−ｄＡ−／−ｎ−プロピル−乙−オキ
ソデカヒドロキノリンおよびその酸付加塩ヲ式％式％） で表わされる光学活性体成分に分割する方法は。

（ａｌ　　ラセミ体の溶液を少なくともθｊ当量の光学
的に活性なシーＩ）−トルオイル酒石酸を含有する溶液
と接触させ。

０３）　　（ａｌで得られる光学的に活性な１−ランス
−／−ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンと
光学的に活性なシー１）−トルオイル酒石酸との塩を分
離し。

（Ｃ１（Ｌ＋ｌで得られる塩を塩基で処理し。

（（Ｊ）光学的に活性なトランス−／−ｎ−プロピル−
乙−オキソデカヒドロキノリンを分取し。

（Ｃ）得られる遊離塩基をＪ１＊１宜造塩反応にイ」す
ことを特徴とする。

分割は分割剤として光学的に活性なジーｐ　−１−ルオ
イル酒石酸を用いて遂行する。（−）−ジーＩ）−トル
オイル酒石酸をトランスラセミ体の溶液ト反応させると
、　ｇａｐ、♂ａＲ−／−ｎ−プロピルー乙−オキソテ
力ヒドロキノリンとの結晶性塩を得る。

この塩を反応液から戸数してもよい。（−）−ジー１）
−トルオイル酒石酸の弘ａＳ、ざａ、ｓ−／−ｎ−プロ
ヒル−６−オキソデカヒドロキノリン（ａのエナンチオ
マー１１１ｂ）での塩は炉液中に残存する。所望の１Ａ
ｎＲ，ｆａＲ−エナンチオマーの結晶性塩は再結晶によ
り更に精製し得る。次に光学的に活性なｇａＲ、♂ａＲ
−／−ｎ−プロピル−乙−オキソテカヒドロキノリン（
■ａ）を標準的手法により塩から回収する。同様にして
、（＋）−ジーｐ−ｔ＝ルオイル酒石酸を分割剤として
用いて、光学的に活性なｌ／−ａＳ。

１’ＬＳ−／−ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキ
ノリン（ｎ１１〕）をトランス−ａ／−／−ｎ−プロピ
ル−乙−オキソテカヒドロキノリンラセε体から得るこ
とができる。

式■ａミノ合物は、　ｇａＲ，Ｊ’ａＲ−／　−ｎ−プ
ロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンと命名するのが
好ましいが、トランス−Ａ−異性体もしくはトランス−
（−）−異性体またはグａα、ｆｒｓβ−／−１１−プ
ロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンと命名するのも
正しい。

分割剤の選択 その他の多数の光学的に活性な酸を分割剤候補として試
験した。このような酸としては、　（−Ｌ）　−酒石酸
、（−）−ジベンゾイル酒石酸、（＋）−樟脳酸。

（＋）−／θ−樟脳スルポン酸、（−）−マンテル酸。

（−）−リンゴ酸、Ｎ−アセチル−Ｌ−グルタミン酸お
よびも一ブチルオキシカルボニルーＤ−フェニルグリシ
ンなどが挙げられる。上記の酸は、（ｊＡ−トランス−
／−プロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンの結晶性
塩を生成できないか、または結晶性塩か生成したとして
も再結晶により有効な光学的精製ができないかのどちら
かてあ−っだ。従って、（−）−シーｐ−）ルオイル酒
石酸および（＋）−ジーｐ　−１−ルオイル酒石酸は、
１−ランス−ｄｌ−−／−ｎ−プロピル−乙−オキソデ
カヒドロキノリンに対する市販されている有効な分割剤
とじて特異的であると思われる。

溶媒系の選択 光学的に高純度の結晶塩が高収率で得られる溶媒を決疋
するために種々の溶媒系を用いた。

下記の表に、使用した溶媒系、出発物質のトランス−（
１７１−ケ１−ンに基づいた（−）−ノー１）−トルオ
イル酒石酸塩の収率、融点ならびに［ａ］Ｄ　　および
［σ］３１Ｊ（共にＣ−／、ＣＨ３０旧を示す。

Ｃ以下余白） 表に掲げた全ての溶媒と下記実施例／からメタノールが
（−ｉ”ＩＪＪであるが、メタノール、エタノールオ、
１：　ヒｎ−プロパツールなどのｃ、−ｃ、ｘ−ｉｉ　
鎖状７　Ｊ”シカノール類が好ましく、単独であるいは
メチルイソブチルケトンまたはアセトニ）・リルと一緒
に用いる。好ましくは、メタノールとアセトニトリルを
組合わせて、（＝）−ジーＩ〕−トルオイル酒石酸分割
用溶媒として用いる。メタノール：アセトニトリルの混
合比が／：りから／：１０までの溶媒を用いｔＪが、メ
タノールが何パーセントかても存在する限り、この比は
重要ではない。更に、良好な分割は塩のモル濃度がθノ
ｊ〜θ／乙Ｍ句近で得られるがこの範囲外のモル濃度で
も充分に有効である。

弐■トｌ　　まＩ：は】旧）で表わさｉｌ、る化合物の
酸伺加塩としては、脂肪族モノおよびンカルポン酸、フ
ェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸およびア
ルカンシ酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルボン酸
などの有機酸由来の塩のみならず。

塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸
、亜リン酸などの無機酸由来の塩を包含する。従って、
このような塩として、硫酸塩、ヒロ硫酸塩１重硫酸塩、
亜硫酸塩１重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、−水素り゛
／酸塩、二水素リン酸塩。

メタリン酸塩、ビロリン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨウ化水素酸塩、フッ化水素酸塩、酢ｆｊ２ｊｉ、Ｉ。

プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル
酸塩、キ酸塩、イソ酪酸塩、カプリン酸塩。

ヘプタン酸塩、プロピオル耐塩、シュウ酸塩、マロン酸
塩、コハク酸塩、スペリン酸塩、セパジノ酸ｔ７マル酸
塩、マレイン酸塩、マンテル酸塩。

ブチン−２ケ一ジ酸ｔＪＭ、ヘキシンーＸ乙−シ酸塩。

安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジ
ニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩。

ヌトキシ安息香酸ｍ、フクル酸塩、テレフタル酸塩、ペ
ンセンスルホン酸塩、ｌ−ルエンスルポン酸塩、クロロ
ベンゼンスルボン酸塩、キシレノスルホンｌ１ＨＷ、フ
ェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸
塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリ
コール酸塩、リンコ酸塩、ｍ石酸塩、メタンスルホン酸
塩、プロパンスルポン酸塩、ナフタレン−／−スルホン
酸塩、ナフタレシー２−スルポン酸塩などが包含される
。

最終産物を分割する方法ではその半量を占める不活性な
アイソマーを廃棄することになるので。

グ＋ｉＲ，ざａＲ−／−ｎ−プロピル−乙−オキソデカ
ヒドロキノリンなどの中間体の光学異性体を製造すルコ
とは最終産物を分割するのに比べて常に有利である。最
終産物よりも出発物質を廃棄する方が明らかに安価であ
る。また＋　／−ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロ
キノリンを分割する方がその誘導体であるピラゾロ［３
，ＩＡ−ｇ］キノリンを分割するよりも収率が良い。更
にまた１分割した異性体、　ｇａ　Ｒ、ｉｆ＋ｌ　Ｎ＝
よび＆ａＳ、ざａ３−／−ｎ−プロピル−乙−オキソデ
カヒドロキノリンは他の光学的に活性な最終産物の合成
中間体となり得る。例えば、ピラゾール環（同日付出願
、出願番号ｊざ一、Ｘ−３７６ｊに例示しである） の他に、他の異項環をキノリン環に縮合させて。

新規な３環系を得ることができ、このことにより新規な
最終産物の各々を分割する方法を開発する必要がなくな
る。

トランス−ｄＡ／−ｎ−プロピル−６−オキツテカヒ１
′：ロキノリンの式ｍａまたはｌ［ｂで表イ〕される化
合物への分割について下記の実施例により例示する。

実施例／ （−）　−シー　ｐ　−ｔ−ＪＬ／オイル酒石酸／θｇ
を温メタノール７．５１ｎｔに溶解し、これを、トラノ
ス判ｌ−／　−ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキ
ノリン盈０．５ｇをメタノール／３πｌに溶がした溶液
に加えた。この反応液を沸騰させ、常温よ−Ｃ冷却させ
た。常温で／晩装置したのち、これまでに得テイタ種結
晶を加えて結晶化を誘起した。得られる結晶性酒石酸塩
を戸数し、江ｉ過ケ−りをメタノールで洗浄してグａＲ
、ｆ　＋ｉＲ−／−ｎ−プロピル−に−オキソデカヒド
ロキノリン・（−）−ジーｐ　−ｌ−ルオイル酒石酸塩
を含有する白色結晶性固体（２！／３ｆ）を得た。収率
：／ざ７チ。［σ亡・−〇 一１０７’Ａ９°（ＣＨ３０Ｈ、Ｃ−／　）。Ｃノ塩ヲ
）夕）　−ルから［１１結晶して光学的に純粋な塩／９
１１３’ｊを得た・。　「α」Ｄ　ニー−／θｇ２９°
（ＣＨ３０■１．Ｃ−／）。このようにして得ｆ、−（
−’）−ジーｐ　−トルオイル酒石酸塩を水酸化ナトリ
ウムの冷水溶液で処理して得ら１＋、るアルカリ性溶液
を塩化メチレンで抽出した。

この塩化メチレン抽出物を乾燥し濃縮して、溶媒を真空
除去し、残渣を蒸留して精製されたｇａＲ。

ｆ＋ｉＲ−／−ｎ−プロピル−乙−オキソデカヒドロキ
ノリンを含有する無色の油状物質を得ｔＪ。

［σ］　”　　１１ｇ３／　°（ｃｒ■、ｏｎ　、ｃ−
／　）。

１）　　− 他の塩は、遊離塩基をエーテルに溶解し、その溶液中に
カス状１ｆＣ７！を導入するかまたは塩酸のエーテル性
溶液を加え、エーテル不溶性塩を濾過により分取して製
造する。または、遊離塩基を低級アルカノールに溶解し
、塩酸を同じ溶媒に溶かしｔ：溶液と混合して、溶媒を
蒸発させて、可溶性塩を単離し得る。

実施例ス １１Ｊ／の方法に従って、トランス−ｄ７ｔ−／　−■
−プロピル−乙−オキソデ力ヒドロキノリンｑ（５″ｇ
　ｙをアセトニトリルスθＯｍｉに溶解し、これを、（
−）−シーＩ）−トルオイル酒石酸１０／ｆ／をアセト
ニトリル／７！およびメタノール３θθｍｌに溶解した
温溶液に加え？、−，この混液を還流温度まで加熱し・
常温で一晩放置した。種結晶を植えると、第１晶として
’ｌ：ＬＩＩ、ｆ＋ｈｌＬ−／　−＋＋−ゾＵビルー乙
−オキソデカヒドロキノリン・（−）−シー　ｐ　−ト
ルオイル酒石酸塩３２ダ（収率２２係）を得ｔＪ０融点
：およそ１５ざ〜９°Ｃ１［α］Ｄ−−ｉθ７５゜（Ｃ
＝／、ＣＨ３０Ｈ）　、　［α１３ｔ、３−　づ／よ３
　°（Ｃ＝へＣＨ，ＯＨ）。

上記の分割は、１〜ランス−ｄＡ−／−ｎ−ゾロピル−
乙−オキソデカヒドロキノリンｔｉ−ｉｉｙおよび（−
）−ジーｐ　−トルオイル酒石酸・−水和物ｇｏｇｙを
無水メタノールｊθθｍｌに溶解して用いることによっ
ても行つｔ：ｏ収率：３１Ａ３ｆｌ（，２ｇ係）。［ａ
］、￥−、θ７３°、　［（２］　　＝−３／２．９°
（３にｊ 共にｃ−／　、　ＣＨＪＯＨ）。光学的純度：約９７係
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）光学的に純粋なエナンチオマーである式％式％ で表わされるトランス−／−ｎ−プロピＪレーｇ−オキ
   ソテカヒドロキノリンおよびその酸イＪ加塩。 （２）光学的に純粋な１１．ａＲ、ざａＲ−／　−ｎ−
   プロピル−乙−オキソデカヒドロキノリンおよびその酸
   伺加塩である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （３）　グａＲ，ざａＲ−／−ｎ−プロピル−乙−オキ
   ソデカヒドロキノリン・（−）−ジーｐ　−）−ルオイ
   ル酒石酸塩である特許請求の範囲（１）または（２）記
   載の化合物。 （４）　　４ｔａｓ　、　ＪａＳ−異性体が実質的には
   混在しない＆ａＲ１，７ａＲ−／　−ｎ−プロピル−乙
   −オキソデカヒドロキノリンまたは酸付加塩である特許
   請求の範囲（１）記載の化合物。 （５）光学的に純粋なグａＳ、ざａｓ−／−ｎ−プロピ
   ル−乙−オキソデカヒドロキノリンおよびその酸付加塩
   である特許請求の範囲（１）記載の化合物。 （６）　　！ａｓ　、　、ｒａＳ−／　−ｎ−プロピル
   −乙−オキソデカヒドロキノリン・（＋）−ジー１）−
   トルオイル酒石酸塩である特許請求の範囲（１）または
   （２）記載の化合物。 （７）　　ｇａＲ、ＩａＲ−異性体が実質的には混在し
   ない弘ａＳ　、ざａＳ−７’−ｎ−プロピル−６−オキ
   ソデカヒドロキノリンまたはその酸イ」加塩である特許
   請求の範囲（１）記載の化合物。 （８）トランス−ｄｌ−／−ｎ−プロピル−乙−オキソ
   デカヒドロキノリソおよびその酸イ」加塩を式％式％） Ｉｆｆ　ｉｌ　　　　　　　　　　　　　　　　Ｉｌｌ
   　ｌ）て表わされるその光学活性体成分に分割するに際
   して。 （ａ）　　ラセミ体の溶液を少なくとも０３当量の光学
   的に活性なシーＩ〕−トルオイル酒石酸を含有する溶液
   と接触させ。 （１リ　（３Ｌ）で得られる光学的に活性なトランス−
   ／と −ｎ−プロピＪレー乙−オキソテカヒドロキノリン△ 光学的に活性なシーｐ　−１−ルオイル酒石酸との塩を
   分取し。 （（ａ　　（ＩＪＩで得られる塩を塩基で処理し。 （山　光学的に活性なトランス−／〜　＋１−プロヒル
   −乙−オキソデカヒドロキノリンを分取し。 （Ｃ）得ら１する遊離塩基を適宜造塩反応に付すことを
   特徴とする方法。 （９）溶液中の溶媒としてメタノールを用いる特許請求
   の範囲（８）記載の方法。 ００　　溶液中の溶媒がメタノール／アセトニトリル混
   合液である特許請求の範囲（８）記載の方法。 （ＩＩ）　　ｓ液中の溶媒がメタノール／メチルイソブ
   チルケトン混合液である特許請求の範囲（８）記載の方
   法。 ＠　溶液中の溶媒がメタノールニアセトニ１−リルの混
   合比が／：ｌｌから／：１０の混合溶明である特許請求
   の範囲（８）まｔ、＝は（１０記載の方法。 α■　佑ＬＲ，ざａＲ−／　−ｎ−ブ′ロビル−乙−才
   キソテカヒドロキノリンの塩が（−）−シーｐ　−１−
   ルオイル酒石酸との間で形成される特許請求の範囲（８
   ）記載の方法。 （１４）　　４’ｉ＋ｔＳ　、　、ｆａＳ　−／　−ｎ
   −プロピフレー乙−オキソテカヒドロキノリンの塩が（
   ＋）−シーＩＩ　−１−ルオイル酒石酸との間で形成さ
   れる特Ｗｆ°請求の範囲（８）記載の方法。