JPS5998059A

JPS5998059A - ８−アシルチオ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３，６（ｅ），１１（ａ）−トリメチル−３−ベンズアゾシンの製造法

Info

Publication number: JPS5998059A
Application number: JP20761682A
Authority: JP
Inventors: Mikio Hori; 堀　幹夫; Hajime Fujimura; 一藤村
Original assignee: Wako Pure Chemical Industries Ltd
Current assignee: Fujifilm Wako Pure Chemical Corp
Priority date: 1982-11-29
Filing date: 1982-11-29
Publication date: 1984-06-06

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、３−ベンズアゾシン誘導体（Ｉｌｌの製法２
．３，４，５．６−へキサヒドロ−２，６−メタノ−３
，６（ｅ）　、　１１　（ａ）　−）ジメチル−３−ベ
ンズアゾシン（以下化合物Ｉという）から、一般式もつフェニル基、又は異項環基を示す）なる８−アシル
チオ−１，２，３，’４，５．６−ヘキサヒドロー２，
６−メタノ−３，６（ｅ）　、　１１　（、ａ）　−）
ジメチル−３−ベンズアゾシン（以下化合物■という）
を得る、新規な製造法に関する。

本発明者らは、先に化合物Ｈの類が、非耽溺性にして経
口投与で薬効を示す鎮痛性化合物であることを見出し、
特許出願（特開昭５３−１２４２８１、特開昭５４−６
１１８１、及び特開昭５’５−１３２５３）せしめ、更
に化合物■のＲが、フェニル基である８−ベンゾイルチ
オ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２，６−
メ　タ　ノー　３．６　（ｅ）　　、　　１　１　（ａ
ｌ　−）　　リ　メ　チル５−３−ベンズアゾシンの、
新規有用な製造法を完成し、同じく特許出願（特願昭５
’７−８５１８３）せしめた。

その後、化合物■のＲが、フェニル基以外のものについ
て、更に詳細に鋭意研究し、イ眸合物■の新規有用な製
造法に関する発明を完成また。

即ち本発明は、化合物Ｉ又はその塩にクロルスルホン酸
を作用させる工程と、該工程で得た生成′物を還元剤の
存在下に加熱反応させる工程と、その後その反応液に一
般式ＲＣＯＸ（Ｒはアルキル基、置換基をもつフェニル
基、又は異項環基を、Ｘはハロゲンを示す）なるハロゲ
ン化アシルを作用させる工程とから成ることを特徴とす
る、化合物■の製造法である。

化合物Ｉ又はその塩にクロルスルホン酸を作用する工程
、次で還元剤と反応させる工程、及び次いでハロゲン化
アシルを作用する工程を、夫々中間体を単離することな
く、実質ワンポットの反応で化合物■を得ることができ
る製造法を提供するものである点も又、本発明の特徴の
一つである。

好ましくは、化合物Ｉ又はその塩にクロルスルホン酸を
作用させた後、過剰のクロルスルホン酸を揮散させ、還
元剤と共に適当な溶媒中で加熱、次いで一般式ＲＣＯＸ
（Ｒは前記と同じ、Ｘはハロゲンを表わす）なるハロゲ
ン化アシルを作用させ、化合物■を収得する。

本′発明方法に於ける還元剤としては、主として鉛金属
水素化物が簡易に取扱い得て好ましく、水素化アルミニ
ウムリチウム、又はこれと同等若しくはそれ以上の還元
力をもつ還元剤が良く、水素化アルミニウムマグネシウ
ム、水素化ホウ素アルミニウムなどが例示でき、又適当
な還元力を得る為に、水素化ホウ素ナトリウムとか水素
化ホウ素カルシウム等に、塩化マグネシウムとか無水塩
化アルミニウム等を添加して、使用することもできる。

これら還元剤は、通常行われる通り、エーテル、テトラ
ヒドロフラン等、基質及び試薬と反応しない溶媒に溶解
乃至懸濁して使用される。

Ｒは、前記の通シ、フェニルである場合については先に
出願（特願昭５．’７−８５１８３）したが、メチル、
エチル、プロピル、メチル、ヘキシル等のアルキル基、
クロロフェニル、トリル、エチルフエニル、メトキシフ
ェニル等の置換基ヲモつフェニル基、及びピロル、フラ
ン、チアゾール、ピラン、ピリジン、ピリミジン等異項
環残基が挙げられる。出し実用的には、有用な鎮痛効果
を示すものとして、特に複雑にして高価なものを選ぶ必
要ハ無い。ハロゲン化アシルＲＣＯＸのハロゲンは、塩
素又は臭素を選べば十分である。

以上の本発明方法によれば、化合物Ｉから各種のＲに対
応する化合物■への収率は、７０グ前後乃至それ以上を
挙げることができるが、最も特筆すべきことは、従前の
製法が、原料又は中間体として麻薬性物質を選ぶことを
避けられなかったのに反し、本発明方法が、目的の化合
物■が非麻薬性でちると同時に、出発原料も単離するこ
と不要であるが中間体も、全て非麻薬性であることで１
、何らの制限や拘束なしに実施できることであり、１　
　工業的実施には極めて有利である。原料の化合物■は
、例えばジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー（Ｊｒ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　）第２２巻第１３６６
〜６９頁（１９５７年）に示される通シ、の如く容易に
合成される。

以下に実施例を示すが、これらは本発明を制限するもの
でない。

実施例１．　（Ｒ＝　３−ピリジンの化合物■）化合物
Ｉの１０１に、水冷下クロルスルホン酸２０−を徐々に
加え、室温で攪拌、４時間後にエーテル２０７！を加え
、残存クロルスルホン酸と共にエーテルを溜去する。残
留物にテトラヒドロフラン２００　ｍｌを加え、水素化
アルミニウムリチウム１５グを添加、４時間加熱還流す
る。次いでニコチノイルクロリド１０５グを、エーテル
２００−に溶解した溶液を滴下、１２時間攪拌する。１
０係炭酸カリ水溶液を加えてアルカリ性にし、エーテル
で抽出、抽出液を炭酸カリで乾燥してから、エーテル溶
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開溶媒は酢
酸エチル：ヘキサン：トリエチルアミン−１：　１　：
　０．２　）で精製、８．０２の１，２゜３．４，５．
６−へキサヒドロ−２，６−メタノ−３，６（ｅ）。

１１（ａ）−トリメチル−８−ニコチノイルチオ−３−
ベンズアゾシンを得る。収率７７．５　％で、次の測定
値を示した。外観は無色油状。

赤外吸光分光分析（以下ＩＲという）９ｍａＸＣｍ　、１６７５（Ｃ−０）ｎｅａｔ　　　−１０核磁気共鳴分析（以下ＮＭＲという）（ＣＤＣ４３）δ
：　０．８６　（３Ｈ，ｄ、＝　ＣＨＣＨ３）　；　１
．４０　（３Ｈ。

Ｓ、Ｃ−ＣＨ５）；２．４２（３Ｈ１ｓ、＝Ｎ−ＣＨ３
）；６．９０−７．５３　（４Ｌｍ、ａｒｏｍ、Ｈ）　
；　８．２８　＋８．８０　、９．２３　（各Ｉ　Ｈ，
ｍ、ピリジンｆＪプロト　ン　）フマレート融点　１５３℃ 元素分析（Ｃ２□Ｈ２４Ｎ２ｏｓ−ｃ４Ｈ４ｏ４）尚、
化合物Ｉの塩酸塩を原料として用いても、全く同様に目
的化合物を得た。

実Ｍ　例’　２．、’（Ｒ＝　１）−クロロフェニルの
化合物■）化合物Ｉの１０？、クロルスルボン酸２’ｏ
ｍ７！。

水素化アルミニウムリチウム１５ｇ、’ｐ−、７ｏ。

ベンゾイルクロリド１００Ｆを用い、実施例１と同様に
反応し単離して、無色油状の１３．１　？　（収率７２
．５％）の８−（ｐ−クロロベンゾイルチオ）−１，２
，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−３
，６（ｅ）　、　１１　（ａＬ−トリメチル−３−ベン
ズアゾシンを得。

ＩＲ−１，）ｒｍｘ　（：ｍ　　、１６７５（Ｃ＝０）
Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ：　０．８７　（３Ｈ，ｄ
、ＣＨ−ＣＨ３）；１．３９　（３、Ｉ（、ｓ、Ｃ、Ｃ
Ｈ３）　；　２−４２　（３Ｈ，ｓ。

＝　Ｎ　−ＣＨ３）　；　７．１．８−７．６０　（５
Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ。

Ｈ）　：　７．８９−８．１２　（２Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ
、Ｈ）フマレート融点　１６５−６°Ｃ（分解）元素分析（Ｃ２２Ｈ２４ＮＯ８Ｃｔ−Ｃ４Ｈ４０４）尚
、化合物Ｉの硫酸塩を原料として用いても、全く同様に
目的化合物を得た。

実施例３．　（Ｒ＝　ｐ−メトキシフェニルの化合物■
）化合物Ｉの１０７、クロルスルホン酸２０艷、水素化
アルミニウムリチウム１５グ、ｐ−メトキシベンゾイル
クロリド１００グを用いて、実施例１と同様に反応し単
離して、１２．８２（収率７２係）の１．２，３，４，
５．６−へキサヒドロ−２，６−メタノ−８−（ｐ−メ
トキシベンゾイルチオ）　−３，６（ｅ）　、　１１　
（ａ）　−）ジメチル−３−ベンズアゾシンを得。外観
は無色油状。

１　Ｒ１，）□８　ｃｍ　　、１６６０　（Ｃ＝　Ｏ）
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．８６　（３Ｈ，ｄ、Ｃ
Ｈ−ＣＨ３）；１．４０　（３Ｈ，ｓ、Ｃ−ＣＨ３’）
　；”’２．４５　（３Ｈ，”ｓ、Ｎ−ＣＨ３）　；　
３．８８　（３Ｈ，ｓ、０ＣＨ３）　　：　７．．１０
−７．４０　　（３Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ、Ｈ）　　；　　
７．４６　　（４Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ、Ｈ）フマレート融点　２０１〜２°Ｃ元素分析（Ｃ２３Ｈ２□Ｎ０２Ｓ−Ｃ４Ｈ４０４）実施
例４．（Ｒ−メチルの化合物■）化合物Ｉの１０１、クロルスルホン酸２０ｍ１゜水素化
ホウ素ナトリウム１５グ及び無水塩化アルミニウム２７
、アセチルプロミド６０グを用い、実施例１と同様に反
応し単離して、９．４９　（収率７０チ）の８−アセチ
ルチオ−１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ−２，
６−メタノ−３，６（ｅ）　、　１１　（ａ）　−）ジ
メチル−３−ベンズアゾシンを得。無色油状。

■Ｒ１／）　Ｈ）き’ｌ−”＝１７１０（Ｃ＝Ｏ）Ｎ　
Ｍ　Ｒ’（ＣＤＣ／、３）δ　：　０．８４　（３Ｈ，
ｄ、ＣＨ−ＣＨ３）；１．３７．（３Ｈ，ｓ、Ｃ−ＣＨ
５）　；　２．４１　（６Ｈ，ｓ。

ＣＯＣＨ３，Ｎ　−ＣＨ３）　；　７；’１０’−７，
３０（３Ｈ，ｍ。

ａｒｏｍ　、　　Ｈ）沸点　１３’Ｏ−５°ｃ　（ｏ、ｓ、　ｍｍ／　Ｈｔ　
）元素分析（Ｃ１７Ｈ２３ＮＯ８）尚、化合物Ｉの酢酸塩を原料として用いても１、　全く
同様に目的化合物を得た。

実施例５．　（Ｒ＝　ｔ−ブチルの化合物■）化合物Ｉ
の１０１、クロルスルホン酸２０ｍｇ％水素化アルミニ
ウムリチウム１５７、ピバロイルクロリド８９ｆｔを用
い、実施例１と同様に反応し単離して、１０．５９　（
収率６７％）の１，２，３，４．’５゜６−ヘキサヒド
ロ−２，６−メタノ−３，６（ｅ）　、　１　’１（ａ
）−トリメチル−８−ピバロイルチオ−３−ベンズアゾ
シンを得。無色油状。

ＩＲＩ、）ｍａｘｃｍ　　、１６９５（Ｃ＝０）Ｎ　Ｍ
’Ｒ（ＣＤＣＡ３）δ：　０．８６　（３Ｈ，ｄ、ＣＨ
−ＣＨ３）；１．３３　（９Ｈ，ｓ、Ｃ（ＣＨ３）５）
　：　１．３８　（’３　Ｈ２ｓ。

Ｃ−ＣＨ５）　；　２．４２　（３Ｈ，ｓ、Ｎ−ＣＨ５
）；　７．０８−７．２８　（３Ｈ，ｍ、ａｒｏｍ、　
Ｈ）フマレート融点　１８２−５℃

Claims

【特許請求の範囲】サビドロー２，６−メタノ−３，６（ｅ）　、　１１　
（ａ）　＝　）ジメチル−３−ベンズアゾシン又はその
塩にクロルスルホン酸を作用させる工程と、該工程で得
た生成物を還元剤の存在下に加熱反応させる工程と、そ
の後その反応液に一般式Ｒｃｏｘ　（Ｒはアルキル基、
置換基をもつフェニル基、又は異項環基を、Ｘはハロゲ
ンを示す）なるハロゲン化アシルを作用させる工程とか
ら成ることを特徴とする、一般式８−アシルチオ−１，：ｌｌ、３，４，５．６−へキサ
ヒドロ−２，６−メタノ−３，６（ｅ）　、　１１　（
ａ）　＝　トリメチル−３−ベンズアゾシンの製造法。（２）還元剤が、水素化アルミニウムリチウム、水素化
アルミニウムマグネシウム等の鉛金属水素化物、又はこ
れら′とこれらの還元力を強化する無水塩化アルミニウ
ム、塩化マグネシウム等の添加物の組合せである、特許
請求の範囲第１項に記載の、３−ベンズアゾシン誘導体
（Ｉｔ）の製造法。サビドロー２，６−メタノ−３，６（ｅ）　、　１１　
（ａ）−トリメチル−３−ベンズアゾシン又はその塩に
クロルスルホン酸を作用する工程、次で還元剤と反応さ
せる工程、及び続いてノ・ロゲン化アシルを作用する工
程を、夫々中間体を単離することなく、実質ワンポット
の反応で式％式％ −ペンズアゾシンを得る、特許請求の範囲第１項又は第
２項に記載の、３−ベンズアゾシン誘導体（ｎ）の製造
法。