JPS60100526A - 器官または病理用の特異的緩和剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、核磁気共鳴による医療用イメージのコントラ
ストを改善するのに使うことのできる、器官または病理
に特異的な緩和剤に関する。

核磁気共鳴（Ｎ．Ｍ．Ｒ．）吸収スペクＩ・ル法ば１９
４６年にＢＩｏｃｈ＆Ｐｕｒｃｃｌｌによって開発され
、以来、該方法は物理、有１道化学および生物化学の分
野において、試験管内での分子の化学構造および分子基
の化学構造を研究するために、広く利用されている。Ｎ
ＭＲの原理は、いくつかの原子の核を共鳴させるための
磁場とラジオ周波数波の組合せを使用することにある。

最も興味ある原子の１つは水素であり、これは殆どの生
物組織（軟組織の７５〜８０％）を構成する水中に存在
する。水素はここ２年程に亘り医学分野におりるＮ．Ｍ
．Ｒ’．技術の利用を可能とし７、該分野におけるＮ．
Ｍ．Ｒ．による像形成は著しい進刀，がみられる。プロ
トンの分布像は核の共＋！！’Ｓに件一，て発せられる
シグナルから得られ、コンビｊ〜−りの復興は人体の真
直、前頭並びに横断面の表示を可能とする。

共１！にＳ周波数の分析並びに核の特性パラメータの分
析はＮ、Ｍ、Ｒ，吸収スペクトル法により達成される。

該分析はラジオ周波数波により励起された核のパルス応
答を観察することである。核はその環境に依存する時間
定数に応して初めの平衡状態に戻る。該定数は緩和時間
と呼ばれる。

スピン格子と呼ばれる緩和時間Ｔ１は環境磁場（隣接電
子および核によって変更される）において観察される核
の挙動を特徴付りる。緩和時間Ｔ２（スピンーノ、ピン
）は、観察する核を包含する分子結合の特徴である。そ
の変化は隣接様に関する観察すべき核の微小運動を表す
。

測定し得るもう一つのパラメータは、媒体中のプロトン
密度ρである。第１近似で、これは試料中に含まれる自
由水の鼠を表す。従ゲ乙組織中の水の■並びに水分子の
相対的移動度は、病理学上の状態においてみられる測定
パラメータの変化を誘起し、またパラメータの変化は環
境媒質を変化させる元素の導入によっても生ずる。

実際に、Ｎ、Ｍ、Ｒ，による像は前記パラメータρ、Ｔ
、、１”２もしくばこれらの組合せの分布を表す。与え
られた組織とこれにｌＡ接する組織との間のコントラス
トは、多かれ少な力＝、ｈｉｌｌ＜Ｈが水または可動プ
ロトンを含み、また緩和時間が異る限り重要である。ま
た、前記パラメータの１またはそれ以上を変化させるこ
とによりコン１−ラストを変えることができる。経験に
よれば、緩和時間を変えて、イメージのコントラストを
改善することが著しく興味あることである。かくして、
プロトン密度（実際には水および脂肪の密度）は個個の
器官の間で殆ど変化せず、しばしば正常な組織と病理組
織との間でも変化しない。しかしながら、緩和特性は、
より一層価値のある多数のファクターに依存している（
分子の微視的運動、化学的交換、常磁性障害など）。少
なくとも相月的に、最終的な像を得るための種々のパラ
メータを選択する技術的可能性（Ｔ２の機能を有利にづ
−るスピンエコーまたはＴＩの局所的測定を可能にする
ＩＩＩ化の反転−回復実験）はこの方法の重要性を示し
２ている。最も顕著な例は正常な脳または病気にかかっ
た脳の像におりる白色物質と灰色物質との間のコントラ
ストに関る実験である。

自然現象の重要性にもかかわらず、コンＩ・ラストはい
まだ不十分であり、特に同一組織内の健全な組織と罹患
組織との間の識別もしくは尿路、胆管その他の解剖学的
区分を明らかにするためには不十分である。器官に、特
に常磁性化合物などの磁場を調整する元素を導入して、
既に器官中に存在する核の緩和時間を、電子磁気モーメ
ントによる摂動と関連した成分を核の緩和に加えること
により摂動するように、人工的にコン１−ラストを増強
することも試みられていた。

この種のコントラスト増強剤の使用は、特に＋３ｒａｓ
ｃｈ、Ｒｕｎ５ｅ等により、Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、１４
７−３．７７３−７９１．１９８３に開示されている。

これらのコン１−ラスト増強剤は遷移金属またはガドリ
ニウムの塩、ニトロオキシド基、またはクロムのエチレ
ンジアミンテトラ酢酸であり得る。

しかしながら、このようなコントラスト増強剤は満足な
ものではない。というのは、比較的人里の生成物を器官
内に導入し、被検器官におい請求める効果を達成しなけ
ればならなかったからである。従って、多くの増強剤は
使用不可能である。

即ち、これらによっては非毒性投与■でＮ、Ｍ、Ｉｌ、
シグナルに大きな改良をもたらすことができないからで
ある。

本発明は、上記のような諸欠点を示すことなしに、Ｎ’
、Ｍ、Ｒ，による医療用イメージにおりるコントラスト
を改善し得る新規な緩和剤に関する。

本発明による、Ｎ、Ｍ、Ｒ，による医療イメージのコン
トラストを改善するために使用し得る緩和剤は、生物学
的に活性なりガンＩ・または器官もしくは疾患に特異的
な生物学的に活性な分子とカップリングしたりガントを
含み、原子番号２１〜２９．４２および４４を有する遷
移金１，１５およびランタニド系列からなる群から選ば
れる常す〉り性元素の錯体を含み、前記リガンドが以下
に示すようなリガンド群から選ばれるものであることに
特徴を有する。

（ｉ）一般式（Ｉ）： 〔ごこでＲ５およびｒ＜、’は同一または異っており、
Ｃ１１ｚ（Ｃ１ｌｚ）ｔＮｌｌ□（ただしｌは１〜７の
範囲の数である）、ＣＩｌ□−ＰＯ３１１ｉ、アミノ酸
残基、式−ＲｚＣ００ＩＩ（ただしＲ２は炭素原子数１
−１８のアルキレンまたはアルケニレン基である）、一
般式： （ここでＲ３−Ｒ１は同一または異っており、０１〜Ｃ
１ｌアルキＪし、Ｈ，５Ｈ１０■、Ｃ００１ン６、ただ
しＲ８は水素原子または生物学」二許される金属である
、アミノ酸残基、ＣＩ＋２１１＋１３１１７、ただしＲ
４およびＲ８゜は同一または異っており、Ｈ，Ｃ，〜Ｃ
４アルキル基を表す）で表される基であり、ｍは０〜４
の数である〕 で示されるアミド； （ｉｉ）一般式（Ｉ＋）： 〔ここでＸ、、Ｘ、およびＸ、は同一または異るもので
あっＣよく、炭素原子数２〜４のアルキレン基を表わし
、Ｃ５〜Ｃ，アルキル、Ｃ００Ｒｓ（Ｒ，ば上記の通り
である）、０１１．ＳＨ、アミノ酸残基、ＣＩｌｇＰＯ
，ｌｌｌ□、（ここでＲ７およびＲＩ６ば上記定義通り
である）からなる群から選ばれる少なくとも１種の基で
置換されていてもよく、ＲおよびＲ′は同一または異っ
ており、水素、メチルまたはエチル基であり、もしくは
またＲ、！＝１？’とが一緒に炭素原子数２〜４のアル
キレン基を形成することができ、このアルニドレン凸は
Ｃ１〜ｃｏアルキルＣＯＯＲｓ（Ｒｎは」二記の通りで
ある）、’ＯＨ、ＳＨ、アミノ酸残基、ＣＩｌ□ＰＯ．
ｌ＋□、（ここでＲ，およびＲ１。は上記定義通りであ
る）、からなる群から選ばれる少なくとも１種の尤によ
って置換されていてもよい〕 で示されるテトラ−アザ化合物； （ｉｉｉ）一般式（■）： 〔ここでＸ，は炭素原子数２〜４の゛１ルキレン基を表
し、Ｃ，〜Ｃ，アルキル、Ｃ（ｊｏｌｔｓ（Ｒｎば前記
定義通りである）、ＯＨ、ＳＨ、アミノ酸残基、ＣｈＰ
Ｏ：＋Ｉｂ、 （ここで１５．およびｌン、。は」１記の通りである）
からなる群から選ばれる少なくとも１種の基で置換され
ていてもよく、Ｙ、およびＹ２は同一または異っており
、１−エタニルー２−イリデン、１−プロパニル−３−
イリデンおよびｌ−ブタニル−４−イリデンからなる群
から選ばれる１種の３価の基を表し、これらは０１〜Ｃ
Ｂアルキル、（：００Ｒｓ（Ｒａは上記の通りである）
、０１−１、ＳＩ（、アミノ酸残括、ＣＩｌ□ｒ’ｏｓ
ｌｌｚ、（ここでＲｖおよびＲ７゜は十、記定義通りで
ある）からなる群から選ばれる少なくともＬｍの基で−
または異っており、水素、メチルまたはニーＪ−ル基を
表し、あるいはまたＲと１ｚ′とは−・祐に炭素原子数
２〜４のアルキレン基を形成し、これはＣ５〜Ｃ８アル
キル、Ｃ００１輸（Ｒｎは前記定義通りである）、Ｏｌ
ｌ、Ｓｌｌ、アミノ酸残基、ＣＩｂＰＯ３１１ｚ、 （ここでＲ７およびＲＩＯは上記定義通りである）から
なる群から選ばれる少なくともＬ種の茫によつて置換さ
れていてもよい〕 で示されるテトラ−アゾ化合物； （ｉｖ）一般式（ＩＶ）： 〔ここでＲ＋ｒ〜ｌ？＋ｅは同一または異ゲζおり、Ｉ
ＬＣＩ〜Ｃ４アルキル、０２〜Ｃ４アルケニル、Ｃｌｌ
０ＩＩ−Ｒｑ（１１ｑは前記定義通りである）、（Ｃ１
ｌｚ）ｎｃＯＯ１ｌ＋＋、（Ｃ１ｌｚ）ｎ−Ｏｉｌ、（
Ｃｌｌｚ）ｎＳｌｌ、（ここでＲ１およびＲ１１＋は上
記定義通りである）からなる群から選ばれる１種の拮で
あり、１７１９を有するポリフィリン； （Ｖ）次式（■）： で示されるミオイノシ１−−ルヘキサ燐酸；（ｖｉ）一
般式： 〔ただし、Ｒｚ３およびＲ２Ｓば同一または異っており
、Ｃ１１２−Ｃ００Ｉン５（Ｒｅは」二記の通りである
）またはＣ１１２０１１を表し、ＸはＯまたばＳであり
、Ｒ２４番；１：１１またはＣＯＯＲｎ（Ｒｎは上記の
通りである）であり、ｐは１〜６の範囲内の数である〕
で示される銹曽体； （ｖｉｉ）一般式（■）： 〔こごで、Ｒ２いＲｚ７および１７２Ｉ］は同一または
異ッテおり、Ｃ１〜Ｃ４−ｊ’／ｌ／キル、（Ｃｌｌｚ
）Ｑ−ＣＯＯＩｌｅ（Ｉｉ□は１記定義通りである）、
（Ｃ１ｌ□）ｑｏｌｌ、（Ｃ１１□）ｑｌ’０：＋ｌｌ
□、 （ここでｑば１〜１８の範囲内の故であり、Ｒ７および
ＲＩｏは前記定義通りである）からなるｌＩＹから選ば
れる１種の基である〕 を有するボスフィン； （ｖｉｉｉ）一般式： 〔ここでｒは１〜４の範囲内の数であり、Ｓは０〜２の
範囲内の数であり、ＲＺＱおよびｒ＜、、ＬＪ水素もし
くはＲ２，とＲ３０とは一緒にＣａを表ずが、ＳがＯま
たばｌであり、リカンＩが生物学的に活性な分子とカッ
プリングしておらず、Ｒ２９とＲ３゜とがＩ］でないこ
とを条件とする〕で示されるポリカルボキシリックアミ
ノ酸；（ｉｘ）フェニル核上でＣ０〜Ｃ４アルキル丞で
置換されていてもよいフェニルカルバモイル−メチルイ
ミノジアセテート； （ｘ）プレオマイシン； （ｘｉ）有機１１（化剤とカンブリングしたブレオマイ
シン； （ｘｉｉ）一般式（ＩＸ）： 〔こごで（Ｉおよびり、は同一または異っており、０〜
２の範囲の数であり、Ｒ３□およびＲ３□は同一または
異−２′ζおり、水素、（Ｃ１１□）ｎ−Ｃ，０（Ｉｎ
ｓ（Ｒａは上記の通りである）、（Ｃ１ｌｚ）ｎｓＩＩ
、（Ｃａ１１２）ｎｕｌｌ、（ここでＲ７およびＲＩｏ
は上記の通りであり、ｎは１〜４の範囲内の数である）
を小しまノこはＲ３１とＲ３□とは一緒に−ＣＩｌ□−
Ｃ１１□０（Ｃ１１□−ＣｌｈＯ）ｔ３Ｃｌｌ□−［’
、ｌ＋２−（Ｌ：＋は０〜２の範囲内の数である）を形
成する］で示され−る多環式ジアザ化合物であって、該
ジアザ化合物の異る炭素原子が、（Ｃ１１□）ｎ−Ｃ０
０ＩＩ□、＜Ｃ１１ｚ）ｎｓｌ＋、（Ｃ１ｌｚ）ｎＯｌ
ｌ、（ただし、Ｒｅ、Ｒ９、Ｒ，。は上記の通りであり
、ｎも上記の通りである）からなる１１”ｒからｉ！ｔ
、１４＃１、る少なくとも１つの洪で置換されていても
、１、い；（ｘｉｉｉ）次式（Ｘ）： で示されるエンテロバクチン； （ｘｉｖ）次式（Ｘｌｌ Ｎｒｒ（禮 で示されるエンテロバクチンのカルポジクリック同族体
； （ｘｖ）次式（Ｘｌｌ）： を有するカルボシフリンク１体； （ｘｖｉ）一般式（Ｘｌｌ）： 〔ここでＲ３３は水素、メチル基または−ＣＩｌ□〜Ｃ
ａ１ｌｔ０ＣＩＩ□Ｃ００Ｉ＋を表す〕で示されるシロ
キサン。

ランタニド系列において、以下の元素が、即ちセリウム
、プラセオジム、ネオジミウム、プロメジウム、サマリ
ウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ディ
スプロシウム、ホルミウム、エルビウムおよびツリウム
が常磁性であることを指摘する。

本発明によれば、ガドリニウム、ディスプロシウム、ホ
ルミウム、ツリウム、テルビウムおよびサマリウムから
なる群から選ばれるものが常磁性ランタニドとして好ま
しいものである。これらの中で特に好ましいのはガドリ
ニウムである。

本発明による緩和剤は、特にランタニドまたは遷移金属
で構成される常磁性元素の存在により、Ｎ、Ｍ、Ｒ，像
のコントラストを改善できるという利点を有し、またリ
ガンドを適当に選ぶことにより被検器官に選択的に固定
され得るという利点をも有している。従って、注入薬剤
の量を人中に減じ、かつ毒性の危険性を減じることが可
能となる。かくし−ζ、本発明の緩和剤は、検査すべき
器官または疾患に特異的な、生物学的に活性なりガント
によって構成されるベクタ一部分を存し、該緩和剤はこ
のベクターによって検査すべき器官または領域に固定さ
れる。

一旦固定されると、該緩和剤は常磁性元素の存在に晶き
、Ｎ、Ｍ、Ｒ，像のコントラストを改善する。

常磁性ランタニド錯体の使用により、常磁性元素とベク
ター分子とを組合せたことに基き請求める結果を得るこ
とが可能となる。こうして、この場合においては、プロ
トンの緩和時間に対するランタニドの常磁性作用は、分
子もしくは生物学的に活性なりガントの存在によって帳
消しになるこトモないし、減少されることもない。同様
に、該生物学的に活性なリガンドばその性質を維持し、
被検器官または領域に対する選択的固定能は常磁性元素
の存在によって何等阻害されない。

本発明によれば、錯体のリガンドは検査すべき人体の器
官または領域の関数として選ばれ、それによって観測す
べき部分への該錯体の良好な固定が達成される。

前記生物学的に活性なりガントは異る置換基をもつこと
ができ、置換基の選択は特に該リガンドに検査すべき器
官もしくは患部に対する所定の特異性を付与することを
可能とする。

本発明によれば、特に、錯体のリガント′に所定の選択
性を、これに例えば以下に述べるような生物学的に活性
な分子をカップリングさせるごとによって与えることが
できる。該分子は、例えば抗原、抗体、単クローン性抗
体、細片およびΔＣ−細片の組合せ、薬品、受容体、ス
テロイド、アミノ酸、ペプチドおよび酵素からなる群か
ら選ばれる。単クローン性抗体を使用することが特に有
利である。使用できる単クローン性抗体は、Ｍｉｌｓｔ
ｅｉｎ＆ＫｏｈｌｅｒのＮａｔｕｒｅ、２５６、４９５
−４９７．１９７５に記載された方法に従って得ること
ができる。この方法は、本質的にイムノーゲンをマウス
もしくは他の適当な動物に注入する工程を含む。次いで
該マウスを殺し、肺臓からの細胞を骨髄細胞腫細胞と融
合させる。

こうして試験管内で再生する“バイプリドーマ”と呼ば
れる雑Ｍｉ細胞が得られる。ハイブリドーマの混光が選
ばれ、処理されて各クローンが単離され、その各々は抗
原に対し単一の抗体種を生成する。このようにして得ら
れる各特異的抗体は免疫性動物の特有なベータ細胞の生
成物であり、免疫性産生物質につき認識されている特異
的抗原サイトに応じて生成する。

リガンドに対する単クローン性抗体のカップリングは、
例えば酸、アミン、フェノール、ヒドロキシルまたはケ
トンなどの抗体の官能基、好ましくはアミンまたは酸基
を介して、公知のカップリング反応並びに試薬、例えば
カルボジイミド、グルタルアルデヒド、ベンジジン、混
合無水物、抗体の活性エステルおよびパラアミノフェニ
ル酢酸などを利用し゛Ｃ実施することができる。

この反応を実施するためには、リガンドは以下のような
反応の基をもつ必要がある。

１１ごＮ ０ これら反応性の基は公知の方法に従ってリガンドに与え
ることができる。

生物学的特異性はまた、アミノ酸残基、例えばアルキル
基から水素原子を除去することによりアミノ酸から誘導
されるラジカル、ＣＯＯＨ基からノヒドロキシルまたは
アミノ酸のＮ１−１．ｉの水素などのアミノ酸残基の基
を用いてリガンドに付与することも可能である。ここで
いうアミノ酸は、特に天然′ｒミノ酸例えばグリココー
ル、アラニン、フェニルアラニン、ロイシン、アスパラ
ギン、奢グルタミン、リジン、セリン、シスチン、およ
びチロシンなどである。

脳の像を得ようとする場合、もしくは脳の患部を調べよ
うとする場合、常磁性ランタニドのグルコネート、ジシ
トレートまたはポリシトレートあるいは常磁性ランタニ
ドとカルシウムのジエチレントリアミノペンタアセテー
トとによって構成される錯体を使用するごとができる。

グルコネートおよびジシトレートからなる錯体に対して
、リガンドは式（Ｖｌ）に相当し、そこでＲ２ｆｆおよ
びＲ２５は−Ｃｌｌｚ−ＣＯＯＩＩ、Ｘは０、Ｒ２４は
−ＣＯＯ１１およびシトレートの場合ｐ＝１である。ラ
ンタニド吉カルシウムのジエチレントリアミノペンタ−
１″セう−−１・の場合には、リガンドは一般式（■）
に相当し、そこでｒおよびＳは１である。これら錯体は
、常磁性ランタニドの塩または酸化物に対応する酸を作
用させることによって得ることもできる。

心臓の研究のためには、リガンドとして一般式（■）の
トリアルキルホスフィンを有する錯体を使用することが
できる。

腎臓の像を得ようとする場合には、常磁性ランタニドの
グルコネート、ジメルカプトザクシネートまたはチオマ
レエート、カルシウムおよび常磁性ランタニドのジエチ
レントリアミノペンタアセテートまたはランタニドのト
リエステルテトラアミノヘキサアセテ−１・で構成され
る錯体を使用することが有利である。同様に、これら錯
体ば対応する酸と常磁性ランタニドの塩または酸化物と
の反応によって得ることができる。

胆管の像を得たい場合、フェニル核上で置換されていて
もよい、常磁性ランタニドのフェニルカルバモイル−メ
チルイミノジアセテートによって構成される錯体を使用
することが便利である。

肝臓を検査する場合、常磁性ランタニドのフィテート、
例えば一般式（Ｖ）のランタニドのミオ−イノシト−ル
ヘー１−ザボスフェートを使用することができる。

腫瘍の研究並びに検出のためには、生物学的に活性なり
ガントがポルフィリンまたはプレオマイシンであるラン
タニドの錯体を使用することができる。

ポルフィリンまたはポルフィリンｇＲ＝体は以下のよう
な一最的構造を有している。

α−１β−１Ｔ−および／またはδ−位におりる置換に
よっていくつかの水溶性誘導体を得ることができる。

水溶性誘導体の例としては、スルボン化テ１−ラフェニ
ルボルフィリン、即ち一般式（ｖｌ）においてＲ１９、
Ｒ２いＲ２１およびＲ２゜が５Ｏ３１１を表わし、かつ
Ｒ１８、ＲＩｔ、ＲＩ３、Ｒ０４，１７１７、Ｒ１いＲ
Ｉ７およびＲＩ８が水素原子であるポルフィリンである
。

これらの水溶性誘導体の常磁性ランタニドとの錯化は、
高い腫瘍親和性を有する試薬をもたらす。

プレオマイシンは一層重要な分子であり、これらはラン
タニドと錯化でき、しかも患部に対する特異性を有して
いる。即ちこれらも腫瘍に対し親和性を有している。

プレオマイシンは常磁性ランタニドと直接ｊ（）化でき
るが、まずいくつかの錯体形成ザイｌ−を有する有機鉛
化剤、例えばアミノポリカルホン酸、例えばジエチレン
トリアミノペンタ酢酸、トリコニチレンテトラアミノヘ
キサ酢酸またはエステルジアミノテトラ酢酸などとプレ
オマイシンとをカップリングし、次いでプレオマイシン
とカップリングした錯化剤によって常磁性ランクニドを
錯化するごとによって緩和剤を得るごともできる。

プレオマイシンは以下のような構造式を有している。

ここで、Ｚは例えば以下のような！、（を表ず。

または 一般に、本発明の常磁性ランタニド錯体は無菌、非発熱
性溶液、例えば生物学的血清溶液として使用され、また
静脈内、を髄内もしくは１１腔内に注入される。注入■
は一般に低く、イＬ成物のｄｊ性に応じて選ばれ、毒性
を与えることなく二Ｊントラストの最適の改良を与える
。

かくして、ガドリニウＪ１シメルカプ！−ザクシネート
の場合には、注入■は体重２００＋：当たりガドリニウ
ム０．６μモルおよびジメルヵ１１−′リ−クシネート
１．８μモルに相当する。この徂は力薯−リニウムによ
る急性毒性作用が起こる量よりもずっと低く、急性毒性
作用を生ずる量は体重２００ｇにつきガドリニウム２９
．６μモル即ち５５ｍ１ｒＧｄ／ｋｇである。更に、注
入■は検査すべき器官上での錯体の固定化濃度および該
器官の大きさに応じて選ばれ、また当然毒性についても
考慮される。

生成物の注入後、検査すべき器官」二でのその固定化濃
度が最高（ｉｆｊに達するまで待つ必要がある。

この最高値は使用した国体の性質に応じて変えることが
でき、ガドリニウムフィテ−１・の場合には、腎臓上で
の該錯体の固定化濃度は約８０％であり、注入後５〜３
０分後に到達される。ガＦリニウムジメルカプトザクシ
ネートの場合、腎臓上での１５％という最高固定化量は
注入後２時間で達成される。

この最高固定濃度に達したら、公知の設備を用い、Ｎ、
Ｍ、Ｒ，による被検器官の像を得ることができる。

本発明の緩和剤の特異性は更に適当な形状に調節して改
善することができる。かくして、これらば水性溶液中に
：調温されたコロイドとしＣ使用することができ、その
結果コロイドの分散粒径分布に応じてリンパ腺系または
肝臓系に有利な様式で、これらを固定することができる
。かくして、コｉ、Ｉイド状に調整したランタニドのシ
トレート錯体ば、例えば約１０ｎｍの粒径を有し、ポリ
ビニルピロリドまたはゼラチンなどの安定化剤の存在下
で、懸濁液を皮下注入するごとにより、間接的リンパＸ
線造影法用のガレノス形状で使用することができる。

また、本発明のランタニド錯体をリポソームに含存させ
ることもでき、この場合、肝臓、リンパ節およびいくつ
かの組織に対し大きな親和（’ｌを有する緩和剤を得る
ことができる。これは公知の方法、例えばＬａｂｏＰｈ
ａｒｍａ−Ｐｒｏｂｌｅｍ（！ｓｅｌＴｅｃｂｎｉｑｕ
ｅｓ、Ｎｏ．２８１、１９７８、９０５−９０７ｉＰｒ
ｅｓｓｒＭａｄｉｃａｌｅ、］！］７！ｌ、８−２１、
１７４９−１．７５２およびＪｏ肛■＋１１Ｆｒａｎｃ
ａｉｓｄｅＢｉｏｐｂｙｓｉｑｕｅｅｔＭｃｄｅｃ．ｉ
ｎｓＮｕｃｌｅａｉｒｅ，Ｉ、１９７９、３、（１）、
ｐ３−１２に記載された方法によって実施できる。

以下の実施例は本発明を説明するための非限定例として
す、えられるものである。

実施例１ 本例はガトリニウムジメルカブ１〜ザクシネートの調製
およびＮ、Ｍ、Ｒ，による腎臓の像を得るためのめのそ
の利用に関する。

ジメルカプトコハク酸を、ソーダ数滴を加えである水に
？８ＮＴし、−力ｐ＋＋が２．５を越えないように注意
した。次いで、この溶液にガドリニウム溶液を加え、ジ
メルカプトコハク酸／Ｇｄ”モル比を３：１、Ｒ終溶液
中のジメルカプトコハク酸濃度を６ｍＭ／Ｉ！とじ、ガ
ドリニウム濃度を２ｍＭ／βとした。ｐＨを２．５に保
ち、生成物を４°Ｃ不活性雰囲気中で光が当たらないよ
うに保持した。

得られた生成物はブロードなプしｒｌ−ンピークをＩｊ
、え、これは緩和時間′「２に逆比例し、１ｍＭ／Ａの
？８液で４１Ｌｚのり畠を有していることがオンかった
（水中でのプロトンビークの幅は約１１１ｚである）。

こうし−ζ、ガドリニウムジメルカブトザクシネートの
作用は、１ｍＭ／ｌ！、溶液中で４．５ｆｉｚＯ幅を示
１−Ｇｄ３＋イオンの作用と実質的に同しごあることが
わかる。

得られた溶液０．２ｃｃを、体重２００ｇのラットに注
射した。これはガドリニウム投与量’０．ｆｉｐＭおよ
びジメルカプトコハク酸の、ｆｉｒｌ、８．＋１Ｍに相
当する。９０分後、ラットを殺し、その腎臓を取出した
。取出した腎臓をＢＲＵＫＣＲｌｎＰＩｉ（ｌ装置を用
いてＮ、Ｍ、Ｒ，で調べた。Ｚ方向における静何夕場勾
配の存在下でフーリエ変換によるそのＮ、Ｍ。

Ｒ，スペクトルは被検器官のＵｒ面の投影を与えた。

このような情況の下で、緩和時間′Ｉ゛１の変化がみら
れ、これは局部的に５０％に達し、全腎臓に対し、全体
としては１５％であった。更に、力１リニウムジメルカ
ブトザクシネートは２つの’ｒＹＰＡｌｉに対し３０％
固定されていることがわかった。

実施例２ 本例はガドリニウムフィテートの調製に関る。

フィチン酸の２０ｍＭ／ｊ！溶液を、ナトリウムフィテ
ート？容ン反をカチオン性樹月旨ＡＧ５０Ｘ８（粒径は
０．０３８ｍｉ（４００メソシュ〕未満）で処理するこ
とにより調製し、ｐＨ１，８の溶液を得た。塩化ガドリ
ニウム６水和物を蒸留水に溶かし、この溶液にＧｄ”対
フィチン酸モル比が１：６となるような量でフィチン酸
４添加した。次いで、ｐＨを４．８に調節し、この溶液
を希釈して、一般には３ｍＭ／β以下である所定濃度と
した。

この生成物は、濃度１ｍＭ／ρ溶液に対して１６１１ｚ
という、緩和時間′■゛２に反比例した水中でのブロー
ドなプロトンビークを与えることがわかった。

かくして、この錯体の作用はガドリニウムイオン（１耐
１／Ｉ！溶液で４．５１１ｚ）の作用よりも高い。

この生成物は肝臓の検査に使用され、８０％以上固定さ
れる。

ラントにガト“リニウムフィテ−１−０，００１７ｍＭ
を静脈注射した後、２０〜３０分維持し、ラットを殺し
、吊″剖し゛Ｃ肝臓を取出した。シソ１−肝臓のＴｓの
試験管内での測定によれば、ガドリニウムイオン１−の
注射によりＩ’ｓが約１７％減少することがわかった。

実施例３ 本例はカルシウムおよびガドリニウムのジエチレントリ
アミノペンタアセテートの調製に関連する。２．５ｇの
Ｇｄ２Ｏ３および５ｇのジエチレントリアミノペンタ酢
酸を水６０ｍ１に：ＭＷ％させた。この懸濁液を約５０
°Ｃにて約４８時間１１Ｗ件した。ジエチレントリアミ
ノペンタ酢酸が酸化ガドリニウムを徐々に溶解した。希
釈してｌＯＯｍ１．とじ、アセトンを加えて形成された
ガドリニウム錯体を沈澱させた。吸湿しないように濾過
を行い、塩化カルシウムを含むデシケータ中で真空乾燥
した。

かくして得た沈澱を再び蒸留水に溶かし、炭酸カルシウ
ムを懸濁させて攪拌しつつ２４時間乙こ亘り熱処理（約
８０℃）した。過剰の炭酸カルシウムを濾別し、ガドリ
ニウムとカルシウムとのジエチレントリアミノペンタア
セテ−Ｉ−複塩を過剰のアセトンにより沈澱させ、次い
で沈澱を真空乾燥した。

１グル一プ５匹の雄マウスからなる６グループおよび１
グル一プ５匹の雌マウスからなる６グル−ブについて、
この生成物の１、Ｄ、。の測定を行った。以下の結果が
得られた。

ＬＤ、。＝９００±８２．７＋■／ｋｇ（雄マウス）［
５Ｄ５゜−１１５８±９２．３■／ｋｇ（雌マウス）Ｌ
ｏ、−＋７９■／ｋｇ この結果は１．、Ｏｒ、ｏ］、６５ｍＭ／ｋｇに相当す
る。

この複塩は水に熔り、ｐＨは６．８である。

得られた生成物はＩＩＩＩＭ／ｌ溶液中で３．４１１ｚ
という、緩和時間′１゛２に反比例した、水中でのブロ
ードなプロトンピークを示した。

この生成物は腎臓、脳などの器官の潅注異常を調べるた
めに使用することができる。

実施例４ 本例はマクｌ」シクリソクアミンガドリニウム錯体の調
製に関する。等モル星のＧｄＣＩＪ（！：Ｃｙｃｌａｍ
”即ちｌ、４．８−テトラアザシクロデカンによって構
成されるマクロシフリックアミンとを別々にメタノール
中に溶解した。メタノール中に溶かした２耐１の無水Ｇ
ｄＣ１，を、これもメタノール中に溶かした２ｍＭのＣ
ｙｃｌａｍと混合し、攪拌し、約３時間せ、沈澱を真空
乾燥した。５〜０．２１１の範囲の溶液につき緩和時間
′ｒ１を測定したが、水と比較して１／２０〜１／４に
減少した。

実施例５ ゛本例はりフェレンス１９．９として市販され°Ｃいる
単クローン性抗体でラベルしたガドリニウム錯体の調製
に関する。この単クローン性抗体はヒト有色癌（ｈｕｍ
ａｎｃｏｌｏｒｅｃｔａｌｃａｕｃｅｒ）に９．Ｙ異的
であり、このものの合成は抗体のｌ’ａｌｌａ細片を使
用して行う。

２０■即ち２ＸＩＯ−７Ｍの抗体を、夏＋ｌＩ８のＪＥ
炭酸ナトリウム０．１Ｍ溶液中で、ジメチルスルホキシ
ドに溶かした無水ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミノペン
タアセテート）４０ＸＩＯ−’Ｍと力、プリングさせた
。ごれはモル比Ｄ’Ｉ’Ｉ）Ａ／抗体２０を意味する。

カンプリングは室温にて攪拌下で１５分で起こる。

ＤＴＰＡとカップリングした抗体はセファデックスＧ１
００力２ム（１２Ｘ２．５ｃｍ）上で濾過することによ
っ°ζ精製される。ＤＴＰＡとカップリングした抗体の
ｍは２８０ｎｍにおける光学密度を測定するごとによっ
て決定される。これらのカンプリング条件下では、ＤＴ
ＰＡ８分子が抗体１分子につきカップリングする、即ち
２ｘｌ０−７Ｍの抗体に対し°Ｃ１６Ｘ１０−７ＭのＤ
Ｔｌ）Ａがカップリングすることが知られている。

ＤＴＰＡとカンプリングした抗体とガドリニウムとの錯
化は以下のように起こる。藩留水中に溶かした。１６Ｘ
１．０−’Ｍの塩化ガドリニウムをＤＴＩＩＡとカンプ
リングした抗体を含む溶液に添加する。

従って、比がガドリニウム／ＤＴＰＡばｌである。

錯化は室温で１時間攪拌することにより生ずる。

Ｌ）ＴＰＡを介して形成されたガドリニウム−抗体錯体
はセファデックスＧ１００カラム（ＩＯ×１．５ｃ＋ｎ
）上で濾過するごとにより精製される。

ＤＴＰＡを介してのガドリニウム−抗体錯体が回収され
、２１１（＋＋＋Ｌ１１での光学密度を測定することに
より力用゛リニウ１１と錯化した抗体の量を決定した後
、４°Ｃで保存した。

かくして、ガドリニウム−ＤＴＩ）Ａ−抗体錯体が得ら
れ、その抗体濃度（２０１■／ｍ１ｌ）およびガドリニ
ウム濃度（１０’ＭｏｎＩりは既知である。この生成物
は水中でプロトンのブロードなピークを与え、Ｔ２即ち
緩和時間に反比例し、１ｍＭ／β溶液では幅は２．９１
１ｚである。

実施例６ 本例はりガントが次式で示されるものである、ガドリニ
ウムクリプテートの調製に関する。

０．５ｍＭのクリブチ−１−と０．５ｍＭの無水塩化ガ
ドリニウムとを無水メタノール６０ｍ／中に溶解した。

不活性雰囲気下での無水条件下で４時間煮沸還流した。

次いで、体積約４０ｍβとなるまで熔媒を蒸発させ、無
水エーテルで錯体を沈澱させた。

生成物を濾別し、真空乾燥しノこ。これらのガドリニウ
ム錯体はプロトンのピークをブロードにする。

これば緩和時間′１゛２に反比例し、１耐＋７ｅ濃度の
溶液に対して２．８１１ｚである。

実施例７ 本例はガドリニウムトリエチレンテトラアミノへキザア
セテートに関する。

等モル■の酸化ガドリニウムとトリエチレンテトラアミ
ノヘキサ酢酸とを水中で混合し、約９０℃にて溶解する
まで加熱を行う。次いで、冷却し、過剰のアセトンで錯
体の沈澱を行った。生成物を濾別し、真空乾燥した。こ
の生成物は１分子当たりガドリニウｌ、２原子を含み、
プロトンピークのブロード化を起ごず。この幅は緩和時
間の１゛２に反比例し、ｌ耐１／７！濃度の溶液に対し
８１１ｚである。

チル ９２３２０シャティロンヴイラガブリエル７８０００ヴ
エルサイユリューマダム１０手続補正書（方式） １．事件の表示昭和５９年特許願第１６９１７６号２、
発明の名称器官または病理用の特異的緩和剤３、補正を
する者 事件との関係出願人 氏へコミッサリアタレネルギー （名称アトミーク ４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１核磁気共鳴による医療用イメージのコントラスト
   を改善するのに使用することのできる緩和剤であって、
   生物学的に活性なりガントまたは器官もしくは患部に対
   し特異的な生物学的活性分子とカップリングしたリガン
   ドを有する、原子番号２１〜２９．４２および４４の遷
   移金属およびランクニド系列からなる群から選ばれた常
   磁性元素の錯体を含み、前記リガンドが以下に示すよう
   なりガントの群から選ばれることを特徴とする上記緩和
   剤； （ｉ）一般式（■）： （夏） 〔ここでＲ３およびＲ、ｌは同一または異っており、Ｃ
   ｌ１ｉ（Ｃ１ｌ□）Ｌ−Ｎｉｌ□（ただしｌは１〜７の
   数である）、ＣＩｌ□−ＰＯ＋ｌｌ□、アミノ酸残基、
   式−Ｒ，−ＣＯＯＩＩ（ただしＲ２は炭素原子数ｌ〜１
   ８のアルキレンまたはアルケニレン暴を表す）で表され
   る基、式： ％式％ 同一または異っており、炭素原子数１〜８のアルキル、
   Ｈ，ＳＨ，ＯＨ，Ｃ００Ｉン。、Ｒｓは水素または生物
   学上許容される金属を表す、アミノ酸残基、Ｃ１１２Ｐ
   Ｏ３１１□、 ただしＲ１およびＲＩＧは同一または異ゲζおり、■（
   または炭素原子数１〜４のアルキル基である、を表わす
   ）で示される基を表し、またｍは０〜４の数である〕 で示されるアミド； （ｉｉ）一般式（ＩＩ）： 〔ここでＸ＋、＋Ｘ２および島は同一または異ッテオリ
   、０１〜ｃ８アルキル、Ｃ０ＯＲ＋＋（１’？ｓは水素
   または生物学上杵される金属である）、ＯＨ，ＳＨ，ア
   ミノ酸残基、ＣＨ２ＰＯ３１１２、（ここでＲ７および
   ＲＩＧは水素または０１〜Ｃ４アルキルである）からな
   る群から選ばれる少なくとも１種の基によって置換され
   ていてもよい、炭素原子数２〜４のアル；１−レン基を
   表わし、ＲおよびＲ′は同一または異ゲζおり、水素、
   メチルまたはエチル基であり、もしくはまたＲとＲ′と
   が一緒に炭素原子数２〜４のアルキレン基を形成するこ
   ともでき、該アルキレン基は０１〜Ｃ８アルキル、Ｃ０
   ０Ｒｏ（Ｒａは水素原子または生物学上杵される金属を
   表す）、０Ｈ１ＳＨ、アミノｆｒｌ残基、ＣＩ＋２１１
   （１：ｌＩＩ２、＼Ｒ１゜＼２．。 （ただしＲ７およびＲ１゜は水素またばｃｌ〜Ｃ４アル
   キル裁である）からなる群から選ばれる少なくとも１種
   の基によって置換されていてもよい〕 で示されるテトラ−アザ化合物； （ｉｉｉ）一般式Ｃｌ１１）： Ｌ（ＩＩＩ） 〔ここでＸ、は炭素原子数２〜４のアルキレン哉を表わ
   し、これはＣ４〜Ｃ０アルキル、Ｃ００Ｉ？ａ（Ｒａは
   水素または生物学上杵される金属である）、ＯＨ，Ｓｌ
   ｌ、アミノ酸残基、Ｃ１ｈＰＯｉｌｌｚ、 （ここでＲ７およびＲＩＧは水素または０１〜Ｃ４アル
   キル基を表す）からなる群から選ばれる少なくとも１種
   の基で置換されていてもよく、Ｙ、およびＹ２は同一ま
   たは異っており、■−エタニル〜２−イリデン、■−プ
   し１バニルー３−イリデンおよび１−ブタニル−４−イ
   リデンからなる群から選ばれる１種の３価の基を表し、
   これはＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ００］ンｏ（Ｒｏは水素
   または生物学的に許される金＋、ｒＡである）、ＯＨ，
   ＳＨ，アミノ酸残基、ＣＩ＋□１３０３１１２、（ここ
   でＲ７およびＲ１゜は水素または０１〜Ｃ４アルキル基
   を表す）からなる群から選ばれる少なくとも１種の基で
   置換されていてもよい、またＲおよびＲ’は同一または
   異っており、水素、メチルまたはエチル基を表し、ある
   いはまたＲとＲ′とは一祐に炭素原子数２〜４のアルキ
   レン基を形成し、該アルキレン基はＣＩ〜ＣＢアルキル
   、ＣＯＯＲｎ（Ｒｎは水素原子または生物学的に許され
   る金属を表ず）、０Ｈ１ＳＨ、アミノ酸残も（、ＣＩ＋
   □１１０３１＋□、（ごこで１ン、およびＲｈｏは水素
   またはＣ０〜Ｃ４アルニ１−ル基である）からなる群か
   ら選ばれる少なくとも１種の基によって置換されていて
   もよい〕 で示されるテトラ−アゾ化合物； （ｉｖ）一般式（■）： 〔ここでＲ１１〜Ｒ１１＋は同一または異っており、Ｈ
   ，Ｃ，〜Ｃ４アルキル、０２〜Ｃ４アルケニル、Ｃｌｌ
   ０ＩＩＲｑ（ただしＲ７ば水素またばＣ。 〜Ｃ４アルキル基である）、（Ｃｌｌ□）ｎｃＯＯｌｌ
   ｑ、（Ｃ１ｌｚ）ｎＯｌｌ、（ＣＩｌｚ）ｎＳｌ＋、（
   ここでｎは１〜４の数であり、Ｒ１およびＲ１０は同一
   または異っており、水素またはｃＩ〜Ｃ４アルキル基で
   ある）からなる群から選ばれる１種の凸であり、Ｒ１７
   、Ｒ２いＲ２１および水素または生物学上杵される金属
   を表す）で示される基を表す〕 を有するポリフィリン； （ｖ）次式（■）： ０４Ｈ２ で示されるミンＪネイノシトールへキザ燐酸；（ｖｉ）
   −一般式： 〔ただし、ＲＺ３およびＲ２Ｓは同一・または異ってお
   り、ＣＩｌ□−ＧＯＯＲｌｌ（Ｒａは水素または生物学
   上杵される金属である）またはに１１□０１１を表し、
   ＸはＯまたばＳであり、ＲｚａはＨまたはＣ（Ｈｌｌｌ
   ｅ（Ｒｅは水素または生物学上杵される金属−〇ある）
   であり、ｐば１〜６の数である〕 で示される誘導体；＼ （ｖｉ）一般式（■）： 〔ここで、Ｒ２６、Ｒ２７および１２２ＯＬ’＝目ｉ、
   １Ｊ−３′Ｅノコ＆；ｌ：異っており、０１〜Ｃ４アル
   ニトル、（Ｃ１１□）ｑ−ＣＯＯＲｅ（Ｒｏは水素また
   は生物学」二許される金属である＞、（Ｃ１１□）ｑｏ
   ｌｌ、（ＣＩ＋２）ＱＰＯ３１１□、（ここでｑは１−
   １８の数であり、Ｒ９およびＲＩＯは前記定義通りであ
   る）からなる群から選ばれる１種の基である〕 で示されるボスフィン； （ｖｉｉ）一般式： 〔ここでｒは１〜４の数であり、ＳはＯ〜２の数であり
   、１？２．およびＲ１゜は水素原子もしくはＲ２９とＲ
   ３゜とが−祐にＣａを表ずが、ＳがＯまたは１であり、
   リガンドが生物学的に活性な分子とカップリングしてお
   らず、■？２．と１？、。とがＨでないことを条件とす
   る〕 で示されるポリカルボキシリンクアミノ酸；（ｉに）フ
   ェニル環において、Ｃ，−Ｃ４アルキル基で置換されて
   いてもよいフェニルカルバモイル−メチルイミノジアセ
   テート； （ｘ）プレオマイシン； （ｘｉ）有機錯化剤とカップリングしたプレオマイシン
   ； （ｘｉｉ）一般式（■）： 〔ここでｔｌおよびＣ２は同一または異っており、０〜
   ２の範囲の数であり、Ｒ３１およびＲ３ｚは同一または
   異っており、水素、（Ｃ１１□）ｎ−ＣＯＯＲａ（Ｒ＠
   は前記定義通りである）、（Ｃ１ｌｚ）ｎ５ｌｌ、（Ｃ
   Ｈｚ）ｎｕｌｌ１ （ここでＲ９およびＲ１゜は上記の通りであり、ｎばｌ
   〜４の範囲内の数である）を示しもしくはまたＲｓ＋と
   Ｒｌｚとは一緒に−ＣＩｌ□−Ｃ１１□−０−（ＣＩｌ
   □−Ｃ１１□−〇）ｔ、−ＣＩｌ□−Ｃ１ｌ□−（ただ
   しく、は０〜２の範囲内の数である）を形成する）で示
   される多環式ジアザ化合物であって、該ジアザ化合物の
   異る炭素原子が、（Ｃ１ｌｚ）ｎ−ＣＯＯＲａ、（ＣＩ
   ｌｚ）ｎＳｌｌ、（Ｃ１ｌｚ）ｎｕｌｌ、（ただし、Ｒ
   ｓ、Ｒｑ、Ｒｈｏは上記の通りであり、ｎも上記の通り
   である）からなる群から選ばれる１またはそれ以上の基
   で置換されていてもよい；（ｘｉｉｉ）次式（Ｘ）： で示されるエンテロバクチン； （ｘｉｖ）次式（ＸＩ） ＯＨ０Ｈ ＣＲ，−ＣＨ，−（Ｊｔ−Ｃｆ、。 籠 ＣｆＯ で示されるコーンテ１，１バクチンのカル）１ミシクＩ
   Ｊフク同族体； （ｘｖ）次式（Ｘｌｌ）： ＣＨ２ で示されるカルポジクリックＢＢｗ体；（ｘｖｉ）次式
   （Ｘｌｌｌ）？ 〔ただしＲ７，は水素、メチル基または−Ｃ１１□−ｃ
   ６ｎ、ｏｃｎ□−ＣＯＯＩＩを表す〕で示されるシクロ
   ザン。 （２）前記ランクニドがガドリニウム、ディスプロシウ
   ム、ホルミウム、ツリウム、テルビウムおよびザマリウ
   Ｊ１からなる群から選ばれることを特徴とする特許請求
   の範囲第（０項記載の緩和剤。 （３）前記常％ｉｊ’４：元素がガドリニウムであるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第（１１項記載の緩和剤
   。 （４）前記緩和剤が常磁性ランクニドのジメルカプトサ
   クシネートからなることを特徴とする特許請求の範囲第
   （１）項記載の腎臓検査用緩和剤。 （５）前記緩和剤が常磁性ランタニドのフイテート（ミ
   オ−イノシト−ルヘキサホスフ、ヱート）からなること
   を特徴とする特許請求の範囲第（夏）項記載の腎臓検査
   用緩和剤。 （６）前記緩和剤が常磁性ランタニドおよびカルシウム
   のジエチレントリアミノペンタアセテートからなること
   を特徴とする特許請求の範囲第（１）項記載の腎臓検査
   用緩和剤。 （７）前記緩和剤が常磁性ランタニドのグルコネート、
   ジシトレートおよびポリシトレートまたはカルシウムお
   よび常磁性ランタニドのジエチレントリアミノペンタア
   セテートからなることを特徴とする特許請求の範囲第（
   １）項記載の膜検査用緩和剤。 （８）前記緩和剤が常磁性ランクニドのグルコネートで
   構成されることを特徴とする特許請求の範囲第（１１項
   記載の腎臓検査用緩和剤。 （９）前記緩和剤が、フェニル核」二において０１〜Ｃ
   ４アルキルで置換されζいてもよい常磁性ランタニドの
   フェニルカルバモイル−メチルイミノジアセテートから
   構成されることを特徴とする特許検査用の４）ニ）請求
   の範囲第（１）項記載の緩和剤。 ００１前記リカン１が特定の患部に特異的な単クローン
   性抗体とカンプリングしζいることを特徴とする特ｉ′
   １品求の範囲第（１１項記載の緩和剤。 （１１）前記緩和剤がｉｉ’ｔクローン性抗体とカップ
   リングしているガドリニウｌ−のジエチレントリアミノ
   ペンタアセテート とする特許請求の範囲第（１０１項記載の病理特異的緩
   和剤。 （１２）前記有機リガンドが、アミノポリカルボン酸で
   構成される有機錯化剤とカップリングしたプレオマイシ
   ンで構成されることを特徴とする特許請求の範囲第（］
   ）項記載の病理特異的緩和剤。 （１３）前記アミノポリカルボン酸がジエチレンペンタ
   凸１酸、エチレンジアミノテｌーラ酢酸またはトリエチ
   レンデトラアミノ・＼キザ酢酸であることを特徴とする
   特許 （ｌ４）前記リカンｌがクリプテー１・であることを特
   徴とずる特６’ｌ’ｎｒｉ求の範囲第（１）項記載の緩
   和剤。 （ｌ５）前記リカンｌ・が１−リエチレンテ１・リアミ
   ノヘキサ酢酸である特許請求の範囲第（１）項記載の緩
   和剤。 （１６）前記常磁性元素の錯体が水性ｉ７；ｉ山中に゛
   認濁させたコロイド形状であることを′１，ヘ徴とずる
   月１成能またはリンパ系の検査用の１、旨′已、請求の
   １・Ｕ間第｛１｝項記載の緩和剤。 （１７）前記常磁性元素の錯体がリボソーＪ、中に包含
   されていることを特徴とずる特９′１請求の１・ｉ間第
   （１）項記載の緩和剤。 （１８）検査すべき患者の器官内に、！１１１許請求の
   範囲第（１）〜（３）項のいずれか１項に記載の緩和剤
   を導入し、核磁気共鳴により被検器官の像を形成するこ
   とを特徴とする核磁気共１１０により器官を検査するこ
   とからなる診断法。 （１９）前記被検器官が腎臓であり、前記緩和剤が常磁
   性ランクニドのジメチルカブ１・゛リクシ：ｊ’−−ｌ
   であることを特徴とする特許請求の範囲第（１８戸ｆ」
   記載の方法。 （２０）被検器官が腎臓であり、緩和剤が常磁性ランク
   ニドのフィテート（ミオーイノシトールヘキザボスフェ
   −１・）であることを特徴とする特許請求の範囲第（ｌ
   ８）項記載の方法。 （２０）被検器官が肝臓であり、緩和剤が常磁性ランタ
   ニドのフィテー１・（ミオ−イノシトールへキザボスフ
   ェ−１・）であることを特徴とする特許請求の範囲第（
   １８）項記載の方法。 （２ｌ）前記緩和剤がカルシウムおよび常磁性ランタニ
   ドのジ：［チレン１・リアミノペンタアセテートである
   特許請求の範囲第（ｌ８）項記載の方法。 （２２）前記緩和剤が常磁性ランタニドのグルコネート
   、ジシトレートまたはポリシトレートもしくはカルシウ
   ムおよび常磁性ランタニドのジエチレン１・リアミノペ
   ンタアセテートであることを特徴とする特許請求の範囲
   第（Ｉ８）項記載の方法。 （２３）前記被検器官が胆管であり、前記緩和剤がソエ
   ニル核十におい一〇０１〜Ｃ４アルキルで置換されてい
   てもよい常磁性ランタニドのフェニルカルバモイル−ソ
   チルアミノジアセテートであることを特ｉ牧とする特許
   請求の範囲第（１８）項記載の方法。