JPS598260B2

JPS598260B2 - １０−アミノ−９、１０−ジヒドロフエナントレン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPS598260B2
Application number: JP5758376A
Authority: JP
Inventors: 英治今井; 一藤村; 幹夫堀
Original assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Current assignee: Seisan Kaihatsu Kagaku Kenkyusho
Priority date: 1976-05-18
Filing date: 1976-05-18
Publication date: 1984-02-23
Also published as: JPS52142054A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（１）〔式中、Ｒ１およびＲ２は低級アルキル基を示し、Ｒ３
およびＲ４は低級アルキル基を示すかヲＮ−Ｒ４で４位低級アルキル、低級アルケニル又はＣ６
〜Ｃ８シクロアルキル置換ビペラジノ基を意味する。

以下同符号は同じものを意味する。〕で表わされる１０
−アミノ−９・１０−ジヒドロフエナントレン誘導体ま
たはその塩およびそれらの製造法に関する。本発明につ
いてさらに詳しく説明すれば、本発明は一般式（）で表
わされる１０−アミノ−９・１０−ジヒドロフエナント
レン誘導体にアルキル化剤を反応させることを特徴とす
る一般式（１）で表わされる１０−アミノ−９・１０−
ジヒドロフエナントレン誘導体またはその塩の製造法お
よびこのようにして得られる一般式（１）で表わされる
鎮痛剤として有用な１０−アミノ−９・１０−ジヒドロ
フエナントレン誘導体またはその塩に関する。

前記各一般式において、Ｒ，およびＲ２で示される低級
アルキル基は直鎖、分枝のいずれであつてもよく、たと
えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチルなどがあげられる。Ｒ３およびＲ４で示さ
れる低級アルキル基は直鎖、分枝のいずれであつてもよ
く、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチルなどがあげられる。

また、前記一般式において−Ｎ＜Ｒ３は、４位Ｒ４低級
アルキル、低級アルケニル又はＣ６〜８シクロアルキル
置換ピペラジノ基であつてもよく、たとえば、４−メチ
ルピペラジノ、４−エチルピペラジノ、４−プロピルピ
ペラジノ、４−イソプロピルピペラジノ、４−アリルピ
ペラジノ、４−ブチルピペラジノ、４−シクロヘキシル
ビペラジノ、４−シクロオクチルピペラジノ、４−シク
ロヘブチルビペラジノなどがあげられる。

本発明の方法によるアルキル基の導入は常法により化合
物（）をアルキル化剤と反応させることによつて達成さ
れる。

このアルキル化の手段は常套の手段が適宜用いられる。
したがつて本反応に用いられるＲ３Ｒ４で示されるアル
キル化剤としてはたとえばジメチル硫酸、ジエチル硫酸
などのジアルキル硫酸たとえばヨウ化メチル、臭化エチ
ル、臭化イソプロピル、臭化プロピル、臭化ブチルなど
のハロゲン化アルキル、たとえばＮ−Ｎ一ジ（２−クロ
ルエチル）メチルアミン、Ｎ−Ｎ−ジ（２−クロルエチ
ル）エチルアミン、Ｎ−Ｎジ（２−クロルエチル）プロ
ピルアミン、Ｎ−Ｎ−ジ（２−ブロモエチル）イソプロ
ピルアミン、Ｎ−Ｎ−ジ（２−クロルエチル）ブチルア
ミン、Ｎ・Ｎ−ジ（２−クロルエチル）ヘキシルアミン
、Ｎ−Ｎ−ジ（２−ブロモエチル）アリルアミン、Ｎ−
Ｎ−ジ（２−クロルエチル）シクロヘキシルアミン、Ｎ
−Ｎ−ジ（２−クロルエチル）シクロオクチルアミン、
Ｎ−Ｎ−ジ（２−クロルエチル）シクロヘプチルアミン
などのＮ−Ｎ−ジ（２−ハロゲノエチル）アルキルアミ
ン、ジアゾメタン、たとえばホルムアルデヒドとギ酸な
どがあげられる。この反応は通常、水あるいはメタノー
ル、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブ
タノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル
、石油エーテル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、
キシレン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ピリジン、アルデヒドコリシンなど、あ
るいはこれらの混合物の存在の条件によつて適宜の濃度
下に進行させることができるが、アルキル化剤の過剰を
用いてこれらに代用させてもさしつかえない。

本発明のアルキル化反応において脱酸剤を用いると有利
であり、かかる脱酸剤としては、たとえば炭酸水素アル
カリ（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど
）、水酸化アルカリ（例、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなど）、炭酸アルカリ（例、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなど）、ナトリウムアミド、水素化ナトリウ
ム、アルカリ金属（例、ナトリウム、カリウム、リチウ
ムなど）、アルカリアルコラード（例、ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラートなど）、有機塩基（例、
ピリジン、ジメチルアニリン、トリエチルアミンなど）
などがあげられる。

しかし原料化合物（）の過剰を用いて代用することもさ
しつかえない。なお各反応における反応温度、溶媒、そ
の他の反応条件は原料物質、作用物質などに応じて適宜
選択される。

本発明の目的化合物（１）は不斉炭素原子を有しており
、したがつて光学異性体が存在している。

所望によつてはこれらの光学異性体は光学的に活性な酸
（例、ｄ一酒石酸、ｄ−ジベンゾイル酒石酸、ｄ−ジ（
ニトロベンゾイル）酒石酸、ｄ−ジトルイル酒石酸など
）を用いてそれ自体公知の方法によりその光学対掌体に
分割することができる。これらの光学異性体はいづれも
本発明に含まれる。かくして得られる化合物（１）は遊
離の形として、あるいは適宜の酸付加塩として採取され
うる。かかる酸付加塩はたとえば中和法、複分解法など
によつて容易に製造され、その形成する酸としては、た
とえば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸
、炭酸などの無機塩、またたとえばシユウ酸、コハク酸
、酒石酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、クエン
酸、乳酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、．２−フエノ
キシ安息香酸、カプロン酸、バルミチン酸、タンニン酸
などの有機カルボン酸などがあげられる。なお本発明の
原料化合物である一般式（）の化合物はフランス化学会
誌（Ｂｕｌｌ．ＳＯｃ．Ｃｈｉｍ．））１９６７年刊５
８３頁記載の方法で合成した一般式（）で表わされる１
０−オキソ一９・１０−ジヒドロフエナントレン誘導体
を、たとえばギ酸アミドなどと反応させることにより得
られる。

このようにして得られる化合轍１）またはその塩はすぐ
れた鎮痛作用を有し、鎮痛剤などの医薬として有用な化
合物である。

鎮痛剤として用いる場合は成人投与量として通常１０〜
１０００η／１回程度を錠剤、カプセル剤、散剤、水剤
などとして経口投与するか、注射剤、軟膏剤などの適宜
の剤型で投与することができる。本発明による化合物の
鎮痛効果はたとえば表１に示すごとく、マウスによる鎮
痛効果測定法の１つである酢酸ストレツチング抑制法に
より検定した結果、対象化合物と比較して低用量で顕著
な鎮痛作用を有することが判明した。

以下に、参考例および実施例を挙げて、本発明を具体的
に説明する。

参考例１１０−アミノ−９・９−ジメチル−９・１０一ジヒドロ
フエナントレン１０−オキソ一９・９−ジメチル−９・
１０−ジヒドロフエナントレン２．４１ｔをホルムアミ
ド２．７ｆ、９９％ギ酸１．４ｆの中に加え、３時間加
熱還流後、苛性ソーダでアルカリ性としベンゼンで抽出
、乾燥、溶媒留去ののち減圧蒸留すると沸点１８０℃（
２顛Ｈｇ）を示す目的化合物１．３８７を得。

本品のピクリン酸塩はエタノールより再結晶すると融点
２０５℃を示す黄色柱状晶である。

元素分析：Ｃ，６Ｈｌ７Ｎ−Ｃ６Ｈ３Ｏ７Ｎ３として計
算値：Ｃｌ５８．４ｌ：Ｈｌ４．４６；Ｎｌｌ２．３８実測値：Ｃ、５８．２０；Ｈｌ４．４３；Ｎｌｌ２．ｌ
３実施例１１０−アミノ−９・９・Ｎ−Ｎ−テトラメチル９・１０
−ジヒドロフエナントレン１０−アミノ−９・９−ジメ
チル−９・１０ジヒドロフエナントレン１．３２ｆを３
７％ホルマリン２．４３ｔおよびギ酸２．７６ｔと６時
間加熱還流後苛性ソーダでアルカリ性となし、ベンゼン
で抽出、水洗、乾燥ののち塩酸抽出し濃縮乾固する。

エタノールより再結晶すると融点２７５℃を示す無色針
状晶として目的化合物の塩酸塩０．８６ｆを得。元素分
析：Ｃｌ８Ｈ２ｌＮ−ＨＣｌとして計算値；Ｃｌ７５．
ｌｌ：Ｈｌ７．７Ｏ：Ｎ；４．８７実測値；Ｃｌ７４．
８４：Ｈｌ７．７３；Ｎ；４．７３実施例２１０−（
４−シクロヘキシルピベラジノ）−９・９−ジメチル−
９・１０−ジヒドロフエナントレンＮ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）シクロヘキシルアミン２．０ｔをチオニ
ルクロリド６．０ｙと処理して得られるＮ−ビス（２−
クロロエチル）シクロヘキシルアミン塩酸塩をトリエチ
ルアミン４ｔ１１０−アミン−９・９−ジメチル−９・
１０ジヒドロフエナントレン２．２Ｖとエタノール４０
ｍ１に加え、封管中１５０℃に１０時間加熱する。

反応終了後溶媒留去し１０％炭酸ソーダ水溶液でアルカ
リ性とし、エーテル抽出、水洗、乾燥しアルミナカラム
クロマトグラフイ一を用いて精製すると目的化合物が油
状物として得られる。本品の塩酸塩は酢酸エチル、メタ
ノールより再結晶すると融点２１４〜２１５℃を示す無
色プリズム晶である。元素分析；Ｃ２６Ｈ３４Ｎ２・２
ＨＣ１として計算値；Ｃｌ５９．７６；Ｈｌ８．ｌｌ；
Ｎ，６．２６実測値：Ｃｌ６９．８２：Ｈｌ８．Ｏ４：
Ｎｌ６．ｌ３実施例３１０−（４−シクロヘブチルピ
ペラジノ）−９・９−ジメチル−９・１０−ジヒドロフ
エナントレン実施例２と同様にしてＮ−ビス（２−ヒド
ロキシエチル）シクロヘプチルアミン１．６１ｆ７をチ
オニルクロリドと処理、１０−アミノ−９・９−ジメチ
ル−９・１０−ジヒドロフエナントレン１．３４ｔ１．
炭酸ソーダ１．６ｆをジメチルホルムアミド中１４０〜
１６０℃に９時間加熱反応後処理して目的化合物を塩酸
塩として１．４２ｔ得。

本品はエタノールより再結晶すると融点１９３〜１９６
℃を示す無色針状晶である。元素分析；Ｃ２７Ｈ３６Ｎ
２・２ＨＣ１として計算値；Ｃｌ７Ｏ、２７；Ｈｌ８．
３Ｏ；Ｎｌ６．Ｏ７実測値：Ｃｌ６９．９Ｏ：Ｈｌ８．
７５；Ｎｌ５．８５実施例４１０−（４−シクロオク
チルピペラジノ）−９・９−ジメチル−９・１０−ジヒ
ドロフエナントレン実施例３と同様にしてＮ−ビス（２
−ヒドロキシエチル）シクロオクチルアミン１．７２ｆ
より目的化合物１．２０ｔを得。

石油エーテルより再結晶すると融点１２０℃を示す無色
針状晶である。元素分析；Ｃ２８Ｈ３８Ｎ２として計算
値；Ｃｌ８３．５４；Ｈｌ９．５ｌ；Ｎｌ６．９６実測
値；Ｃｌ８３．４ｌ；Ｈｌ９．４ｌ：Ｎｌ６．７５実施
例５１０−（４−ヘキシルピペラジノ）−９・９一ジ
メチル一９・１０−ジヒドロフエナントレンＮ−ビス（
２−ヒドロキシエチル）ヘキシルアミン１．９ｔより実
施例３と同様の方法で処理して目的化合物を塩酸塩とし
て１．１７ｔ得。

本品はイソプロパノールより再結晶すると融点１７５〜
１７７℃を示す無色針状晶である。元素分析：Ｃ２６Ｈ
３６Ｎ２・２ＨＣ１として計算値；Ｃｌ６９．４７；Ｈ
ｌ８．５２；Ｎｌ６．２３実測値；Ｃｌ６９．４ｌ；Ｈ
ｌ８．５２；Ｎｌ６．ｌ２実施例６１０−（４−イソ
プロピルピペラジノ）−９・９−ジメチル−９・１０−
ジヒドロフエナントレンＮ−ビス（２−ヒドロキシエチ
ル）イソプロピルアミン１．８７より実施例３と同様に
して処理し、目的化合物を塩酸塩として０．９９７得。

本品はエタノールリエーテルより再結晶すると無色粉末
状晶で融点２１５〜２１６℃を示す。元素分析；Ｃ２３
Ｈ３ＯＮ２・２ＨＣ１として計算値：Ｃ、６７．８０；
Ｈ、７．９２；Ｎ、６．８８実測値；Ｃ、６７．５８；
Ｈｌ８．Ｏ３；Ｎｌ６．９２実施例７１０−（４−ア
リルピペラジノ）−９・９−ジメチル−９・１０−ジヒ
ドロフエナントレンＮ−ビス（２−ヒドロキシエチル）
アリルアミン１．０ｆより実施例３と同様に処理して目
的化合物を塩酸塩として得る。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル基を示し、
Ｒ＿３およびＲ＿４は低級アルキル基を示すか、▲数式
、化学式、表等があります▼で４位低級アルキル、低級
アルケニル又はＣ＿６＿〜＿８シクロアルキル置換ピペ
ラジノ基を意味する。〕で示される１０−アミノ−９・１０−ジヒドロフェナ
ントレン誘導体。２式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の１
０−アミノ−９・１０−ジヒドロフェナントレン誘導体
。３式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物である特許請求の範囲第１項記載の１
０−アミノ−９・１０−ジヒドロフェナントレン誘導体
。４一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２は低級アルキル基〕で表わ
される１０−アミノ−９・１０−ジヒドロフェナントレ
ン誘導体にアルキル化剤を反応させることを特徴とする
一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿３およびＲ＿４は低級アルキル基を示すか
、▲数式、化学式、表等があります▼で４位低級アルキ
ル、低級アルケニル又はＣ＿６＿〜＿８シクロアルキル
置換ピペラジノ基を意味する。Ｒ＿１およびＲ＿２は前記と同意義を示す。〕で表わさ
れる１０−アミノ−９・１０−ジヒドロフェナントレン
誘導体の製造法。