JPS60105672A - 胃抗分泌剤としてのチアトリアジンジオキサイド類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ヒスタミンＨ２−レセプターと拮抗的に作用する胃液分
壓抑制剤は、有効な抗潰瘍剤である。構造的にそういっ
た化合物は、典型的に３つの置換基または断片、すなわ
ちＡ−Ｂ−Ｃを持つ分子と見なされる。そ扛らの化合物
の人々は、独立的に抗分泌機能に影響し得る。／／　Ａ
　／／部分は、置換されるかまたは置換されていない、
芳香族基または複素環芳香族基であり、例えば、デュラ
ント（ｐｕｒａｎｔ　）等の米国特許第３．９５０．３
３３号、プライス（ｐｒｉｃｅ　）等の米国特許第４．
１２８．６５８号、およびベルギー特許第８６７、１０
６号（ダーウエントアブストラクト８４０６５Ａ／４７
　）に開示されたものが上けられる。

中央部すなわち“Ｂ“部分は、Ａと結合した、例えば前
記特許ならびにジョーンズ（Ｊｏｎｅｓ　）　：＃のヨ
ーロッパ特許第３６４０号（ダーウエントアブストラク
ト６１８２７Ｂ／３４）に開示されたＡ−ＣＨ２ＳＣＨ
２ＣＨ２−、ＡＯＣＨ２ＣＨ，ＣＨ。

ｔ＊ハＡ−（ｍ−フェニレン）−のような連結鎖であシ
うる。

残りの末端置換基“Ｃ“は構造的にＡお工びＢ両者と異
なっており、例えば、デュラント等およびプライス等の
前記米国特許ならびにベルギー特許第８７５．８４６号
（ダーウエントアブストラクト７９１１０Ｂ／４４）に
開示された、置換されたグアニジン、置換された１゜１
−ジアミノエチレン、または３，５−ジアミノ−１−ア
ルキルトリアゾールであり得る。

本発明は独特な“Ｃ“部分に関するものでありこのＣ部
分はこれら抗潰瘍剤エリ成る八−Ｂ分子断片と結合した
時に、独特な抗分泌活性を与える。これらの新物質つま
り構造“Ｃ″構成分子Ｈ１，２，４，６−チアド１ノア
ジン−１，１−ジオキサイド基類である。これらの基の
Ａ−Ｂ分子断片への結合にエリ、ｊ１冴な意味を持つ抗
分泌活性化合物が作られる。

本発明は、直鎖または環状連結基金片して置換されたフ
ェニルまたは板木頂部分と赤吉台するｌ、　２．４．６
−チ７トリアジンー１．１−ジオキサイド化合物に関す
る。

本発明の化合物は、以下の構造式において最適に示され
る。

？・ 但し、ｎは０または１．ｍは２から４まで、Ｘは酸素、
イオウまたはメチレンを示す。■は、フェニレンまたは
酸素、イオウまたは窒素から選択され７ｃ１つから３つ
のへテロ原子を宮む５−・筺たは６−員複素環であシ、
それに縮合したベンゼン＊’を所望により持ち得、アル
キル基が１つから８つの炭素原子を含むジ低級アルキル
アミノ低級アルキルまたはグアニジノで置換され得、薬
剤的に許容し得るぞルらの塩であり得る。

式１１Ｃおける■の実例は、例えば、フラン。

チオフラン、ビロール、オキサゾール、オキサジアゾー
ル、チアシアプール、チアゾール。

トリアゾール、ピラゾール、イミダゾール。

ピリジン、ピリミジン、ピラジン等の化合物およびそれ
らの縮合ベンゼン誘導体例えばペンシフニジ、ベンゾオ
キサゾール、ベンゾイミダゾール等である。

■の好適な変形体は、■がフラン、イミダゾール、チア
ゾール、オキサゾール、チオフェン、トリアゾール、チ
アジアゾール、オキサシアプールまたはベンゾフランで
ある。

本発明による化合物は、生理的に許ｄし得る塩を容易に
形成する。そういった塩は、無機酸例えば塩酸塩類、臭
化水素酸塩類、硫酸塩類、硝酸塩類、リン酸塩類などを
持つ塩を含む。有機酸の特に有用な塩は、脂肪族のモノ
−まｆｃはジ−カルボン酸またはスルホン酸を使って形
成される。そういった塩の例は、酢酸塩類、マレイン酸
塩類、フマル酸塩類。

酒石酸塩類、クエン酸塩類、安息香酸塩類。

琥珀酸塩類、メタンスルホン酸塩、およびイセチオン酸
塩類である。本化合物およびそれらの塩類は、水和物類
および溶媒和物もまた形成し得る。加えて基■における
窒素原子はまた、第４級塩類お工びＮ−酸化物類を形成
し得る。

本発明の化合物が、以下に示すエフソーイミノ構造を含
むチアトリアジン環における窒素原子についての互変異
性体を持つことが、当業者によってまた認識されるであ
ろう。

本化合物のそれぞれの互変構造体のすべては、本発明中
に含めるものである。上述のように、式Ｉにより表わさ
れた化合物（１、メビラミンのような抗ヒスタミン剤に
より防護されない、ヒスタミンのある作用に対する拮抗
剤として動物体内で薬理活性を持つことが発見された。

例えば、それら化付物ｔま、慢性瘍孔大の胃における胃
酸のヒスタミン刺激公爵全選択的に抑制することが発見
され、投与量は、静脈内接種においては２．５　ｍ９／
　ｋｇから２５０　ｍｙ／ｋｇ、経口投与では５ダ／ｋ
ｇから２５０　ｕｒ）７Ｋｇが有効であった。同様にそ
扛ら化合物の作用は、ヒスタミンＨ１拮抗剤によシ作）
４１全受けない他の、ｄｉ蛾におけるヒスタミンの影響
に対する拮抗作用により実証される。

上記組織の例は、単離モルモット右心房である。

使用された薬剤的キャリアーは、例えば個体でも液体で
もよい。個体キャリアーの典型例ば、ラクトース、白土
、スクロース、滑石。

ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアコ゛ム。

ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などである。

液体キャリアーの典型例は、シロップ、落花生油、オリ
ーブ油、水などがある。

広い範囲の薬剤型が使用され得る。従って、個体＋１７
リアーが使用される場合、調製剤は、錠剤化されあるい
は粉状または小球状で、硬いゼラチンカプセル中におさ
められ、またはトローチ形またはひし形状にさｎ得る。

個体キャリアーは広い範囲でその量を変えられるが好ま
しくは約１５ｍｇから約０．４ｍｇ−までが好適であろ
う。液体キャリアーが使用される場合、調製剤は、シロ
ップ剤、乳剤、柔かいゼラチンカプセル、アンプル剤の
ような無菌注射液−！たは水をきむか１だ含まない懸濁
液である。

薬剤組成物は所望の調製剤に適合する諸成分を混曾した
り、粒状にしたり、圧縮したりする方法、または溶解す
る従来の技術により調合される。

活性成分は、冑酸分泌活性を抑制するために有効な量が
組成物中に存在するであろう。

投与法は経口であっても注射であってもよい。

−日ごとの投与は、好１しくけ一回投与または多数回分
割投与で与えられる約ｌＩｎ９から約５００■の量の活
性成分を含み、最も好ましくは、約２０〜から約２００
りの量の活性成分を含む。

治療的に使用するために、本発明の薬理学的に活性金持
つ化合物は、単独として、または必須活性成分として、
基の形または薬剤的に適合し′ｒｃ１！１１２ヲ持つ付
加塩の形の上記化合物の少なくとも１つを含む薬剤組成
物として、薬剤キ゛１ツリアーとの連合により通常投与
ざノ１゜るであろう。ここで述べた刊加塩は、−］二記
したもの全音す。

他の薬理学的活性金持つ化合物は、ある場合において、
上記組成物中に含捷せ得る。例えばプロバンチリンの様
な抗コリン作用４す。

メビラミン、ビリベンザミン、クロロフエニラミンなど
の工うなＨ１抗ヒスタミン剤１　ｆｃはプロスタノイド
（ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓ　）と本発明化合物単独また
は複数と紹介することで１史用し得る。

本組成物ｔま所望の投与法、例えば、錠剤。

カプセル１′ｆ？ｃＩ′ｉ注射可能な溶液に適合する投
与単位型に好都合に作り上げられるであろう。

本発明の化合物は、以Ｆの反応図において示されるよう
に製造され得る。ここで望まれる反応物１−１：、本発
明の製造過程を工す鮮明に説明するために示される。

反応図Ａ 反応図１３ （Ｉａ） 反応図Ａに示されるように、米国特許第４、２８３．４
０８号に開示された方法によって製造されるスルファミ
ル−アミジン（ＩＩ）は、水素化ナトリウムの存在下で
フェニルシアン酸塩を使って濃縮され、式Ｉの化合物（
Ｉａ）を生ずる。

反応図Ｂにおいて、スルファミドとフルキルイミデート
の反応にニジ製造された硫化物■は、水素化ナトリウム
の存在下フェニルシアン　酸塩　を使って濃縮されチア
トリアジンジオキサイド（Ｖ）’に生ずる。メタクロロ
過安息香酸（Ｒ＝ｍ−ＣｌＰｈ　）の存在下でのチアト
リアジンジオキサイド帖の反応はチアトリアジンジオキ
サイドスルホキシドｔ％ｌ−生成し、それは次いで過剰
の妨害のある（　ｂｉｎｄｅｒｅｄ　）アミン塩基、例
えばトリエチルアミンのような第３級アミンで処理され
、とニル−チアトリアジンジオキサイド（■）を生ずる
。

又別に、チアトリアジンジオキサイド帖ヲ、ヨー化メチ
ルと反応させチアトリアジンジオキサイドスルホニウム
塩ｔｖｐを得る。次いでこ扛ヲ過剰の妨害のある塩基で
処理することによってビニルーチアトリアジンジ゛オへ
サイド■を生ずる。

ビニル−チアトリアジンジオキサイド幡と複素環化合物
−との反応で式Ｉの化合物（Ｉａ）’ｅ生ずる。

以下の実施例は、本発明がより完全に理解されるために
記述される。ただし、それらは本発明の限定的な意味を
持たない。別に示される以外、すべての温度は摂氏にニ
ジ表わされる。

実施例１ ３−アミノ−５−（−２［：（２−グアニジノ−４−チ
アゾリル）メチルチオツーエチル）　−１，２゜鉱物油
（６０％、　０．４０　ｔｔｔＬ　１０　ｍ　ｍｏｔ）
中水素化ナトリウムを窒素の存在下、乾性ジメチルホル
ムアミド（１０ｍｌ）および乾性テトラヒドロフラン（
４０ｍｌ）中Ｎ−スルファミル−３−４（２−グアニジ
ノ−４−チアゾリル）メチルチオ〕プロピオンアミジン
（３，３７ｍｌ／、１０　ｍ　ｍｏｌ　）　ノ溶液に加
工、ソの反応混合物２１７０℃１時間加熱した。この混
付物金冷却し乾性ＴＨＦ　（２０ｒａｌ　）中フェニル
シアン酸塩溶＋ｆｆ１（１，２ｍグ、　ｌ　Ｑ　ｍｍｏ
ｔ）が滴下さｔ″した。この混合物全６０℃１時間加熱
し、次いで鉱物油中６０％水素化ナトリウム（０，４０
ｍｇ、　１０ｍｍｏｔ）が加えられ、結果碍られた混付
物を６０℃１６時間かき混ぜた。この溶液全冷却し、ジ
エチルエーテルで希釈すると、ゴム状の沈澱を生じる。

溶媒を別の容器へ注ぎ移し、残渣を水で溶解した。

この水溶液を希塩酸で酸化し、口過し、５％メタノール
／クロロホルムで抽出した。次に水溶課金真空状態のも
とで除去した。残留個体金メタノールに溶解し、口過し
、塩を除去した。アルコール溶液を、少量に濃縮し、ジ
エチルエーテルで希釈し黄色粉末（４，３ｇ−ｍ　）が
生じた。この個体をアンモニアで飽和した２０％メタノ
ール／クロロホルムで溶離するシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーに、Ｌｔ）分析し、未反応出発物ｘを除去
し、次いで１％氷酢酸金含む２０％メタノール／クロロ
ホルムで溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により分析し、精製生成物（１，３ｚｍ）を得た。この
材料を、２０％メタノール／アセトニトリルで溶離する
シリカゲル上でのクロマトグラフィーによりさらに精製
し、酢酸お工びアセトニトリルとの溶媒和物としての個
体標題化付物０．６３　ｆ（ｍ−（ｍ、　ｐ、　１７５
−１９２℃）を得た。

以下に示す化合物は、水沫と相似の手法により製造され
る。

日本国特許第Ｊ　５７０２６６６３号（ダーウェントア
ブストラクト２２８９８Ｅ／ｌ　２　）に開示されるＮ
−スルファミル−３−（（２−ピリジル）メチルチオ〕
プロピオンアミジンから３−アミノ−５−（２，−（（
２−ピリジル）メチルチオ〕エチル）　１．２．４．６
−チ７トリアシンー１．１−ジオキサイド。

米国特許第４．２８３．４０８号（ダーウェントアブス
トラクト６５９６５　Ｃ／３８　）に開示さｎｂＮ−ｘ
ルフ７ミ／Ｌ、−５−（２−グアニジノ−４−チアゾリ
ル）ペンタノアミジン（バレロアミシン）から３−アミ
ノ−５−（４−（（２−グアニジノ−４−チアゾリル）
−メチルチオコブチル）−１，２，４，６−チアトリア
ジン−１，１−ジオキサイド。

日本国特許第Ｊ　５５１１５８７７号（ダーウエントア
ブストラクト７４４１５Ｃ／４２）に開示されたエチル
−３−［（５−ジメチルアミノメチル−２−フラニル）
メチルチオ）プロピオンイミデート（ｐｒｏｐｉｏｎｉ
ｍｉｄａｔｅ　）　ｆもって出発し、米国特許第４．２
８３．４０８号に開示された方法により製造されるＮ−
スルファミル−３−（（５−ジメチルアミノメチル−２
−フラニル）メチルチオ〕プロピオンアミジンからの３
−アミノ−５−（２−（（５−ジメチルアミノメチル−
２−フラニル）メチルチオ〕エチル）　−１，２，４，
６−チアトリアジン−１，１−ジオキサイド。

日本国特許第Ｊ　５５１１５８６０号（ダーウエントア
ブストラクト７４４０８Ｃ／４２）に開示されるエチル
−３−（（３−ジメチルアミノメチル）ベンジルチオ〕
プロピオンイミデートｔもって出発する米国特許第４，
２８３，４０８号に開示される方法に↓り製造さ＆＠、
Ｎ−スルファミル−３−（（３−ジメチルアミノメチル
）ベンジルチオ〕−プロピオンアミジンから、３−アミ
ノ−５−［２−（（３−ジメチルアミノメチル）ベンジ
ルチオ〕エチル）−１、２，４，６−チアトリアジン−
１，１−ジオキサイド。

実施例２ ３−アミノ−５−（２−（メチルチオ）エチル〕−１、
２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジオキサ窒素の
存在下、乾性テトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中Ｎ−ス
ルファミル−３−（メチルチオ）−プロピオンアミジン
（４，９ｆｍ　、　２５ｍ　ｍｏｌ　）の溶液へ、鉱物
油中６０％水素化ナトリウム（１，０５ｍ、　２５　ｍ
ｍｏＡ　）　ｋ加えた。

この混合物ｅま６０℃３０分加熱されそｎにつれ大量の
沈澱を形成した。この懸濁液へ乾性ＴＨＦ中フェニルシ
アン酸塩溶７ｆｉ　（３，０％Ｍ、２５　ｍｍｏ７　）
が滴下され均一な溶／＆を寿た。

３０分後、鉱物油中６０％水素化ナトリウム（１，０％
Ｉ７＋Ｌ、　２５　ｍ　ｍｏｔ）　’４１’追加して加
え、結果得られた溶液を５０℃２０時間加熱した。

反応混合物とジエチルエーテルで希釈し、沈澱を口過に
エリ染めた。この沈澱を水に溶解し、希塩酸で酸化し、
口過した。水溶ｆｊ、を３％メタノール／クロロホルム
で抽出し、真空下で水金除去した。残留物をアセトニト
リルで抽出し、口過し、その抽出・吻は、水分を除去さ
れ、粗製生成物（２，Ｏｙ戦）ケ得た。この材ｍ　’（
［’　、５−１０％メタノール／クロロホルムで溶離す
るシリカゲルでのクロマトグラフィーにより分析した。

適当な分画の濃縮により、生成物を結晶化した（１．４
＠ｚ乳）　＋ｎ、　ｐ。

２４３−２４６　℃。

実施例３ ：３−アミノー５−（２−（メチルスルフィニル）エチ
ル］　−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１−ジ
オキサイド 加熱メタノール（２０ｍｌ）中；３−アミノ−５−［２
−（メチルチオ）−エチル〕−１゜２．４．６−チアト
リアジン−１，１−ジオキサイド（１，２２９−机、　
５．５　ｍｍｏ、ｌ−）の溶液へ、クロロホルム（２０
ｎｔ　）中８０％純枠なメタクロロ過安息香酸（１，２
ｆＷｒＬ、　５．６　ｍ　ｍｏｔ）の溶液を滴下した。

生成物は添加の間に溶液から結晶化し、口過にニジ果め
、ジエチルエーテルで洗浄し、純粋な生成物（１，２７
ｇｍ。

ＩＩｌ、　ｐ、　１８０−１８２℃）を：Ｆ！４だ。

実施例４ ３−アミノ−５−（２−’（ジメチルスルホニウム）エ
チル）−１，２，４，６−チアトリアジン−１，１メタ
ノール（８ｍｌ）中３−アミノ−５−〔２−（メチルチ
オ）−エチル）−１，ｚ、４．６−チアトリアジン−１
，１−ジオキサイド（３３３ｍＦ、１．５ｍｍｏｔ）の
溶液へ過剰のヨウ化メチル（０，９ｍ１）１加えた。こ
の反応混付物金フラスコ中に密封し、室温で２日間かき
混ぜた。沈澱した生成物を口過により集め、メタノール
とエーテルで洗浄し、純粋な生成物（４６０Ｉｎ９．＋
ｎ、ｐ、２７６−２７８℃）を得た。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号３０７：
ＤＯ）　６６４０−４Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 の化汗物、又はその薬剤的（（許容し得る塩（ｎは、０
   または１．１ｎは２から４まで、Ｘは酸素、イオウまた
   はメチレン、■は、フェニレンまたは酸素、イオウまた
   は窒素から選択さｎた１−３ケのへテロ原子を含む５−
   または６−員複素環であシ、それに縮合したベンゼン環
   を持ち得、そのベンゼン環はアルキル基が１−８ケの炭
   素原子を含むジ低級アルキルアミノ低級？ルキル１ｆｃ
   ｕグアニジノで置換され得る。〕。 ２　［有］がフェニレン、フラン、チオフェン。 ビロール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾー
   ル、チγジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、イミ
   ダソール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはベン
   ゾフランであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   の化合物。 ３３−アミノ−５−（２−、Ｃ（２−グアニジノ−４−
   チアゾリル）−メチルチオ〕−エチル）−１，２，４，
   ６−チアトリアジン−１゜エージオキサイドであること
   を特徴とする特許請求の範囲第１項の化付物。 ４　胃酸を過剰に分泌する動物において、特許請求の範
   囲第１項の化合物の抗分泌的有効量を上記動物へ投与す
   ることにより構成されることを特徴とする、胃酸分泌抑
   制のための方法。 ５　胃酸を過剰に分泌する動物において、不活性キャリ
   アーおよび特許請求の範囲第１項の化合物の抗分泌的有
   効量により構成されることを特徴とする、胃酸分泌抑制
   のために有用な組成物。 ６　以下の構造式であることを特徴とする化合物。 ２ Ｈ（■） ７　以１の構造式であることを特徴とする化合物。 ２ ８　以下の構造式であることを特徴とする化合物。 ２ ’　Ｈ（Ｖｌ） ９　以下の構造式であることを特徴とする化付物。 ２