JPS60109576A - 新規なｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を有する化合物 - Google Patents
新規なｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を有する化合物Info
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- JPS60109576A JPS60109576A JP21508483A JP21508483A JPS60109576A JP S60109576 A JPS60109576 A JP S60109576A JP 21508483 A JP21508483 A JP 21508483A JP 21508483 A JP21508483 A JP 21508483A JP S60109576 A JPS60109576 A JP S60109576A
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、アミノ酸の１ミノ基の保護基として極めて優
れた機能を有する新規なｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基（以下、ｐＭＺ基と略称する）の導入試剤を
提供する。
れた機能を有する新規なｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル基（以下、ｐＭＺ基と略称する）の導入試剤を
提供する。
近年、医薬品、ペプチド合成分野の有用性が広く認めら
れ、安価な保護基導入試剤が強くめられている。特に後
刻容易に切断し易−ことめ−望ましい。
れ、安価な保護基導入試剤が強くめられている。特に後
刻容易に切断し易−ことめ−望ましい。
従来、公知のｔｃｒｔ−ブチル基導入試剤は後刻酸で、
またベンジルオキシカルボニル基導入試剤−よ水素添加
で切断できるのに対して、ｐＭＺ基は酸および水素添加
のいずれでもめる方法で自由に切断できる特徴を持ちな
がら、高価故に工業的には広く使用されるＫは至ってい
ない。
またベンジルオキシカルボニル基導入試剤−よ水素添加
で切断できるのに対して、ｐＭＺ基は酸および水素添加
のいずれでもめる方法で自由に切断できる特徴を持ちな
がら、高価故に工業的には広く使用されるＫは至ってい
ない。
ｐＭＺ基導入試剤には、例えば、ｐ−メトキシベンジル
−Ｎ−ヒドロキシピペリジンカルボナート（ケミカル−
アンド◆インダストリー （ｃｈｅｍ。
−Ｎ−ヒドロキシピペリジンカルボナート（ケミカル−
アンド◆インダストリー （ｃｈｅｍ。
＆ Ｉｎｄ、） １７２２巻、２頁（１９６６））、１
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルチオ）−５
，５−ジメチルピリミジン（特公昭５１−５３９０号）
、２−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボエルオキシ
イξ））−２−フェニル１セトニトリル（特公昭５７−
５６４４９号）などが知られている。しかしながら、こ
れらは安定性が悪かったり、製造原料が高価であったり
、製造時の反応率が低い等の問題があり必ずしも工業的
要望を充促しているとは言えない。
−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルチオ）−５
，５−ジメチルピリミジン（特公昭５１−５３９０号）
、２−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルボエルオキシ
イξ））−２−フェニル１セトニトリル（特公昭５７−
５６４４９号）などが知られている。しかしながら、こ
れらは安定性が悪かったり、製造原料が高価であったり
、製造時の反応率が低い等の問題があり必ずしも工業的
要望を充促しているとは言えない。
本発明者らは、これらの問題点のないより優れたｐＭＺ
基導入試剤をめ鋭意検討の結果、安価な工業原料として
入手の容易な塩化シアタルを出発原料とする本発明化合
物を見出すに至った。
基導入試剤をめ鋭意検討の結果、安価な工業原料として
入手の容易な塩化シアタルを出発原料とする本発明化合
物を見出すに至った。
すなわち、本発明は、２−（４−メトキシペン・ジルオ
キシカルボニルチオ） −４，６−シメトキシー １．
５．５−）リアジンである。これは、従来のｐＭＺ基導
入試剤に比較して非常に安価に製造できる。また化合物
自体は安定性が高く、ＰＭＺ導入試剤としては室温での
反応性が良く、シかも反応収率は良好で、かつ後刻の切
断は酸によっても水素添加によってもよく、いずれか希
望する方法が選択できる。また切断後の生成物の分離除
去は公知の単−操作釦よって容易に行なうことができる
。
キシカルボニルチオ） −４，６−シメトキシー １．
５．５−）リアジンである。これは、従来のｐＭＺ基導
入試剤に比較して非常に安価に製造できる。また化合物
自体は安定性が高く、ＰＭＺ導入試剤としては室温での
反応性が良く、シかも反応収率は良好で、かつ後刻の切
断は酸によっても水素添加によってもよく、いずれか希
望する方法が選択できる。また切断後の生成物の分離除
去は公知の単−操作釦よって容易に行なうことができる
。
本発明の化合物は、次の如く３工程を軽て容易に製造す
ることができる。
ることができる。
第１工程のメルカプト化は、安価な工業原料である塩化
シアヌルを過剰のメタノール中で、２〜３モル比炭酸水
素ナトリウムを用い、４０〜５５℃で３〜４時間反応を
行ないジメトキシ化した後、さらに水中で２〜３モル比
のＮａ５Ｈを用い、４０〜４５℃でメルカプト化する。
シアヌルを過剰のメタノール中で、２〜３モル比炭酸水
素ナトリウムを用い、４０〜５５℃で３〜４時間反応を
行ないジメトキシ化した後、さらに水中で２〜３モル比
のＮａ５Ｈを用い、４０〜４５℃でメルカプト化する。
次の第２工程は、第１工程で得た２−メルカプ） −４
，６−シメトキシー１，５．５− ）リアジンに対し２
〜２．５重量倍の水とＮａ ＯＨまたはＫＯＩ（を等モ
ル且使用し、固形状態の該メルカプトジメトキシトリア
ジンの無水アルカリ金属塩をあらかじめ調製しておき、
これを、ホスゲンを溶解した不活性溶媒溶液中に水冷下
で加え、４０℃以下、例えば室温で３０〜１２０分間撹
拌するととによってホスゲン化を行なう。
，６−シメトキシー１，５．５− ）リアジンに対し２
〜２．５重量倍の水とＮａ ＯＨまたはＫＯＩ（を等モ
ル且使用し、固形状態の該メルカプトジメトキシトリア
ジンの無水アルカリ金属塩をあらかじめ調製しておき、
これを、ホスゲンを溶解した不活性溶媒溶液中に水冷下
で加え、４０℃以下、例えば室温で３０〜１２０分間撹
拌するととによってホスゲン化を行なう。
反応終了後未反応のホスゲンは、例えば４０〜５０℃で
窒素ガスを吹き込むことによって除去し、次いで沈澱物
を濾過したＰ液を窒素などの不活性ガス中で減圧濃縮す
ると液状の４．６−シメトキシーｉ、５．５−トリアジ
ル−２−チオールクロロフォーメートが約９０〜９５％
の収率で得られる。
窒素ガスを吹き込むことによって除去し、次いで沈澱物
を濾過したＰ液を窒素などの不活性ガス中で減圧濃縮す
ると液状の４．６−シメトキシーｉ、５．５−トリアジ
ル−２−チオールクロロフォーメートが約９０〜９５％
の収率で得られる。
ホスゲン化に使用される不活性溶媒としては、例エバ、
石油エーテル、ベンゼン、トルエン、塩、化メチレン等
公知のものをあげる−ことができる。
石油エーテル、ベンゼン、トルエン、塩、化メチレン等
公知のものをあげる−ことができる。
ホスゲンの使用量は、該メルカプトジメトキシトリアジ
ンの無水アルカリ金属塩に対して１〜３倍モル比用いる
のが好適である。
ンの無水アルカリ金属塩に対して１〜３倍モル比用いる
のが好適である。
蚊チオールクロロフォーメートは１００ｃ以上で分解す
るため、蒸留精製は困難で次の反応工程には粗製品のま
まか、場合によってはホスゲン化反応終了液を濃縮しな
いでそのま工期用してもよい。
るため、蒸留精製は困難で次の反応工程には粗製品のま
まか、場合によってはホスゲン化反応終了液を濃縮しな
いでそのま工期用してもよい。
第３工程は、反応方法として該チオールクロロフォーメ
ートを添加する方法と、塩基を添加する方法とがある。
ートを添加する方法と、塩基を添加する方法とがある。
チオールクロロフォーメートを添加する方法は、エーテ
ル、ベンゼン、トルエン、シオキサンマタは飽和炭化水
素などの非極性溶媒ｔｃｐ−メトキシベンジルアルコー
ルトトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンまた
はピリジンなどの第６級アミンとを溶解し、これに第２
工程で得た該４．６−シメトキシー１，５．５− ）リ
アジル−２−チオールクロロフォーメートを一１０℃〜
５℃に冷却しながら滴下する。
ル、ベンゼン、トルエン、シオキサンマタは飽和炭化水
素などの非極性溶媒ｔｃｐ−メトキシベンジルアルコー
ルトトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルアニリンまた
はピリジンなどの第６級アミンとを溶解し、これに第２
工程で得た該４．６−シメトキシー１，５．５− ）リ
アジル−２−チオールクロロフォーメートを一１０℃〜
５℃に冷却しながら滴下する。
塩基を添加する方法は、ｐ−メトキシベンジルアルコー
ルト計チオールクロロ７＃−メ−）とを非極性溶媒に溶
解しておき、これに第３級アミンを滴下する。両方法典
滴下終了後水冷下にそのまま１〜１０時間反応を続けて
反応を終える。
ルト計チオールクロロ７＃−メ−）とを非極性溶媒に溶
解しておき、これに第３級アミンを滴下する。両方法典
滴下終了後水冷下にそのまま１〜１０時間反応を続けて
反応を終える。
反応液はそのままか又は沈繊物を８Ｊ別したゴ：Ｉ液を
１Ｎ−塩酸などの酸で洗浄、水洗後油層を無水硫酸ナト
リウム等の通常の用いられる乾燥剤で乾燥し溶媒を減圧
下で留去することによって目的とする本発明の２−（４
−メトキシベンジルオキシカルボニルチオ） −４，６
−シメトキシー１．５．５−トリアジンを８５〜９０％
の高収率で得ることができる。さらに精製を要する場合
、例えば通常は石油エーテルから再結晶することができ
る。
１Ｎ−塩酸などの酸で洗浄、水洗後油層を無水硫酸ナト
リウム等の通常の用いられる乾燥剤で乾燥し溶媒を減圧
下で留去することによって目的とする本発明の２−（４
−メトキシベンジルオキシカルボニルチオ） −４，６
−シメトキシー１．５．５−トリアジンを８５〜９０％
の高収率で得ることができる。さらに精製を要する場合
、例えば通常は石油エーテルから再結晶することができ
る。
以下、本発明を実施例によって詳細忙説明する。
また、本発明の化合物がｐ Ｍ Ｚ基導入試剤として効
果的に使用される参考例１および２を示す。
果的に使用される参考例１および２を示す。
実施例
第２工程：４，６−シメトキシー１，５．５− トリア
ジル−２−チオールクロロフォーメートの製造水６０ｄ
ＫＮａＯＨ＆Ｏｆ （（１２モル）を溶解し、これＶｃ
２−メルカプト−４，６−シメトキシー１．５゜５−）
リフタｙ５４．６ ｆ （１２モル） ヲｊＭえ、加
淵して完全に溶解後減圧下に水を留去し、続゛け【１０
０℃で１０時間乾燥して固形の無水のす） ＩＪウム塩
を得た。
ジル−２−チオールクロロフォーメートの製造水６０ｄ
ＫＮａＯＨ＆Ｏｆ （（１２モル）を溶解し、これＶｃ
２−メルカプト−４，６−シメトキシー１．５゜５−）
リフタｙ５４．６ ｆ （１２モル） ヲｊＭえ、加
淵して完全に溶解後減圧下に水を留去し、続゛け【１０
０℃で１０時間乾燥して固形の無水のす） ＩＪウム塩
を得た。
次いで、トルエン３００ｄにホスゲン２９．７ ｔ（０
，５モル）を溶解させた溶液中に該無水のナトリウム塩
を０〜５℃で添加し、室温でかき混ぜながら１時間反応
させた後、過剰のホスゲンを窒素ガスを軟き込みながら
４０〜５０℃で除去し、−次いで沈澱物＆Ｆ別し、窒素
気流中減圧下にトルエンを留去して４．６−シメトキシ
ー１，５．５−トリアジル−２−チオールクロロフォー
メートを４五８ｆ（収率９３，０％）得た。このチオー
ルクロロフォーメートは空気中の水分圧よって短時間で
加水分解するので乾燥界囲気中で保存しなげればなら屏 ない。またｔ ｏ ｏ ’ｃ以上に加熱すると分談する
ので蒸留精製は不能であった。
，５モル）を溶解させた溶液中に該無水のナトリウム塩
を０〜５℃で添加し、室温でかき混ぜながら１時間反応
させた後、過剰のホスゲンを窒素ガスを軟き込みながら
４０〜５０℃で除去し、−次いで沈澱物＆Ｆ別し、窒素
気流中減圧下にトルエンを留去して４．６−シメトキシ
ー１，５．５−トリアジル−２−チオールクロロフォー
メートを４五８ｆ（収率９３，０％）得た。このチオー
ルクロロフォーメートは空気中の水分圧よって短時間で
加水分解するので乾燥界囲気中で保存しなげればなら屏 ない。またｔ ｏ ｏ ’ｃ以上に加熱すると分談する
ので蒸留精製は不能であった。
第６１程：２−（４−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルチオ） −４，６−シメトキシー１．３．５−トリア
ジンの製造 ｐ−メトキシベンジルアルコール ３．８ｆ（０，１そ
ル）トヒリジン７．９１ （１１モル）トラトルエン８
０ｔｌＣ溶解し、−１０〜−５℃に冷却しながら、トル
エン２０ｍ！に溶解した第２工程で得た４、６−シメト
キシー１．３．５−）リアジル−２−チオールクロロフ
ォーメート２３．５ ｔ （０，１モル）を滴下した。
ルチオ） −４，６−シメトキシー１．３．５−トリア
ジンの製造 ｐ−メトキシベンジルアルコール ３．８ｆ（０，１そ
ル）トヒリジン７．９１ （１１モル）トラトルエン８
０ｔｌＣ溶解し、−１０〜−５℃に冷却しながら、トル
エン２０ｍ！に溶解した第２工程で得た４、６−シメト
キシー１．３．５−）リアジル−２−チオールクロロフ
ォーメート２３．５ ｔ （０，１モル）を滴下した。
滴下終了後０〜５℃で３時間反応を行なった。反応終了
後反応液に直接冷１Ｎ塩酸５０−を加え、次いで水層を
分離し、更に水１００−にて洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下でトルエンを留去しＣ２−（４−
メトキシベンジルオキシカルボニルチオ） −４，６−
シメトキシー１．３．５− ）リアジンの結晶２９．
Ｓ ｆ （８７，０％）を得た。石油エーテルによる再
結晶により融点７２．０〜７五〇℃を得た。またこの元
素分析結果は次の通りであった。
後反応液に直接冷１Ｎ塩酸５０−を加え、次いで水層を
分離し、更に水１００−にて洗浄した。無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、減圧下でトルエンを留去しＣ２−（４−
メトキシベンジルオキシカルボニルチオ） −４，６−
シメトキシー１．３．５− ）リアジンの結晶２９．
Ｓ ｆ （８７，０％）を得た。石油エーテルによる再
結晶により融点７２．０〜７五〇℃を得た。またこの元
素分析結果は次の通りであった。
元素分析 Ｃ，４Ｈ１，Ｎ、 ０．８
計算値 Ｃ＝４９．８５ Ｈ＝４．４５Ｎ＝１２．４６
３＝９．５Ｑ 測定値 Ｃ＝４９．９ Ｄ Ｈ＝４．５１Ｎ ＝ Ｉ
Ｚ ４１ Ｂ ＝ ９．４ にのものは薄層クロットゲ
ラフによると単一物であった。また赤外線吸収スペクト
ルの１７５７ｃｍ” （ＣＯ結合）とＣＭＲ（炭素１３
核磁気共鳴スペクトル）でＣＤｃｔｓ中、ＣＤＣｔ３の
内部標準でδ（オフレゾナンス）５５．！１（ｑ）、５
５．５ （ｑ）、７ （Ｌ Ｏ（ｔ）、１１４．０ （
ｄ）、ｉ２６．５（Ｓ）、１３０．６（ｄ）、１６０．
０（ｓ）、１６五１（Ｓ）、１７１．５（ｓ）、１７ａ
５（８）とＫより目的物であることを確認した。
３＝９．５Ｑ 測定値 Ｃ＝４９．９ Ｄ Ｈ＝４．５１Ｎ ＝ Ｉ
Ｚ ４１ Ｂ ＝ ９．４ にのものは薄層クロットゲ
ラフによると単一物であった。また赤外線吸収スペクト
ルの１７５７ｃｍ” （ＣＯ結合）とＣＭＲ（炭素１３
核磁気共鳴スペクトル）でＣＤｃｔｓ中、ＣＤＣｔ３の
内部標準でδ（オフレゾナンス）５５．！１（ｑ）、５
５．５ （ｑ）、７ （Ｌ Ｏ（ｔ）、１１４．０ （
ｄ）、ｉ２６．５（Ｓ）、１３０．６（ｄ）、１６０．
０（ｓ）、１６五１（Ｓ）、１７１．５（ｓ）、１７ａ
５（８）とＫより目的物であることを確認した。
参考例１
Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−
アラニンの合成 Ｌ−アラニン０．８９ Ｆ （０，０１モル）およびト
リエチルアミン２．１ ｍＡ （０，０１５モル）を水
１５ｍ！に加え、これＩＣ２−（４−メトキシベンジル
オキシカルボニルチオ） −ａ、ｂ−ジメトキシ−１，
５゜５−トリアジン＆７１Ｆ（（１，０１１モル）のジ
オキサン１５−溶液を加え、室温でかきまぜながら６時
間反応させた。反応終了後水３０−を加え、未反応ベン
ジルオキシカルボニル体を酢酸エチル５０ＴＲ１で２回
抽出し、ついで水相を０℃に冷却後１Ｎ塩酸でＰＨ五〇
に調整した。次に水相を酢酸エチル５０ｍで２回抽出を
行い、抽出層から減圧下に酢酸エチＺ−収した。この残
留分に４％炭酸水素ナトリウム水５０−を加え、濾過し
て不溶分を除去した。Ｐ液は０℃に冷却後１Ｎ塩酸でＰ
Ｈ！ＬＯＶＣ調整し、−夜装置してＮ−（４−メトキシ
ベンジルオキシ）−Ｌ−アラニンの結晶を得た。
アラニンの合成 Ｌ−アラニン０．８９ Ｆ （０，０１モル）およびト
リエチルアミン２．１ ｍＡ （０，０１５モル）を水
１５ｍ！に加え、これＩＣ２−（４−メトキシベンジル
オキシカルボニルチオ） −ａ、ｂ−ジメトキシ−１，
５゜５−トリアジン＆７１Ｆ（（１，０１１モル）のジ
オキサン１５−溶液を加え、室温でかきまぜながら６時
間反応させた。反応終了後水３０−を加え、未反応ベン
ジルオキシカルボニル体を酢酸エチル５０ＴＲ１で２回
抽出し、ついで水相を０℃に冷却後１Ｎ塩酸でＰＨ五〇
に調整した。次に水相を酢酸エチル５０ｍで２回抽出を
行い、抽出層から減圧下に酢酸エチＺ−収した。この残
留分に４％炭酸水素ナトリウム水５０−を加え、濾過し
て不溶分を除去した。Ｐ液は０℃に冷却後１Ｎ塩酸でＰ
Ｈ！ＬＯＶＣ調整し、−夜装置してＮ−（４−メトキシ
ベンジルオキシ）−Ｌ−アラニンの結晶を得た。
この結晶体の収量は２．４２Ｆ（収率９５，５％）、融
点は８０〜８１．８℃であった。
点は８０〜８１．８℃であった。
参考例２
Ｎ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）グリシ
ンの合成 グリシン０．７５ Ｆ （α０１モル）および無水炭酸
カリウム０．８５ ｆ （０，Ｄ ［１６モル）を水１
５−Ｋ 加ｘ 、これ＆Ｃ２−（４−メトキシベンジル
オキシカルボニルチオ） −４，６−シメトキシー１．
３．５−トリアジン５．７１ ｆ （（１０１１モル）
をジオキサン１５−に溶解した溶液を加え、室温で６時
間反応した。反応終了後水５０−を加え、未反応の訪ト
リアジン物質を酢酸エチル５０−で２回抽出し、次いで
水層なり℃に冷却後１Ｎ塩酸でｐ）１五０＆Ｃ調整しこ
の水層を酢酸エチル５０−で２回抽出した。抽出液を減
圧下で酢酸エチルを回収し、残留分に４％炭酸水素ナト
リウム水溶液５０−を加え不溶物をｒ別した。Ｆ液を０
℃に冷却後１Ｎ塩酸でｐＨ！ｔ、０に調柾し、−夜放信
してＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）グ
リシンの結晶を２．３１Ｆ（収率９６．５％）得た。融
点９６．５〜９８ ℃ 保土谷化学工業株式会社
ンの合成 グリシン０．７５ Ｆ （α０１モル）および無水炭酸
カリウム０．８５ ｆ （０，Ｄ ［１６モル）を水１
５−Ｋ 加ｘ 、これ＆Ｃ２−（４−メトキシベンジル
オキシカルボニルチオ） −４，６−シメトキシー１．
３．５−トリアジン５．７１ ｆ （（１０１１モル）
をジオキサン１５−に溶解した溶液を加え、室温で６時
間反応した。反応終了後水５０−を加え、未反応の訪ト
リアジン物質を酢酸エチル５０−で２回抽出し、次いで
水層なり℃に冷却後１Ｎ塩酸でｐ）１五０＆Ｃ調整しこ
の水層を酢酸エチル５０−で２回抽出した。抽出液を減
圧下で酢酸エチルを回収し、残留分に４％炭酸水素ナト
リウム水溶液５０−を加え不溶物をｒ別した。Ｆ液を０
℃に冷却後１Ｎ塩酸でｐＨ！ｔ、０に調柾し、−夜放信
してＮ−（４−メトキシベンジルオキシカルボニル）グ
リシンの結晶を２．３１Ｆ（収率９６．５％）得た。融
点９６．５〜９８ ℃ 保土谷化学工業株式会社
Claims (1)
- ２−（４−メトキシベンジルオキシカルボニルチオ）
−４，６−シメトキシー１．５．５− ）す１ジシ
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21508483A JPS60109576A (ja) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | 新規なｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を有する化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21508483A JPS60109576A (ja) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | 新規なｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を有する化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60109576A true JPS60109576A (ja) | 1985-06-15 |
| JPH0374218B2 JPH0374218B2 (ja) | 1991-11-26 |
Family
ID=16666481
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21508483A Granted JPS60109576A (ja) | 1983-11-17 | 1983-11-17 | 新規なｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基を有する化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60109576A (ja) |
-
1983
- 1983-11-17 JP JP21508483A patent/JPS60109576A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0374218B2 (ja) | 1991-11-26 |
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