JPH064646B2

JPH064646B2 - 新規セフアロスポリン誘導体

Info

Publication number: JPH064646B2
Application number: JP62065133A
Authority: JP
Inventors: 晋中川; 隆司三友; 良輔牛嶋
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1986-03-20
Filing date: 1987-03-19
Publication date: 1994-01-19
Anticipated expiration: 2009-01-19
Also published as: EP0238061A2; CA1283905C; EP0238061A3; EP0238061B1; KR940009794B1; JPS6485A; DE3782260D1; KR870008894A; DE3782260T2; ATE81656T1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規セファロスポリン化合物、その製法及び該
化合物を有効成分とする抗菌剤に関するものである。

従来技術従来、セフェム核の７位側鎖に2-（２−アミノチアゾー
ル-4-イル)-2-(置換オキシイミノ）アセトアミド基を有
する化合物は極めて多く合成され、それらの記載された
公開技術としては、例えば、特開昭52-102293号、同52-
116492号、同53-137988号、同54-9296号、同54-154786
号、同54-157596号、同55-154980号、同56-86187号、同
57-59895号、同57-99592号、同57-192394号及び同58-17
4387号公報等が挙げられ、グラム陽性菌及びシュードモ
ナスエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)を含むセ
ファロスポリン耐性のグラム陰性菌に対しても活性を示
し、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルを有すること
が示唆されている。

しかしながら、これらの化合物の抗菌力はシュードモナ
スエルギノーサ(Pseudomonas aeruginosa)、シュード
モナスセパシア(Pseudomonas cepacia)、シュードモ
ナスマルトフィリア(Pseudomonas maltophilia)及び
アシネトバクターカルコアセティカス(Acinetobacter
calcoaceticus)等のブドウ糖非醗酵グラム陰性悍菌(gl
ucose non-fermentative gram-negative rods)に対して
十分とは言えず、さらには、グラム陽性菌及びグラム陰
性菌に均整のとれた良好な抗菌活性を示すセフェム化合
物が求められている。

また、セフェム核の３位に(1-置換ピリジニウム-4-イ
ル）チオメチル基を、７位に2-(2-アミノチアゾール-4-
イル)-2-(置換オキシイミノ）アセトアミド基を合わせ
持つ化合物は特開昭55-89289号、同58-90590号、同60-1
05683号、同60-215690号、同61-17589号及び同61-13439
0号公報に開示されている。しかしながら、特開昭55-89
289号、同60-105683号及び同61-134390号公報には、本
発明の第一の特徴をなす、セフェム核の３位に(1-カル
ボキシメチルピリジニウム-4-イル）チオメチル基を有
するとの記載や示唆はされていない。特開昭58-90590号
公報記載の化合物はセフェム核の３位の置換基として
は、(1-低級アルコキシカルボニルメチルピリジニウム-
4-イル）チオメチル基であり、ピリジン核の１位にカル
ボキシメチル基を有することの示唆もなく、更には、セ
フェム核の１位はスルホキシド基に限定されている。特
開昭61-17589号公報には、セフェム核の３位の置換基の
ピリジン核の１位にカルボキシメチル基を有するとの記
載があるものの、下記式で示すように、｛式中、Ｒ¹は炭素数１乃至５個を有する直鎖又は分岐
鎖のアルキル基、炭素数３乃至６個を有するシクロアル
カノメチル基、若しくは［ｍは０又は１乃至３の整数を示し、Ａは基−ＣＯＲ⁶
（Ｒ⁶は水酸基、・・・）、Ｒ⁴、Ｒ⁵は水素原子、炭素
数１乃至５個を有するアルキル基又はＲ⁴、Ｒ⁵が結合し
て炭素数３乃至５個を有するシクロアルキリデン基を示
す］、Ｒ²はカルボキシル基を含む置換基を有していて
もよい、炭素数１乃至５個を有するアルキル基、Ｒ³は
水素原子又は炭素数１乃至５個を有するアルキル基、ア
ルケニル基、酸素原子等｝と開示されており、1-カルボ
キシメチルピリジニオ基のピリジン核は置換基を有して
いたり、縮合環を形成しており、又、本発明の第二の特
徴となす置換オキシイミノ基の置換基である、置換基を
有していてもよい、ビニル基、フェニル基又はアラルキ
ル基については何ら示唆されていない。唯一、特開昭60
-215690公報にセフェム核の３位の置換基として、1-カ
ルボキシメチルピリジニウム-4-イル）チオメチル基が
開示されているが、置換オキシイミノ基の置換基として
メチル基、エチル基、アリル基、カルボキシメチル基、
1-カルボキシ-1-メチルエチル基が開示されているのみ
で、該明細書には置換オキシイミノ基の置換基として、
置換基を有していてもよい、ビニル基、フェニル基又は
アラルキル基については全く開示されていない。

セフェム核の３位に(1-置換ピリジニウム-4-イル）チオ
メチル基を有するこれらの先願公報は、置換オキイシミ
ノ基の置換基として、置換基を有していてもよい、ビニ
ル基、フェニル基又はアラルキル基を有する化合物の合
成はおろか出願明細書における開示も全くされていな
い。

発明が解決しようとする問題点 β−ラクタム抗生物質は、細菌にのみ選択毒性を示し、
動物細胞に対しては影響を与えないことから、副作用の
少ない抗生物質として細菌による感染症の治療に広く使
用され有用性の高い薬剤である。

しかしながら、近年、ブドウ糖非醗酵グラム陰性悍菌、
特に緑膿菌は免疫力が低下した患者から、難治性感染症
の起炎菌として、しばしば分離され、種々の問題を提起
している。従って、これらの菌に対して改善された抗菌
力を有する抗菌剤の開発が望まれている。

問題を解決するための手段本発明は、優れた抗菌力を有する新規なセファロスポリ
ン誘導体を提供することを目的とし、セフェム(cephem)
核の３位に(1-カルボキシメチルピリジニウム-4-イル）
チオメチル基を、７位に2-（２−アミノチアゾール-4-
イル)-2-(置換オキシイミノ）アセトアミド基を有する
新規なセファロスポリン誘導体について鋭意研究した。
その結果、本発明化合物はグラム陽性菌及びグラム陰性
菌に対して優れた抗菌力を有し、セフタジジム(ceftazi
dime)及びセフォタキシム(cefotaxime)と比較して、シ
ュードモナスエルギノーサ、シュードモナスセパシ
ア及びアシネトバクターカルコアセティカス等のブド
ウ糖非醗酵グラム陰性悍菌に対して強い抗菌力と幅広い
抗菌スペクトルを有し、又β−ラクタマーゼに対する安
定性に優れていることを見出し、本発明を完成した。

作用本発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ル、その製法及び該化合物を有効成分として含有する抗
菌剤に関する。

次に本明細書に記載された記号及び用語について説明す
る。

一般式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒは、置換基を有してい
てもよい。ビニル基、フェニル基又はアラルキル基を意
味する。

Ｒは、その置換基として、炭素数１〜４のアルキル基、
水酸基、炭素数１〜４のアルコキシ基、アセトキシ基、
カルボキシル基、置換フェニル基及びフッ素原子、塩素
原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子の群より選ばれる置
換基を同一又は異なって、１個若しくはそれ以上を有す
ることができる。

置換基を有していてもよいビニル基としては、例えばビ
ニル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、2-メチル
-1-プロペニル基、1-カルボキシビニル基、2-カルボキ
シビニル基、1-カルボキシ-1-プロペニル基、1-カルボ
キシ-2-メチル-1-プロペニル基、ベンゼン環上に前記の
置換基を有していてもよいスチリル基又はα−カルボキ
シスチリル基等が挙げられる。

置換基を有していてもよいフェニル基としては、フェニ
ル基、2-ヒドロキシフェニル基、3-ヒドロキシフェニル
基、4-ヒドロキシフェニル基、2-アセトキシフェニル
基、3-アセトキシフェニル基、4-アセトキシフェニル
基、2-クロロフェニル基、3-クロロフェニル基、3-カル
ボキシフェニル基、4-カルボキシフェニル基、3,4-ジヒ
ドロキシフェニル基、3,4-ジアセトキシフェニル基等が
挙げられる。

置換基を有いていてもよいアラルキル基としては、例え
ばベンジル基、4-ヒドロキシベンジル基、3-ヒドロキシ
ベンジル基、4-アセトキシベンジル基、3-アセトキシベ
ンジル基、3,4-ジヒドロキシベンジル基、3,4-ジアセト
キシベンジル基、3,4,5-トリヒドロキシベンジル基、3,
4,5-トリアセトキシベンジル基、α−カルボキシベンジ
ル基、α−カルボキシ-4-ヒドロキシベンジル基、α−
カルボキシ-3-ヒドロキシベンジル基、α−カルボキシ-
4-アセトキシベンジル基、α−カルボキシ-3-アセトキ
シベンジル基、α−カルボキシ-3,4-ジヒドロキシベン
ジル基、α−カルボキシ-3,4-ジアセトキシベンジル基
又はα−カルボキシ-3,4,5-トリアセトキシベンジル基
等が挙げられる。

又、一般式（Ｉ）のオキシイミノ基における部分構造はシン異性体及びアンチ異性体が存在し、一般にシン異性体が優れた抗菌活性を示し、
本明細書においてＯＲ基はすべてシン異性体である。Ｅ
／Ｚ命名法はジャーナルオブジアメリカンケミ
カルソサエティ(J.Am.Chem.SOC.),第90巻，509頁(196
8年）に記載されている。

一般式（Ｉ）の化合物は常法により、その無毒性塩又は
生理的に加水分解可能な無毒性エステルとすることがで
きる。

一般式（Ｉ）の化合物の無毒性塩としては医薬上許容さ
れる慣用的なものを意味し、セフェム核の４位のカルボ
キシル基、セフェム核の７位のカルボキシル基若しくは
セフェム核の７位のチアゾール環のアミノ基における塩
を挙げることができる。例えばナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等の金属塩、
N,N′-ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン等の有
機アミン塩、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、過塩素酸
等の無機酸塩、酢酸、乳酸、プロピオン酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等の有機
酸塩、メタンスルホン酸、イセチオン酸、p-トルエンス
ルホン酸等のスルホン酸塩、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸塩等が挙げられ
る。」を「例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例
えばN,N′-ジベンジルエチレンジアミン塩、プロカイン
塩等の有機アミン塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝
酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩、例えば酢酸
塩、乳酸塩、プロピオン酸塩、マレイン酸塩、フマール
酸塩、リング酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機酸
塩、例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、p-ト
ルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩、例えばグルタミ
ン酸塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、アルギニン塩等
のアミノ酸塩等が挙げられる。

一般式（Ｉ）の無毒性エステルとしては、セフェム核の
４位のカルボキシル基における医薬上許容される慣用的
なものを意味し、例えばアセトキシメチル基、ピバロイ
ルオキシメチル基等のアルカノイルオキシメチル基、1-
(エトキシカルボニルオキシ）エチル基等のアルコキシ
カルボニルオキシアルキル基、フタリジル基、(5-メチ
ル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル基等の
(5-置換-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル）メチル基
等が挙げられる。

次に本発明化合物の製造方法について説明する。

一般式（Ｉ）の化合物は、以下に示す製造法Ａ又は製造
法Ｂのいずれかの方法で製造することができる。

製造法Ａ一般式(IV) ［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい、ビニル基、
フェニル基又はアラルキル基、Ｒ²は水素原子又はカル
ボキシル保護基、Ｒ³は水素原子又はアミノ保護基、Ｘ
は脱離基を示す（但し、Ｒ¹の置換基は必要に応じて保
護されていてもよい）］で表される化合物又はその塩
に、一般式(III) （式中、Ｒ⁴は水素原子又はカルボキシル保護基を示
す）で表される化合物を反応させて、一般式(II) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記の意味を有し、Ｘ
は陰イオンを示す）で表される化合物となし、要すれ
ば保護基を除去することにより、本発明化合物（Ｉ）を
製造することができる。

一般式(IV)のＸは脱離基を表し、具体的には塩素、臭
素、ヨウ素等のハロゲン原子、又はアセトキシ基、カル
バモイルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキ
シ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられ、特
に塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、アセトキシ基が好
ましい。

製造法Ｂ一般式(VI) （式中、Ｒ²及びＲ⁴は水素原子又はカルボキシル保護
基、Ｘは陰イオンを示す）で表される化合物又はその
塩を、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい、ビニル基、
フェニル基又はアラルキル基、Ｒ³は水素原子又はアミ
ノ保護基を示す（但し、Ｒ¹の置換基は必要に応じて保
護されていてもよい）］で表されるカルボン酸、又はそ
の反応性誘導体によりアシル化して、一般式(II) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸは前記の意味を有
する）で表される化合物となし、要すれば保護基を除去
することにより、本発明化合物（Ｉ）を製造することが
できる。Ｘとは、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イ
オン等のハロゲンイオンを示す。

又、Ｒの置換基がアセトキシ基である本発明化合物（例
えば、は、Ｒ¹の置換基がアセトキシ基である一般式（Ｖ）の
カルボン酸（例えば又はその反応性誘導体と一般式(VI)の化合物とのアシル
化反応により、アセトキシ基を有する化合物(IV)とし、
該化合物(IV)に4-ピリドチオン誘導体(III)を反応させ
て化合物(II)とし、要すれば保護基を除去することによ
って製造することができる。又、Ｒの置換基が水酸基で
ある本発明化合物（Ｉ）を通常の方法によりアセチル化
することによても製造することができる（実施例６）。
更には、Ｒ¹の置換基が水酸基である一般式(II)又は(I
V)の化合物を常法によりアセチル化し、アセトキシ基を
有する化合物(II)又は(IV)とし、該化合物(IV)に4-ピリ
ドチオン誘導体(III)を反応させて化合物(II)とし、要
すれば化合物(II)の保護基を除去することによっても製
造することができる。

次に本発明化合物（Ｉ）の製造法Ａ及び製造法Ｂを詳説
する。

製造法Ａ一般式(IV)の化合物と一般式(III)の4-ピリドチオン誘
導体との反応は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフ
ラン、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド等の有機溶媒中、又はこれらの混合
溶媒中で行うことができる。一般式(III)のＲ⁴が水素原
子である場合、該4-ピリドチオン誘導体は、例えばナト
リウム塩、カルウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、銀塩等の金属塩、又はトリエチルアミン塩、エチル
ジイソプロピルアミン塩等の有機アミン塩として用いて
もよい。

又一般式(III)の4-ピリドチオン誘導体は、N,0-ビス
（トリメチルシリル）アセトアミド等のシリル化剤でシ
リル化して使用することもできる。反応は一般式(IV)の
化合物１モルに対して、一般式(III)の4-ピリドチオン
誘導体を１〜２モル使用し、反応温度及び反応時間は０
〜40℃で、0.5〜５時間である。

一般式(IV)のＸがアセトキシ基である化合物と一般式(I
II)の4-ピリドチオン誘導体との反応は、水、リン酸緩
衝液、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、N,N-ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、又は
これらの混合溶媒中で行うことができる。反応は中性付
近で行うことが好ましく、反応温度は室温から90℃で、
反応時間は１〜10時間である。又本反応は、化合物(IV)
１モルに対して、１〜20モルのヨウ化ナトリウム等のヨ
ウ化物、チオシアン酸ナトリウム等のチオシアン酸塩又
はトリメチルベンジルアンモニウムブロミド等の第４級
アンモニウム塩等の存在下で行うことにより促進され
る。本発明化合物（Ｉ）は、要すれば一般式(II)の化合
物から保護基を除去することにより製造することができ
る。

また、該化合物(IV)とメルカプト誘導体(III)との反応
は、例えば酢酸、アセトン、アセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中又はこれ
らの混合溶媒中、化合物(IV)に対して、例えば硫酸、p-
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸、クロロスルホン酸、三フッ化ホウ
素、三フッ化ホウ素エーテル錯体等の酸を１〜50モルの
存在下、室温乃至60℃で、１〜10時間行っても化合物(I
I)を製造することができる。

なお、前記一般式におけるカルボキシル基、アミノ基及
び水酸基の保護基としては、β−ラクタム合成の分野で
通常使用されている保護基を適宜選択して使用すること
ができる。

保護基の導入及び除去方法は、その保護基の種類に応じ
て、例えばワイリイ(Wiley)社より1981年に発行された
ティダブリューグリーン(T.W.Greene)著のプロテク
ティブグリープスインオーガニックシンセシス
(Protective Groups in Organic Synthesis)、プレナム
プレス(Plenum Press)社より1973年に発行されたジェ
イエフダブリューマコミィー(J.F.W.Mcomie)著の
プロテクティブグリープスインオーガニックケ
ミストリー(Protective Groups in Organic Chemistry)
などに記載されている方法を適宜選択して行うことがで
きる。

カルボキシル保護基としては、t-ブチル基、2,2,2-トリ
クロロエチル基、アセトキシメチル基、プロピオニルオ
キシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、1-アセトキ
シエチル基、1-プロピオニルオキシエチル基、1-（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基、フタリジル基、ベン
ジル基、4-メトキシベンジル基、3,4-ジメトキシベンジ
ル基、4-ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、ビス(4
-メトキシフェニル）メチル基、(5-メチル-2-オキソ-1,
3-ジオキソール-4-イル）メチル基トリメチルシリル
基、t-ブチルジメチルシリル基等が挙げられ、特にベン
ズヒドリル基、t-ブチル基、トリメチルシリル基等が好
ましい。

アミノ保護基としては、トリチル基、ホルミル基、クロ
ロアセチル基、トリフルオロアセチル基、t-ブトキシカ
ルボニル基、トリメチルシリル基、t-ブチルジメチルシ
リル基等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、2-メトキシエトキシメチル
基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、フェナシル基、イソプロピル基、t-ブ
チル基、ベンジル基、4-ニトロベンジル基、アセチル
基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、アセトナイド、トルメチルシリル
基、t-ブチルジメチルシリル基等が挙げられる。

保護基の除去方法を具体的に説明すると、例えば、トリ
チル基、ホルミル基、t-ブトキシカルボニル基、ベンズ
ヒドリル基、t-ブチル基、2-メトキシエトキシメチル基
等の保護基の除去は、塩酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、
ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等の無機酸
又は有機酸等で行うことができ、特にトリフルオロ酢酸
が好ましい。尚、酸としてトリフルオロ酢酸を使用する
場合には、アニソール、チオアニソール又はフェノール
を添加することにより反応は促進され、更に、副反応も
抑制される。反応は水、塩化メチレン、クロロホルム、
塩化エチレン、ベンゼン等の反応に関与しない溶媒中、
又はこれらの混合溶媒中で行うことができる。反応温度
及び反応時間は化合物(II)及び本発明化合物（Ｉ）の化
学的性質、保護基の種類に応じて適宜選択し、特に氷冷
ないしは加温程度の緩和な条件で行うのが好ましい。

製造法Ａの原料化合物(IV)は以下のようにして製造する
ことができる。

一般式(IV)の化合物は、ベンズヒドリル 7-アミノ-3-
クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート［例え
ば、特開昭50-76089号、同56-86187号公報又はザジャ
ーナルオブアンティバイオティクス(J.Antibiotic
s)，38巻，1738頁(1985年）の方法に準じて製造］、7-
アミノセファロスポラン酸又はそのエステルに一般式
（Ｖ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸
ハロゲン化物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応
させて製造することができる。基Ｘがヨウ素原子である
(IV)の化合物は、基Ｘが塩素原子である一般式(IV)の化
合物をアセトン、N,N-ジメチルホルムアミド等の溶媒
中、氷冷又は室温でヨウ化ナトリウム等のヨウ化物と反
応させて製造するか、又はテトラヘドロンレターズ(T
etrahedron Lett.)，第22巻，3915頁(1981年）に記載の
方法に準じて基Ｘがアセトキシ基である化合物(IV)を、
例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、酢酸エチル、酢酸ブチル、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド又はそれらの混合溶媒中、ヨードトリメチル
シランを作用させても製造することができ、単離もしく
は単離することなく次の反応に用いることができる。

一般式(III)で表される1-ベンズヒドリルオキシカルボ
ニルメチル-4-ピリドチオンは、ジャーナルオブケ
ミカルソサイエティー(J.Chem.Soc.)，3610頁(1958
年）に記載の方法に準じ、例えばN,N-ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭化カリウムの存在下、4-ヒドロキシピリ
ジンにα−クロロ酢酸ベンズヒドリルエステルを40〜80
°Ｃで反応させて、1-ベンズヒドリルオキシカルボニル
メチル-4-ピリドンとし、次にテトラヒドロフラン溶媒
中で、五硫化リンを反応温度40〜80℃で作用させること
により製造することができる。

一般式（Ｖ）の2-（２−アミノチアゾール-4-イル)-2-
(置換オキシイミノ）酢酸誘導体は、ケミカルアンド
ファーマシューティカルブレチン(Chem.Pharm.Bul
l),第25巻，3115〜3119頁(1977年）、日本化学会誌，78
5〜801頁(1981年）等に記載の方法に準じて2-(2-アミノ
チアゾール-4-イル）グリオキシル酸誘導体又は2-(2-ア
ミノチアゾール-4-イル)-2-ヒドロキシイミノ酢酸エス
テル誘導体を用いて製造することができる。

製造法Ｂ一般式(II)の化合物は、一般式(VI)の化合物を例えば
水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒ
ドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレ
ン、ベンゼン、酢酸エチル、N,N-ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の反応に悪影響を与えない
溶媒中、又はこれらの混合溶媒中で、一般式（Ｖ）のカ
ルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸ハロゲン化
物、混合酸無水物、活性エステル等）を反応させて製造
することができる。

反応は一般式(VI)の化合物１モルに対し、一般式（Ｖ）
のカルボン酸又はその反応性誘導体１〜1.5モル使用
し、反応温度は−40〜40℃である。一般式（Ｖ）の反応
性誘導体として酸ハロゲン化物を使用する場合、トリエ
チルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメチルアリニ
ン、ピリジン等の脱酸剤の存在下で行うのが好ましい。

酸ハロゲン化物形成反応は、カルボン酸（Ｖ）１モルに
対し、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化
リン、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、ホスゲン
等のハロゲン化剤を１〜10モル、好ましくは１〜1.5モ
ルを使用し、反応温度は−40〜100℃、好ましくは−20
〜20℃で、反応時間は10〜120分間で完結する。

混合酸無水物形成反応は、カルボン酸（Ｖ）１モルに対
し、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、N,N-ジメ
チルアニリン、ピリジン等の脱酸剤を１〜1.2モルの存
在下、メチルクロロホルメート、エチルクロロホルメー
ト、イソブチルクロロホルメート等のクロロホルメート
を１〜1.2モル使用し、反応温度は−40〜20℃、好まし
くは−20〜５℃で、反応時間は10〜60分間である。

活性エステル形成反応は、カルボン酸（Ｖ）１モルに対
し、N-ヒドロキシ化合物（例えば、N-ヒドロキシスクシ
ンイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等）又はフ
ェノール化合物（例えば、4-ニトロフェノール、2,4-ジ
ニトロフェノール、2,4,5-トリクロロフェノール等）を
１〜1.2モル及びN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド
を１〜1.4モル使用し、反応温度は−10〜50℃で、反応
時間は0.5〜２時間である。

又、アシル化反応において、一般式（Ｖ）のカルボン酸
を遊離酸の形で使用する場合、N,N,-ジシクロヘキシル
カルボジイミド等のカルボジイミド類、オキシ塩化リ
ン、N,N-ジメチルホルムアミド・オキシ塩化リン付加物
等の縮合剤の存在下でも、一般式(II)の化合物を製造す
ることができる。

一般式(II)の化合物から本発明化学物（Ｉ）の製造は、
前記製造法Ａに同じである。

製造法Ｂの原料化合物(VI)は、Flynn著のセファロスポ
リンズアンドペニシリンズ、アカデミックプレス
(Cephalosporins and Penicillins,Academic Press)，1
51 〜171頁(1972年）等の記載の方法に準じて製造する
ことができる。例えば、7-アシルアミノ-3-ハロメチル-
3-セフェム-4-カルボン酸誘導体（特開昭58-72590号、
同58-154588号公報に準じて製造）、7-アシルアミノセ
ファロスポラン酸誘導体又は7-アミノセファロスポラン
酸に1-カルボキシメチル-4-ピリドチオン誘導体(III)を
反応させて、一般式（式中、Ｒ²及びＲ⁴は水素原子又はカルボキシル保護
基、Ｒ⁵は水素原子又はアシル基、Ｘは陰イオンを示
す）で表される化合物とし、要すれば脱アシル化するこ
とにより製造することができる。

脱アシル化反応は既に当分野では公知であり、前記一般
式で表される化合物において、Ｒ⁵が例えばフェニルア
セチル基、フェノキシアセチル基又はアミノアジピル基
である場合には、特公昭49-20319号公報に記載されてい
る方法に準じて除去することができる。例えば、該化合
物をベンゼン、トルエン、酢酸エチル、塩化メチレン、
塩化エチレン又はそれらの混合溶媒中、例えばピリジ
ン、トリエチルアミン、重炭酸ナトリウム又は重炭酸カ
リウム等の脱酸剤の存在下で、五塩化リン又はオキシ塩
化リンを-80〜50℃、好ましくは-65〜０℃で、0.5〜２
時間反応させた後、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等の低級アルコールで処理し、次で加水分解するこ
とにより、該Ｒ⁵基を除去することができる。

該フェニルアセチル基、フェノキシアセチル基又はアミ
ノアジピル基の除去は本発明者等による特願昭61-29143
1号公報に記載の方法、即ち水あるいは水と有機溶媒、
例えばアセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノ
ール、テトラヒドロフラン等との混合溶媒中において、
室温下にペニシリンＧアミダーゼ又は固定化ペニシリ
ンＧアミダーゼをpH７〜８、好ましくはpH7.5〜7.8で
作用させることによっても行うことができる。この反応
は塩基、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
又はピリジン等を添加して、pHを一定に保持して行うの
が好ましい。

次に本発明化合物の種々の細菌に対する試験管内抗菌活
性を下記の寒天平板希釈法により測定した。ミューラー
ヒントンブロス(Mueller Hinton broth)中で一夜培
養した各試験菌株の一白金耳（接種菌量：10⁶CFU／ml）
をミューラーヒントンアガー(MHagar)に接種した。
この倍地には抗菌剤が各濃度で含まれており、37℃で16
時間培養した後、最小発育阻止濃度(MIC:μg／ml)を測
定した。比較化合物としてセフォタキシム(cefotaxim
e)、セフタジジム(ceftazidime)及び特開昭60-215690号
公報の実施例２の化合物：7-[2-(2-アミノチアゾール-4
-イル)-2-エトキシイミノアセトアミド]-3-[(1-カルボ
キシレートメチルピリジニウム-4-イル）チオメチル]-3
-セフェム-4-カルボキシレートナトリウム塩（以下参
考例Ａの化合物と略す）を用いた。その結果を下記表に
示す。

本発明の化合物は感受性・耐性のグラム陽性菌及びグラ
ム陰性菌、特に実施例５及び６の化合物はシュードモナ
スエルギノーサ、シュードモナスセパシア、アシネ
トバクターカルコアセティカス等のブトウ糖非醗酵グ
ラム陰性桿菌に対して、優れた抗菌活性幅広い抗菌スペ
クトルを示した。

ここで、実施例５の化合物を代表化合物として、「ＧＬ
Ｐ基準および毒性試験法ガイドライン解説書」（厚生省
薬務局審査課監修；薬事日報社）にしたがって、４週令
ＩＣＲ雌性マウス(n＝3)を一群として、中和量の炭酸水
素ナトリウムを含有する注射用蒸留水で薬液濃度が100m
g／mlとなるように希釈し、１ml／minの投与速度で、単
回尾静脈内投与を行った。その結果、当該マウスに対す
る急性毒性値(ED₅₀)は、4g／kg以上であった。なお、投
与日を含め３日間のマウスの死亡例は認められなかっ
た。

従って、一般式（I）の化合物、その無毒性塩及び生理
的に加水分解可能な無毒性エステルは抗菌剤として有用
である。

本発明の化合物は、当分野で公知の固体、液体の賦形剤
の担体と混合し、非経口投与、経口投与又は外部投与に
適した医薬製剤の形で使用することができる。医薬製剤
としては注射剤、シロップ剤、乳剤等の液剤、錠剤、カ
プセル剤、粒剤等の固形剤及び軟膏、坐剤等の外用剤等
が挙げられる。又、これらの製剤には必要に応じて助
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤
等の通常使用される添加剤が含まれていてもよい。添加
剤としては注射用蒸溜水、リンゲル液、グリコース、し
ょ糖シロップ、ゼラチン、食用油、カカオ脂、エチレン
グリコール、しょ糖、とうもろこし澱粉、ステアリン酸
マグネシウム、タルク等が挙げられる。

更には、本発明の化合物は抗菌剤として、特にシュード
モナスエルギノーサ、シュードモナスセパシア、ア
シネトバクターカルコアセティカス等のブドウ糖非醗
酵グラム陰性桿菌を含むグラム陰性菌を起炎菌とするヒ
トの細菌感染症の治療に使用することができる。投与量
は患者の年齢及び性別等の状態によって異なるが、通
常、１日当り１〜100mg／kgの範囲で使用され、１日当
り５〜30mg／kgで２〜４回に分けて投与するのが好まし
い。

次に実施例及び参考例を挙げて本発明を更に詳説する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例及び参考例実施例１ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-[(1-カルボキシ
ビニル）オキソシイミノ］アセトアミド]-3-[(1-カルボ
キシメチルピリジニウム-4-イル）チオメチル]-3-セフ
ェム-4-カルボキシレート（シン異性体）の製造 (A)2-[(1-t-ブトキシカルボニルビニル）オキシイミノ]
-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-イル）酢酸（シン
異性体）5.06g(9.76ミリモル）及びベンズヒドリル7-ア
ミノ-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート
4.05g(9.76ミリモル）を塩化メチレン100mlに溶解し、
氷冷下にN,N-ジメチルアニリン5.56ml(43.9ミリモ
ル）、次いでオキシ塩化リン1.07ml(11.5ミリモル）を
滴下する。室温で１時間撹拌後、0.5N塩酸及び飽和食塩
水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧
下溶媒を留去して残渣にエーテルを加え、ベンズヒドリ
ル 3-クロロメチル-7-[2-[(1-t-ブトキシカルボニルビ
ニル）オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-
4-イル）アセトアミド（シン異性体）を8.7g（収率96.7
%) 得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 1.48(9H,s),3.47及び3.75(2H,ABq,J＝18Hz),4.45(2H,br
s),5.19(1H,br s),5.27(1H,d,J＝4.5Hz),5.35(1H,br
s),5.77(1H,dd,J＝4.5及び7.5Hz),6.92(1H,s),6.95(1H,
s),7.30(25H,m),8.86(1H,br s),9.79(1H,d,J＝7.5Hz) (B)上記反応(A)で得た化合物４ｇ(4.34ミリモル）をア
セトン80mlに溶解し、氷冷下にヨウ化ナトリウム3.25ｇ
(21.7ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌する。減圧
下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチル80mlを加え、水、10
％チオ硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留
去する。残渣にジエチルエーテルを加え、ベンズヒドリ
ル 3-ヨードメチル-7-[2-[(1-t-ブトキシカルボニルビ
ニル）オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-
4-イル）アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレー
ト（シン異性体）3.98ｇ（収率90.5％）を得、精製する
ことなく次の反応に用いる。

(C)上記反応(B)で得た化合物608mg(0.6ミリモル）をN,N
-ジメチルホルムアミド５mlに溶解した後、1-ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメチル-4-Ｖピリドチオン194mg
(0.6ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌する。反応溶
液に酢酸エチル50mlを加え、0.1N塩酸20ml、飽和重曹水
20ml及び飽和食塩水20mlで順次洗浄する。有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣にジエチ
ルエーテルを加え、ベンズヒドリル 7-[2-[(1-t-ブト
キシカルボニルビニル）オキシイミノ]-2-(2-トリチル
アミノチアゾール-4-イル）アセトアミド]-3-[(1-ベン
ズヒドリルオキシカルボニルメチルピリジニウム-4-イ
ル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボキシレート・ヨ
ウ化物（シン異性体）610mgを得、精製することなく次
の反応に用いる。

(D)上記反応(C)で得た化合物610mgを塩化メチレン7ml及
びアニソール1.4mlに溶解し、０℃に冷却する。予め０
℃に冷却したトリフルオロ酢酸14mlと塩化メチレン７ml
の溶液を一度に加え、同温度で１時間撹拌する。減圧下
溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、粗生成
物350mgを得る。粗生成物を逆相カラムクロマトグラフ
ィー(LC Sorb RP-18,Kemco社；20％メタノール水溶液で
溶出）に付し、標記化合物75mg（収率20.1％）を得る。

MP:155℃（分解） NMR(D₂O)δ： 3.35及び3.75(2H,ABq,J＝18Hz),4.10及び4.41(2H,ABq,J
＝14Hz),4.99(2H,s),5.20(1H,br s),5.28(1H,br s),5.3
0(1H,d,J＝4Hz),5.79(1H,d,J＝4Hz),7.11(1H,s),7.75(2
H,d,J＝7Hz),8.29(2H,d,J＝7Hz) 実施例２ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル）-2-ベンジルオキシ
イミノアセトアミド]-3-[(1-カルボキシレートメチルピ
リジニウム-4-イル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボ
キシレート・モノナトリウム塩（シン異性体）の製造 (A)ベンズヒドリル 3-ヨードメチル-7-[2-ベンジルオ
キシイミノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール -4-イ
ル）アセトアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート
（シン異性体）171mg(0.17ミリモル）をN,N-ジメチルホ
ルムアミド１mlに溶解し、1-ベンズヒドリルオキシカル
ボニルメチル-4-ピリドチオン58mg(0.179ミリモル）を
加え、室温で１時間撹拌する。反応溶液に酢酸エチル10
mlを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄する。有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、
残渣にジエチルエーテルを加え、ベンズヒドリル7-[2-
ベンジルオキシイミノ-2-(2-トリチルメチルアミノチア
ゾール -4-イル）アセトアミド]-3-[(1-ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルメチルピリジニウム-4-イル）チオ
メチル-3-セフェム-4-カルボキシレート・ヨウ化物（シ
ン異性体） 200mgを得、精製することなく次の反応に用いる。

(B)上記反応(A)で得た化合物200mgを塩化メチレン４ml
及びアニソール0.8mlに溶解し、０℃に冷却する。予め
０℃に冷却したトリフルオロ酢酸８mlと塩化メチレン４
mlの溶液を一度に加え、同温度で１時間撹拌する。減圧
下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、粗生
成物120mgを得る。粗生成物を少量の水に懸濁し、重曹
でpH7.1に調整し、逆相カラムクロマトグラフィー(LC S
orb,RP-18,Kemco 社;5％メタノール水溶液で溶出）に
付し、標記化合物26.2mg（収率23.3％）を得る。

MP:170℃（分解） NMR(D₂O)δ： 3.18及び3.56(2H,ABq,J＝18Hz),4.20(2H,br s),4.90(2
H,s),5.08(1H,d,J＝4.5Hz),5.20(2H,s),5.69(1H,d,J＝
4.5Hz),6.88(1H,s),7.35(5H,s),7.70(2H,d,J＝7Hz),8.2
6 (2H,d,J＝7HZ) 実施例３ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-[(α−カルボキ
シレートベンジル）オキシイミノ］アセトアミド]-3-
[(1-カルボキシレートメチルピリジニウム-4-イル）チ
オメチル]-3-セフェム-4-カルボキシレート・ジナトリ
ウム塩（シン異性体）の製造 (A)2-[(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジ
ル）オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル）酢酸（シン異性体）730mg(１ミリモル）を塩化メ
チレン10mlに溶解し、ベンズヒドリル7-アミノ-3-クロ
ロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート415mgを加
え、０℃に冷却する。N,N-ジメチルアニリン0.57ml(4.5
ミリモル）を加え、オキシ塩化リン0.11ml(1.2ミリモ
ル）を滴下し、１時間撹拌する。反応液を1N塩酸、飽和
重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄する。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣にジ
エチルエーテルを加え、ベンズヒドリル3-クロロメチル
-7-[2-[(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジ
ル）オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾ-ル-4-イル）アセト
アミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート（シン異性
体）1.12ｇを得、精製することなく次の反応に用いる。

(B)上記反応(A)で得た化合物152mg(0.135ミルモル）を
N,N-ジメチルホルムアミド１mlに溶解し、1-ベンズヒト
リルオキシカルボニルメチル-4-ピリドチオン48mg(0.14
8ミリモル）を加え、室温で１時間撹拌する。反応溶液
に酢酸エチル10mlを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩水で洗
浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
溶媒を留去する。残渣にエーテルを加え、ベンズヒドリ
ル7-[2-[(α−ベンズヒドリルオキシカルボニルベンジ
ル）オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル）アセトアミド]-3-[(1-ベンズヒドリルオキシカル
ボニルメチルピリジニウム-4-イル）チオメチル]-3-セ
フェム-4-カルボキシレート・塩化物（シン異性体）165
mgを得、精製することなく次の反応に用いる。

(C)上記反応(B)で得た化合物165mgを塩化メチレン４ml
及びアニソール0.8mlに溶解し、０℃に冷却する。この
溶液に予め０℃に冷却したトリフルオロ酢酸８mlと塩化
メチレン４mlの溶液を一度に加え、同温度で１時間撹拌
する。減圧下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを
加え、粗生成物75mgを得る。この粗生成物を水１mlに懸
濁し、重曹でpH7.1に調整し、逆相カラムクロマトグラ
フィー(LC Sorb RP-18,Kemco社;5％メタノール水溶液で
溶出）に付し、標記化合物44mg（収率45.6％）を得る。

MP:140℃（分解） NMR(D₂O)δ： 3.12及び3.50(1H,ABq,J＝18Hz),3.16及び3.54(1H,ABq,J
＝18Hz),4.20(2H,br s),4.95(2H,br s),5.06(1H,d,J＝
4.5Hz),5.52(1H,s),5.61(0.5H,d,J＝4.5Hz),5.65(0.5H,
d,J＝4.5Hz),6.90(0.5H,s),6.90(0.5H,s),7.30〜7.50(5
H,m),7.75(2H,d,J＝7Hz),8.15(1H,d,J＝7Hz),8.23(1H,
d,J＝7Hz) 実施例４ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-](3,4-ジヒドロ
キシベンジル）オキシイミノ］アセトアミド]-3-[(1-カ
ルボキシメチルピリジニウム-4- イル）チオメチル]-3
-セフェム-4-カルボキシレート（シン異性体）の製造 (A)2-[[3,4-ジ(2-メトキシエトキシメトキシ）ベンジ
ル］オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-
イル）酢酸（シン異性体）1.0ｇ(1.4ミリモル)及びベンズヒ
ドリル7-アミノ-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボ
キシレート0.56ｇ(1.4ミリモル）を塩化メチレン20mlに
溶解し、０℃でN,N-ジメチルアニリン0.77ml(6.3ミリモ
ル）、次にオキシ塩化リン0.12ml(1.7ミリモル）を滴下
後、30分間撹拌する。反応液を水、1N塩酸、10％重曹水
及び飽和食塩水で順次洗浄する。水層を更に酢酸エチル
で抽出し、有機層を合せ、無水硫酸ナトリウム乾燥、減
圧下溶媒を留去し、ベンズドリル3-クロロメチル-7-[2
[[3,4-ジ(2-メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］オ
キシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-イル）
アセアミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート（シン異
性体）を得、精製することなく次の反応に用いる。

(B)上記反応(A)で得た化合物225mg(0.2ミリモル）をN,N
-ジメチルホルムアミド1.8mlに溶解し、1-ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルメチル-4-ピリドチオン74mg(0.23ミ
リモル）を加え、室温で1.5時間撹拌する。反応溶液に
酢酸エチル10mlを加え、0.1N塩酸及び飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。残渣ジエチルエーテルを加え、ベンズヒドリル 3-
[(1-ベンズヒドリルオキシカルボニルメチルピリジニウ
ム-4-イル）チオメチル]-7-[2-[[3,4-ジ(2-メトキシエ
トキシメトキシ）ベンジル］オキシイミノ]-2-(2-トリ
チルアミノチアゾール-4-イル）アセトアミド]-3-セフ
ェム-4-カルボキシレート・塩化物（シン異性体）230mg
を得、精製することなく次の反応に用いる。

(C)上記反応(B)で得た化合物230mgを塩化メチレン５ml
及びアニソール１mlに溶解し、０℃に冷却する。この溶
液に予め０℃に冷却したトリフルオロ酢酸10mlと塩化メ
チレン５mlの溶液を一度に加え、同温度で１時間撹拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加
え、粗生成物120mgを得る。この粗生成物を逆相カラム
クロマトグラフィー(LC Sorb,RP-18,Kemco社；30％メタ
ノール水溶液で溶出）に付し、標記化合物（シン異性
体）48mg（収率35.7％）を得る。

MP:155℃（分解） NMR(D₂O)δ： 3.50(2H,br s),3.92(2H,s),3.95(1H,d,J＝5Hz),4.45(2
H,br S),4.80(2H,br S),5.56(1H,d,J＝5Hz),6.60〜6.80
(4H,m),8.05(2H,d,J＝5Hz),8.40(2H,d,J＝5Hz) 実施例５ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-[(α−カルボキ
シ-3,4-ジヒドロキシベンジル）オキシイミノ］アセト
アミド]-3-[(1-カルボキシメチルピリジニウム-4-イ
ル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボキシレート（シ
ン異性体）の製造 (A)2-[[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル-3,4-ジ2-
メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］オキシイミノ-2
-(トリチルアミノチアゾール-4-イル）酢酸（シン異性
体）4.87ｇ(5.19ミリモル）とベンズヒドリル7-アミノ-
3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボキシレート2.34ｇ
(5.64ミリモル）を塩化メチレン90mlに溶解し、０℃で
N,N-ジメチルアニリン3.2ml(25.4ミリモル）及びオキシ
塩化リン0.63ml(6.77ミリモル）を滴下し、１時間撹拌
する。反応液を1N塩酸中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し
た後、有機層を1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩
水で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去して粗ベンズヒドリル7-[2-[[α−ベ
ンズヒドリルオキシカルボニル-3,4-ジ(2-メトキシエト
キシメトキシ）ベンジル］オキシイミノ］-2-(トリチル
アミノチアゾール-4-イル）アセトアミド]-3-クロロメ
チル-3-セフェム-4-カルボキシレート（シン異性体）を
得、精製することなく、次の反応に用いる。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.20(3H,s),3.21(3H,s),3.40(6H,m),3.68(4H,m),4.42(2
H,m),5.15(2H,m),5.25(2H,m),5.66(1H,br s)),6.74(1H,
s),6.82(1H,s)6.95(1H,s),7.00〜7.80(3H,m) (B)上記反応(A)で得た残渣をアセトン140mlに溶解し、
ヨウ化ナトリウム1.68ｇ(11.2ミリモル）を加え、室温
で30分間撹拌する。反応液を10％チオ硫酸ナトリウム水
溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
減圧下溶媒を留去して得られる残渣をジイソプロピルエ
ーテルで洗浄して、粗ベンズヒドリル7-[2-[[α−ベン
ズヒドリルオキシカルボニル-3,4-ジ(2-メトキシエトキ
シメトキシ）ベンジル］オキシイミノ]-2-(2-トリチル
アミノチアゾール-4-イル）アセトアミド]-3-ヨードメ
チル-3-セフェム-4-カルボキシレート（シン異性体）7.
40ｇ[(A)工程からの収率100％］を得る。

NMR(DMSO-d₆δ： 3.20(3H,s),3.21(3H,s),3.42(6H,m),3.70(4H,m),4.40(2
H,m),5.18(3H,m),5.26(2H,m),5.70(1H,br s),5.72(1H,
m),6.78(1H,s)6.82(1H,br s),6.94(1H,br s),7.00〜7.8
0(3H,m),8.85(1H,br s),9.62(1H,m) (C)上記反応(B)で得た化合物138mg(0.097ミリモル）及
び1-ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル-4-ピリド
チオン31.3mg(0.097ミリモル）をN,N-ジメチルホルムア
ミド1.4mlに溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液に
酢酸エチル10ml加え、0.1N塩酸７ml及び飽和食塩水７ml
で洗浄する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減
圧下溶媒を留去してベンズヒドリル7-[2-[[α−ベンズ
ヒドリルオキシカルボニル-3,4-ジ(2-メトキシエトキシ
メトキシ）ベンジル］オキシイミノ]-2-(2-トリチルア
ミノチアゾール-4-イル）アセトアミド]-3-[(1-ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメチルピリジニウム-4-イ
ル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボキシレート・ヨ
ード塩（シン異性体）160mgを得、精製することなく次
の反応に用いる。

(D)上記反応(C)で得た化合物160mgを塩化メチレン４ml
に溶解し、アニソール0.8ml加え、０℃に冷却する。予
め０℃に冷却しておいた塩化メチレン４mlとトリフルオ
ロ酢酸８mlの溶液を一度に加え、同温度で１時間撹拌す
る。減圧下溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加
え粗生成物100mgを得る。この粗生成物を逆相カラムク
ロマトグラフィー(LC Sorb,RP-18,Kemco社；30％メタノ
ール水溶液で溶出）に付し、標記化合物30mg（収率44
％）を得る。

MP:165℃（分解） NMR(DMSO-d₆δ： 3.50(2H,br s),4.40(2H,br s),5.05(2H,s),5.30(1H,d,J
＝4.5Hz),5.65(1H,dd,J＝4.5及び8Hz),6.70(1H,s),6.85
(1H,s),7.10〜7.50(5H,m),8.00(2H,d,J＝7Hz),8.55(2H,
d,J＝8Hz),9.50(1H,d,J＝8Hz) 実施例６ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル）-2-[(α−カルボキ
シレート-3,4-ジアセトキシベンジル）オキシイミノ］
アセトアミド]-3-[(1-カルボキシレートメチルピリジニ
ウム-4-イル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ
ート・ジナトリウム塩（シン異性体）の製造 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル）-2-[(α−カルボキ
シレート-3,4-ジヒドロキシベンジル）オキシイミノ］
アセトアミド]-3-[(1-カルボキシレートメチルピリジニ
ウム-4-イル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボキシレ
ート・ジナトリウム塩（シン異性体）69mg(0.093ミリモ
ル）をトリフルオロ酢酸２mlに溶解した後、０℃で無水
酢酸0.5mlを滴下する。HPLCで原料が消失するまで撹拌
した後、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジイソプロピ
ルエーテルを加え沈殿物を濾取する。この沈殿物を飽和
重曹水でpH6.5とした後、逆相クロマトグラフィー(LC S
orb,RP-18Kemco社；0.5〜5%メタノール水溶液で溶出）
に付し標記化合物15mg(収率19.5%)を得る。

MP:160℃（分解） NMR(DMSO-d₆δ： 2.00(6H,s),3.50(2H,ABq),4.50(2H,br s),5.05(1H,s),
5.10(2H,s),5.50(1H,d,J＝4Hz),5.76(1H,d,J＝4Hz),7.0
0〜7.05(4H,m),7.90(2H,d,J＝5Hz),8.50(2H,d,J＝5Hz) 実施例７ 7-[2-(2-アミノチアゾール-4-イル)-2-(フェノキシイミ
ノ）アセトアミド]-3-[(1-カルボキシレートメチルピリ
ジニウム-4-イル）チオメチル]-3-セフェム-4-カルボキ
シレート・ナトリウム塩（シン異性体）の製造ベンズヒドリル 3-クロロメチル-7-[2-フェノキシイミ
ノ-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-イル）アセトア
ミド]-3-セフェム-4-カルボキシレート（シン異性体）2
52mg(3ミリモル）及び1-ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメチル-4-ピリドチオン97mg(3ミリモル）を用い、実
施例３（Ｂ）及び(C)と同様の操作を行い、標記化合物7
7.7mg(収率40.7％）を得る。

MP:165℃（分解） NMR(D₂0/DMSO-d₆)δ： 3.55(2H,ABq),4.50(2H,br s) 4.90(2H,s),5.13(1H,d,J＝4.5Hz),5.75(1H,d,J＝4.5H
z),7.06(1H,s),7.30(5H,m),7.86(2H,d,J＝6Hz),8.33(2
H,d,J＝6Hz) 参考例１ 2-[[3,4-ジ(2-メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］
オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-イ
ル）酢酸及びそのナトリウム塩（シン異性体）の製造 (A)3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド6.9ｇ(50ミリモ
ル）を塩化メチレン140mlに溶解し、N,N-ジイソプロピ
ルエチルアミン26.1ml(150ミリモル）を加え、０℃で2-
メトキシエトキシメチルクロライド17ml(150ミリモル）
を滴下する。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、水50
ml、0.5N水酸化ナトリウム水溶液50ml及び飽和食塩水で
順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した
後、減圧下溶媒を留去し3,4-ジ(2-メトキシエトキシメ
トキシ）ベンズアルデヒド15.7ｇ（収率100％）を得
る。

NMR(CDCl₃)δ： 3.40(6H,s),3.60(4H,m),3.89(4H,m),5.39(2H,s),5.42(2
H,s),7.30(1H,d,J＝7Hz),7.55(1H,dd,J＝1及び7Hz),7.7
0(1H,d,J＝1Hz),9.86(1H,s) (B)上記反応(A)で得た化合物15.7ｇ(50ミリモル）メタ
ノール300mlに溶解し、冷却下に水素化ホウ素ナトリウ
ム1.89ｇ(50ミリモル）を数回に分にけて加えた後、30
分間撹拌する。反応溶液に酢酸2.86mlを加え10分間撹拌
後、減圧下溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル300mlに
溶解し抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、溶媒を留去して3,4-ジ(2-メトキシエトキ
シメトキシ）ベンジルアルコール15.0ｇ（収率98.4％）
を得る。

NMR(CDCl₃)δ： 3.35(6H,s),3.50(1H,s),3.55(4H,m),3.85(4H,m),4.55(2
H,s),5.26(4H,s),6.90(1H,dd,J＝１及び7Hz),7.13(1H,
d,J＝7Hz),7.60(1H,d,J＝1Hz) (C)上記反応(B)で得た化合物12.9ｇ(40.8ミリモル）及
びピリジン16.1ｇ(203.7ミリモル）に塩化メチレン230m
lを加え、氷冷下に塩化チオニル5.8ml(81.6ミリモル）
を含む塩化メチレン溶液80mlの溶液を滴下し、２時間撹
拌する。反応溶液を水、飽和重曹水及び飽和食塩水で順
次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下
溶媒を留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エ
チル：ヘキサン＝１：１）に付し、3,4-ジ(2-メトキシ
エトキシメトキシ）ベンジルクロライド11.5ｇ（収率8
4.3％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.30(6H,s),3.50(4H,m),3.80(4H,m),4.73(2H,s),5.30(4
H,s),7.10〜7.20(3H,m) (D)エチル 2-ヒドロキシイミノ-2-(2-トリチルアミノ
チアゾール-4-イル）酢酸エステル（シン異性体）52ｇ
(1.11モル）をN,N-ジメチルホルムアミド520mlに溶解
し、50％油性水素化ナトリウム5.4ｇ(0.11モル）を０℃
で加える。15分間撹拌後、ヨウ化ナトリウム18.8ｇ(0.1
2モル）を加え、次いで3,4-ジ(2-メトキシエトキシメト
キシ）ベンジルクロライド42ｇ(0.12モル）とN,N-ジメ
チルホルムアミド300mlの溶液を加える。反応溶液を70
℃で１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去し得られる残渣を
酢酸エチルに溶解する。この溶液を水及び飽和食塩水で
順序洗浄し、水層を更に酢酸エチルで抽出する。有機層
を合せて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（酢酸エチル：n-ヘキサン＝３：１）で精製してエチル
2-[[3,4-ジ(2-メトキシエトキシメトキシ）ベンジル］
オキシイミノ]-2-(2-トリチルアミノチアゾール-4-イ
ル）酢酸エステル（シン異性体）58ｇ（収率69％）を油
状物として得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 1.10(3H,t,J＝7Hz),3.22(6H,s),3.46(4H,m),3.72(4H,
m),4.00(2H,q,J＝7Hz),5.00(2H,br s),5.21(4H,br s),
6.90(1H,s),7.00〜7.50(18H,m),8.75(1H,br s) (E)上記反応(D)で得た化合物36.0ｇ(47.3ミリモル）を
エタノール720mlに懸濁し、2N水酸化ナトリウム水溶液2
8.4ml(56.8ミリモル）を加え、１時間加熱還流撹拌す
る。反応液を放冷し減圧下溶媒を留去する。沈殿物をn-
ヘキサンで洗浄し、乾燥して標記化合物の粗製ナトリウ
ム塩29.6ｇ（収率85％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.22(3H,s),3.24(3H,s),3.45(4H,m),3.74(4H,m),4.90(2
H,br s),5.20(4H,br s),6.56(1H,s),6.90〜7.60(18H,
m),8.62(1H,br s) 上記母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（10％メタノール・塩化メチレン）に付
し、標記化合物の遊離酸5.3ｇ（収率15.6％）を得る。

参考例２ 2-[[α−ベンズヒドリルオキシカルボニル-3,4-ジ(2-メ
トキシエトキシメトキシ）ベンジル］オキシイミノ]-2-
(2-トリチルアミノチアゾール-4-イル）酢酸（シン異性
体）の製造 (A)カテコール88ｇ(0.8モル）と40％グリオキシル酸水
溶液109.5ｇ（約0.5モル）の懸濁液に窒素気流中、氷冷
下に水酸化ナトリウム48ｇ(1.2モル）を含む水溶液500m
lを滴下後、40℃で５時間加温する。反応液を氷冷下に6
N塩酸でpH2.0とし、未反応のカテコールを酢酸エチルで
抽出した後、水層を減圧下乾固する。残渣をN,N-ジメチ
ルホルムアミド700mlに溶解し、炭酸カリウム276ｇ(2モ
ル）、ヨウ化カリウム10ｇ(60ミリモル）及び塩化ベン
ジル230ml(2モル）を加え、室温で15時間、更に40℃で
８時間撹拌する。反応液を氷水1.5に注ぎ、酢酸エチ
ルで抽出した後、水及び飽和食塩水で洗浄する。抽出液
を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、粗
製のベンジル 3,4-ベンジルオキシマンデル酸エステル
を含む油状残渣を得る。この残渣にメタノール１及び
水酸化ナトリウム60ｇを含む水溶液200mlを加え、室温
５時間撹拌する。反応液を減圧下濃縮し、残渣に氷水１
を加え、濃塩酸にてpH2.0とした後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下
濃縮し、析出結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して
3,4-ジベンジルオキシマンデル酸８３ｇ（収率45.5％）
を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 4.95(1H,s),5.10(4H,s),6.99(2H,s),7.17(1H,s),7.40(1
0H,br s) (B)上記反応(A)で得た化合物２ｇ（5.49ミリモル）をテ
トラヒドロフラン20mlに溶解し、10％パラジウム炭素触
媒0.50ｇを加え、室温で1.5時間接触水素添加を行う。
触媒を濾別し、濾液にジフェニルジアゾメタン1.20ｇ
（6.1ミリモル）を加え、室温で１２時間撹拌する。減
圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、５％重
曹水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下溶媒を留去し、粗ベンズヒドリル 3,4-ジヒドロキシマンデル酸エステル1.38ｇ（収率76
％）を得、精製することなく次の反応に用いる。NMR(DM
SO-d₆)δ： 5.09(1H,d,J＝4Hz),5.86(1H,d,J＝4Hz),6.60〜6.90(3H,
m),6.76(1H,s),7.00〜7.60(10H,m) (C)上記反応(B)で得た化合物6.9ｇ（19.7ミリモル相
当）を塩化メチレン140mlに溶解し、ジイソプロピルエ
チルアミン13.8ml(79ミリモル）を加え、０℃に冷却す
る。この溶液に2-メトキシエトキシメチルクロライド8.
9ml(79ミリモル）を滴下し、１時間撹拌するる反応液を
1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を
留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ワコーゲル c-300）に付し、目的物を含む溶出画分
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を濃縮して、ベンズ
ヒドリル3,4-ジ（２−メトキシエトキシメトキシ）マン
デル酸エステル6.0ｇ（収率58％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.22(6H,s),3.45(4H,m),3.75(4H,m),5.18(2H,s),5.22(2
H,s),5.25(1H,d,J＝5Hz),6.22(1H,d,J＝5Hz),6.78(1H,
s),6.90〜7.60(13H,m) (D)上記反応(C)で得た化合物5.0ｇ（9.5ミリモル）を塩
化メチレン100mlに溶解し、ピリジン4.35ml(55.0ミリモ
ル）を加え、℃で塩化チオニル1.2ml(16.5ミリモル）と
塩化メチレン12mlの溶液を滴下する。30分間撹拌した
後、反応液を10％重曹水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ワコーゲル C-300)に付し、目的物を含む
溶出画分（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）を濃縮して
ベンズヒドリル2-クロロ-2-[3,4-ジ(2-メトキシエトキ
シメトキシ）フェニル］酢酸エステル3.35ｇ（収率65
％）を得、直ちに次の反応に用いる。

(E)上記反応(D)で得た化合物9.0ｇ(16.5ミリモル）をN,
N-ジメチルホルムアミド90mlに溶解する。この溶液にN-
ヒドロキシフタルイミド3.1ｇ(19ミリモル）、トリエチ
レンアミン2.68ml(19ミリモル）とN,N-ジメチルホルム
アミド31mlの溶液を０℃で滴下した後、室温で12時間撹
拌する。反応液を10％重曹水中に注ぎ、酢酸エチルで３
回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的物を含む溶
出画分（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）を濃縮し、ベ
ンズヒドリル 2-(フタルイミドオキシ)-2-[3,4-ジ(2-
メトキシエトキシメトキシ）フエニル］酢酸エステル9.
75ｇ（収率88％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.20(6H,s),3.38(4H,m),3.70(4H,m),5.15(2H,s),5.20(2
H,m),5.95(1H,s),6.83(1H,s),7.00〜7.50(13H,m),7.78
(4H,s) (F)上記反応(E)で得た化合物9.75ｇ(14.5ミリモル）を
塩化メチレン100mlに溶解し、80％抱水ヒドラジン3.12m
l(49ミリモル）を含むメタノール溶液45mlを０℃で滴下
する。反応溶液を15分間撹拌した後、沈殿を濾別し、濾
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去
して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ワコーゲル C-300)に付し、目的物を含む溶出画分
（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）を濃縮して、ベンズ
ヒドリル 2-アミノオキシ-2-[3,4-ジ(2-メトキシエト
キシメトキシ）フエニル］酢酸エステル5.1ｇ（収率65
％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.20(6H,s),3.48(4H,m),3.72(4H,m),5.14(3H,s),5.22(2
H,s),6.38(2H,br s),6.80(1H,s),7.00〜7.50(13H,m) (G)上記反応(F)で得た化合物5.1ｇ(9.4ミリモル）をメ
タノール50mlに溶解し、室温で2-(2-トルチルアミノチ
アゾール-4-イル）グリオキシル酸3.5ｇ(8.5ミリモル）
とメタノール41mlの懸濁液を加える。15分間撹拌後、生
成する白色の沈澱を濾取し、メタノールで洗浄、乾燥し
て標記化合物4.87ｇ（収率55％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 3.20(6H,s),3.41(4H,m),3.72(4H,m),5.15(2H,br s),5.2
6(2H,br s),5.77(1H,s),6.85(2H,s),6.90〜7.70(28H,
m),8.80(1H,br s) 参考例３ 2-[(1-t-ブトキシカルボニルビニル）オキシイミノ]-2-
(2-トリチルアミノチアゾール-4-イル）酢酸（シン異性
体）の製造 t-ブチル 2-(フタルイミドオキシ）アクリル酸エステ
ル6.03ｇ(20ミリモル）を塩化メチレン200mlとメタノー
ル10mlの混液に溶解した後、80％抱水ヒトラジン1.88ml
とメタノール40mlの溶液を適下する。室温で1.5時間撹
拌した後、不溶物を濾別する。濾液を８％アンモニア水
で３回、次いで飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去する。残渣をメタノ
ール120mlに溶解した後、2-(-トリチルアミノチアゾー
ル-4-イル）グリオキシル酸7.46ｇ(18ミリモル）を加
え、室温で３時間撹拌する。析出した結晶を濾取し、標
記化合物7.08ｇ（収率70.9％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 1.45(9H,s),5.20(1H,br s),5.33(1H,br s),7.05(1H,s),
7.10〜7.40(15H,m),8.82(1H,br s) 参考例４ 1-ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル-4-ピリドチ
オンの製造 (A)4-ヒドロキシピリジン４ｇ(42.06ミリモル）をN,N-
ジメチルホルムアミド80mlに溶解し炭酸カリウム8.7ｇ
(62.92ミリモル）及びベンズヒドリル α−クロロ酢酸
エステル16.45ｇ(63ミリモル）を加え、60℃で４時間撹
拌する。反応溶液に酢酸エチル200mlを加え、水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、活性
炭処理する。減圧下溶媒を留去し、結晶残渣をエーテル
で洗浄して1-ベンズヒドリルオキシカルボニルメチル-4
-ピリドン9.8ｇ（収率73％）を得る。

NMR(CDCl₃)δ： 4.70(2H,s),6.90(1H,s),6.01〜7.50(14H,m) (B)上記反応(A)で得た化合物1.35ｇ(4.23ミリモル）を
テトラヒドロフラン27mlに溶解し、五硫化リン940mg(4.
23ミリモル）を加え、60℃で３時間撹拌する。反応溶液
を減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル50mlを加え、飽和重
曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥する。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：
１）に付し、標記化合物730mg（収率51.5％）を得る。

NMR(DMSO-d₆)δ： 6.16(2H,s),6.90(1H,s),7.18(2H,d,J＝6Hz),7.38(10H,
s),7.57(2H,d,J＝6Hz) 発明の効果本発明化合物は文献未記載の新規化合物であり、感受性
・耐性のグラム陽性菌及びグラム陰性菌、特に緑膿菌を
含むブドウ糖非醗酵グラム陰性桿菌に対して、強い抗菌
力と幅広い抗菌スペクトルを有し、更にβ−ラクタマー
ゼに対する安定性に優れ、抗菌剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ル。
【請求項２】一般式（IV）［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい、ビニル基、
フェニル基又はアラルキル基、Ｒ²は水素原子又はカル
ボキシル保護基、Ｒ³は水素原子又はアミノ保護基、Ｘ
は脱離基を示す（但し、Ｒ¹の置換基は必要に応じて保
護されていてもよい）］で表される化合物又はその塩
に、一般式(III) （式中、Ｒ⁴は水素原子又はカルボキシル保護基を示
す）で表される化合物を反応させて、一般式(II) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は前記の意味を有し、Ｘ
は陰イオンを示す）で表される化合物となし、要すれ
ば保護基を除去することを特徴とする一般式（Ｉ）（式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ルの製法。
【請求項３】一般式(VI) （式中、Ｒ²及びＲ⁴は水素原子又はカルボキシル保護
基、Ｘは、陰イオンを示す）で表される化合物又はそ
の塩を、一般式（Ｖ）［式中、Ｒ¹は置換基を有していてもよい、ビニル基、
フェニル基又はアラルキル基、Ｒ³は水素原子又はアミ
ノ保護基を示す（但し、Ｒ¹の置換基は必要に応じて保
護されていてもよい）］で表されるカルボン酸、又はそ
の反応性誘導体によりアシル化して、一般式(II) （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＸは前記の意味を有
する）で表される化合物となし、要すれば保護基を除去
することを特徴とする一般式（Ｉ）（式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ルの製法。
【請求項４】一般式（Ｉ）（式中、Ｒは置換基を有していてもよい、ビニル基、フ
ェニル基又はアラルキル基を示す）で表される化合物、
その無毒性塩又は生理的に加水分解可能な無毒性エステ
ルを有効成分として含有する抗菌剤。