JPS5982390A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は１次の一般式で表わされるセファロスポリン誘
導体またはその塩に関するものである。 低級アルキルまたはカルバモイルを示し、　Ｒ３および
也は水素または低級アルキルを示す。ただし、　Ｆｌｚ
、　Ｒ３およびＲ４が全て水素である組合せを除く。 本発明者は１種々のセファロスポリン誘導体について研
究した結果、前記式（１）で表わされる新規化合物が広
くダラム陰性菌および陽性菌に対し高い抗菌力を示すこ
とを知り９本発明を完成した。 本発明化合物およびその合成中間体の構造の一部である
チアゾール部は２−アミノチアゾール体（Ａ）と２−イ
ミノチアゾリン体（Ｂ）の互変異性体をとると考えられ
るが、季明細書を通じて構造的にもまたその名称も２−
アミノチアゾール化合物として表わすが、限定を意味す
るものではない。 （八）　　　　　　　　　　　ＣＢ） 同様に７本発明化合物およびその合成中間体の構造の一
部であるイミダゾール部は、　Ｒ４が水素の場合、水素
の置換位置の異なる互変異性溝ａ　（Ｇ）および（Ｄ）
をとると考えられるが９本発明はる本発明化合物および
その合成中間体には、シン異性体（Ｅ）およびアンチ異
性体（Ｆ）が存在し、その一方または混合物を得ること
が出来る。しかし一般に、シン異性体が抗菌活性におい
て優れている。 なお１本明細書に於いてシン異性体とアンチ異性体を便
宜的に一つの表現で説明する場合には９部分構造（Ｇ）
で表わす。 （ｑ） 次に９本発明化合物（１）の製造法を詳述する。 式　　　　　　　　　　Ｏ 牛 （Ｘはハロゲンを、　ＲＢは第三級ブチルやベンズヒド
リルなどβ−ラクタム化合物の合成に使用されるカルボ
ン酸の保護基を示す）で示される化合物を２式 （Ｒ５は水素またはトリチル、ポルミル、第三級ブトキ
シカルボニルもしくはハロアルコキシカルボニルなど加
水分解もしくは還元により除去が可能なβ−ラクタム化
合物の合成に使用されに同じ。Ｒ７は水素、低級アルキ
ルまたはトリチル、ホルミル、第三級ブトキシカルボニ
ルもしくはハロアルコキシカルボニルなど加水分解もし
くは還元により除去が可能なβ−ラクタム化合物の合成
に使用されるアミ７基の保護基を示すンで示される化合
物でアシル化して９式で示される中間体を得る。このア
シル化反応は。 縮合剤の存在下に行なうことが出来る。縮合剤としては
、たとえばジシクロへキシルカルボジイミドが、または
ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンなどから製造さ
れるいわゆるビルスマイヤー試薬などが挙げられる。ま
た化合物…〕を反応性誘導体、たとえば酸ハライド、活
性エステルなどの活性体に変換した後、アシル化を行な
うことも出来る。好適な例としては、酸クロリドあるい
はＮ−ヒドロキシザクシンイミド。 Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ｌ−ヒドロキシベンズト
リアゾールなどｔＪ−ヒドロキシ化合物とのエステルな
どが拳げられる。この反応は。 塩化メチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメ
チルポルムアミドまたはその他の反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒中で行われる。目、たこれらの反応は、使用す
る化合物（Ｊｌυの種類に応じて適宜選択される。 次いで、中間体（５）Ｊを９式 で表わされる化合物と反応ゼしめると１式小 の化合物を得ることが出来る。この反応は、アセ上ン、
ジクロルメタン、ア七ト二トリルおよびその他の反応に
悪影響を及ぼさない溶媒中で行なうことが出来る。 次いで中間体軸〕のスルホキシド（）Ｓ　−＞Ｏ）をス
ルフィド（）Ｓ）とした後、保護基を除去すれば、化合
物（１）を得ることが出来る。 スルホキシドから脱酸素してスルフィド体とする反応は
、Ｔ：、塩化燐、王臭化燐、アセデルクロリドと塩化第
−スズ、アセデルクロリドとヨウ化カリウムなどの試葵
を用いて行なうことが出来る。また保護基の除去反応は
、加水分解や還元などによって行なうことが出来る。酸
を用いる加水分解は最も一般的な方法の１つであり。 トリチル、ホルミル、第三級ブトキシカルボニルなどの
保護基の除去に好ましい方法である。 使用される酸としては、ギ酸、■・リフロロ酢酸などの
有機酸または塩酸などの無機酸が挙げられる。この場合
１反応に悪影響を与えない溶媒を用いても良いし、また
アニソールやチオアニソールなどのスカベンジャーの存
在下で行なうことも出来る。塩基による加水分解は、ア
シル基の脱離などに用いられる。水酸化ナトリウムなど
の無機塩基やトリエチルアミンなどノ有機塩基が使用さ
れる。また、トリクロロエトキシカルボニルの様ナハロ
アルコキシ力ルボニル基などの場合には、還元反応によ
り保護基の除去を行なうことが出来る。 又、前記の化合物〔釦を用いて１式 で示される化合物をアシル化して１式 で示される化合物を得ることができる。このアシル化反
応は、化合物ω〕で化合物（Ｉｔ）をアシル化反応は、
化合物（９）から保護基を除去する場合と同様の条件で
行なうことが出来る。 更に、化合物唾〕を用いて９式 （Ｒ９は低級アルキルを＋１１１０は水素または第三級
ブチルやベンズヒドリルなどβ−ラクタム化合物の合成
に使用されるカルボン酸の保護基を示す）で示される化
合物をアシ・ル化して９式で示される化合物を得た後、
保護基を除去ずれば９式 で示される化合物を得ることが出来る。アシル化反応は
、化合物℃〕で化合物（ＩＩ）をアシル化する場合と同
様に、また保護基の除去反応は、化合物０〕から保護基
を除去する場合と同様の条件で行なうことが出来る。こ
のＪ：うにして得た化合物（２）と前出の化合物代〕を
反応せしめることによっても式（１）で示される化合物
を得ることが出来る。この（２）と（Ｖ）の反応は、ヨ
ウ化カリウムやカリウムチオシアナートなどの存在下で
行なっても良い。又９反応は、ｐＨ５〜８の水性溶媒中
実施するのが有利である。 式（１）の化合物は、アルカリ金属、アルカリ土類金属
またはそれらの誘導体、たとえば水酸化物、炭酸塩など
と常法により反応させ、４・−位カルポキシラートがア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩となった型とし
て得ることも可能である。 又１式（１）の化合物は適当な酸伺加塩を形成させるこ
ともでき、たとえば−塩酸塩乃至三項酸塩として得るこ
とも出来るし、ギ酸、マレイン酸など有機酸との塩とし
ても得ることが出来る。 化合物（１）の合成に使用した化合物…）は、たとで示
される化合物と１式 ％式％ （） で示される化合物を反応させることによって得ることが
出来る。反応溶媒としては、水、エタノールなどの他９
反応に悪影響を及ぼさない溶媒を用いることが出来る。 上記化合物〔店〕は、たとえばＮ−ヒドロキシフタルイ
ミドに９式 ％式％ で示される化合物を反応させるか、またはＮ　−ヒドロ
キシフタルイミドに式 ％式％ で示される化合物を、トリフェニル７オスフインおよび
アゾジカルボン酸エチルなどの試薬を用いて反応させて
９式 で示される化合物を得た後、この化合物をヒドラジンま
たは塩酸などと処理する方法などにより得ることが出来
る。又、　Ｒ６の構造中のＲ７が水素である化合物〔刈
〕に、保護基を導入する反応を行った後、たとえばヒド
ラジンなどと処理ずれは、　Ｒ７がトリチル、ホルミル
、第三級ブトギシ力ルポニルなどである対応する（Ｘ、
ｌ）を得ることが出来る。 本発明化合物は、広い抗菌スペクトルと高い抗菌活性を
示すが、特に従来のセフェム系化合物に耐性を示すＰｓ
、エルギノーザに幻しても抗菌活性を示すという特長を
イｒしている。 本発明のいくつかの化合物について、セフォタキシムと
抗菌力を対比すると欣表の通りである。 抗菌スペクトル　最小発育阻

【］ユ濃度化合物Ａ：　７
β〜（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（（イミダゾール−４゜−イル）メトキシイミノ）アセ
タミド〕−３−（４−カルバモイル−１−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード三塩酸塩
（シン異性体） 化合物Ｂニアβ−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（５−メチルイミダゾール−４−イル）
メトキシイミノ）アセタミド）−３−（１−ピリジニオ
〕メチルー３−セフェム−４−カルボキシラード三塩酸
塩（シン異性体） 化合物Ｃニアβ−（２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ）アセタミド〕−８−（４−メチル−１−ピリジニ
オ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード三塩
酸塩（シン異性体） 実施例１：化合物Ａの製造 〔］−６稈１）　　Ｎ−（（イミダゾール−４１−イル
）メトキシ）フタルイミド エタノールにナトリウム２７０ｍ９を加えた後水冷し、
これにＮ−・ヒドロキシフタルイミド１．９１９を加え
１次いで室温にて攪拌中４−（クロロメチル）イミダゾ
ールの塩酸塩５９４ｍｇを加えた後、更に１１時間攪拌
する。溶媒情夫後、残渣に飽和重曹水を加え、クロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後
、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、濃縮乾固する。得
られた残渣を、イソプロピルエーテルとエーテルの混合
溶媒から再結晶して、融点１６８〜１６５°Ｃの標記化
合物５５８ｎツを得る。 元素分析　０１２）１９Ｎ３０３に対する泪算値　Ｃ５
９，２６，Ｈ＆７３．　　Ｎ　１７．２８実測値　Ｇ　
５９．２０．　　Ｈ８，８８，Ｎ　１７．２２〔工程２
　）　　Ｎ　−（（ｔｓ−）ジチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ）フタルイ ミド 〔工程１〕で得た化合物１．．４３８ｇをクロロホルム
５Ｑｍｌに溶解し、トリデルクロリド（トリフェニルメ
チルクロリド）１．６５１９を加え。 次いでトリエチルアミン８９０ｍ９を水冷下加えた後、
−夜室温にて攪拌する。反応液を希重曹水２次いで飽和
食塩水で洗浄後、力１（水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃
縮乾固する。得られた残渣をエーテルと石油エーテルの
混合溶媒から再結晶し、融点１５５〜１５７℃の標記化
合物２．１２を得る。 元素分析　０３１Ｈ２３Ｎ３０３に対して計算値　Ｃ７
６，６８，Ｈ４，７８，Ｎ　８．６６実測値　Ｃ７６，
８１，Ｈ４，９０，Ｎ　８．５０〔工程８）　　２−（
２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（
Ｎ−） ジチルイミダゾール−４−イル）メ トキシイミノ）酢酸 〔工程２〕で得た化合物９．５７９をエタ／−ル１５０
−に懸濁し、ヒドラジンヒトラード０．９９りを加え、
室温で１４時間攪拌する。析出する不溶物を濾去したの
ち、濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラ
フィー（１％メタノール−クロロホルムで溶出する）に
より精製し、ざらにエーテル−ルーヘキサンから再結晶
し、融点１８８〜１３０℃の４−アミノオキシメチル−
Ｎ−）リチルイミダゾール６．５１９を得る。 元素分析　Ｇｚ　３　Ｈｚ　ｔ　ｔｌａ　Ｏ計算値　Ｃ
７７，７２，Ｈ５，９６，Ｎ　１１．８２実測値　Ｇ　
７７．７＋、　　Ｈ５，９７，Ｎ　１１．７４工Ｒ，Ｋ
ＢｒＣ「１，１５９５，１４９０，１４４５ａｘ Ｎ　ｙ　Ｒ（（３ＤＣ１３，Ｉ）ｐｍ　）　：４．６８
　（２１（，８１０ＧＨｒ−）６．８８　（ＩＨ，ｓ、
イミダゾール５位）７．０６〜７．５０（ｍ＋）リチル
とイミダゾールのＨ）このものの３．５０９をメタノー
ル２００−に溶解し、これに（２−トリチルアミノチア
ゾール−づ・−イル）グリオキシル酸３．８９９を加え
。 室温で１２時間攪拌する。析出固体を濾取後。 メタノール、エーテルで洗浄し、白色粉末品５．８１．
９を得る。融点１８６〜１８８°Ｃ（分解）。 元素分析　Ｃａ　７　）（３７Ｉｓ　０３　Ｓ泪算値　
Ｇ　７５．０Ｂ、　　Ｈ４，９ｆｌ、　　Ｎ　り、３２
実測値　Ｃ７４，８＋、　　Ｈ５，１７，Ｎ　９．３５
０Ｗ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−６６、１１ｐｍ　）　：４．
０６　（２Ｈ，ｓ、　−０−ＣＨ２）６．７７　（ＩＨ
，ｓ、チアゾールの５位）６．９０〜７．５０（ｍ、）
リチルとイミダゾールのＨ）〔工程４〕　７β−（２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２− （（Ｎ−）ジチルイミダゾール−４ −イル）メトキシイミノ）アセタミ ド〕−３−ブロモメチル−１−オキ シド−３−セフェム−４Ｉ−カルボン 酸第三級ブヂルエステル（シン異性 体） ジクロルメタンに五塩化燐２０９哩を溶解し。 約−１０゛Ｃに冷却する。、これに〔工程８〕で得た化
合物７５２ｍ９を加えた後、混合物を同温度で１０分間
攪拌する。これに、トリエチルアミン０゜９５ｒｎｌを
加え、５分後にさらに７−アミノ−３−ブロモメチル−
１−副キシトー３−セフェムー４−カルボン沖第三級ブ
チルエステルの塩酸塩４０１１？１ｇとトリエチルアミ
ン０．１４１ｄのジクロルメタン溶液を加え、混合物を
同温度で３０分間攪拌する。反応液に５％重曹水を加え
て分配し、有機層を希クエン酸水溶液１次いで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫資ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固し
標記化合物１．０りを得る。 ＩｎＶＫＢｒｃｍ−’：１７９５，１７１５．１６７５
ＩＩＶ ＧＷ−ＮＭＩ　（ＧＤＧ１３．　　ｐｐＩｎ　）　：１
．５５　（ＤＨ，Ｓ、　−ａｏｏａ（ＯＨ３）３　）４
．６５　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　Ｇ６）Ｔ　）５
．８２　（２Ｈ，ｓ、　−０−（ｊ（２−）６．７０　
（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位）６．７４〜７．６０（ｍ
、）リチルとイミダゾールのＨ）〔工程５〕　７β−（
２−（２−アミノチアゾール−１４−イル）−２−（（
イミダ ゾール−４−イル）メトキシイルノコ アセタミド）−３−（４−カルバモ イル−７−ピリジニオ）メチル−３ −セフェム−４−カルボキシラード の塩酸塩（シン異性体） 〔工程４〕で得た化合物２，１９１ｉ’をアセトンに溶
解し、イソニコチン酸アミド２．４４９を加え、−夜室
温にて攪拌する。アセトンを留去し残渣にりｌロホルム
を加え不溶物を濾去後、濾液をｐＨ３の塩酸溶液９次い
で飽和食塩水で洗浄する。クロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥後濃縮乾固する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（１５％メタノール−クロロホル
ム）で精製し、油状物０．９８９を得る。 これをジメチルホルムアミド】２ｔｎｌに溶解し。 −６０°Ｃに冷却。攪拌下三塩化リン０．２２ｍ７を加
え一８０°Ｃまで昇温。反応液を再度−６０°Ｃに冷却
し、酢酸エチルで希釈後水洗する。有機層を無水硫酸す
）　リウムで乾燥後濃縮乾固し。 油状物０．８０９を得る。これにアニソール１．２−１
次いで水冷攪拌下トリフルメル酢酸１０ｆｎｌを加え室
温で１．５時間攪拌後、減圧乾固する。 残渣にジエチルエーテルを加え析出物を汐■０減圧乾燥
後ギ酸６−に溶解し、水冷攪拌下濃塩酸０．４−を加え
室温で８０分間攪拌、アセトンおよびジエチルエーテル
を加えた後、濾取して得た粉末をダイヤイオンＩ　Ｐ　
−２０を担体とするカラムクロマトグラフィー、次いで
高ａ液体り四マドグラフィー（担体；バートシル（ワッ
トマン社製）；溶媒：塩酸でｐＨ２〜３に調整した水）
で精製し、標記化合物を得る。 ＩＲｖ””ｃｍ−’＝　１．７７５．１６８０ａｘ Ｆ　Ｔ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０中δ値ｖ　ｐｐｍ　ｔ　
２００　Ｍ＋１ｚ　）５Ｊ　］、　（ＬＨ，（１，Ｊ−
４，５Ｈｚ、　０６　　Ｈ）５．８９　（２Ｈ，ｓ、　
−０−０８２−イミダゾール）５．８　９　　（ＩＬ　
　６．　　Ｊ−４，５夏（Ｚ、　　Ｃ７Ｈ）７．２０　
（ＩＩ（、ｓ、チアゾール５位のＨ）７．６２　（１Ｂ
、　ｓ、イミダゾール５位のＨ）８゜４２　（２Ｈ，（
１，、Ｔ−６Ｈ２，ピリジン８位のＨ）８．７５　（Ｉ
Ｈ，ｓ、イミダゾール２位のＨ）９゜１７　（２Ｈ，ｄ
、　Ｊ−６Ｈｚ、ピリジン２位のＨ）元素分析　０２３
１１２１Ｎ９０６８２・３ＨＯ１・３　Ｈ２Ｏに対する
計算値　Ｃ８６，９８，Ｈ４，０５，Ｎ　１６．８８．
　Ｃ１１４，２４実測値　Ｃ８６，６２，ＩＩ　８．７
５．　Ｎ　１．６．７７、　Ｇ１１４．０６実施例２：
化合物Ｂの製造 （工程１）　　Ｎ−（（５−メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ）フタルイミ ド エタノール８０−に金属ナトリウム１９を加えた後水冷
し、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド７．１２９を加え、室
温にて攪拌する。再び氷冷して５−メチル７４−りＰロ
メチルイミダゾ−ルの塩酸塩８．１６ｇを加えた後、更
に２時間ｉｆｆ拌する。溶媒留去後残渣に飽和重曹水を
加え。 クロロホルムで抽出。クロロホルム層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥。濃縮乾固し、残
渣をエーテルで洗浄し、融点１５５〜１５６℃の標記化
合物２，３７９を得る。 Ｇ　Ｗ　−、Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＤＭＳＯ−ｃｌｅ＋　ｐｐｍ
　）２−２０　（８Ｈｒ　ｓ、メチル） ５．０３　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｏ−）７．４６　（Ｉ
Ｈ，ｓ、イミダゾール２位σ月１）７．８３　（４Ｈ，
８７フエニル） 〔工程２　）　　Ｎ　−（（Ｎ　−トリデル−５−メチ
ルイミダゾール−４−イル）メトキ シ）フタルイミド 〔工程１〕で得た化合物２．１０’７をクロロホルム１
５０−に溶解し、水冷下トリチルクロリド２．２７９．
次いでトリエチルアミン１．７ｏｇｎｔを加える。室温
にもどして２時間Ｊ、Ｉ拌する。反応液を飽和重曹水９
次いで飽和食塩水で洗浄し。 無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、濃縮乾固する。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホ
ルム）にて精製し、融点２２０〜２２３°Ｃの標記化合
物１．２６９を得る。 １１１１７ＫＢｒ０１１１−”：　１７３０＋　１４４
０．１８６０ａｘ ＧＷ−ＮＭＲ（（３ＤＣ１３＋　ｐｐｍ）２−４０　（
３Ｈｙ　Ｓｔメチル） ４．５０　　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ２Ｏ−ン７Ｊ　Ｏ（１
６Ｈ，ｓ、イミダゾール２位のＨ及びトリヂルン７．７
０　（４Ｈ，ｓ、フェニル） 〔工程３〕　５−メチル−４−（アミノオキシメチル）
−Ｎ−）リチルイミダゾー ル 〔工程２〕で得た化合物１．２６９をエタノール３０−
に溶かし、ヒドラジンヒトラード１２５ｍ９を加え、８
０℃にて２時間攪拌する。 冷却後析出結晶を濾取し、濾液を濃縮乾固する。 残渣に水を加え酢酸エチルにて抽出する。酢酸エチル層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固する。残渣を
エーテルにて洗浄し、融点７５〜７７°Ｃの標記化合物
９００ｒｎｇを得る。 １４８５、１．４４．０ 、　　ＣＷ−ＮＭＲ（ＣＤＧ１３．ｐｐｍ）２．２６　
（３Ｈ，０，メチル） ４．０５　（２１Ｌ　ｓ、　（ｄ１２０　　）７−１０
〜７．４５　（１６１Ｌ　ｍ、−ｆミダゾール２位のＨ
とトリチル） 〔工程４）　　２−（２−）リヂルアミノチアゾールー
４−イル）−２−（（５−メ チル−Ｎ−）リチルイミダゾールー ４−イル）メトキシイミノ〕酢酸 （シン異性体） （２−トリデルアミンチアゾール−４−イル）グリオキ
シル酸］、、０２りをエタノール５０−に溶解し、これ
に〔工程３〕で７（また化合物１．１３９を加え、室温
にて２時間攪拌する。析出した白色結晶を濾取後エーテ
ルにて洗浄し、融点１７５−〜１７６°Ｃの標記化合物
１．６３９を得る。 ＸＲＶＫＢｒｃｍ−’：１７４０，１６００，１５４０
゜ｍａｘ １４９０．１４５０ ＣＷ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＧ１３＋　　ｐｐｍ　）２．
８５　（３Ｈ，Ｓ、イミダゾール５位のメチル）４．５
０　（２Ｈ，８，（ｌｊＨ２０）６．０　０　　（２夏
（、ｂｒｏ　　ｓ、　　ＮＨ，Ｃ０ＯＨ）６．６６　（
ＩＨ，ｓ、チアゾール５位のｎ　）７、１．　Ｏ〜７．
４５　（１６Ｈ，ｍ、イミダゾール２位の！■とトリチ
ル） 〔工程５〕　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（５−メ チルイミダゾール−４−イル）メト キシイミノ）アセタミド〕−３− （１−ピリジニオ）メチル−８−セ フェム−４−カルボキシラードの正 塩酸塩（シン異性体） ８．８ｆｎｌの無水ジクロルメタンに水冷下０．７７−
〇Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドと０．９１ｆｒＬｌの
オキシ塩化リンを加え、１時間攪拌し、ビルスマイヤー
試薬を調製しておく。〔工程４〕で得た化合物１．１３
ｇを１２艷の無水ジクロルメタンに溶かし、水冷下、先
の試薬３．５−を加え。 ５０分攪拌する。一方、１．０１）ｇの７−アミノ−３
−（１−ピリジニオ）メチル−３−セフェム−４−カル
ボキシラードの塩酸塩を１２ｍＺの無水アセトリトリル
に懸濁し、室温にて０．７２−のレス（トリメデルシリ
ル）アセトアミドを加えて溶かし、一旦氷冷して先の反
応液を加える。室温にもどして２時間ｊ１１拌後９反応
液をクロロホルムで希釈し、飽和食塩水で洗浄する。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し、残渣をエー
テルで洗い、淡褐色粉末１．．７ｇ１得る。 ９８％ギ酸２０−と濃塩酸１−を水冷しておき。 これに先の粉末を加え、１０分後室温にもどし１時間攪
拌する。析出するカルビノールを濾去し、濃縮乾固する
。残渣を水に溶かし、セライト濾過にて不溶物を除く。 濾液をダイヤイオンＨＰ−２０を担体とするカラムクロ
マトグラフィー（２％テトラヒドロフラン水溶液）、次
いでＸｍ液体クロマトグラフィー（１４ｕ体：パートシ
ル（ワットマン社製）；溶媒；塩酸ニテｐ　Ｈ２〜３に
調整した水）にて精製し、標記化合物を得る。 元素分析　Ｃｚ３［１２２ＮＢＯｓＳ２・３ＨＣ７・８
１７２０に対する計算値　Ｃ８８，４７，Ｈ８，９８，
Ｎ　１５．６１実測値　Ｃ８８，６７、Ｈ４，２７，Ｎ
　１５．４１１ＫＲｒ　　−１ ＸＲＶ　　　　Ｃ１１１１４００，１７８０，１６３０
ａｘ ＦＴ−ＮＭＲ（ＤｚＯ中δ値ｒ　ｐｐｍ　、　２０　Ｆ
Ｉ　ＭＨｚ　）２．８　ａ　（８ＨＩ　Ｓ、イミダゾー
ル５位のブチル）８．２５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１８Ｈ
ｚ、　０２−Ｈ）３．７０　（］、Ｈ，ｄ、　Ｊ−１８
Ｈｚ、　Ｃ２−Ｈ）５．８０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈ
ｚ、　Ｏａ　　Ｈ）５．８６　（２Ｈ，ｓ、　−Ｎ−Ｏ
ＣＩｈ　）５．４２　（１１（、ｃｌ、　Ｊ−１４Ｈｚ
、　Ｏｓ　　Ｈ）５．６６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４Ｈ
ｚ、　Ｇｓ　−Ｈ）５．８８　　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５
Ｈｚ、　０ｒ−Ｈ）７．２１　（ｌＨ＋　”ｒチアゾー
ル５位のＨ）８．１．６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、
ピリジン３．５位のＨ）８．６１　（１Ｂ、　ｓ、イミ
ダゾール２位のＨ）８．６４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７Ｈ
ｚ、ピリジン４位のＨ）９．００　（２Ｈ，ｃｌ、　Ｊ
−７Ｈｚ、ピリジン２．６位のＨ）実施例８二化合物Ｃ
の製造 〔工程ｌ〕　第三級ブチル　７β−（２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）− ２−（（Ｎ−）リチルイミダゾール ー４−イル）メトキシイミノ）アセ タミド）−８−（４１−メチル−１− ビリジニオ）メチル−１−オキシド −３−セフェム−４−カルボキシラ ード　ブロマイド（シン異性体） 五塩化リン０．４２９を無水ジクロルメタン６０−に溶
解し、−２０°Ｃに冷却攪拌下、実施例１の〔工程３〕
で得た化合物１．．５８９を加え一１５℃で１０分攪拌
する。これにトリエチルアミン０．５０−を加え、２分
間撹拌。次いで一５０°Ｃに冷却し、７−アミノ−８−
ブロモメチル−１−オキシド−８−セフェム−４−カル
ボン酸第三級ブチルエステルの塩ｆｉ？塩０．８０９と
トリエチルアミン０，２８−のジクロルメタン溶液８０
毎ｌを加え、−５０〜−４５℃で３０分攪拌する。反応
液を一７８℃に冷却し、ジクロルメタンで希釈し、順次
飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸水溶液、飽和食塩水
にて洗浄する。 無水硫酸す）　ＩＪウムにて乾燥後濃縮乾固し、淡黄色
油状物を２．０７り得る。これを１２０ｍ１のアセトン
に溶解し、４−メチルピリジン１．８４−を加え、室温
にて１６時間攪拌する。反応液を約５０４に濃縮後エー
テル１００−を加え析出結晶を濾取する。エーテルにて
洗浄し、黄色粉末’Ｌ、／ｈ８９を得る。これをシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（１０％メタノール−ク
ロロホルム）にて精製し、標記化合物８８８ｍｇを得る
。 〔工程２〕　７β−（２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（イミダ ゾール−４−イル）メトキシイミノＪ アセタミド）−８−（４−メチル− １−ピリジニオ）メチル−８−セフ ェム−４−カルボキシラード三塩酸 塩（シン異性体） 〔工程１〕で得た化合物梱４−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０ｆｎｔに溶解し、−６０°Ｃに冷却して三塩
化リン０．１９ｆｆｉｔを加える。約１時間かけて内温
を一３０°Ｃまで昇温させる。これを再び一７０°Ｃに
冷却し、酢酸エチルで希釈し、水。 飽和食塩水で洗浄する。無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥
後、濃縮乾固して油状物７０７ｍ９得る。これを１゜３
　ｔｎｔのアニソールに湿潤し、水冷下９　ｍｌのトリ
フルオロ酢酸を加え、室温下１．５時間攪拌する。溶媒
を留夫後、残ｌｒ’ｒ、にエーテルを加え粉末化する。 これを濾取し、６ｒｎｌの９８％ギ酸に溶解後、水冷下
濃塩酸Ｑ、４ｍｌを加え、室温下に３０分間攪拌する。 エーテルとアセトンを加え、析出物を濾取し、淡褐色粉
末１８２ｍ９得る。 これをダイヤイオンｎ　ｐ　−２ｏを担体とするカラム
クロマトグラフィー（２％テトラヒドロフラン水溶液）
１次いで高速液体クロマトグラフィー（担体：パートシ
ル（ワットマン社製）；溶媒：塩酸でｐＨ２〜３に調整
した２％メタノール水）にて精製し、標記化合物を得る
。 元素分析　ＣｚａＨｚ２ＮｓＯｓＳｚ・：３ＨＧｌ　・
８１１２０に対する計算値　０３８．４７．　　Ｈ３，
９３，Ｎ　１５．６１実測値　０３８．０１．、　　Ｈ
１８２１Ｎ　］、４．５２ＫＢｒ　　−１ １ＲＩ／　　　ｃｍ　　：８４００．１７７０，１６０
０゜ｍ＆ｘ ５２０ Ｆ　Ｔ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０中ａ値、　ｐｐｍ、　２
００ＭＨｚ　）２．６６　（３１１，ｓ、ピリジン４位
のメチル）３．２４３　（ＩＨ，（１，Ｊ−１８Ｈｚ、
　０２−１１　）８．６８　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−１８１
１ｚ、　Ｃ２−１１）５．８０　（ＩＨ，（１，Ｊ−５
Ｈｚ、　Ｃｊ６　　Ｈ）５．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝
１４Ｈｚ、　０３−Ｈ）５．４１　（２Ｈ，ｓ、　−Ｎ
−００Ｈ２）５．５８　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ１４Ｈｚ、　
０３−Ｈ）５．８５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈ２，（４
−Ｈ）７．２２　（ＩＨ，ｓ、チアゾール５位のＨ）７
．６４　（１，１！、　ｓ、イミダゾール４位のＨ）７
．９４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈ・シ、ピリジン８，５
位のＨ）８．７６　（ａｎ、ピリジン２，６位の１１と
イミダゾール２位のＨ） 実施例４ ７β−（２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−（（１−メチルイミダゾール−５−イル）メトキシイ
ミノ〕アセトアミド〕−３−（１−ピリジニ：Ａ）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシラード三塩酸塩（シ
ン異性体）〔工程１）　　Ｎ−（１−メチルイミダゾー
ル−５−イル）メトギシフタルイミド 】−メチル−５−ヒドロギシメチルイミダゾー＃９９を
無水テトラヒドロフラン３ｏｏｒｎｔニ溶解し、これに
室温攪拌下Ｎ−ヒドロギシフタルイミド１３９．）リフ
ェニルホスフイン２１りを加える。次いでアゾジカルボ
ンｎクジエチル１５．８９を滴下し、室温で３時間ノｌ
ｆ拌後テトラヒト四フランを留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（２％メタノール−クロロ
ホルム）にて精製し、融点１７０〜１７１’Ｃの標記化
合物１３．７Ｇ＋を得る。 ＫＢｒ　　−１ １１？１／　　Ｃｍ　　：１７８０．１．７２５ａｘ ａｗ−ｎＭＲ（ａＤｃｔｓ＋　　ｐｐｍ）：３．９０　
（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３） ５．１７　（２Ｈ，ｓ、　（ｉｌ１２０　）７．０３　
（ＩＨ，ｓ、イミダゾール４位のＨ）７．５１　（Ｉ［
Ｉｒ　Ｆ３＋イミダゾール２位のｎ　）７．７　：３　
（４Ｈ，ｓ、フェニル）〔工程２〕　５−アミノオキシ
メチル−１−メチルイミダゾール 〔工程ｌ〕で得た化合物１２．８５ｇをエタノール３０
０−に懸濁し、ヒドラジンヒトラード２．５ｇを加えて
室温にて一夜攪拌する。不溶物を濾去後、濾液を濃縮乾
固する。残液を少量にエタノールを加え、不溶物を濾去
後、濾液を濃縮乾固する。残渣にクロロホルムを加え、
不溶物を濾去後、濾液をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（１％メタノール−クロロホルム）に付して精製
し、標記化合物５．５１９を得る。 ＯＷ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ３＋　１’）ｐｍ＞　’
８．６５（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３） ４．６３　（２Ｈ，ｓ、　Ｃｌ２０　）５．８４　（２
Ｈ，ｂｒｏａｄ−ｓ、　ＩＨ２）７．０４　（Ｈ（、８
，イミダゾール４位のＨ）７．４１　（ＩＨ，ｓ、イミ
ダゾール２位のＨ）〔工程３）　　２−（２−）ジチル
アミノチアゾール−４１−イル）−２−（（１−メ チルイミダゾール−５−イル）メト キシイミ７〕酢酸（シン異性体） （２−トリチルアミノチアゾ丁ルー４−イル）グリオキ
シル酸１７．４ｇをメタノール５００＋ｎ＄に熱時溶解
後、室温に戻す。〔工程２〕で得た化合物５．５２のメ
タノール１００　ｍｌ溶液を加え。 室温にて一夜攪拌する。析出品を濾取後メタノールで洗
浄し、融点２３１〜２３２°Ｃ（分解点）の標記化合物
１４．．９ｇを得る。 工ＲνＫＢｒＣ，−１，１６１５，１ｆｉ３０ａｘ 〔工程４〕　第三級ブチル　７β−（２−（２−トリチ
ルアミノチアゾール−４− イル）−２−（（１−メチルイミダ ゾール−５−イル）メトキシイミノ〕 アセトアミド〕−３−アーレトキシメ ヂルー３−セフェム−４−一カルポギ シラート（シン異性体） 〔工程３〕で得た化合物５．２３９と２Ｐ、三級ブチル
７−アミノ−３−アセトキシメチル−３−セフェム−４
−カルホキシラー）８．２８９をジクロルメタン２ｏｏ
ｍｇに懸濁し、これに１−ヒドロキシベンズトリアゾー
ル１．３５りを加える。 次いで水冷攪拌下Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド２．２７９のジクロルメタン２０ｔｎｌ溶液を加え
る。同温度で１時間攪拌後、室温で２８時間攪拌する。 不溶物を濾去し、濾液を減圧乾固する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（１％メタノール−クロロ
ホルム）にて精製し、粉末状の標記化合物６．４９ｇを
得る。 ｃｗ−ＮＭｎ（ＣＤＣ７ｓ、　ｐｐｍ）１．５５　（９
Ｈ，Ｂ、第三級ブチル）２．０８　（３Ｈ，ｓ、　Ｃ）
Ｔ３００　）３．２０，３．５０（それぞれＩｎ、それ
ぞれｄ。 Ｊ−１８Ｈｚ、　Ｃ３２−Ｈ） ８．６８　（３Ｈ，ｇ、　（用３−Ｎ）５．２２　（２
Ｈ＋　８＋　ｃｎ２ｏ　　Ｎ　−）５．８５〜６．ＯＯ
（１）１．　ｍ、　０７　　Ｈ）６−ｓ　８　（ＩＨ！
　８．デアゾールの５位のＨ）６．０２　（ＬＨ，ｓ、
イミダゾールの４位のＨ）７．０７　（ＩＨ，Ｓ、イミ
ダゾールの２位のＨ）ｑ、ｓ　ｏ　（１５ＨＩ　８．　
）リチル）８．５１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−８Ｈｚ、　−
〇〇ＮＨ−）〔工程５〕　７β−（２−（２−アミノデ
アゾール−４−イル）−２−Ｃ（］−］ メチルイミダゾールー５−イルメト キシイミノ〕アセトアミド）−８− アセトキシメチル−３−セフェム− ４−カルボン酸（シン異性体） 〔工程４〕で得た化合物（ｉ、４９９を水冷下トリフル
オロ酢酸ｓ　ｏ　ｍｔとアニソール５ｒｎｔに溶解。 同温度で２時間攪拌する。減圧下トリフルオロ酢酸を留
去し、残渣にギ酸１３０ｍ１．濃塩酸５−を加え、水冷
下１時間９次いで室温にて８ｏ分間攪拌する。再度氷冷
し、これにアセトンを加えて不溶物を溶解した後エーテ
ルを加え、析出物を濾取。エーテルで洗浄後、減圧下に
乾燥する。これをダイヤイオンＨＰ−２０８００ｍ１を
担体とするカラムクロマトグラフィー（２％テトラヒド
ロフラン）で精製し、標記化合物１．６５りを得る。 ＯＷ−ＮＭＲ（Ｄ２０．　ｐｐｍ　）　：２．１２　（
８Ｈ，ｓ、　Ｃｌ５ＧＯ）８．５０　　（２Ｈ，ｍ、　
　Ｃ２−Ｈ）５．１　０〜５．５　５　　（８Ｈ，ｍ、
　　−５Ｌ１１２０Ａｃ　とＣ６−ト■　）５．８５　
（２Ｈ，ｓ、　ＧＨ２０Ｎ−）５．７８　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ−５Ｈｚ、　ｃ、　−Ｈ）７．００　（ＩＨ，ｓ、
チアゾール５位のＨ）７．６１　（ＩＨ，ｓ、イミダゾ
ール４位のＨ）８．７１　（］、Ｈ，ｓ、イミダゾール
２位のＨ）〔］二稈６〕　７β−（２−（２−アミノデ
アゾール−４−イル）−２−（（１−メ チルイミダゾール−５−イル）メト キシイミノ〕アセトアミド）−３− （１−ピリジニオ）メチル−８−セ フェム−４−カルポギシラート三塩 酸塩（シン異性体） 〔工程５〕で得た化合物４５０ｍｇ、ピリジン１ｍＡ、
水１ｍｌおよびヨウ化すｌ・リウム３９の混合物を水浴
中（７０〜８０°Ｃ）２時間攪拌する。 放冷後アセトン１０Ｑｍ７中に反応混合物を加え析出物
を濾取後、アセトンで洗浄する。ダイヤイオンＩ　Ｐ　
−２０４０ｍｅを担体とするカラムクロマトグラフィー
・（８％テトラヒドロフラン）。 次いで高連液体クロマトグラフィー（４１体：パートシ
ル（ワット７ン社製）；溶媒：塩６タを加えてｐＨ２〜
３に調樒した水）で精製し、標記化合物を得る。 元素分析　０２３Ｈ２２ＮＢ　Ｏ５Ｓ２・８ＨＣ７・３
１１２０に対して計算値　Ｃａ５４！７．　１１４：、
３５＋　　’　１５．６１実測値　Ｃ８８，３ｆｌ、　
　Ｉ（４，３３，Ｎ　１５．７８ＦＴ−ＮＭｎ（Ｄ２０
中δ値＋　ｐｐｍ、　２００ＭＩ（ｚ　）　：３．２８
．３．０７　（ぞれぞれ］、！（、それぞれｄ。 Ｊ−１８Ｈｚ、　ｃＬ２−１１　） ３．９０　（３１１，ｓ、　０１１３−　Ｎ　）５．４
４　（２Ｈ，ｓ、　０Ｈ２ＯＮ−）５゜＋２．５．ｆ！
３（それぞれＩＨ，それぞれｄ。 Ｊ−１，５Ｈｚ、　ＣＨｚＯＡｃ　） ５．８７　（ＬＩＴ、　ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ、　０７−　
Ｈ）７．２０　（Ｈ（、Ｓ、チアゾール５位のＨ）７−
６５　（］、Ｈ９Ｓ、イミダゾール４位のＨ）８．１４
　（２０，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、ピリジン３，５位の１１
　）８．６３　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ、ピリジン４
位のＨ）８．７６　（ＩＨ，ｄ、イミダゾール２位のＨ
）８．９７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−７Ｈｚ、ピリジン２．
６位σ月１）手続補正書 昭和５８年　９月　８θ日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１９８６０７号 ２、発明の名称 セファロスポリン誘導体 ３、補正をする者 事件との関係　　　　　　特許出願人 東京都中央区日本橋三丁１」１４番１０号（２８３）第
一製薬株式会社 ４、代理人 東京都中央区日本橋三丁「１１４番１０号　　　郵便番
号１０３明細書の発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 （］、）明細書第２１頁第１１行 「７−ピリジニオ」とあるを１１−ピリジニオ」に訂正
する。 （２）明細書第２８頁第６行 「アセトリトリル」とあるを「アセトニトリル」に訂正
する。 （８）明細書第２９頁下から第７行 ［ｃ３−、ｏ　Ｊとあるを「−ｃ旦２−塙う」に訂正す
る。 （４）明細書第２９頁下から第６行 ［ｃ３−ＨＪとあるを「−Ｃ旦２−（う」に訂正する。 （５）明細書第８０頁第４行 「アミノデアゾール」とあるを［トリチルアミノデアゾ
ール］に訂正する。 （６）明細書第８８頁下から第９行 「Ｃ５−ＨＪとあるをｒ　−０Ｈ２−（）Ｊに訂正する
。 （γ）明細書第８８頁下から第７行 る。 （８）明細書第８５頁下から第９行 「少量に」とあるを１少量の」に訂正する。 （９）明細書第４１頁最終行 ［礼６位のＨ月とある次に行をがえて欧文を加入する。 ［実施例５ ７β−（２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−（（２−メチルイミダゾール−４９−イル）メトキシ
イミノ）アセタミド）−８−（１−ピリジニオ）メチル
−８−セフエノ、−４−カルボキシラード三塩酸塩（シ
ン異性体）〔工程Ｉ〕 Ｎ−（（２−メチルイミダゾール−４−イル）メトキシ
）フタルイミド エタノール８０−に金属ナトリウム１りを加えた後水冷
し、Ｎ−ヒドロギシフタルイミド７．１１ｇを加え室温
にて攪拌する。再び氷冷して、２−メチル〜４−クロロ
メチルイミダゾールの塩酸塩３．１６９を加えた後、更
に２時間ｊＷ拌する。溶媒を留去し残渣に飽和重曹水を
加えクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を飽和食
塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濃縮乾
固し、残渣をニーデルで洗浄し。 融点１８８〜１８５°Ｃの標記化合物２．９ノを得る。 ＣＷ−ＮＭＲ（ＣＤ０ｈ、　ｐｐｍ　）２−８７　（８
Ｈ，ｓ、イミダゾール　２位のメチル）５．１５　（２
Ｈ，Ｓ、　ａＨ２ｏ−）７−００　（ＬＨ，Ｓ、イミダ
ゾール　５位のＩ（ン７．７５　（４Ｈ，ｓ、フェニル
ン 〔］−程２〕 Ｎ−（（Ｎ−）ジチル−５−メチルイミダゾール−４−
イル）メトキシ）フタルイミド〔工程１〕で得た化合物
２．６８９をジクロルメタン２００−に溶解し、水冷下
トリチルクロリド２．７９り１次いでトリエチルアミン
２．１０−を加える。室温にもどして１時間攪拌する。 反応液を飽和重曹水２次いで飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、濃縮乾固する。残液をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム層に
て精製し、標記化合物を２．１９得る。 ｃｗ−＞ｙＲ（ｃＤａｔｓ、ｐｐｍ＞ １．５６　（８Ｈ，ｓ、イミダゾール　２位のメチル）
５．０７　（２Ｈ，ｓ、　ＧＨ２０−ン６．７７　（Ｉ
Ｈ，ｓ、イミダゾール５位のＨン７．００〜７．４０　
（１５Ｈ，ｍ、　）リチル）７．７８　（４Ｈ，Ｓ、フ
ェニル） 〔工程８〕 ２−（２−）リチルアミノヂアゾールー４−イル）−２
−（（２−メヂルーＮ−）ジチルイミダゾール−４−イ
ルンメトキシイミノ〕酢酸（シン異性体） 〔工程２〕で得た化合物１．７８ノをエタノール５０−
に溶かし、ヒドラジンヒドラート１７８　ｍｇを加え、
８０〜９０°Ｃにて１時間攪拌する。冷却後析出結晶を
濾去し、濾液を濃縮乾固する。残渣に水を加え酢酸エチ
ルにて抽出する。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥後濃縮乾固し、黄色カラメルを１．１’ｌ得る。 これをエタノール３０−に溶解し、（２−）ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）グリオキシル酸１．．０２９
を加え、室温にて８時間攪拌する。 析出した結晶を濾取し、融点１９２〜１９８°Ｃの標記
化合物１．１’ＮＩを得る。 ＩＲＩ”””Ｃｒ１ｌ”−’；１７４０．１６００．１
５４０ａｘ ＣＷ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ｐｐｍ）１．７３　（８
Ｈ，ｓ、イミダゾール２位のメチル）５．２６　（２Ｈ
，ｓ、　（ｊＨ２０−）６．６２　（ＬＨ，ｓ、チアゾ
ール５位のｉｉ　）６．９０　（Ｈ（、ｓ、イミダゾー
ル５位のＨ）７．００〜７．４０　（３０Ｈ，ｍ、　）
リチル）〔］二二基　〕 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（２−メチルイミダゾール−４−イル）メトキシイ
ミノ）アセタミド）−ａ−（１−ビリジニメ）メグ−ル
ー３−セフェム−４１−カルボキシラードの二塩酸塩（
シン異性体）五塩化リン０．３５ｇを無水ジクロルメタ
ン５０−に溶解し、−２０°Ｃに冷却攪拌下〔工程８〕
で得た化合物１．２８７を加え、−１５°Ｃで１０分間
攪拌する。これにトリエチルアミン０．４２ｉを加え２
分間攪拌する。次いで一５０°Ｃに冷却し、７−アミノ
−３−ブロモメチル−１−オキシド−８−セフェム−４
−カルボン酸第三級ブチルエステル塩酸塩６７４ｍｇ及
びトリエチルアミン０．２３−のジクロルメタン溶液２
０ｔｎｔを加え、−５０〜−４５°Ｃで３０分間１”ｌ
拌する。反応液を一７０°Ｃに冷却し、ジクロルメタン
で希釈し、順次飽和重曹水、飽和食塩水、１％塩酸水溶
液及び飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後約２００　ｍｌまで濃縮する。ピリジンを１．
３６？＋＋を加え、室温にて１６時間攪拌する。反応液
を約５０＋＋＋ｌに濃縮後エーテルｚｏｏｍｔを加え、
析出した結晶を濾取する。クロロホルム−エーテルにて
再結晶を数回性ない、粉末を１．２８５り得る。 これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍ６に溶解し
、−６０°Ｃに冷却して三塩化リン０．２９ｍ１を滴下
する。−５０〜−４５°Ｃで１−６５時間攪拌後再び一
６０°Ｃに冷却し、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食
塩水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮乾固
して粉末１．１４７７を得る。 これを１．＋１７　ｍｌのアニソールに湿潤し、１２ｍ
１４のトリフルオロ酢酸を加え、室温下１．５時間攪拌
する。溶媒を留去後、残渣に１０ｆｆ＋／！の９８％ギ
酸を加えて溶解させ、氷冷下濃垣酸０．６５ｆｄを加え
、室温下に８０分間攪拌する。エーテルとアセトンを加
え、析出物を濾取し、淡褐色粉末６７９ｔｎ９を得る。 これをダイヤイオンＨＰ−２０を担体とするカラムクロ
マトグラフィー（溶ＷＪ：水〜２％テトラヒドロフラン
）９次いで高速液体クロマトグラフィー（担体：パート
シル（ワットマン社製）；溶媒：塩酸でｐＨ２〜８に調
製した２％メタノール−水）にて精製し、標記化合物を
得る。 元素分析　ａ２３　［１２２Ｎｓ　Ｏｓ穐・８ＨＧ／−
喝（■２０に対する計算値　Ｇ　８８．９６．　　Ｈ４
，２６，Ｎ　１５．８０実測値　Ｃ８９，１，４，Ｈ４
，８５，Ｎ　１４．９０工ＲシＫＢｒＣｍ−＋、　１７
８０．１６８０ａｘ Ｆ　Ｔ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｉ）、Ｏ中　δ値ｒ　ｐＩ）ｍ
　２００ＭＨ３ｊ：）２．６０　（３Ｈ，ｓ、イミダゾ
ール２位のメチル）３．２８　（ＬＨ，６，Ｊ−１１Ｈ
１ｚ、　Ｃ２−Ｈ）８．７８　（１，）ｉ、　ｃｉ、　
Ｊ−１８Ｈｚ、　Ｃ２−）ｉ　）５．８０　（Ｈ（、ｄ
、　Ｊ−５Ｈｚ、　Ｃ６−Ｈ）５．８２　（２Ｈ，ｓ、
　−Ｎ−ＯＣＨ２）５．６６　（０１，ｃｌ、　Ｊ−１
４Ｈｚ、　−ＧＨｚ　　Ｎｓ５．９０　（ＩＨ，（１，
Ｊ−５Ｈ２，Ｃ７−Ｈ）７．２１　（ＬＨ，ｓ、チアゾ
ール５位のＨ）７．４４　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール５
位のＨ）８．１６　（２Ｈ，ｔ、　Ｊ−７■Ｉｚ、ピリ
ジン３，５位のＨ）８．６４　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７Ｈ
ｚ、ピリジン４位のＨ）９．００　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ−
７Ｈｚ、ピリジン２．６位のＨ）実施例６ ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ）アセ
タミド）−８−（８−カルバモイル−１−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラード三塩酸塩
（シン異性体） 〔ゴニ程１　〕 ７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ）アセ
タミド）−８−（８−カルバモイル−１−ピリジニオ）
メチル−３−セフェム−４−カルボキシラードの三項酸
塩（シン異性体） 実施例１〔工程４〕で得られた化合物２．１９７をアセ
トン１８０−に溶解し、ニコチン酸アミド２．４Ｓｇを
加え、室温にて１６時間攪拌する。アセトンを留去し、
残渣にクロロホルムを加え、不溶物を濾去する。濾液を
１％塩酸水溶液及び飽和食塩水にて洗浄する。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後２ｍ縮乾固して粉末を１．００ｇ得
る。これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２−に溶解
し、−６０℃に冷却して三塩化リン０．２３ｆｎｌを滴
下する。−５０〜−４５°Ｃで１時間攪拌後、再び一６
０°Ｃに冷却し、酢酸メチルで希釈し、水及び飽和食塩
水で洗浄する。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮乾固
して粉末９２７ｍ９得る。 これを１．４ｓｍｔのアニソールに湿潤し、１〇−のト
リフルオロ酢酸を加え、室温下１．５時間攪拌する。溶
媒を情夫後残渣に１０艷の９８１％ギ酸を加えて溶かし
、氷冷下濃塩酸０，６５ｔｎｌを加え、室温下に３０分
攪拌する。エーテルとアセトンを加え、析出物を濾取し
、粉末６６７ｍ９を得る。これをダイヤイオン１１　Ｐ
　−２０を担体とするカラムクロマトグラフィー（溶媒
：水〜２％テトラヒドロフラン）１次いで高速液体クロ
マトグラフィー（担体：パートシル（ワットマン社製）
；溶媒：塩酸でｐＨ２〜８に調製した水）にて精製し、
標記化合物を得る。 ＫＢｒ　　　−１ １ＲＩ／　　　Ｃｍ　　　：１７８０ ａｘ Ｆ　Ｔ　−Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ２０１ｉ、１　　δ値＋　ｐ
ｐｍ＋　２００Ｍ＋１ｚ）８．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
−１８Ｈ２，Ｃ２−Ｈ）８．１６　（ＩＨ，６，Ｊ−１
８Ｈｚ、　Ｇ２−Ｈ）５．８６　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ−５
Ｈｚ、　Ｃ６−Ｈ）５．４２　（２Ｈ，ｓ、　−Ｎ−Ｏ
ＣＨ２）５．９２（ＩＨ，ＣＬ　Ｊ−５Ｈｚ、　ａｙ　
　Ｈ）７．２４　（ＬＨ，ｓ、デアゾール５位のＨ）７
．６５　（ＬＨ，ｓ、イミダゾール５位の）＋　）８．
８０　（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−６Ｈｚ、ピリミジン５位のＨ
）８．７８　（ＩＨ，ｓ、イミダゾール２位のＨ）９．
０２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、ピリジン６位のＨ）
９．２０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−６Ｈｚ、ピリジン４位の
Ｈ）９．４６　（Ｈ（、ｓ、ピリジン２位のＨ）元素分
析　Ｇ２５ＨｚｓＮ９０ｓＥ３ｚ・８Ｈａｌ−８Ｈｐに
対する計算値　ｃ　８６．９８．　　Ｈ４，０５，Ｎ　
１６．８７実測値　０８７．０１．　　Ｈ８，９７，Ｎ
　１６．７８　　　Ｊ８９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ル Ｒ３：水素または低級アルキル Ｒ４＝水素または低級アルキル 但し、　Ｒ２，Ｒ３及びｒｔ４が、全て水素である組合
   せを除く）で表わされるセファロスポリン誘導体および
   その塩 （２）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（イミダゾール−Φ−イル）メトキシイミノ
   ）アセタミド）−３−（４−カルバモイル−１−ピリジ
   ニオ）メチル−３−セフェム−４−カルボキシラードの
   シン異性体またはその塩である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物 （３）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（５−メチルイミダゾール−４，−イル）メ
   トキシイミノ）アセタミド〕−１−（１−ピリジニオ）
   メチル−３−セフェム−４−カルボキシラードのシン異
   性体またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物 （４）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（イミダゾール−４−イル）メトキシイミノ
   ）アセタミド）−３−（４−メチル−１−ピリジニオ）
   メヂルーａ−セフェムー４−カルボキシラードのシン異
   性体またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物 （５）７β−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル
   ）−２−（（１−メチルイミダゾール−５−イル）メト
   キシイミノ〕アセタミド〕−８−（１−ピリジニオ）メ
   チル−８−セフェム−４−カルポギシラートのシン異性
   体またはその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合
   物 （Ｒ５：水素または加水分解もしくは還元によＲ７：水
   素、低級アルキルまたは加水分解もしくは還元により除
   去可能な保護基） で表わされる化合物およびその塩