JPS5988476A

JPS5988476A - 新規なｎ−（５−アミノメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−ｎ′−フエニルウレア、その製法及び治療への適用

Info

Publication number: JPS5988476A
Application number: JP58185794A
Authority: JP
Inventors: マリ−−エレ−ヌ・クリユゼ; クロ−ド・フニウ; クリスチヤン・ジヤリ−; ジゼル・プラ; アンリ・ポンタニエ
Original assignee: Cortial SA
Current assignee: Cortial SA
Priority date: 1982-10-05
Filing date: 1983-10-04
Publication date: 1984-05-22
Also published as: FR2533923B1; CA1219875A; FR2533923A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なＮ−：（５−アミノメチル−２−オキサ
ゾリン−２−イル）　−Ｎ／　−フェニルウレア、その
製法及び治療への適用に係る。

本発明の生成物は、一般式〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なっておりアルキル
（例えばＣＲ２、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３ｌＩ７１Ｃ４Ｈ９）又
はアリールアルキル（例えばばンジル）又はアリール（
例えばフェニル）を示しており、Ｒ１と８２とが結合室
素原子と共に複素環、例えばビはリジン、ピロリジン、
モルフォリン、テトラヒト９０イソキノリン、又はＲ置
換ピはリジンもしくはピペラジン（式中、ＲはＣ１乃至
Ｃ４の低級アルキル、アリル、ばンジル、ピリジル、１
つ以上の置換基例えばハロゲン（例えば塩素、フッ素、
臭素）、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、ヒド
ロキシで置換されるかもしくは未置換のフェニルを示す
）を形成し得る〕で示される。

２−アミノ−２−オキサゾリンは既に公知である。従っ
て、２−アミノ−５−フェニル−２−オキサゾリンは、中枢神経系刺激特性及び食欲抑制作用を有するものとし
て、ＭａｃＮｅｉｌ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｌｅｓ＋　Ｉ
ｎｃ、　ｌＨ４こよりフランス国第２４４８Ｍ号として
特許出願されている。２−アミノ−５−（３，４−：）
クロロ−フェノキシメチル）−２−オキサゾリンについ
ては、Ａ　、Ｈ，Ａｂｄａｌｌａｈ　等によッテソノ心
臓血管作用及び食欲抑制作用がテストされ（ＴｏｘＩａ
ｏｌ、　ａｐｐｌ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、１９７３，２
６゜５１３−２２；１９７３，２５，３４４−５３）、
抗微生物作用を有するものとしてＤｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌ　社により１９７０年４月９日の米国第３６３７７
２６号として特許出願されている。

また、Ｄｅｌａｌａｎｄｅ　社のフランス特許第７３１
１９８５号に記載の式で示される尿素の置換誘導体も公知である。

すでに公知の誘導体に比較した本発明の生成物の特徴は
、オキサゾリン環の５位にアミノメチル置換基を有する
ことである。本発明の生成物は、特に、痙彎、拍動異常
、潰瘍性疾患及び炎症状態又は浮腫状態の治療に適した
薬理学的特性を有する。

本発明の生成物は、ばンゼンの如き溶媒中で溶媒の沸点
温度にて２−アミノ−５−アミノメチル−２−オキサゾ
リンとフェニルイソシアネートとを反応させて製造され
る。

本発明を実施例に基いてより詳細に以下に説明する。こ
れらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。

実施例　ＩＮ−（５−：）エチルアミノメチル−２−オ
キサゾリン−２−イル）−Ｎ′ −フェニルウレア（式ＩでＲ１＝Ｒ２＝Ｃ２Ｈ５の生成物）冷却器と滴下漏斗と攪拌器とを備えた反応器に、１５０
　ａｍ’　のベンゼンに予め溶解させた１７．１ｇの２
−アミノ−５−ジエチルアミノメチル−２−オキサゾリ
ンを導入する。混合物を沸騰させ、１１．９ｇのフェニ
ルイソシアネートを滴下する。フェニルイソシアネート
の添加終了後、加熱を２時間継続する。

冷却の際に沈殿物が形成される。これを脱水しＣＣｌ４
に再晶出させる。収率９２％。融点１４８℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６中）（内部基準ＴＭＳに対する化
学シフトをｐｐｍで示す）０．９ｐ…、６プロトン、トリプレット（ＣＨ３）；２
．３−２．８ｐｐＩＮ、６プロトン、複合ピーク、　（
ＣＨ２Ｎ　）；３．２−４．０ｇ戸、２プロトン、複合
ピーク、（Ｈ−４Ｉオキサゾリン環）　；　４．４−５
．０卿戸、１プロトン、複合ピーク（Ｈ−５，オキサゾ
リン環）；６．７−７．８ｐｐｘ、５プロトン、複合ピ
ーク、（プロトン　アロマティック）；８．７及６°９
，３ｐ＋ｍ、２プロトン。

ト９−ム　、　　（ＮＨＣＯＮＨ）　　。

実施例　２　Ｎ−フェニル−Ｎ’−（５−ピはリジンメ
チル−２−オキサゾリン−２ −イル）ウレア（式ＩでＲ１＋Ｒ２＝−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ｃｕ
２−ＣＨ２−）この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。融点
１７０°ＣＮＭＲ（ＣＤＣｄ３中）１．２−１．８ｐｐ１１．６プロトン、複合ピーク（Ｃ
Ｈ２Ｃ）；２．２−２．８ｐ戸、６プロトン、複合ピー
ク（ＣＲ２Ｎ）。

３．３−４．０卿戸、２プロトン、複合ピーク（Ｈ−４
オキサゾリン環　）　；　４．５−５．１１１１ｍ、　
１プロトン。

複合ピーク（Ｈ−５、オキサゾリン環）　；　６．８−
７．７９Ｆ、５プロトン、複合ピーク（プロトン　アロ
マティック）；８．２及び８．８１１ｐＨｌ、２プロト
ン。

ト９−ム　（ＮＨＣＯＮＨ）。

実施例　３　Ｎ−フェニル−Ｎ　’　−（１，２，３，
４−チル−２−オキサゾリン−２−イル） −ウレア（式■でＲ１＋Ｒ２＝この生成物は実施例１に記載の方法で製造される。融点
＝１７９℃。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯＤ６中）トン、複合ヒ０−り（Ｈ−３，４，インキノリン環＋　
ＣＲ２−α）；３．２−４．０卿、４プロトン、複合ピ
ーク（Ｈ−１，イソキノリン環＋Ｈ−４、オキサゾリン
環）：４．６−５．１ｐ＋０．１プロトン、複合ピーク
（Ｈ−５、オキサゾリン環）　；　６．６−７．７卿、
９プロトン、複合ピーク（Ｈアロマティック）；８．７
−９．３ｐｒＭ　、　２プロトン、ト９−ム（ＮＨＣＯ
ＮＨ）。

ルメチル）−２−オキサゾリン−２ −イル）−Ｎ′−フェニルウレア。

の生成物〕この生成物は実施例１に記載の方法で製造された。

融点１５００Ｇ（：ｌフラー装置（ｂａｎｅ　ｋｏｆｌ
ｅｒ））ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ６中）、（内部
基準ＴＭＳに対する化学シフト、ｐＩｍ）２．０−２．
８ｐｐＩＮ、　１３プロトン、複合ピーク、メチルピペ
ラジニルメチル（ＣＨ５は２．１ρｔｉ１１）；３．２
−４．ＱｐＩｌｌｌ、２プロトン、複合ヒ０−り、ＣＨ
２，（−・ギサゾリン環；　４．５−５．１ｐ陣、１プ
ロトン、マルチブレッド、ＣＨＯ；６．７−７．８ｐｐ
、５プロトン。

複合ピーク、プロトン　アロマティック；　８，７．Ｍ
＆’９、３　ｎｌＩｎ　、　２プロトン、ト９−ム、２
ＮＩ（、Ｄ２０と交換可能実施例　５　　Ｎ−（５−（４−ベンジルピペリジニル
メチル）−２−オキサゾリン− ２−イル）−Ｎ′　　−フェニルウレア（式■でＲＩＮ
Ｒ２＝Ｃ，１Ｈ５ｃＨ２この生成物は実施例１の方法で
製造される。

融点１８１℃（コフラー装置）ＮＭＲスはクトル（ＤＭＳＯＤ６中）０．９−４．０卿戸、１５プロトン、複合ピーク、ｃｔ
ｔ２及びＣＨ；４．５−５．０１１陣、１プロトン、　
マルチプレット、　ＣＨＯ；　６．７−７．８ｐｙｘ、
　１０プロトン。

複合ピーク、プロトン　了りマチイック；８．７及び９
，３朋、２プロトン、ト９−ム、２ＮＨ，０２０と交換
可能実施例　６　　Ｎ−（５−（４−−？ンジルビベラジニ
ルメチル）−２−オキサゾリン− ２−イル）−Ｎ′−フェニルウレア（式ＩでＲＩＮＲ２＝Ｃ６Ｈ５ＣＨ２この生成物は実施例１により製造される。融点１８４℃
（コフラー装置）ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯＤ６中）２．２−２．８ｐ＋罰、１０プロトン、複合ピーク。

ＣＨ２ピペラジニルメチル；３．２−４．Ｏｐβ１４プ
ロトン、複合ピーク、ＣＨ２オキサゾリン環＋ＣＨ２ベ
ンジリック　；４．５−５．１ｐｐ、１プロトン　マル
チブレッド、　　ＣＨＯ；６．７　−７．８卿、１０プ
ロトン、複合ピーク　、プロトン　アロマティック；８
．８及び９．３Ｐ。

２プロトン、　ト９−ム、２Ｎ）Ｉ、Ｄ２０と交換可能本発明生成物の毒性薬理学的特性を以下に説明する。

種々の投与方法を用いマウスに於ける毒性を測定した。

その結果、実施例１，２．３の生成物は、３００■／ｋ
ｔで経口投与されたとき又は２００■４１で腹腔内投与
されたとき、致死率を全く示さなかった。

用量１００η／ｋｆで腹腔内投与された実施例１゜２の
生成物は、クロロホルムで麻酔したマウスに於ける不整
脈の出現を阻止する。

用１１８０■／ｋｔで腹腔内投与された実施例３の生成
物は、ｏ、ｓｍｙ／ｋｉのビクークリンの注射によって
誘発された痙ψを３０分後Ｉこ抑制する。実施例３の生
成物はビクータリンの再投与により鋳発って核生成物の
活性は、グイレクトギャベＩレジツク（ｇｗｂ＠ｒｇｌ
ｑｕ＠　ｄ％ｒｅｅｔ　）　　タイプである。

実施例】の生成物は濃度１００　ｐｆｉ　／　ｍｌＪで
使用されると、５ｐｙｘｍノのヒスタミンで自然拍動モ
ルモット右心耳に誘発した周期変動効果を５０％以上−
抑制する。

２００　ｍｙ／ｋｉの用量で経口投与された実施例１の
生成物は、ラットの前肢にカラゲエニンにより誘発され
た浮腫の５１％を抑制する。

本発明生成物は前記の如き薬理学的特性を有するのでヒ
ト及び動物の治療に使用され得る。本発明組成物を常用
の付形剤と組合せて、例えば心拍異常、全身性もしくは
局部性癲廁、子供の熱痙彎、潰瘍性疾患、炎症状態、又
は浮腫状態の治療に使用し得る。

本発明の生成物は例えば、糖衣丸剤、位置〕、シロップ
、アンプルの形状で経口投与されてもよく、座薬の形状
で直腸投与されてもよく、筋肉もしくは静脈内投与され
てもよく、又は軟膏もしくはゲルの形状で局所投与され
てもよい。投与量は、適応症及び患者次第で変えること
ができ、経口投与の場合には１乃至１００■／日が２乃
至６回に分けて服用され、直腸投与の場合には１乃至１
００１ｖ／日が１乃至２回に分けて使用され、腸管外投
与の場合には０．５乃至５９　ｍｒ；）が注射される。

出師人　゛ノンエテ・つ／Ｌ−づ−７’ｔシ代理人弁理
會川　　口　義　雄代理人弁理士今　　村　　　几第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，”　　　　　　識別記号　　　庁内
整理番号Ｃ０７Ｄ　４１３１０６　　　　　　　　　　
　７４３１−４Ｃ／／（Ｃ０７Ｄ　４１３１０６２１７１００　　　　　　　　　　　６６７５−４　Ｃ
２６３１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
（Ｃ０７Ｄ　４１３１０６２１１１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ
２６３１００）　　　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ
優先権主張　＠１９８３年８月４日■フランス（ＦＲ）
■８３　１３０１３０発　明　者　クロード・フニウフランス国３３６００ペサック・リュ拳トユ・ジェネラル・ギョマ０発　明　者　クリスチャン・ジャリーフランス国３３
３７０アルチーグ・プレ・ボルドー・リュ・デ・メザンジュ１１０発　明　者　ジゼル・ブラフランス国３３４００タランス・ゲイラ１８アモー・ドウ・ノアイユ（番地なし）［株］）発　明　者　アンリ・ボンタニエフランス国３
３６００ペサック・リュ・エドウアール・ヴアイヤン１

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なっておリアルキル
（例えばＣＲ５、Ｃ２Ｈ５、Ｃ３Ｈ７１Ｃ４Ｈ９）又は
アリールアルキル（例えばばンジル）又はアリール（例
えばフェニル）を示しており、Ｒ１とＲ２とが結合窒素
原子と共に複素環、例えばピペリジン、ピロリジン、モ
ルフォリン、テトラヒＰロイソキノリン、又はＲ［換ピ
ペリジンもしくはぎはリジン［式中、ＲはＣＩ乃至Ｃ４
の低級アルキル、アリル、ベンジル、ピリジル、１つ以
上の置換基例えばハロゲン（例えば塩素、フッ素、臭素
）、トリフルオロメチル、メチル、メトキシ、ヒト９０
キシで置換されるかもしくは未置換のフェニルを示す］
を形成し得る〕で示される新規な生成物。
（２）インゼンの如き溶媒中で溶媒の沸騰温度に於いて
、一般式〔式中、Ｒ１及びＲ２は同じ又は異なっておリアルキル
（例えばＣＲ５ｒ　Ｃ２Ｒ５＋　Ｃ５Ｒ７＋Ｃ４Ｈ９）
又はアリールアルキル（例えばばンジル）又はアリール
（例えばフェニル）を示しており、’Ｒ−１とＲ２とが
結合窒素原子と共に複素環、例えばビイリジン、ピロリ
ジン、モルフォリン、テトラヒト９０イソキノリン、又
はＲ置換ピはリジンもしくはピはラジン℃式中、ＲはＣ
１乃至Ｃ４の低級アルキル、アリル、（ンジル、ピリジ
ル、１つ以上の置換基例えばハロゲン（例えば塩素、フ
ッ素、臭］、ｌ−リフルオロメチル、メチル、メトキシ
、ヒト９０キシで置換されるかもしくは未置換のフェニ
ルを示す１を形成し得る〕で示される誘導体きフェニルイソシアネートとを反応さ
せることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の生
成物の製法。
（３）活性成分が、特許請求の範囲第１項に記載の生成
物少くとも１種類から成ることを特徴とする新規な薬剤
。
（４）心拍異常の治療に有用な特許請求の範囲第３項に
記載の新規な薬剤。
（５）癲剃及び痙軍の治療に有用な特許請求の範囲第３
項に記載の新規な薬剤。
（６）活性成分として特許請求の範囲第１項に記載の生
成物少くとも１種類を薬剤Ｒヒクル又は適当な付形剤と
共に含有することを特徴とする医薬用又は獣医薬用組成
物。