CH497433A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés des benzimidazoles - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux dérivés des benzimidazolesInfo
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Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés des benzimidazoles
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés des benzimidazoles répondant à la formule générale:
EMI1.1
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical trifluorométhyle, ou un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
R1 et R2., qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d?halogène, ou un radical trifluorométhyle, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical hydroxy, ou un radical amino alkoxy substitué ou non sur l'azote ou un radical carbonyle, Ri et R2 pouvant également être chacun un atome d'hydrogène sauf dans le cas où R est lui-même un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur.
Les nouveaux composés peuvent également être obtenus sous forme de leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques.
Le procédé selon l'invention est caractérisé en ce que l'on fait réagir, sur une N-phényl-ortho-phénylène-diamine disubstituée de formule:
EMI1.2
dans lesquelles R, R1 et R2 ont les significations déjà mentionnées, que l'on oxyde le dérivé intermédiaire formé de formule:
EMI1.3
à une température entre 50 et 3000 C dans un solvant et que l'on recueille le produit recherché de formule I.
La première partie de la réaction est avantageusement mise en oeuvre en utilisant des quantités équimoléculaires de réactifs et en opérant dans un solvant organique tel qu'un alcool et de préférence l'éthanol en présence ou non de catalyseurs de déshydratation comme les chlorures de zinc ou de titane. On opère de préférence à la température d'ébullition du milieu réactionnel pendant un temps variant de 1/2 h à 6 heures. Le dérivé intermédiaire peut être soit isolé et recristallisé, soit utilisé tel quel pour l'étape suivante.
L'oxydation du dérivé intermédiaire IV est effectuée suivant la réaction de Hinsberg et Koller (Ber. 29. 1498.
(1896) reprise par Jerchel et coll. Ann. 575, 162-73 (1952)) par chauffage à une température comprise entre 500 C et 3000 C dans un solvant approprié tel que le nitrobenzène, le dinitrobenzène ou l'acide acétique en opérant avantageusement à la température d'ébullition maintenue pendant un temps variant avec les dérivés mis en jeu.
Le dérivé de formule I est alors isolé, recueilli et purifié par les moyens usuels tels que élimination du solvant et recristallisation dans un milieu approprié.
Les dérivés de départ de formule II peuvent être préparés selon le procédé classique décrit dans Zhur.
Obshchei. Khim 23, 1583-93 (1953) à partir des ortho chloronitrobenzènes et anilines substituées par les radicaux R et R2.
La préparation des sels des dérivés de formule générale I s'effectue par action des acides minéraux ou organiques sur ces dérivés selon les moyens usuels.
Exemple 1
A) On introduit dans un ballon de 100ml muni d'un réfrigérant:
10,5 g de Nl-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2
diamine
6,5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde
et 40 ml de méthanol.
On chauffe au reflux pendant une heure. On laisse refroidir et on obtient une huile brune qui cristallise lentement. On recueille 10,5 g (Rt 63 O/o) de N-(méthoxy-4 phényl)-N'(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène- 1,2 diamine sous forme de cristaux jaunes fondant à 1220 C.
B) Dans un ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant on introduit:
10,5 g du dérivé préparé en A)
et 11 ml de nitrobenzène.
On chauffe au voisinage de l'ébullition pendant 15 minutes. On laisse refroidir, on essore et lave les cristaux formés à l'éther de pétrole. On obtient 9,4 g (Rt 90 /o) de bis(méthoxy-4 phényl) 1,2 benzimidazole sous forme de cristaux de couleur chamois recristallisés dans l'éthanol (point de fusion: 1510 C).
Analyse: G21H18N2O2
Nô/,: Calculé 8,48
Trouvé 8,3
Exemple 2
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 9 g de N-(méthoxy-4 phényl)-méthoxy-5 phé nylène- 1,2 diamine, 5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 35 ml d'éthanol absolu on obtient 12g (Rt 85,7 0/o) de
N-(4-méthoxyphényl) N'-(méthoxy-4 benzylidéno) méthooxy-5 phénylène-1,2-diamine sous forme de cristaux jaunes fondant à 920 C.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 12 g de produit recueilli dans 15 ml de nitrobenzène on obtient 6 g (Rt 50 O/o) de méthoxy-6-bis(méthoxy-4 phényl)-l,2 benzimidazole sous forme de cristaux beige clair recristallisés dans l'isopropanol. Point de fusion:1600 C.
Analyse: CH20N2O
NO/o Calculé 7,78
Trouvé 7,8
Exemple 3
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A) en partant de 24 g de N-(méthoxy-4 phényl) méthyl-4 phénylène-1,2 diamine, 14 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 100 ml d'éthanol absolu, on obtient 32 g de N-(méthoxy-4 phényl) N'-(méthoxy-4 benzylidéno) méthyl-4 phénylène1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 32 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 40 ml de nitrobenzène, on recueille 10 g (Rt 32O/o) de méthyl-5 bis-(4 méthoxy-phényl)1,2 benzimidazole recristallisé dans l'isopropanol. Point de fusion 1730 C.
Analyse: C22H2oN202
N O/o: Calculé 8,13
Trouvé 8,0
Exemple 4
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A) en partant de 21,5 g de N-(méthoxy-4 phényl)-méthoxy-4 phénylène-1,2 diamine, 12 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 80 ml d'éthanol absolu, on obtient 33 g de N-(méthoxy-4 phényl)-N'(méthoxy-4 benzylidéno) méthoxy-4 phényl1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 33 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 41 ml de nitrobenzène, on recueille 10 g (Rt 31 0/o) de méthoxy 5-bis-(4-méthoxyphényl)- 1,2 benzimidazole recristallisé dans l'isopropanol. Cristaux beige clair fondant à 1400 C.
Analyse: C22H20N2 3
NO/o: Calculé 7,78
Trouvé 7,7
Exemple 5
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 42 g de N-(méthoxy-4 phényl)-trifluorométhyl-4 phénylène 1,2 diamine, de 20 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et de 150 mi d'éthanol absolu, on obtient 60 g de
N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(méthoxy-4 benzylidéno)-trifluorométhyl-4 phénylène 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B) en partant de 60 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 60 ml de nitrobenzène, on recueille 16 g (Rt 27 0/o) de trifluorométhyl-5 bis-(4-méthoxyphényl)-1,2 benzimidazole recristallisé dans l'acétate d'éthyle (point de fusion 1630 C).
Analyse: C22HllN202F8
NO/o: Calculé 7,03
Trouvé 6,9
Exemple 6
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 13 g de N-(chloro-4-phényl) phénylène-1,2 diamine, 8 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 50 ml d'éthanol absolu, on obtient 25 g de N-(chloro-4 phényl) N'-(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle, après concentration au bain-marie, pour l'étape suivante.
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 B), en partant de 25 g de l'huile obtenue ci-dessus et de 25 ml de nitrobenzène, on recueille 7 g (Rt 35 /o) de (chloro-4 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans le méthanol et fondant à 1870 C.
Analyse: C20H15N2OCl
Nô/,: Calculé 8,37
Trouvé 8,23
Cl /o: Calculé 10,6
minéral Trouvé 11,2
Exemple 7
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 A), en partant de 9 g de N-(chloro-4 phényl)-méthyl-4 phénylène-1,2 diamine, 5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 40 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(chloro-4 phényl) N' (méthoxy-4 benzylidéno) méthyl-4 phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute dans le ballon contenant l'huile obtenue ci-dessus 15 ml de nitrobenzène et chauffe 20 minutes au reflux. On laisse refroidir et on recueille 5 g (Rt 42 /o) de méthyl-5 (chloro-4 phényl-)-l (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 1930 C.
Analyse: CH17N2OC
Nô/,: Calculé 8,03
Trouvé 7,85
Exemple 8
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, en partant de 10 g de N-(méthoxy-4 phényl) chloro-4 phénylène-1,2 diamine, 5,5 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 50 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)
N'-(méthoxy-4 benzylidéno)-chloro-4-phénylène 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute, à l'huile obtenue ci-dessus 20 ml de nitrobenzène et après chauffage au reflux pendant 20 minutes on recueille 8 g (Rt 57 /o) de chloro-5 bis (méthoxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 147-148 C.
Analyse: C H1TN202CI
N Cl
Calculé o/o 7,68 9,73
Trouvé o/o 7,63 9,17
Exemple 9
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, en partant de 12g de N-(méthyl-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, 8 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 40 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthyl-4 phényl)-N'-(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute alors 18 ml de nitrobenzène à l'huile ainsi obtenue et on recueille, après chauffage au reflux pendant 30 minutes, 14 g (Rt 77,7 /o) de (méthyl-4 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole sous forme de cristaux recristallisés dans l'isopropanol. Point de fusion 1360 C.
Analyse: C31Hl8N2O
Nô/,: Calculé 8,91
Trouvé 9,0
Exemple 10
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 7, en partant de 23 g de N-(trifluorométhyl-3 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 13 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et de 80 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(trifluorométhyl-3 phényl)-N'-(méthoxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie. On ajoute alors 30 ml de nitrobenzène à cette huile et on recueille, après chauffage au reflux pendant 30 minutes, 9 g (Rt 300/o) de (trifluorométhyl-3 phényl)- 1 (méthoxy-4 phényl)-2 benzimidazole sous forme de cristaux recristallisés dans l'éthanol.
Point de fusion 440 C.
Analyse: C2iHlÏN2OFs
N o/o: Calculé 7,61
Trouvé 7,53
Exemple il
On introduit dans un ballon de 100ml muni d'un réfrigérant:
6,5 g de N-(chloro-3 phényl)phénylène-1,2-diamine
4 g de méthoxy-4 benzaldéhyde
30 ml d'éthanol absolu.
On chauffe au reflux pendant une heure. On évapore l'alcool sous vide, on obtient la N-(chloro-3-phényl)-N' (méthoxy-4-benzylidéno) phénylène diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante. On ajoute alors 10 ml de nitrobenzène. On chauffe au reflux pendant vingt minutes. On laisse refroidir, essore les cristaux que l'on lave à l'éther de pétrole et recristallise dans l'éthanol.
On obtient 5 g (Rt 500/0) de (chloro-3 phényl)-l (méthoxy-4 phényl)-2-benzimidazole fondant à 1920 C.
L'analyse de ce produit dont la formule brute est C-,H,,NOCI, a donné les résultats suivants:
N Cl
Calculé o/o 8,37 10,61
Trouvé O/o 8,27 9,65
Exemple 12
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 21 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2-dia- mine, de 14 g de chloro-4-benzaldéhyde et de 80 ml d'alcool absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N' (chloro-4-benzylidéno)-phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle après concentration pour l'étape suivante, On ajoute alors 27 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux. On laisse refroidir, essore les cristaux formés que l'on lave à l'éther de pétrole.
On obtient 25 g (Rt 79 O/o) de (méthoxy-4 phényl) l-(chloro-4-phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 158 C. L'analyse de ce produit, dont la formule brute est: C20Ht > N2OCI, a donné les résultats suivants:
N Cl
Calculé o/o 8,37 10,61
Trouvé /o 8,34 10,65
Exemple 13
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 10 g de N-(méthoxy-4-phényl) phénylène-1,2-dia- mine, 1 1 g de (diéthylamino-2-éthoxy)-4 benzaldéhyde et 40 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N'(diéthylamino-2-éthoxy) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante.
On ajoute alors 12 ml de nitrobenzène et on porte au reflux pendant 20 minutes, Après entraînement à la vapeur du nitrobenzène en excès, on traite le résidu par le cyclohexane bouillant. Après filtration et refroidissement, on essore les cristaux formés. On obtient 8 g (Rt 430/o) de (méthoxy-4-phényl) - 1 - [(diéthylamino-2-étho- oxy)-4 phényl]-2-benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 1100 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est: G H gNsO2, a donné les résultats suivants:
Azote aminé O/o calculé: 6,74 trouvé: 6,68
Azote total o/o calculé: 10,12 trouvé: 10,0
Exemple 14
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 8,5 g de N-(méthoxy-4 phényl)-trifluorométhyl-4phénylène-1,2 diamine, de 4,5 g d'hydroxy-4-benzaldéhyde et de 30 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N'-(hydroxy-4-benzylidéno) trifluorométhyl-4-phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute à cette huile 15 mol de nitrobenzène et après chauffage au reflux pendant vingt minutes on obtient, après refroidissement, 1,2 g (Rt lQ /o) de trifluorométhyl-5-(méthoxy-4 phényl)-l (hv droxy-4-phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans liso- propanol et fondant à 2560 C.
L'analyse de ce produit dont la formule brute est Cg1 NoO2FW, a donné le résultat suivant:
azote total: Calculé o/o 7,29
Trouvé o/o 7,13
Exemple 15
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 20g de N-(chloro-2-phényl) phénylène-1,2 diamine, de 12g de méthoxy-4 benzaldéhyde et de 80ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(chloro-2-phényl)-N' (méthoxy-4-benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante après concentration. On ajoute alors 28 ml de nitrobenzène et on chauffe au reflux pendant vingt minutes.
Après refroidissement, on essore les cristaux formés que l'on lave à l'éther de pétrole. On obtient 14 g (Rt 47 Q/o) de (chloro-2-phényl)-1-(méthoxy-4-phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 1590 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est -oHaNnOC1; a donné les résultats suivants:
N C1
Calculé 0/o 8,37 10,61
Trouvé 0/o 8,31 10,82
Exemple 16
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 19 g de N-(méthoxy-4-phényl) méthyl-5-phénylène-1,2 diamine, 1 1 g de méthoxy-4 benzaldéhyde et 80 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N'-(méthoxy-4-benzylidéno) méthyl-5-phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute à l'huile ainsi obtenue 30 ml de nitrobenzène et après chauffage au reflux pendant vingt minutes, on entraîne à la vapeur l'excès de nitrobenzène.
On essore et lave les cristaux formés, on les chauffe dans 20 ml d'acide chlorhydrique à 100/o. On recueille après refroidissement et essorage 14 g de chlorhydrate de méthyl-6bis(méthoxy-4-phényl) 1,2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol et fondant à 192-193 C avec décomposition.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est (dans le cas de la base) Q2H20N2O2, a donné les résultats suivants:
N Cl
Calculé /o 7,36 9,33
Trouvé /0 7,28 9,31
Exemple 17
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 8,4 g de N-(méthoxy-4-phényl) phénylène-l,2 diamine, de 5,6 g de chloro-2-benzaldéhyde et de 30 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4-phényl)-N' chloro-2-benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie. On ajoute à cette huile 15 ml de nitrobenzène et on chauffe vingt minutes au bain-marie. On élimine l'excès de nitrobenzène par entraînement à la vapeur. Les cristaux formés sont recristallisés dans l'isopropanol et essorés.
On les chauffe avec de l'acide chlorhydrique à 10 0/o, on essore, lave à l'eau et on recueille 3,5 g (Rt 26 O/o) de chlorhydrate de (méthoxy-4-phényl)-l(chloro-2-phényl)-2-benzimidazole recristallisés dans l'éthanol et fondant, avec décomposition, à 2000 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est (dans -le cas de la base): QH15N2OCl, a donné le résultat suivant:
azote total: Calculé /o 7,55
Trouvé o/o 7,44
Exemple 18
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 8,4 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 5,6 g de chloro-3 benzaldéhyde et de 30ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N' (chloro-3 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration. On ajoute alors I2 ml de nitrobenzène, et on porte au reflux pendant 20 minutes.
On élimine l'excès de nitrobenzène par entraînement à la vapeur et on obtient 7,3 g (Rt 540/o) de (méthoxy-4 phényl)-l-(chloro-3 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans un mélange isopropanol/éther de pétrole. Point de fusion:1220 C.
L'analyse de ce produit dont la formule brute est CeoH1,N OCI, a donné le résultat suivant:
azote aminé: calculé o/o 4.18
trouvé a/o 4,18
Exemple 19
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 14 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de méthoxy-2 benzaldéhyde et de 50 ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(méthoxy-2 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie.
On ajoute alors 25 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux. On élimine l'excès de nitrobenzène et on recueille 7 g (Rt 350/o) de (méthoxy-4 phényl)-1 (méthoxy-2 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans le mélange isopropanol/éther de pétrole. Point de fusion: 1240 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est: GHl8N2Oq, a donné le résultat suivant:
acidité: calculé o/o 100
trouvé o/o 100,1
Exemple 20
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 10,6g de N-(méthyl-4 phényl)-méthyl-4 phénylène-1,2 diamine, de 6 g de méthyl-4 benzaldéhyde et de 60ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthyl-4-phényl)-N'-(méthyl-4 benzylidéno) méthyl-4 phénylène- 1,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante après concentration au bain-marie. On ajoute alors 18 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux. Après refroidissement, on essore et lave les cristaux formés.
On obtient 9 g (Rt 60 /0) de méthyl-5 bis(méthyl-4-phényl)-1 2 benzimidazole recristallisés dans l'isopropanol. Point de fusion: 1420 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est CogH20N29 a donné le résultat suivant:
azote aminé: calculé O/o 4,49
trouvé O/o 4,52
Exemple 21
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 9 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 5g de méthyl-4 benzaldéhyde et de 30ml d'éthanol absolu, on obtient la N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(méthyl-4 benzylidéno) phénylène-1 ,2 diamine sous forme d'une huile utilisée telle quelle pour l'étape suivante, après concentration au bain-marie. On ajoute alors 18 ml de nitrobenzène et on chauffe 20 minutes au reflux.
Après refroidissement, on essore et lave les cristaux formés. On obtient 5,3 g (Rt 430/o) de (méthoxy-4 phényl) -1-(méthyl-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion: 1490 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule brute est C3lHI8N2O, a donné le résultat suivant:
azote aminé: calculé o/o 4,46
trouvé O/o 4,64
Exemple 22
Suivant le procédé décrit dans l'exemple 11, en partant de 2,14 g de N-(méthoxy-4 phényl) phénylène-1,2 diamine, de 1,56 g de carboxy-4 benzaldéhyde et de 20 mi d'éthanol absolu, on recueille 3,5 g de N-(méthoxy-4 phényl)-N'-(carboxy-4 benzylidéno) phénylène-1,2 diamine sous forme de cristaux orangés (point de fusion: 2100C C environ). On dissout ces cristaux dans 7 ml de nitrobenzène et on porte le mélange au reflux pendant 15 minutes. On laisse refroidir, on essore et lave les cristaux formés.
On obtient 2 g (Rt 606/o) de (méthoxy-4 phényl)- 1 -(carboxy-4 phényl)-2 benzimidazole recristallisés dans l'acétate d'éthyle. Point de fusion: 2680 C.
L'analyse de ce produit, dont la formule est C"HI;N2On, a donné les résultats suivants:
azote aminé: calculé o/o 4,09
trouvé O/o 3,96
acidité: calculé /o 100
trouvé O/o 100,3
Les dérivés obtenus selon l'invention présentent d'intéressantes propriétés toxicologiques et pharmacodynamiques. Ils sont doués en particulier de propriétés antiinflammatoires et analgésiques et sont dénués de toxicité.
On a plus particulièrement étudié le bis-(méthoxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole appelé dans ce qui suit BO 791.
Toxicité
On a cherché à établir la DL 50 du BO 791 par voie orale chez la souris. A la dose de 5 g/kg on n'a pu constater aucune mort ni même aucun symptôme de toxicité chez les animaux en expérimentation. Un autre dérivé de la série, le méthyl-6 bis-(méthoxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole, appelé BO 794, essayé dans les mêmes conditions, n'a provoqué aucune mortalité à la dose de 3 g/kg.
Il en est de même pour le trifluorométhyl-5 bis-(méthooxy-4 phényl)-1,2 benzimidazole, appelé dans le texte
BO 799.
Activités pharmacodynamiques
a) Activité antiinflammatoire
Différents tests ont été utilisés pour mettre en évidence l'activité antiinflammatoire des dérivés selon l'invention. Ces tests sont:
dème de la patte du rat à la carraghénine (Proc.
Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 3, 544).
Granuloma air pouch à l'huile de croton chez le rat (Robert et coll. Acta Endocrinol., 25, 105, 1957).
Microabcès à la térébenthine chez le rat (Arch. Intern.
Pharmacodyn. 137, 199, 1962).
RÉSULTATS
- (Edème à la carraghénine
O/o d'activité du BO 791 O/o d'activité du BO 799 doses mg/kg per os doses mg/kg per os
Temps en heures après carraghénine 15 mg/kg 30 mg/kg 15 mg/kg 90 mg/kg
2 20,6 30,4 20 45,3
3 26,Q 32,1 22,8 46,5
4 20,6 29,6 21,3 50,4
5 20,6 29,7 19,4 54,6
6 - 14,4 11,4 62,8
- Oranulome à l'huile de croton
BO 791 à la dose de 15 mg/kg per os: o/o d'activité sur
le volume de l'exsudat: 45,6
BO 794 à la dose de 30 mg/kg per os: 38,8 o/o
BO 791 à la dose de 90 mg/kg per os: dans les 3/5 des
cas: diminution du collagène, de la réaction fibro
blastique et des mucopolysaccharides acides.
- Microabcès à la térébenthine
A la dose de 16 mg/kg de BO 791 administrés par voie orale au rat, on a observé pour tous les cas étudiés (6) une diminution nette du collagène et une disparition des mucopolysaccharides acides.
Ces différents essais permettent de conclure à une activité antiinflammatoire certaine des dérivés selon l'invention.
b) Action analgésique
L'action analgésique du BO 791 a été mise en évidence sur la souris par le test de la plaque chauffante (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1944, 80, 300), comparativement à l'amidopyrine.
Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous:
/o analgésie après (heures)
Dose du produit 1 2 3 4 50 mg/kg per os
Amidopyrine 24,2 11,5 10 2,5
(12) (12) (6) (6)
BO 791 7,6 34 33,5 13,5
(12) (12) (6) (6) lOOmg/kg per os
Amidopyrine 36 32 11 29
(6) (6) (6) (6)
BO 791 33,5 18 22 17
(6) (6) (6) (6) ( ) nombre d'animaux
On peut constater que l'amidopyrine, bien qu'ayant une action très rapide, voit celle-ci diminuer dès la deuxième heure, alors que le BO 791 a une action prolongée dans le temps, encore nette 4 heures après administration du produit.
Ces intéressantes propriétés des dérivés préparés selon l'invention font de ceux-ci d'utiles médicaments dans le traitement des maladies telles que: rhumatismes inflammatoires, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, rhumatismes dégénératifs, coxarthroses, affections abarticulaires, périarthrites, rachialgies, radiculalgies.
Ces dérivés peuvent être mis sous différentes formes pharmaceutiques solides ou liquides destinées aux différentes voies d'administration chez l'homme, telles que comprimés simples ou dragéifiés, à délitage gastrique ou entérique, capsules, gélules, suppositoires, pommades, solutions buvables ou injectables. Ces différentes formes sont réalisables avec les excipients habituellement utilisés pour la forme pharmaceutique choisie, amidon, talc, stéarate de magnésium, lactose, résines, glycérides semisynthétiques, excipients synthétiques ou naturels pour pommades, véhicules aqueux ou huileux, émulsionnants, adjuvants, conservateurs et aromatisants divers.
Les doses thérapeutiques actives varient suivant le sujet et la gravité des cas. En général, la posologie journalière par voie orale chez l'homme s'échelonne entre 0,100g et 5g.
Claims (1)
- REVENDICATIONProcédé de préparation de produits chimiques nouveaux de formule générale: EMI7.1 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R1 et R2, qui sont identiques ou différents, représentent chacun un atome d'halogène, un radical trifluorométhyle, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxy, un radical amino alkoxy substitué ou non sur l'azote ou un radical carbonyle, Rj et R2 pouvant également être chacun un atome d'hydrogène sauf dans le cas où R est lui-même un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, ainsi que les sels de ces produits avec des acides organiques ou inorganiques,caractérisé en ce que l'on fait réagir une N-phényl-ortho-phénylène-diamine disubstituée de formule: EMI7.2 avec un benzaldéhyde de formule: EMI7.3 que l'on transforme le dérivé intermédiaire obtenu, par oxydation, au moyen d'un chauffage de ce composé, à une température comprise entre 50 et 3000 C, dans un solvant et que l'on recueille le produit obtenu par cristallisation.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction entre une N-phénylorthophénylènediamine disubstituée et un benzaldéhyde est effectuée en présence d'un catalyseur de déshydratation.2. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce que la réaction entre une N-phénylorthophénylènediamine disubstituée et un benzaldéhyde est effectuée en solution dans un alcool et en présence d'un catalyseur de déshydratation choisi parmi le chlorure de zinc et le chlorure de titane.3. Procédé de préparation selon la revendication, caractérisé en ce que le dérivé intermédiaire est transformé par oxydation grâce à un chauffage dudit dérivé intermédiaire à ébullition dans un solvant choisi parmi le nitrobenzène, le dinitrobenzène et l'acide acétique.
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