JPS6011414A - 粒状ｎ−アセチル−ｐ−アミノフエノ−ル組成物およびその製造方法 - Google Patents
粒状ｎ−アセチル−ｐ−アミノフエノ−ル組成物およびその製造方法Info
- Publication number
- JPS6011414A JPS6011414A JP59114711A JP11471184A JPS6011414A JP S6011414 A JPS6011414 A JP S6011414A JP 59114711 A JP59114711 A JP 59114711A JP 11471184 A JP11471184 A JP 11471184A JP S6011414 A JPS6011414 A JP S6011414A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- composition
- tablets
- tablet
- hardness
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
本発明は、一部ゲル化（ゼラチン化）せる澱粉ｖ含むＮ
−アセチル−ｐ−アミンフェノール組成物、その組成物
の製法およびその組成物から生成する経口投与可能の鎮
痛性錠剤に関するものであるＯ Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（以後は「アセタ
ミノ７エン」又は単にｒＡＰＡＰＪと起重）は一般に、
特に経口用錠剤を作る場合には。 非圧縮性である。 従って当業者には、高い硬度、短かい崩壊時間および短
かい溶解時間？もつ錠剤に直接成形できる。直接錠剤化
可能の自由流動性粒状ＡＰＡＰ組成物が実際に必要であ
る。 本発明の実施によってそのようなＡＰＡＰ組成物をつく
ることができることが判った。 好都合なことに１本発明の組成物は１錠剤用補助剤を加
えなくても１錠剤オペレーターによって直接錠剤に成形
さｎる。 以下に記載される本組成物の穏々の実施例において高い
硬度と、低い崩壊お工び／又は溶解時間をもつ錠剤をつ
くるという互いに矛盾した賛累に適合し得る。 概して言えば１本発明は、高い硬度、短かい崩壊時間お
よび短かい溶解時間をもつ錠剤に直接成形し得る。直接
錠剤化可能の、流動性の大きい粒状薬物組成物を提供し
、その組成物は成分として（４）Ｎ−アセチル−ｐ−ア
ミノフェノールと。 （６）ゲル化パーセントが約５０％から約７５％の。 薬物として容認される。一部ゲル化せる澱粉であって、
前記の硬夏、崩壊時間、お工び溶解時間を与えるために
有効な童の澱分と。 （Ｑ前記錠剤に有効なｍｏｌｄ ｒｅｌｅａｓｅ （１
１１＃型）性を与えるために必要最少の量の薬物として
容認さ扛る潤滑剤と。 （ｆ））組成物の総重量の約０．５〜約１．５チの量の
水とを含み、こｒしらの成分は前記組成物の粒子全体に
、少くとも、この組成物馨上記成分（５）、ＣＢ）、お
よび（Ｃ） Ｙ含む水性スラリーぞ噴霧乾燥することに
よって得る場合とほぼ同じ分布状態で分布する。 又別の面では、不発明は、高い硬反、短かい崩壊時間お
よび短かい溶解時間ケもつ錠剤に直接成形し得る。１α
接錠剤化可能の、流動性の大きいＮ−アセチルー■）−
アミノフェノール糾ｔ１ｙ、物？作る方法であって、前
記方法が （ａ） （Ａ） Ｎ−アセチル−１）−アミノンエノー
ルと（Ｂ）ゲル化パーセントが約５０〜約７５％である
薬物として容認さ扛る部分的ゲル化澱粉であって、前記
硬度、崩壊時間および＠短時間を与えることのできる凧
のべ粉と。 （Ｃ，ｌ少くとも有効な離型性を前記錠剤に与えるのに
十分な量の、薬物的に容認さｎる潤滑剤とから成る成分
乞、水性媒質中にほぼ均質に分散させて含むスラリーを
形成すること。 （ｂ）噴霧乾燥した粒子が、組成物全体の約０，５〜約
１．５％量の水分を含むような噴霧乾燥条件下で、前記
スラリーヲ噴霧乾燥すること。 とから成り、前記成分が前記組成物の粒子全体に。 前記潤滑剤の少くとも一部が前記粒子内部に分散し、潤
滑剤の少くとも一部が前記粒子外側表面に分散するよう
に分布する。 不発明のＮ−アセテルーｐ−アミンフェノール成分は微
細に輪かくづけらｎｆｃ形で提供さ扛るのが好ましい。 即ち４ＰＡＰは小さい粒子サイズであることが好ましい
。例えば、ＡＰＡＰ粒子の５０重量％以上が２００メツ
シユ（米国標準篩）Ｌｔ）大きい場合は、その組成の粒
子の球形構造は不都合な影響’１９ける。本発明に用い
るためにはＡＰＡＰ粒子全部が２００メツシユ篩を通過
することが好’ＦＬ＜、７５チが３２５メツシユ篩を通
過１−るのが一層好ましく、全部が３２５メツシュ篩？
通過するのが最も好テしい。 直接錠剤化可能組異物の部分的ゲル化澱粉成分は、ゲル
化パーセントが約５０〜約７５％である。 ここに用いた用語１ゲル化バ〜セントｗは１部分的ゲル
化澱粉の完全にゲル化した澱粉に比較してのゲル化程度
をあられ丁尺度であり５ナショナル−スターチ・カンパ
＝ −（Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈＣｏｍｐａｎ
）’ノ製の澱粉１５５１（完全ゲル化澱粉］と、完全非
ゲル化コーンスターチとの二成分混合物において、波長
３４０ ｎｍにおける混合物の分光光度的吸収が、与え
らｆしたゲル化パーセント値（淘なもつように特徴づけ
られた部分的ゲル化澱粉がその同じ波長で示す分光光度
的吸収値と同じであるために必要な澱粉１５５１のパー
セントを意味し、この際（１１両混合物および部分的ゲ
ル化澱粉（ＰＧＳＪの吸元値が、以下に記載するシェラ
ティー法変法（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ５ｈｅｔｔｙ ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅ）によって製せられたサンダルで測定さ
ｎること、（２；前記ＰＧＳからつくらｒＬタサンプル
中の水分パーセントが前記混合物からつくらｆＬｆｃサ
ンプル中の水分パーセントと少くともほぼ等しい、とい
う二条性を満足していなけｎばならない。 苛 上に述べたジエンティ法変法は、ここにも参照文献とし
て引用したシェラティー著”澱粉ゲル化度の測定１．セ
リールケミストリー（ＣｅｒｅａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ）
ｒノ５１Ｎ［Ｌ３．ｐ、３６４−３７５（１９７４〕に
開示さｔしている澱粉ゲル化度測定法の変法である。簡
単に言うと、上記のシェラティー等の論文に記さｔ”Ｌ
７ｊ刀法は、澱粉をダイアチー（旬 ム（ＤＩＡＺＹＭＥ ）グリコアミラーゼ〔マイルス研
究所（Ｍｉｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ〕〕で選
択的に消化してＤ−グルコースを放出することと、消化
した澱粉？ワークアンプすることと、消化してワークア
ップした＃ １ｅｔ） をウォルシントン試薬（Ｗｏｒ
ｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ）で処理して処理澱
粉に分元光度的牧元度を与えることと、生成しｒｃサン
プ／Ｉ／乞スペクトロフォトメトリーにかけることと乞
含む。ジエンティー法変法では仄の変形が行わｎる。 （１）先づ最初に１ｗＬ粉の３部分を１００ ｍｌメタ
ノールで洗い、５−ミクロンのミリボールフィルタ（Ｍ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ ｆｉｌｔｅｒＪを通過させる。洗っ
た澱粉部分を５０℃で約１６時間乾かし、秤量し。 アッセーを行う。 （２）グルコアミラーゼ−澱粉消化は、５０℃で３０分
１＆’ｌインキユベーシヨンして行う。 （３１処理した３部分の澱粉そｎぞれについて波長３４
０ ｎｍで吸光度を測定し、３測足値の算術平均を前記
の「吸光値」とする〇 概略ゲル化パーセント値は、仄の澱粉スタンダードにつ
いてつくらＴ′Ｌ、た相関グラフを用いて便利に決定す
ることができる二完全非ゼラチン化コーンスターチ（０
％のゲル化澱粉を含む〕、完全ゲル化澱粉（澱粉−１５
５１−ナショナルノ、既知量の完全ゲル化澱粉を種々異
なる素含む二成分混合物の一組。例えばそのような澱粉
を個々に、そして澱粉１５５１の２０％、４０％、６０
チおよび８０％を含む二成分混合物を含む一組のスタン
タ“−ドについて、シェラティー法度法に工って吸光度
を測定した。結果をカルテシアン座標にプロットすると
、完全ゲル化澱粉の量（イ）と、相応する吸光度との間
にはほぼ直線状の関係があられｎる。 ３回のデータ作成行程を行い、相関係数は３行程そｎぞ
扛で０．９９２６．０．９９７４．０．９９５２である
ことがわかった。最終的相関グラフは、６種類のゲル化
澱粉量（０、２０、４０、６０，８０゜１００多ンの名
々について見出さｔｌ、た３回の平均吸光度をプロット
したものである。そのようなスタンダード省々からつく
らｆ′Ｌ、た分光光度側重用ザンプルは約３〜約５％の
範囲の水分を含有する。 スターチｘｂｏｏ［カラコン社（Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ、Ｉ
ｎｃ））３から成る１分光光度測定用サンプルでテスト
ｖしたところ、水分含量に３〜５チの範囲内であり。 この中で一層好゛デしい部分的ゲル化澱粉のゲル化パー
セントは５７．７％と見積もらノまた。これは。 スターチ１５００からつくったサンプルで見出さｎ ｒ
ｃ平均吸光度の最終的相関グラフ′土の完全ゲル化澱粉
のチ値である。 部分的ゲル化澱粉（以後はｒＰＧＳ Ｊと記Ｔ）は良い
結合性および崩壊性並びにこ
−アセチル−ｐ−アミンフェノール組成物、その組成物
の製法およびその組成物から生成する経口投与可能の鎮
痛性錠剤に関するものであるＯ Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール（以後は「アセタ
ミノ７エン」又は単にｒＡＰＡＰＪと起重）は一般に、
特に経口用錠剤を作る場合には。 非圧縮性である。 従って当業者には、高い硬度、短かい崩壊時間および短
かい溶解時間？もつ錠剤に直接成形できる。直接錠剤化
可能の自由流動性粒状ＡＰＡＰ組成物が実際に必要であ
る。 本発明の実施によってそのようなＡＰＡＰ組成物をつく
ることができることが判った。 好都合なことに１本発明の組成物は１錠剤用補助剤を加
えなくても１錠剤オペレーターによって直接錠剤に成形
さｎる。 以下に記載される本組成物の穏々の実施例において高い
硬度と、低い崩壊お工び／又は溶解時間をもつ錠剤をつ
くるという互いに矛盾した賛累に適合し得る。 概して言えば１本発明は、高い硬度、短かい崩壊時間お
よび短かい溶解時間をもつ錠剤に直接成形し得る。直接
錠剤化可能の、流動性の大きい粒状薬物組成物を提供し
、その組成物は成分として（４）Ｎ−アセチル−ｐ−ア
ミノフェノールと。 （６）ゲル化パーセントが約５０％から約７５％の。 薬物として容認される。一部ゲル化せる澱粉であって、
前記の硬夏、崩壊時間、お工び溶解時間を与えるために
有効な童の澱分と。 （Ｑ前記錠剤に有効なｍｏｌｄ ｒｅｌｅａｓｅ （１
１１＃型）性を与えるために必要最少の量の薬物として
容認さ扛る潤滑剤と。 （ｆ））組成物の総重量の約０．５〜約１．５チの量の
水とを含み、こｒしらの成分は前記組成物の粒子全体に
、少くとも、この組成物馨上記成分（５）、ＣＢ）、お
よび（Ｃ） Ｙ含む水性スラリーぞ噴霧乾燥することに
よって得る場合とほぼ同じ分布状態で分布する。 又別の面では、不発明は、高い硬反、短かい崩壊時間お
よび短かい溶解時間ケもつ錠剤に直接成形し得る。１α
接錠剤化可能の、流動性の大きいＮ−アセチルー■）−
アミノフェノール糾ｔ１ｙ、物？作る方法であって、前
記方法が （ａ） （Ａ） Ｎ−アセチル−１）−アミノンエノー
ルと（Ｂ）ゲル化パーセントが約５０〜約７５％である
薬物として容認さ扛る部分的ゲル化澱粉であって、前記
硬度、崩壊時間および＠短時間を与えることのできる凧
のべ粉と。 （Ｃ，ｌ少くとも有効な離型性を前記錠剤に与えるのに
十分な量の、薬物的に容認さｎる潤滑剤とから成る成分
乞、水性媒質中にほぼ均質に分散させて含むスラリーを
形成すること。 （ｂ）噴霧乾燥した粒子が、組成物全体の約０，５〜約
１．５％量の水分を含むような噴霧乾燥条件下で、前記
スラリーヲ噴霧乾燥すること。 とから成り、前記成分が前記組成物の粒子全体に。 前記潤滑剤の少くとも一部が前記粒子内部に分散し、潤
滑剤の少くとも一部が前記粒子外側表面に分散するよう
に分布する。 不発明のＮ−アセテルーｐ−アミンフェノール成分は微
細に輪かくづけらｎｆｃ形で提供さ扛るのが好ましい。 即ち４ＰＡＰは小さい粒子サイズであることが好ましい
。例えば、ＡＰＡＰ粒子の５０重量％以上が２００メツ
シユ（米国標準篩）Ｌｔ）大きい場合は、その組成の粒
子の球形構造は不都合な影響’１９ける。本発明に用い
るためにはＡＰＡＰ粒子全部が２００メツシユ篩を通過
することが好’ＦＬ＜、７５チが３２５メツシユ篩を通
過１−るのが一層好ましく、全部が３２５メツシュ篩？
通過するのが最も好テしい。 直接錠剤化可能組異物の部分的ゲル化澱粉成分は、ゲル
化パーセントが約５０〜約７５％である。 ここに用いた用語１ゲル化バ〜セントｗは１部分的ゲル
化澱粉の完全にゲル化した澱粉に比較してのゲル化程度
をあられ丁尺度であり５ナショナル−スターチ・カンパ
＝ −（Ｎａｔｉｏｎａｌ ＳｔａｒｃｈＣｏｍｐａｎ
）’ノ製の澱粉１５５１（完全ゲル化澱粉］と、完全非
ゲル化コーンスターチとの二成分混合物において、波長
３４０ ｎｍにおける混合物の分光光度的吸収が、与え
らｆしたゲル化パーセント値（淘なもつように特徴づけ
られた部分的ゲル化澱粉がその同じ波長で示す分光光度
的吸収値と同じであるために必要な澱粉１５５１のパー
セントを意味し、この際（１１両混合物および部分的ゲ
ル化澱粉（ＰＧＳＪの吸元値が、以下に記載するシェラ
ティー法変法（ｍｏｄｉｆｉｅｄ ５ｈｅｔｔｙ ｐｒ
ｏｃｅｄｕｒｅ）によって製せられたサンダルで測定さ
ｎること、（２；前記ＰＧＳからつくらｒＬタサンプル
中の水分パーセントが前記混合物からつくらｆＬｆｃサ
ンプル中の水分パーセントと少くともほぼ等しい、とい
う二条性を満足していなけｎばならない。 苛 上に述べたジエンティ法変法は、ここにも参照文献とし
て引用したシェラティー著”澱粉ゲル化度の測定１．セ
リールケミストリー（ＣｅｒｅａｌＣｈｅｍｉｓｔｒ）
ｒノ５１Ｎ［Ｌ３．ｐ、３６４−３７５（１９７４〕に
開示さｔしている澱粉ゲル化度測定法の変法である。簡
単に言うと、上記のシェラティー等の論文に記さｔ”Ｌ
７ｊ刀法は、澱粉をダイアチー（旬 ム（ＤＩＡＺＹＭＥ ）グリコアミラーゼ〔マイルス研
究所（Ｍｉｌｅｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ〕〕で選
択的に消化してＤ−グルコースを放出することと、消化
した澱粉？ワークアンプすることと、消化してワークア
ップした＃ １ｅｔ） をウォルシントン試薬（Ｗｏｒ
ｔｈｉｎｇｔｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ）で処理して処理澱
粉に分元光度的牧元度を与えることと、生成しｒｃサン
プ／Ｉ／乞スペクトロフォトメトリーにかけることと乞
含む。ジエンティー法変法では仄の変形が行わｎる。 （１）先づ最初に１ｗＬ粉の３部分を１００ ｍｌメタ
ノールで洗い、５−ミクロンのミリボールフィルタ（Ｍ
ｉｌｌｉｐｏｒｅ ｆｉｌｔｅｒＪを通過させる。洗っ
た澱粉部分を５０℃で約１６時間乾かし、秤量し。 アッセーを行う。 （２）グルコアミラーゼ−澱粉消化は、５０℃で３０分
１＆’ｌインキユベーシヨンして行う。 （３１処理した３部分の澱粉そｎぞれについて波長３４
０ ｎｍで吸光度を測定し、３測足値の算術平均を前記
の「吸光値」とする〇 概略ゲル化パーセント値は、仄の澱粉スタンダードにつ
いてつくらＴ′Ｌ、た相関グラフを用いて便利に決定す
ることができる二完全非ゼラチン化コーンスターチ（０
％のゲル化澱粉を含む〕、完全ゲル化澱粉（澱粉−１５
５１−ナショナルノ、既知量の完全ゲル化澱粉を種々異
なる素含む二成分混合物の一組。例えばそのような澱粉
を個々に、そして澱粉１５５１の２０％、４０％、６０
チおよび８０％を含む二成分混合物を含む一組のスタン
タ“−ドについて、シェラティー法度法に工って吸光度
を測定した。結果をカルテシアン座標にプロットすると
、完全ゲル化澱粉の量（イ）と、相応する吸光度との間
にはほぼ直線状の関係があられｎる。 ３回のデータ作成行程を行い、相関係数は３行程そｎぞ
扛で０．９９２６．０．９９７４．０．９９５２である
ことがわかった。最終的相関グラフは、６種類のゲル化
澱粉量（０、２０、４０、６０，８０゜１００多ンの名
々について見出さｔｌ、た３回の平均吸光度をプロット
したものである。そのようなスタンダード省々からつく
らｆ′Ｌ、た分光光度側重用ザンプルは約３〜約５％の
範囲の水分を含有する。 スターチｘｂｏｏ［カラコン社（Ｃｏ１ｏｒｃｏｎ、Ｉ
ｎｃ））３から成る１分光光度測定用サンプルでテスト
ｖしたところ、水分含量に３〜５チの範囲内であり。 この中で一層好゛デしい部分的ゲル化澱粉のゲル化パー
セントは５７．７％と見積もらノまた。これは。 スターチ１５００からつくったサンプルで見出さｎ ｒ
ｃ平均吸光度の最終的相関グラフ′土の完全ゲル化澱粉
のチ値である。 部分的ゲル化澱粉（以後はｒＰＧＳ Ｊと記Ｔ）は良い
結合性および崩壊性並びにこ
【らの良いバランスを組成
物に与えるのに役立ち、その組成物は高い硬度、短かい
崩壊時間および短かい溶解時間をもつ錠剤に直接成型さ
れる。 用語「直接錠剤化」およびここで用いらｎるその工うな
意味の言葉は１組成物に補助剤を付加することなく既知
の錠剤機および錠剤化工程を用いてその組成物ケ錠剤に
成型し得ることを意味する。 ゲル化パーセントが約５０％以下（例えば４５％又はそ
ｎ以下）のＰＧＳＹ入れると、容認できない低い圧縮性
をもつ錠剤が生成するのが普通である（例えば錠剤の硬
さが容認できない程低くなる）。 ゲル化パーセントが７５チ以上（例えば８０％又はそｔ
ｌ、以上）のＰＧＳ’＆用いると錠剤崩壊時間は許容で
きない程長くなり、且つ／又は溶解時間は許容できない
程長くなる。エフ低い硬度、よフ長い崩壊時間およびよ
り長い溶解時間とは、ＰＧＳのゲル化パーセントが上記
範囲内であるということ欠除いて、その他でに同一の組
成物について同一条件下で得ら几るそｎぞｎの錠剤硬度
、崩壊度。 および溶解度に相対的なものである。 含’Ｆ ２するＰＧＳの量は９組成物に、高硬度（例え
ば約８Ｋｐ（３，６３Ｋｑ）又はそれ以上】、短かい崩
壊時間（例えば約１０分又は七扛以下）および短かい溶
解時間（例えば約２０分又はそｎ以下でＡＰＡＰの８０
％以上が溶解する）をもつ錠剤に成型し得る性質を与え
るのに有効な量である。 ０こに用いたｒＫｐＪは、医薬用錠剤の硬度なシュロイ
ニゲル（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）錠剤硬度測定器で測
定する時、その錠剤の硬度又は破砕強さをあられ丁ため
の周知の月単位、キロボンド？意味１−る。 一般に、ＰＧＳのそのような有効量は１組成物１００部
分につき、約５又はそｎ以下から約１５又はそｎ以上筒
での部分である。 好都合なことに、且つ思いがけなく、不発明の組成物に
よつ℃形成される錠剤は、特に比較的高い硬度範囲１例
えば約８Ｋｐ（３，６３Ｋｊ）から約１５Ｋｐ（６，８
０〜］１で、又若干例では約２０Ｋ ｐ（９，０７％
）−１での範囲では１錠剤の硬度が変化しても錠剤の崩
壊度がほとんど又は全く変化しないことが一般的である
。崩壊時間のこの実質的独立性は非常に好都合である。 というのは１錠剤処方者が１錠剤成型装置に固有の条件
又はその運転者の人的エラーに主として起因する錠剤間
の硬度のバラノキを＃１とんど懸念することなく、要京
さｎる崩壊時間をもつ錠剤をコマーシャルベースで大量
に生産することができるからである。 この組成物に用いるのに適した部分的ゲル化澱粉は、適
当な澱粉−ゲル化法？用い、所望のゲル化パーセントに
達した時にそｎを停止するというやり刀でつくることが
できる。適当なＰＧＳがカラコン社（Ｗｅｓｔ Ｐｏ１
ｎｔ＋Ｐａ）から、スターチ１５００として市販もさ几
ている。 潤滑剤成分は、医薬用に容認できる潤滑剤が用いらｎ、
そｎは例えば親水性であっても疎水性であってもよい。 この成分の量は、少くとも１本組成物から形成した錠剤
に離型性を与えるのに十分な潤滑量であり、そのような
錠剤の崩壊時間および溶解時間を増加させるには不十分
な債であることが好１しく、又同じ潤滑剤をエリ少量含
む本発明による組成物か°ら形成した錠剤で得られる硬
度を低下させるＶＣは不十分な量でおることが好ましい
０ 潤滑成分として使用するのに適した潤滑剤には。 例えばステアリン酸；金属ステアレート（例えばステア
リン酸−ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛
等）；ラウリル硫酸ナトリウム；ポリエチレングリコー
ル；水素添塀植物油；タルク；この種の原料の適合性の
ある２坪類以上の混合物がある。ステアリン酸がより一
層好ましい。 一般にステアリン酸又はその他の潤滑成分は組成物の総
量を基にして約０．１０〜約０．４％存在することがで
き、約０．１５〜約０．２５％であることがより好まし
い。ステアリン酸？含む組成物から成型さ扛る錠１１１
」の硬度を減少させないためには。 ステアリン酸俄に約０．２５％以上にならないことが重
要である。 組成物は、直接錠剤化に役立つ有効量の水分をも含む。 そのような有効量は、一般には組成物の総重量を基にし
て約０．５〜約１．５％であり、よシ一層好ましいのは
約１．０％である。 随意に１組成物は更に１本組成物から形成さｎる錠剤に
付与さ扛る硬度を増加させるのに有効な量の、医薬用と
して容認される圧縮促進結合剤を。 付加的結合剤として含むことができる。 任意に含１ｎるが、含１れた刀が好ましい付加的結合剤
として適しｆｔＪＪｆｉ科には０例えば澱粉ペースト（
完全ゲル化澱粉）；プレゲル化澱粉（完全ゲル化澱粉）
；ポリビニールピロリドン；ヒドロキシプロピルメチル
セルローズ；ヒドロキシグロビルセルローズ；ゼラチン
；天然ゴム（例：アラビアゴム、［ラガカントゴム、
等） ；スクロース；マンニトール；エチルセルロース
；工業で一般に用いらｎる合成ポリマー結合剤：適合性
のある２坪類以上のこの釉原料の混合物がある。ポリビ
ニールピロリドン（ｐｖｐ、）が一層好ましい（Ｇ■ ＡＦ社（７）ＰＶＶ 、ゲラストｙ （ＰＬＡＳＤＯＮ
Ｅ ）が好ましい２゜ 一般に、任意結合剤のそのような有効量に約０．５又は
そｎ以下から約１．４又は七ｎ以上１での部分であり、
１．４部分以上にならないのが好フしく、約１．２部分
であることが工り一層好ましい（いづれも組成物１００
部分につき）。゛任意又は補助的の結合剤は、ＰＧＳ成
分１００部分につき２５ｍ分以上は含１れないのが好１
しく、完全ゲル化澱粉（プレゲル化又はその他の）が任
意結合剤として用いらｔする場合は特にそうである。 その他のオプションとして、組成物は、付加的崩壊剤と
して１本組成物からＸ型さｎる錠剤の崩壊時間を減少す
る有効量の、医薬用に容認される崩壊促進物質を更に含
んでもよい。 任意に含’ＦｆＬ、含んだ刀が好ましい付加的崩壊剤と
しての使用に適した原料には１例えは澱粉（例、コーン
スターチ、その他の非ゲル化澱粉）。 カルボキシメチＪＬ／＃粉ナトリウム塩（グリコール酸
澱粉す） ＩＪウム塩フ；微晶性セルロース；架橋セル
ロース；架橋ポリビニールピロリドン；大豆蛋白；アル
ギン酸および、適合性のある２坪類以上のこの種原料の
混合物がある。当業者が１架橋ポビドン１と呼ぶことが
ある架橋ポリビニールピロリドン（以後はＸＬ−ＰＶＰ
と起重）がエフ好ましい（ＧＡＦ社製の架橋Ｎ−ビニ−
／ｌ／−２−ピロＭ リドン、” ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ ” が
好ましい）〇 一般に任意又は補助的崩壊剤の■動量は、組成物１００
部分につき、約１又はそ１１以下から約５又はそｎ以上
１での部分、より好ましいのは約２．２部分である。 多数の応用において、ＡＰＡＰ刊底物が、直接錠剤化さ
れて少くとも１２ＫＩ） （５，４４ｈ）の硬度をもつ
錠剤を生成できることが所望さｆＬる（エフ一層好まし
いのは１４ＫＰ（６，３５に９〕の硬度でちる。そして
１２ＫＰ Ｃ５，４４Ｋｇ）の硬度をｔつ錠剤に成型さ
れた時、そのような錠剤の崩壊時間は５分以下でなけ扛
ばならないノ。 一般に、少くとも１２ＫＰ （５，４４にりの硬度をも
つ錠剤に直接打錠することのできる非常に高い硬度／非
常に短かい崩壊時間−組成物が本発明を実施する組成物
によって提供さｎ、その中に補助的結合剤および補助的
崩壊剤が含１ハこｔしら任意の補助剤のｋは、組成物１
００部分につき。 そｎ （′ｎ、約０．５〜約１．４部分および約１〜約
５部分である。 好ましい実施例において、このような非常に高い硬度お
よび非常に低い崩壊時間をもつ組成物は。 次の成分を記載量だけ含む（組成物の総重量を基にして
約０．５〜約１．５％の量の水分も含む］：成 分 概
略 角− ＡＰＡ（アセタミノ７エン）９３−８３部分的ゲル化澱
粉 ５−１０ ステアリン酸 ０．１−０．４ ポリビニールピロリドン ０．５−１．４架橋ポビドン
１−５ こＣに記載し７を諏は、組成物１００部分中の部分（乾
燥ベースで）である。 不特許出願の作成時に予測さｆ′Ｌだ１本発明の最も良
い実施例組成物は仄の通りである。ここで記さ扛る童は
、組成物の１００部分（乾燥ベースノあたりの部分であ
られしである： 成 分 “概略量 ＡＰＡＰ （アセタミノフエン）９０ 部分的ゲル化澱粉 ６，４５ ステアリン酸 ０．１５ ポリビニールピロリドン １．２ 架橋ポビドン ２．２ 最後に挙げる実施例は、 Ｊ９ｉ望通りに１組成物の総
重量（乾燥ベース）を基にして約０．５〜約１．５−の
童の水？含み、エフ一層好ましいのは約１裂である。最
後に挙げｒｃ＊施例のこのような組ｂｙ、物は、繰返し
述べることになるが、１２ Ｋ ｐ（５，４４に９）以
上〔しばしば１４１（ｐ （６，３５１ぐｆ］以よ〕の
硬度ンもち、１２Ｋｐ（５，４４ＫｐＪの硬度で５分以
下（しばしば４分以下〕の崩壊時間をもつ錠剤に１ｙ、
型さｎイ０るのが普通である。 使用にあたり１本発明の組成物？その他の活性又は不活
性の成分と都合良く合一１゛ることができその合一の時
期は、 ′１Ｉｔｉ成分を混ぜ合わせて組成物乞つくる
前でも１組１３ｙ、物が形成さ７″Ｌ、た後（この場合
はその組成物を前記の活性又は不活性成分と乾燥混合す
る）でもよい、そしてその後に直接圧縮して、穏々の最
終応用目的のために最も適した硬度並びに崩壊度値をも
つ錠剤に成型する。 本発明の組成物ｔよ、前述の、即ち噴霧乾燥段階を含む
方法によって作るのが好ブしい。 スラリー製造段階は１部分的ゲル化澱粉成分のほぼ完全
な水和が達せらｔ’Ｌるような方法で行われるのが好ま
しい。セしてＰＧＳのゲル化パーセントが増加し１よい
ように、少くとも、所望の最高ゲル化パーセントである
約７５％を超えないように低せん所作用（ｌｏｗ ５ｈ
ｅａｒ ｍｉｘｉｎｇ ａｃｔｆｏｎ）’ｌ＆用いるの
が一層好ましい。ステアリン酸がスラリー中で徹底的に
混合さ扛ること、即ち用いる水性媒質（例；水）全体に
ほとんど一様に分散することが一層好ましい。 不発明の方法の好ましい実施例においては、仄の操作が
続く。 （２）適当な混合機に部分的ゲルイＩＳ澱粉および等量
のアセタミノフエンを加える。その後ステアリン酸と架
橋ポビドンとの混合物を振とうしながら加え、均質な混
合物？得る。 （］３） ポリビニールピロリドンな水に溶解し、その
後、生成したＰｖＰ溶液に１段階Ａでできた混合物を伽
とう又は混合しながら加える。 （Ｃ１段階Ｂでできた混合物に、混合乞続けながらアセ
タミノフェノの残９を加える。 ０ 生成したスラリーがなめらかになる１で振とうを続
けるのが好ましい。 ｌ！Ｊ霧乾燥条件は、神々の要因−例えば供給するスラ
リーのｍ度、噴霧乾燥機の型、所躍の乾燥速度、相対湿
度および当業者には容易にわかるその他の要因−に依存
する。 １時間に約１０ Ｋｇのスラリー供給速度で作動する対
回流式噴霧乾燥機を例にとって、好ｌしい噴霧乾燥条件
と、記載の名東件又はパラメーター毎に有効な条件範囲
とｔ、以下の表に示す。 最 適 値 範 囲 供給スラリー濃度 ５２チ ３５−６０％入ロ＋７）温
［４３０’Ｆ（２２１℃） ３７５”Ｆ−６００下（１
９１°０〜３１６℃） 出口の温度 ２００’Ｆ（９３℃） １５ＣＶ−２５０
”Ｆ（６６〜１２１℃） 噴霧圧 ２８ ｐａｔ（１，９７Ｋｖ／ｃｒＩｔ）２２
〜３５ｐｓｉ（１，５５〜２４６Ｋｖ′ｔＹｎ） 供給圧 ５２ ｐｓ ｉ （３，６６Ｋｇ／ｃｒｎ）４
５〜６０ｐｓｉ（３，１６〜４．２２Ｋｓ／ｒｍ ） 本発明の実際？、仄の特殊だが非限足的な実施例によっ
て説明する。実施例中お工び、以下の謂京も含む本開示
中に用いたすべての檜（部分２％等な含む）は、特記し
ない限り重量である。 特記しない限り、仄の各実施例中の組成物は上述の好ま
しい方法？用いて製造した。この方法は。 名スラリーを生ｆＪｙ、する段階と、生成したスラリー
？上に示した好ましい条件又は少くともこのような実質
的に好ましい条件を用いて噴霧乾燥する段階とから成る
。又も実施例においては、特記しない限り、噴霧乾燥は
、製造者の使用省に従い、ニローアトマイザー社（Ｎ１
ｒｏ Ａｔｏｍｉｚｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）製の向流噴
霧乾燥機（Ｎ［Ｌ６９０３型）で向流噴霧乾燥すること
により実施さｎた。 使用したＰＧＳは、推定ゲル化パーセント５７．７チの
スターチ１５００（カラコン社）である。 すべての錠剤は、製造者の使用書に従い。 Ｍａｎｅｓｔｙ ８３ Ｂ １６− ｘテーショｙ ｏ
−９リ一錠剤ｉ（トーツス・エンジニアリング社−Ｔ
ｈｏｍａｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ−
から市販される）で成型した。その錠剤機に１円柱状錠
剤を作るように設計した錠剤型を装着した。その円柱状
錠剤は角が斜角になり向かい合った二平面をもち、全体
的直径に１３／３２インチ（１，０３ｃｍ）である。名
目重量が約３６０■の錠剤ができ、６ように錠剤機を運
転した。 本文中に用いた仄の用語の意味乞起重：囚「崩壊時間」
は１円盤を用いないことを除けば、米国薬局力（以後ｒ
［ＪＳＰＪと把子）に非コーテイング錠剤に関して詳述
さｎる崩壊時間試験法と同じ方法を用いて測定した時間
を意味する；（６）「溶解時間ＪＵＵＳＰＸＸにＡＰＡ
Ｐ錠剤について詳述さｎた溶解時間−試験法を用いて測
定した時間を意味する； （Ｑ「硬度」はシュロイニゲル硬度測定器を用いて測定
した硬度である； （６）「最大硬度」は１錠剤が実質的にラミネーション
のない場合の最大硬度を意味する；（ト）「脆さく ｆ
ｒｉａｂｉｌｉｔｙ ） Ｊ ｕロッヒー７ライアビュ
レーター（Ｒｏｃｈｅ Ｆｒ１ａｂｕｌａｔｏｒ ）’
を用いて、２０錠剤、ｉｏｏ回転で測定した場合の脆さ
？意味する。 実施例では、特記しない限υ丁べての錠剤硬度値に１０
錠の平均値であり１丁べての錠剤Ｍ量は。 ２０錠を一緒に秤量し、そｎを２０で割った値である。 特許しない限シ１錠剤崩壊時間は約１２Ｋｐ（５，４４
Ｋｇ）硬度の錠剤について測定した。 本発明な実施するための最善の態様を１例えば好ましい
材料と、好ましい量範囲および量の値を含むがこｎに限
定さｎるちのではない操作条件と。 本特許出Ｉｍ実行時に考えら几る最善の方法で成功裡に
発明を実施するためのその他の明白でない変動的材料と
を示すという方法で、以上の詳細な説明中に詳述した。 以上の詳細な説明は、単に倒起のためのものであって、
不発明の精神又は範囲を逸脱−４″ることなく多くの変
形が行わ１１得ることは轟然である。 実施例１−３ 本発明の組成物を上に引用した製造法に従って製造した
。以下の表に、用いた成分とその量、並びに錠剤の測足
値（即ち錠剤の硬度、崩壊時間および溶解時間）を示す
。 ＡＰＡＰ ８１．８ ９０ ９０ ＰＧＳ １８．０ ８．８５ ６．４ （ゲル化パーセント） （５７，７） （５７，７）
（５７，７ノステアリン酸 ０．２ ０．１５ ０．２
水 １ １ １ ＰＶＰ（補助的結合剤Ｊ １．０ １．２ＸＬ−ＰＶＰ
（補助的崩壊剤） −２，２錠剤の結果 硬度ＣＫｐ） ９．３ １３ ９．４ （４，２１に９） （５，８９Ｋｓ＋） （４，２６Ｋ
ｇ）崩壊時間（分） １８．０ ６ １．５溶解時間（
Ｔ８５Ｊ （ａ） （ａ）１０分以下 これらの実施例に示１工うに、実施例１は補助的結合剤
も補助的崩壊剤も含１１よい；実施例２に補助的結合剤
は含み、補助的崩壊剤は含１ない。 実施例２に示した崩壊時間は硬度１３ Ｋ Ｉ） （５
，８９Ｋｆ Ｊの錠剤について測定したものである。 実施例４−８ 本発明のその他の組成物を上に引用し７を実施例製造法
に工って製造した。以下の表に用いた成分。 その童並びに錠剤の測定結果（即ち錠剤の硬度。 崩壊時間〕化示す。 成 分 実施ｙＴＪ４ ５ ６ ヱ 見アセタミノフエ
ン ９０ ９０ ９０ ９０ ９０ＰＧＳ ７．７５
５．４５ ５．４ ４．４５ ４．４５潤滑系 ステアリン酸 ０．１５ ０．１５ ０゜１ ０．１５
０．１５ラウリル硫酸 ナトリウムＮＦ Ｏ，１−０，１−− 補助的結合剤 ポリビニールピロ リドン １．０ １．４ １．４ １゜４１．４補助的
崩壊剤 微品性セルロース １．θ ３．０−−架橋セルロース
− −＋ １．０ −コーンスターチＮＦ、−３，０
−３，０３，０蛋白質＊１ − − −− ｉ、。 ＊ 崩壊時間 ３−５分 ３−５分 ３−５分３−４分３−
４分＊１４ＫＰ Ｃ６，３５Ｋｆ）以上 ”ｊ！Ａ：１ソ４Ｊ （’ＥｒｎｃｏｓｏＦ”）（ニド
ワードメンデル社） （Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅ’ｉｌ Ｃｏ、 ）実施例
９−１２ 実施例９−１２は、最大硬度と１錠剤組成物中のステア
リン酸量増加にｎに相当するＰＯ３量を減ら丁）との意
外な関係を示す。 本発明のＭＪＷ、物を上に引用した実施例製造法によっ
て製造した。以下の表に、用いた成分とその量並びに最
大錠剤硬度を示す。 ＡＰＡＰ ９０ ９０ ９０ ９０ ＰＧＳ ６．４５ ６．４ ６．３ ６．２（ゲル化バ
ーセントノ （５７，７） （５７，７Ｊ （５７，７
）（５７，７）ステアリン酸 ０．１５ ０．２ ０．
３ ０．４水 ０．９５ ０．９８ １．０３ １．０
１ＰＶＰ（補助的結合剤） １．２ １．２ １．２
１．２ＸＬ−ＰＶＰ（補助的崩壊剤） ２．２ ２．２
２．２ ２．２錠剤の結果 最大硬度（Ｋｐ） １９．４ １８．５ １４．３ １
４．５Ｃ８，７９Ｋｙ） ＣＢ５８ｈ）Ｃ６Ａ８Ｋｆバ
６．５７１’ｇ）実施例１３ 実施例１３は、前記実施例９−１２の組成の各々の圧縮
程度２変えることによって錠剤の硬度乞食えた場合１錠
剤崩壊時間の変化が好都合なことに予想外に小さいこと
馨示す。 錠剤の結果を仄の実施例１３の表に示す。ここで各組成
物毎の１群１の文字は、各群の硬度値によって表現した
。異なる圧縮程度ケあられしている。 硬度 崩壊時間 もろさ 実施例 ９ Ａ １０．１ １．４２ ０．５４＃ Ｂ
１２．４ １．５５ ０．４１、ＩＦ Ｃ１３，８１
，５５０，４１ １Ｄ １ ９．４（ａ） ３．３０ ０．２７実施例１
０ Ａ ９．４ １．３０ ０．５５＃ Ｂ １１．７
１．５５ ０．２７＃ Ｃ１６，０２，１００，４２ 〃 Ｄ １８゜５（ａ） ３．００ ２．２（ｂ）実施
例１１ Ａ ８．１ １．５５ １．１５ｔｔ Ｂ １
３．２ ２．５０ − ｔｒ Ｃｉ４．ａ＜ａ） ４．１５ 一実施例１２ Ａ
７．８ ２．００ １．３５＃ Ｂ ９．７ １．３
０ ０．６１ Ｆ Ｃ１３，４４，００− ＃ Ｄ １４．５（ａ） １．３５ −（ａ）最大硬度 （ｂ） ２０錠中２錠は崩壊が観察さｎた。 厚さ 重責 実ＩＭ例９ Ａ Ｏ，１６９３６４ ／ｌ Ｂ Ｏ，１６４３６２ ／’ ＣＯ，１６０３６２ ＃ Ｄ Ｏ，１５４３６６ 実施例１０ Ａ ０．１７０ ３６２ ／Ｉ Ｂ Ｏ，１６４３６２ Ｉ Ｃ０，１５８３６０ ＃ Ｄ Ｏ，１５４３６０ 実施例１１ Ａ Ｏ，１６７３６１ １Ｂ ０．１６０ − ／／ Ｃ０，１５９一 実施例１２ Ａ ０．１７４ ３７１ １Ｉ Ｂ ０．１６３ ３６０ ＃ ＣＯ，１６０− ｔｔ Ｄ Ｏ，１６０− 別の実施例において、前述のように製造したスラリーの
並行（ｃｏ−ｃｕｒｒｅｎｔ ）噴霧乾燥によって本発
明の組成物をつくることができる。 以下の表に、好ましい並行噴霧乾燥条件を、スラリー供
給速度的４００ Ｋｆ／ ｂｏｕｒの場合について示す
。それと共に記載した各条件又はパラメーターの有効範
囲も示す： 供給スラリーの濃度 ５３チ ３５−６０チ入口温度
５２０−Ｆ（２７１℃） ３００１Ｆ−６００’Ｆ（１
４９℃−３１６℃） 出口温度 ２００°Ｆ（９３℃）１５０°Ｆ−２５０’
Ｆ（６６℃−１２１℃） 噴 霧 圧 ２４００−２８００ｐｓｉ １０００−４
０００ｐｓｉ（１６８−１９７Ｋｆ／１ｙｎＪ （７０
−２８１Ｋｙ／ｍ〕実施例１４ この実施例でに、以下に示す不発明の好ましい組成物は
並行噴霧乾燥が約４００ ％／ｈｒのスラリー供給速度
で行わｎたこと？除いて実施例１−３に用いたものとほ
ぼ同じ方法で製ぜらＩｔ、た。 組成物？以下に配子： Ａ Ｐ Ａ Ｐ ９０ ＰＧＳ （スターチ１５００−カラコン社） ６．３７
ステアリン酸 ０．１６ 水 ０．９０−０．９７ ＰＶＰ（補助的結合剤） １．２２ ＸＬ−ＰＶＰ（補助的崩壊剤） ２．２４使用し穴並行
噴霧乾燥機はＳＦ７９スプレーノズ／ｌ／を具備せる８
−７−トーブロクター＆シュワルツ（Ｐｒｏｃｔｅｒ
＆ ＳｃｈｗａｒｚＪ −タワードライヤーであった。 供給するスラリー濃度は約５３．２％固体である。乾燥
機に仄の概略条件下で作動した：入ロ温度（５０５−５
１０Ｔ〕（２６３−２６６℃）。 出口温度（１９６−１９８７）（９１−９２℃）および
供給圧又は噴霧圧（２６００ｐｓｉｇ）（１８２，７Ｋ
ｇ／ｌ：ｍ） 生成した組成物に仄の工つな概略の累積的粒子サイズ分
布を示す： ２５．２−２６．０％ ９６．４−９６．８％ １０１
．２％錠剤を、実質上前述のように製造した。実施例１
３に示したようにオ］々の程度に圧縮した錠剤について
、得らｎた錠剤特性（概略値）を以下に記す。 錠剤の平均湿度は約１．１３％であった。 厚 さ 硬 度 重 量 もろさ 崩壊時間１ ０．１
７０４ ９．４ ０．３６４ ０．４１ ３：０５（０
，４３３ｃｒｎ） ２ ０．１６５４ １１．９ ０．３６３ ０．２７
２：５０（０，４２０ｃｒｎ） ３ ０．１６０５ １３．６ ０．３６２ ０．４１
３：３０（０，４０８ｃｍ） ４ ０．１５３７ １９．４ ０．３６４ ０．２６
（ａ）（０３９０ｃｍ） （ａ）１２分以上 第１群の錠剤について得らｎる溶解時間を記載時間内に
溶解したＡＰＡＰの概略量を示す仄の溶ｍパターンによ
り℃明らかにする：９５．５％（６分）、９９．６％（
１２分）、９９．４チ（１８分）本発明の最適１よ形態
は前述のとおりであり、その−例として、好ましい材料
および操作条件が示されたが、現時点で考えらｎる好ま
しい範囲、狙および他の明らかでない材料がこの発明に
適用し得ることを除外するｔのではない。 以上の詳細な説明は単なる例示としてなさｆ′したもの
であり１本発明の頼囲お工び精神な逸脱し１よいで釉々
の変形が可能であることを理解すべきである。 特許出願人 マリンクロット・インコーホレイテクト。
物に与えるのに役立ち、その組成物は高い硬度、短かい
崩壊時間および短かい溶解時間をもつ錠剤に直接成型さ
れる。 用語「直接錠剤化」およびここで用いらｎるその工うな
意味の言葉は１組成物に補助剤を付加することなく既知
の錠剤機および錠剤化工程を用いてその組成物ケ錠剤に
成型し得ることを意味する。 ゲル化パーセントが約５０％以下（例えば４５％又はそ
ｎ以下）のＰＧＳＹ入れると、容認できない低い圧縮性
をもつ錠剤が生成するのが普通である（例えば錠剤の硬
さが容認できない程低くなる）。 ゲル化パーセントが７５チ以上（例えば８０％又はそｔ
ｌ、以上）のＰＧＳ’＆用いると錠剤崩壊時間は許容で
きない程長くなり、且つ／又は溶解時間は許容できない
程長くなる。エフ低い硬度、よフ長い崩壊時間およびよ
り長い溶解時間とは、ＰＧＳのゲル化パーセントが上記
範囲内であるということ欠除いて、その他でに同一の組
成物について同一条件下で得ら几るそｎぞｎの錠剤硬度
、崩壊度。 および溶解度に相対的なものである。 含’Ｆ ２するＰＧＳの量は９組成物に、高硬度（例え
ば約８Ｋｐ（３，６３Ｋｑ）又はそれ以上】、短かい崩
壊時間（例えば約１０分又は七扛以下）および短かい溶
解時間（例えば約２０分又はそｎ以下でＡＰＡＰの８０
％以上が溶解する）をもつ錠剤に成型し得る性質を与え
るのに有効な量である。 ０こに用いたｒＫｐＪは、医薬用錠剤の硬度なシュロイ
ニゲル（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ）錠剤硬度測定器で測
定する時、その錠剤の硬度又は破砕強さをあられ丁ため
の周知の月単位、キロボンド？意味１−る。 一般に、ＰＧＳのそのような有効量は１組成物１００部
分につき、約５又はそｎ以下から約１５又はそｎ以上筒
での部分である。 好都合なことに、且つ思いがけなく、不発明の組成物に
よつ℃形成される錠剤は、特に比較的高い硬度範囲１例
えば約８Ｋｐ（３，６３Ｋｊ）から約１５Ｋｐ（６，８
０〜］１で、又若干例では約２０Ｋ ｐ（９，０７％
）−１での範囲では１錠剤の硬度が変化しても錠剤の崩
壊度がほとんど又は全く変化しないことが一般的である
。崩壊時間のこの実質的独立性は非常に好都合である。 というのは１錠剤処方者が１錠剤成型装置に固有の条件
又はその運転者の人的エラーに主として起因する錠剤間
の硬度のバラノキを＃１とんど懸念することなく、要京
さｎる崩壊時間をもつ錠剤をコマーシャルベースで大量
に生産することができるからである。 この組成物に用いるのに適した部分的ゲル化澱粉は、適
当な澱粉−ゲル化法？用い、所望のゲル化パーセントに
達した時にそｎを停止するというやり刀でつくることが
できる。適当なＰＧＳがカラコン社（Ｗｅｓｔ Ｐｏ１
ｎｔ＋Ｐａ）から、スターチ１５００として市販もさ几
ている。 潤滑剤成分は、医薬用に容認できる潤滑剤が用いらｎ、
そｎは例えば親水性であっても疎水性であってもよい。 この成分の量は、少くとも１本組成物から形成した錠剤
に離型性を与えるのに十分な潤滑量であり、そのような
錠剤の崩壊時間および溶解時間を増加させるには不十分
な債であることが好１しく、又同じ潤滑剤をエリ少量含
む本発明による組成物か°ら形成した錠剤で得られる硬
度を低下させるＶＣは不十分な量でおることが好ましい
０ 潤滑成分として使用するのに適した潤滑剤には。 例えばステアリン酸；金属ステアレート（例えばステア
リン酸−ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛
等）；ラウリル硫酸ナトリウム；ポリエチレングリコー
ル；水素添塀植物油；タルク；この種の原料の適合性の
ある２坪類以上の混合物がある。ステアリン酸がより一
層好ましい。 一般にステアリン酸又はその他の潤滑成分は組成物の総
量を基にして約０．１０〜約０．４％存在することがで
き、約０．１５〜約０．２５％であることがより好まし
い。ステアリン酸？含む組成物から成型さ扛る錠１１１
」の硬度を減少させないためには。 ステアリン酸俄に約０．２５％以上にならないことが重
要である。 組成物は、直接錠剤化に役立つ有効量の水分をも含む。 そのような有効量は、一般には組成物の総重量を基にし
て約０．５〜約１．５％であり、よシ一層好ましいのは
約１．０％である。 随意に１組成物は更に１本組成物から形成さｎる錠剤に
付与さ扛る硬度を増加させるのに有効な量の、医薬用と
して容認される圧縮促進結合剤を。 付加的結合剤として含むことができる。 任意に含１ｎるが、含１れた刀が好ましい付加的結合剤
として適しｆｔＪＪｆｉ科には０例えば澱粉ペースト（
完全ゲル化澱粉）；プレゲル化澱粉（完全ゲル化澱粉）
；ポリビニールピロリドン；ヒドロキシプロピルメチル
セルローズ；ヒドロキシグロビルセルローズ；ゼラチン
；天然ゴム（例：アラビアゴム、［ラガカントゴム、
等） ；スクロース；マンニトール；エチルセルロース
；工業で一般に用いらｎる合成ポリマー結合剤：適合性
のある２坪類以上のこの釉原料の混合物がある。ポリビ
ニールピロリドン（ｐｖｐ、）が一層好ましい（Ｇ■ ＡＦ社（７）ＰＶＶ 、ゲラストｙ （ＰＬＡＳＤＯＮ
Ｅ ）が好ましい２゜ 一般に、任意結合剤のそのような有効量に約０．５又は
そｎ以下から約１．４又は七ｎ以上１での部分であり、
１．４部分以上にならないのが好フしく、約１．２部分
であることが工り一層好ましい（いづれも組成物１００
部分につき）。゛任意又は補助的の結合剤は、ＰＧＳ成
分１００部分につき２５ｍ分以上は含１れないのが好１
しく、完全ゲル化澱粉（プレゲル化又はその他の）が任
意結合剤として用いらｔする場合は特にそうである。 その他のオプションとして、組成物は、付加的崩壊剤と
して１本組成物からＸ型さｎる錠剤の崩壊時間を減少す
る有効量の、医薬用に容認される崩壊促進物質を更に含
んでもよい。 任意に含’ＦｆＬ、含んだ刀が好ましい付加的崩壊剤と
しての使用に適した原料には１例えは澱粉（例、コーン
スターチ、その他の非ゲル化澱粉）。 カルボキシメチＪＬ／＃粉ナトリウム塩（グリコール酸
澱粉す） ＩＪウム塩フ；微晶性セルロース；架橋セル
ロース；架橋ポリビニールピロリドン；大豆蛋白；アル
ギン酸および、適合性のある２坪類以上のこの種原料の
混合物がある。当業者が１架橋ポビドン１と呼ぶことが
ある架橋ポリビニールピロリドン（以後はＸＬ−ＰＶＰ
と起重）がエフ好ましい（ＧＡＦ社製の架橋Ｎ−ビニ−
／ｌ／−２−ピロＭ リドン、” ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ ” が
好ましい）〇 一般に任意又は補助的崩壊剤の■動量は、組成物１００
部分につき、約１又はそ１１以下から約５又はそｎ以上
１での部分、より好ましいのは約２．２部分である。 多数の応用において、ＡＰＡＰ刊底物が、直接錠剤化さ
れて少くとも１２ＫＩ） （５，４４ｈ）の硬度をもつ
錠剤を生成できることが所望さｆＬる（エフ一層好まし
いのは１４ＫＰ（６，３５に９〕の硬度でちる。そして
１２ＫＰ Ｃ５，４４Ｋｇ）の硬度をｔつ錠剤に成型さ
れた時、そのような錠剤の崩壊時間は５分以下でなけ扛
ばならないノ。 一般に、少くとも１２ＫＰ （５，４４にりの硬度をも
つ錠剤に直接打錠することのできる非常に高い硬度／非
常に短かい崩壊時間−組成物が本発明を実施する組成物
によって提供さｎ、その中に補助的結合剤および補助的
崩壊剤が含１ハこｔしら任意の補助剤のｋは、組成物１
００部分につき。 そｎ （′ｎ、約０．５〜約１．４部分および約１〜約
５部分である。 好ましい実施例において、このような非常に高い硬度お
よび非常に低い崩壊時間をもつ組成物は。 次の成分を記載量だけ含む（組成物の総重量を基にして
約０．５〜約１．５％の量の水分も含む］：成 分 概
略 角− ＡＰＡ（アセタミノ７エン）９３−８３部分的ゲル化澱
粉 ５−１０ ステアリン酸 ０．１−０．４ ポリビニールピロリドン ０．５−１．４架橋ポビドン
１−５ こＣに記載し７を諏は、組成物１００部分中の部分（乾
燥ベースで）である。 不特許出願の作成時に予測さｆ′Ｌだ１本発明の最も良
い実施例組成物は仄の通りである。ここで記さ扛る童は
、組成物の１００部分（乾燥ベースノあたりの部分であ
られしである： 成 分 “概略量 ＡＰＡＰ （アセタミノフエン）９０ 部分的ゲル化澱粉 ６，４５ ステアリン酸 ０．１５ ポリビニールピロリドン １．２ 架橋ポビドン ２．２ 最後に挙げる実施例は、 Ｊ９ｉ望通りに１組成物の総
重量（乾燥ベース）を基にして約０．５〜約１．５−の
童の水？含み、エフ一層好ましいのは約１裂である。最
後に挙げｒｃ＊施例のこのような組ｂｙ、物は、繰返し
述べることになるが、１２ Ｋ ｐ（５，４４に９）以
上〔しばしば１４１（ｐ （６，３５１ぐｆ］以よ〕の
硬度ンもち、１２Ｋｐ（５，４４ＫｐＪの硬度で５分以
下（しばしば４分以下〕の崩壊時間をもつ錠剤に１ｙ、
型さｎイ０るのが普通である。 使用にあたり１本発明の組成物？その他の活性又は不活
性の成分と都合良く合一１゛ることができその合一の時
期は、 ′１Ｉｔｉ成分を混ぜ合わせて組成物乞つくる
前でも１組１３ｙ、物が形成さ７″Ｌ、た後（この場合
はその組成物を前記の活性又は不活性成分と乾燥混合す
る）でもよい、そしてその後に直接圧縮して、穏々の最
終応用目的のために最も適した硬度並びに崩壊度値をも
つ錠剤に成型する。 本発明の組成物ｔよ、前述の、即ち噴霧乾燥段階を含む
方法によって作るのが好ブしい。 スラリー製造段階は１部分的ゲル化澱粉成分のほぼ完全
な水和が達せらｔ’Ｌるような方法で行われるのが好ま
しい。セしてＰＧＳのゲル化パーセントが増加し１よい
ように、少くとも、所望の最高ゲル化パーセントである
約７５％を超えないように低せん所作用（ｌｏｗ ５ｈ
ｅａｒ ｍｉｘｉｎｇ ａｃｔｆｏｎ）’ｌ＆用いるの
が一層好ましい。ステアリン酸がスラリー中で徹底的に
混合さ扛ること、即ち用いる水性媒質（例；水）全体に
ほとんど一様に分散することが一層好ましい。 不発明の方法の好ましい実施例においては、仄の操作が
続く。 （２）適当な混合機に部分的ゲルイＩＳ澱粉および等量
のアセタミノフエンを加える。その後ステアリン酸と架
橋ポビドンとの混合物を振とうしながら加え、均質な混
合物？得る。 （］３） ポリビニールピロリドンな水に溶解し、その
後、生成したＰｖＰ溶液に１段階Ａでできた混合物を伽
とう又は混合しながら加える。 （Ｃ１段階Ｂでできた混合物に、混合乞続けながらアセ
タミノフェノの残９を加える。 ０ 生成したスラリーがなめらかになる１で振とうを続
けるのが好ましい。 ｌ！Ｊ霧乾燥条件は、神々の要因−例えば供給するスラ
リーのｍ度、噴霧乾燥機の型、所躍の乾燥速度、相対湿
度および当業者には容易にわかるその他の要因−に依存
する。 １時間に約１０ Ｋｇのスラリー供給速度で作動する対
回流式噴霧乾燥機を例にとって、好ｌしい噴霧乾燥条件
と、記載の名東件又はパラメーター毎に有効な条件範囲
とｔ、以下の表に示す。 最 適 値 範 囲 供給スラリー濃度 ５２チ ３５−６０％入ロ＋７）温
［４３０’Ｆ（２２１℃） ３７５”Ｆ−６００下（１
９１°０〜３１６℃） 出口の温度 ２００’Ｆ（９３℃） １５ＣＶ−２５０
”Ｆ（６６〜１２１℃） 噴霧圧 ２８ ｐａｔ（１，９７Ｋｖ／ｃｒＩｔ）２２
〜３５ｐｓｉ（１，５５〜２４６Ｋｖ′ｔＹｎ） 供給圧 ５２ ｐｓ ｉ （３，６６Ｋｇ／ｃｒｎ）４
５〜６０ｐｓｉ（３，１６〜４．２２Ｋｓ／ｒｍ ） 本発明の実際？、仄の特殊だが非限足的な実施例によっ
て説明する。実施例中お工び、以下の謂京も含む本開示
中に用いたすべての檜（部分２％等な含む）は、特記し
ない限り重量である。 特記しない限り、仄の各実施例中の組成物は上述の好ま
しい方法？用いて製造した。この方法は。 名スラリーを生ｆＪｙ、する段階と、生成したスラリー
？上に示した好ましい条件又は少くともこのような実質
的に好ましい条件を用いて噴霧乾燥する段階とから成る
。又も実施例においては、特記しない限り、噴霧乾燥は
、製造者の使用省に従い、ニローアトマイザー社（Ｎ１
ｒｏ Ａｔｏｍｉｚｅｒ Ｃｏｍｐａｎｙ）製の向流噴
霧乾燥機（Ｎ［Ｌ６９０３型）で向流噴霧乾燥すること
により実施さｎた。 使用したＰＧＳは、推定ゲル化パーセント５７．７チの
スターチ１５００（カラコン社）である。 すべての錠剤は、製造者の使用書に従い。 Ｍａｎｅｓｔｙ ８３ Ｂ １６− ｘテーショｙ ｏ
−９リ一錠剤ｉ（トーツス・エンジニアリング社−Ｔ
ｈｏｍａｓＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ−
から市販される）で成型した。その錠剤機に１円柱状錠
剤を作るように設計した錠剤型を装着した。その円柱状
錠剤は角が斜角になり向かい合った二平面をもち、全体
的直径に１３／３２インチ（１，０３ｃｍ）である。名
目重量が約３６０■の錠剤ができ、６ように錠剤機を運
転した。 本文中に用いた仄の用語の意味乞起重：囚「崩壊時間」
は１円盤を用いないことを除けば、米国薬局力（以後ｒ
［ＪＳＰＪと把子）に非コーテイング錠剤に関して詳述
さｎる崩壊時間試験法と同じ方法を用いて測定した時間
を意味する；（６）「溶解時間ＪＵＵＳＰＸＸにＡＰＡ
Ｐ錠剤について詳述さｎた溶解時間−試験法を用いて測
定した時間を意味する； （Ｑ「硬度」はシュロイニゲル硬度測定器を用いて測定
した硬度である； （６）「最大硬度」は１錠剤が実質的にラミネーション
のない場合の最大硬度を意味する；（ト）「脆さく ｆ
ｒｉａｂｉｌｉｔｙ ） Ｊ ｕロッヒー７ライアビュ
レーター（Ｒｏｃｈｅ Ｆｒ１ａｂｕｌａｔｏｒ ）’
を用いて、２０錠剤、ｉｏｏ回転で測定した場合の脆さ
？意味する。 実施例では、特記しない限υ丁べての錠剤硬度値に１０
錠の平均値であり１丁べての錠剤Ｍ量は。 ２０錠を一緒に秤量し、そｎを２０で割った値である。 特許しない限シ１錠剤崩壊時間は約１２Ｋｐ（５，４４
Ｋｇ）硬度の錠剤について測定した。 本発明な実施するための最善の態様を１例えば好ましい
材料と、好ましい量範囲および量の値を含むがこｎに限
定さｎるちのではない操作条件と。 本特許出Ｉｍ実行時に考えら几る最善の方法で成功裡に
発明を実施するためのその他の明白でない変動的材料と
を示すという方法で、以上の詳細な説明中に詳述した。 以上の詳細な説明は、単に倒起のためのものであって、
不発明の精神又は範囲を逸脱−４″ることなく多くの変
形が行わ１１得ることは轟然である。 実施例１−３ 本発明の組成物を上に引用した製造法に従って製造した
。以下の表に、用いた成分とその量、並びに錠剤の測足
値（即ち錠剤の硬度、崩壊時間および溶解時間）を示す
。 ＡＰＡＰ ８１．８ ９０ ９０ ＰＧＳ １８．０ ８．８５ ６．４ （ゲル化パーセント） （５７，７） （５７，７）
（５７，７ノステアリン酸 ０．２ ０．１５ ０．２
水 １ １ １ ＰＶＰ（補助的結合剤Ｊ １．０ １．２ＸＬ−ＰＶＰ
（補助的崩壊剤） −２，２錠剤の結果 硬度ＣＫｐ） ９．３ １３ ９．４ （４，２１に９） （５，８９Ｋｓ＋） （４，２６Ｋ
ｇ）崩壊時間（分） １８．０ ６ １．５溶解時間（
Ｔ８５Ｊ （ａ） （ａ）１０分以下 これらの実施例に示１工うに、実施例１は補助的結合剤
も補助的崩壊剤も含１１よい；実施例２に補助的結合剤
は含み、補助的崩壊剤は含１ない。 実施例２に示した崩壊時間は硬度１３ Ｋ Ｉ） （５
，８９Ｋｆ Ｊの錠剤について測定したものである。 実施例４−８ 本発明のその他の組成物を上に引用し７を実施例製造法
に工って製造した。以下の表に用いた成分。 その童並びに錠剤の測定結果（即ち錠剤の硬度。 崩壊時間〕化示す。 成 分 実施ｙＴＪ４ ５ ６ ヱ 見アセタミノフエ
ン ９０ ９０ ９０ ９０ ９０ＰＧＳ ７．７５
５．４５ ５．４ ４．４５ ４．４５潤滑系 ステアリン酸 ０．１５ ０．１５ ０゜１ ０．１５
０．１５ラウリル硫酸 ナトリウムＮＦ Ｏ，１−０，１−− 補助的結合剤 ポリビニールピロ リドン １．０ １．４ １．４ １゜４１．４補助的
崩壊剤 微品性セルロース １．θ ３．０−−架橋セルロース
− −＋ １．０ −コーンスターチＮＦ、−３，０
−３，０３，０蛋白質＊１ − − −− ｉ、。 ＊ 崩壊時間 ３−５分 ３−５分 ３−５分３−４分３−
４分＊１４ＫＰ Ｃ６，３５Ｋｆ）以上 ”ｊ！Ａ：１ソ４Ｊ （’ＥｒｎｃｏｓｏＦ”）（ニド
ワードメンデル社） （Ｅｄｗａｒｄ Ｍｅｎｄｅ’ｉｌ Ｃｏ、 ）実施例
９−１２ 実施例９−１２は、最大硬度と１錠剤組成物中のステア
リン酸量増加にｎに相当するＰＯ３量を減ら丁）との意
外な関係を示す。 本発明のＭＪＷ、物を上に引用した実施例製造法によっ
て製造した。以下の表に、用いた成分とその量並びに最
大錠剤硬度を示す。 ＡＰＡＰ ９０ ９０ ９０ ９０ ＰＧＳ ６．４５ ６．４ ６．３ ６．２（ゲル化バ
ーセントノ （５７，７） （５７，７Ｊ （５７，７
）（５７，７）ステアリン酸 ０．１５ ０．２ ０．
３ ０．４水 ０．９５ ０．９８ １．０３ １．０
１ＰＶＰ（補助的結合剤） １．２ １．２ １．２
１．２ＸＬ−ＰＶＰ（補助的崩壊剤） ２．２ ２．２
２．２ ２．２錠剤の結果 最大硬度（Ｋｐ） １９．４ １８．５ １４．３ １
４．５Ｃ８，７９Ｋｙ） ＣＢ５８ｈ）Ｃ６Ａ８Ｋｆバ
６．５７１’ｇ）実施例１３ 実施例１３は、前記実施例９−１２の組成の各々の圧縮
程度２変えることによって錠剤の硬度乞食えた場合１錠
剤崩壊時間の変化が好都合なことに予想外に小さいこと
馨示す。 錠剤の結果を仄の実施例１３の表に示す。ここで各組成
物毎の１群１の文字は、各群の硬度値によって表現した
。異なる圧縮程度ケあられしている。 硬度 崩壊時間 もろさ 実施例 ９ Ａ １０．１ １．４２ ０．５４＃ Ｂ
１２．４ １．５５ ０．４１、ＩＦ Ｃ１３，８１
，５５０，４１ １Ｄ １ ９．４（ａ） ３．３０ ０．２７実施例１
０ Ａ ９．４ １．３０ ０．５５＃ Ｂ １１．７
１．５５ ０．２７＃ Ｃ１６，０２，１００，４２ 〃 Ｄ １８゜５（ａ） ３．００ ２．２（ｂ）実施
例１１ Ａ ８．１ １．５５ １．１５ｔｔ Ｂ １
３．２ ２．５０ − ｔｒ Ｃｉ４．ａ＜ａ） ４．１５ 一実施例１２ Ａ
７．８ ２．００ １．３５＃ Ｂ ９．７ １．３
０ ０．６１ Ｆ Ｃ１３，４４，００− ＃ Ｄ １４．５（ａ） １．３５ −（ａ）最大硬度 （ｂ） ２０錠中２錠は崩壊が観察さｎた。 厚さ 重責 実ＩＭ例９ Ａ Ｏ，１６９３６４ ／ｌ Ｂ Ｏ，１６４３６２ ／’ ＣＯ，１６０３６２ ＃ Ｄ Ｏ，１５４３６６ 実施例１０ Ａ ０．１７０ ３６２ ／Ｉ Ｂ Ｏ，１６４３６２ Ｉ Ｃ０，１５８３６０ ＃ Ｄ Ｏ，１５４３６０ 実施例１１ Ａ Ｏ，１６７３６１ １Ｂ ０．１６０ − ／／ Ｃ０，１５９一 実施例１２ Ａ ０．１７４ ３７１ １Ｉ Ｂ ０．１６３ ３６０ ＃ ＣＯ，１６０− ｔｔ Ｄ Ｏ，１６０− 別の実施例において、前述のように製造したスラリーの
並行（ｃｏ−ｃｕｒｒｅｎｔ ）噴霧乾燥によって本発
明の組成物をつくることができる。 以下の表に、好ましい並行噴霧乾燥条件を、スラリー供
給速度的４００ Ｋｆ／ ｂｏｕｒの場合について示す
。それと共に記載した各条件又はパラメーターの有効範
囲も示す： 供給スラリーの濃度 ５３チ ３５−６０チ入口温度
５２０−Ｆ（２７１℃） ３００１Ｆ−６００’Ｆ（１
４９℃−３１６℃） 出口温度 ２００°Ｆ（９３℃）１５０°Ｆ−２５０’
Ｆ（６６℃−１２１℃） 噴 霧 圧 ２４００−２８００ｐｓｉ １０００−４
０００ｐｓｉ（１６８−１９７Ｋｆ／１ｙｎＪ （７０
−２８１Ｋｙ／ｍ〕実施例１４ この実施例でに、以下に示す不発明の好ましい組成物は
並行噴霧乾燥が約４００ ％／ｈｒのスラリー供給速度
で行わｎたこと？除いて実施例１−３に用いたものとほ
ぼ同じ方法で製ぜらＩｔ、た。 組成物？以下に配子： Ａ Ｐ Ａ Ｐ ９０ ＰＧＳ （スターチ１５００−カラコン社） ６．３７
ステアリン酸 ０．１６ 水 ０．９０−０．９７ ＰＶＰ（補助的結合剤） １．２２ ＸＬ−ＰＶＰ（補助的崩壊剤） ２．２４使用し穴並行
噴霧乾燥機はＳＦ７９スプレーノズ／ｌ／を具備せる８
−７−トーブロクター＆シュワルツ（Ｐｒｏｃｔｅｒ
＆ ＳｃｈｗａｒｚＪ −タワードライヤーであった。 供給するスラリー濃度は約５３．２％固体である。乾燥
機に仄の概略条件下で作動した：入ロ温度（５０５−５
１０Ｔ〕（２６３−２６６℃）。 出口温度（１９６−１９８７）（９１−９２℃）および
供給圧又は噴霧圧（２６００ｐｓｉｇ）（１８２，７Ｋ
ｇ／ｌ：ｍ） 生成した組成物に仄の工つな概略の累積的粒子サイズ分
布を示す： ２５．２−２６．０％ ９６．４−９６．８％ １０１
．２％錠剤を、実質上前述のように製造した。実施例１
３に示したようにオ］々の程度に圧縮した錠剤について
、得らｎた錠剤特性（概略値）を以下に記す。 錠剤の平均湿度は約１．１３％であった。 厚 さ 硬 度 重 量 もろさ 崩壊時間１ ０．１
７０４ ９．４ ０．３６４ ０．４１ ３：０５（０
，４３３ｃｒｎ） ２ ０．１６５４ １１．９ ０．３６３ ０．２７
２：５０（０，４２０ｃｒｎ） ３ ０．１６０５ １３．６ ０．３６２ ０．４１
３：３０（０，４０８ｃｍ） ４ ０．１５３７ １９．４ ０．３６４ ０．２６
（ａ）（０３９０ｃｍ） （ａ）１２分以上 第１群の錠剤について得らｎる溶解時間を記載時間内に
溶解したＡＰＡＰの概略量を示す仄の溶ｍパターンによ
り℃明らかにする：９５．５％（６分）、９９．６％（
１２分）、９９．４チ（１８分）本発明の最適１よ形態
は前述のとおりであり、その−例として、好ましい材料
および操作条件が示されたが、現時点で考えらｎる好ま
しい範囲、狙および他の明らかでない材料がこの発明に
適用し得ることを除外するｔのではない。 以上の詳細な説明は単なる例示としてなさｆ′したもの
であり１本発明の頼囲お工び精神な逸脱し１よいで釉々
の変形が可能であることを理解すべきである。 特許出願人 マリンクロット・インコーホレイテクト。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １１＋高い硬度、短かい崩壊時間および短かい溶解時間
をもつ錠剤に直接成型できる。＠接錠剤化可能の自由流
動性粒状Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール組成物で
あって、その成分として。 （Ａ）Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノ−〃。 ω）約５０〜約７５％のゲル化パーセン）Ｙもつ。 前記の硬度、崩壊時間および溶解時間な萼えるのに有効
な量の、医薬用として容認さｎる部分的ゲル化澱粉。 （ＣＪ前記錠剤に、有効な離型性を与えるのに十分な童
の、医薬用として容認さｎる潤滑剤。 （２）組成物の総重量ケ基にして約０．５〜約１．５％
１での量の水分。 を含み、前記属分囚、（６）、（Ｃ）Ｙ含む水性スラリ
ーな噴霧乾燥することによって組成物乞つくる時に得ら
ｎる前記成分の分布と少くともほぼ同じ程度に、前記成
分が前記組成物の粒子全体に分布するｍ状Ｎ−７セチル
ーｐ−アミノフェノール組成物。 １２＋付加的結合剤として医薬用として容認さ扛る圧縮
促進性結合剤を、その組成物から成型さ一１″した錠剤
の硬度を増加するのに有効な爪を更に含む。 特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ＋３１付加的崩壊剤として医薬用に容認さｆｌ、る崩壊
促進物質をその組成物から成る錠剤の崩壊時間を減少さ
せるのに有効な債だけ史に含む、特許１ｆＦｔＸの範囲
第１項記載の組成物。 （４）付加的崩壊剤として、医薬用に容認さｎる崩壊促
進物質を、その組成物から成る錠剤の崩壊時間？減少さ
せるのＶＣＩＷ効な量だけ更に含む、特許請求の範囲纂
２項記載の組成物。 （０）前記ゲル化パーセントが約６０チである１％許請
求の範囲第１項記載の組成物。 （６）前記潤滑剤がステアリン酸であって、組成物の総
重量を基準にして０．２５％以下の量含′！ＦｆＬる。 特許請求の範囲第１項記載の組成物。 （７）水分を除いた組成物の重量を１００チとして。 約９３−８３重量％のＮ−アセチル−ｐ−アミノフェノ
ールと、約５−１５重−Ｊｆｔ％の前記部分的ゲル化澱
粉と、前記間渭剤として約０．１〜約０．４重量−のス
テアリン酸と、前記付加的結合剤として約０．５〜約１
．４重量％のポリビニールピロリドンと、前記付加的崩
壊剤として約１〜約５重量％の架橋ポビドンと乞含む１
％許ｈｎフの範囲第４項記載の組成物。 （８）約９０％のＮ−アセチル−ｐ−アミンフェノール
と、約６．４％の部分的ゲル化殿粉と、約０．１５５重
量のステアリン酸と、約１．２％のポリビニールピロリ
ドンと、約２．２％の架橋ポビドンとを含む、特許請求
の範囲第７項記載の組成物。 （９）完全ゲル化澱粉を、少くとも＃１とんど含萱ない
、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ｔｌｌ高い峻度、短かい崩壊時間および短かい溶解時間
？もつ錠剤に直接成型できる。直接錠剤化可能の目出流
動性粒子状Ｎ−アセテルーｐ−アミノンエノール組成物
を製造する方法であって。 （Ａ） （ａ） Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール
と。 （ｂ）前記硬度、崩壊時間および溶解時間な与えるのに
有効な量の、ゲル化パーセント約５０チから約７５％１
での、医薬用に容認される部分的ゲル化滅粉と。 （ｃ）少なくとも前記錠剤に有効な離型性を与えるのに
十分な量の医薬用として容認さｔしる潤滑剤 とから成る成分であって、水性媒質中に１１は一様に分
散する成分な含むスラリーを生成させる工程、および （１３）前記スラリーゲ噴霧乾燥ゼる粒子が組成物の総
重量を基準にして約０．５から約１．５％１での童の水
を含むような噴荻乾燥粂件下で噴霧乾燥し、その際前記
潤滑剤の少くとも一部が前記組成物の粒子内部に分散し
、潤滑剤の少くとも一部が前記粒子の外側表面上にある
という工うＫ。 前記成分が前記組成物の粒子全体に分イロさせる工程。 から成る方法。 αＤ前記スラリーが、前記ゲル化パーセントが約７５％
以上に増加するのを防ぐための十分に低いせん断を含む
生成並びに保持条件下で生成および保持さｎる。特許請
求の範囲第１０項記載の方法。 ａ４特許請求の範囲第１項記載の組成物から成る錠剤。 α３特許請求の範囲第８項記載の組成物から成る錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US502067 | 1983-06-07 | ||
| US06/502,067 US4600579A (en) | 1983-06-07 | 1983-06-07 | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6011414A true JPS6011414A (ja) | 1985-01-21 |
| JPH0696523B2 JPH0696523B2 (ja) | 1994-11-30 |
Family
ID=23996189
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59114711A Expired - Lifetime JPH0696523B2 (ja) | 1983-06-07 | 1984-06-06 | 粒状ｎ−アセチル−ｐ−アミノフエノ−ル組成物およびその製造方法 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4600579A (ja) |
| EP (1) | EP0130683B2 (ja) |
| JP (1) | JPH0696523B2 (ja) |
| AT (1) | ATE37982T1 (ja) |
| AU (1) | AU576197B2 (ja) |
| CA (1) | CA1221308A (ja) |
| DE (1) | DE3474631D1 (ja) |
| IN (1) | IN161763B (ja) |
| ZA (1) | ZA843800B (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6440424A (en) * | 1987-07-27 | 1989-02-10 | Mcneilab Inc | Delay release type acetaminophen composition for oral administration and manufacture |
| JPH01298171A (ja) * | 1988-05-24 | 1989-12-01 | Semiconductor Energy Lab Co Ltd | 薄膜形成装置 |
| WO1997031639A1 (en) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | TABLETS CONTAINING β-LACTAM ANTIBIOTIC AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| JP2003509368A (ja) * | 1999-09-16 | 2003-03-11 | ローディア・インコーポレイテッド | 直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン組成物及びその製造方法 |
| JPWO2006126681A1 (ja) * | 2005-05-26 | 2008-12-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 医薬品組成物 |
| JP2012107049A (ja) * | 2005-02-09 | 2012-06-07 | Kissei Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊錠 |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4631284A (en) * | 1984-11-19 | 1986-12-23 | Mallinckrodt, Inc. | Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom |
| US4771077A (en) * | 1986-10-21 | 1988-09-13 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| US4760094A (en) * | 1986-10-21 | 1988-07-26 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| US4904477A (en) * | 1987-07-08 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen compositions |
| DE3883098T2 (de) * | 1987-07-08 | 1993-12-02 | American Home Prod | Sprühgetrocknete Ibuprofen-Zusammensetzungen. |
| GB2209669B (en) * | 1987-09-11 | 1992-02-12 | Squibb & Sons Inc | Pharmaceutical composition containing high drug load and method for preparing same |
| IL88150A0 (en) * | 1987-11-02 | 1989-06-30 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical tablet compositions containing phthalizine acetic acid compounds |
| US5198228A (en) * | 1989-09-14 | 1993-03-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Direct dry compressible acetaminophen tablet |
| US5130140A (en) * | 1989-09-14 | 1992-07-14 | Hoeschst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Method of making direct dry compressible acetaminophen composition |
| US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| FI20021701L (fi) * | 1991-01-30 | 2002-09-24 | Wellcome Found | Veteen dispergoituvia tabletteja |
| GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
| GB9305058D0 (en) * | 1993-03-12 | 1993-04-28 | Penn Pharm Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
| DE19530575A1 (de) | 1995-08-19 | 1997-02-20 | Gruenenthal Gmbh | Schnell zerfallende Arzneiform von Tramadol oder einem Tramadolsalz |
| GB9605857D0 (en) * | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Tester Richard F | Polysaccharides as chemical release systems |
| US5858409A (en) * | 1996-04-17 | 1999-01-12 | Fmc Corporation | Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals |
| GB9802201D0 (en) * | 1998-02-03 | 1998-04-01 | Cerestar Holding Bv | Free-flowable directly compressible starch as binder,disintegrant and filler for compresion tablets and hard gelatine capsules |
| GB9914936D0 (en) | 1999-06-26 | 1999-08-25 | Cerestar Holding Bv | Directly compressible starch as enhancer of properties of excipients when used as binder and disintegrant for compression tablets |
| GB0006897D0 (en) * | 2000-03-23 | 2000-05-10 | Smithkline Beecham Plc | Medicaments |
| WO2001089484A2 (en) * | 2000-05-22 | 2001-11-29 | Verion, Inc. | Method for increasing the compressibility of poorly binding powder materials |
| EP1968523B1 (en) | 2005-12-23 | 2012-02-15 | GEA Process Engineering A/S | Process for production of tablets |
| EP2002828B1 (en) * | 2006-03-30 | 2019-08-07 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co. Ltd. | Solid pharmaceutical preparation |
| KR101435229B1 (ko) * | 2006-09-14 | 2014-08-28 | 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 | 구강내 붕괴정 및 그 제조법 |
| WO2011127456A2 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Method for formulating large diameter synthetic membrane vesicles |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5753403A (en) * | 1980-05-20 | 1982-03-30 | Mallinckrodt Chemical Works | Composition containing spray dry particle of n-acetyl-p-aminophenol and manufacture |
| JPS57130913A (en) * | 1980-12-22 | 1982-08-13 | Monsanto Co | Direct compress analgesic drug granulating composition, tablets thereof and manufacture |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2876160A (en) * | 1954-07-26 | 1959-03-03 | Corn Prod Refining Co | Starch matrix material containing imbedded material and process for preparing same |
| US2798838A (en) * | 1954-11-10 | 1957-07-09 | Smith Kline French Lab | Method of preparing acetophenetidin tablets |
| US3181998A (en) * | 1960-08-12 | 1965-05-04 | Joseph L Kanig | Tablet disintegration |
| US3499962A (en) * | 1967-08-24 | 1970-03-10 | Nat Starch Chem Corp | Encapsulation of water insoluble materials |
| GB1287431A (en) * | 1969-04-16 | 1972-08-31 | Aspro Nicholas Ltd | Improvements in pharmaceutical formulations |
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| US3786123A (en) * | 1971-01-25 | 1974-01-15 | S Katzen | Method for stabilizing and preserving nutrients and products |
| GB1390032A (en) * | 1971-08-27 | 1975-04-09 | Sterling Winthrop Group Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US3851032A (en) * | 1973-04-23 | 1974-11-26 | Sterling Drug Inc | Process of preparing a solid fine crystalline paracetamol polymer complex composition |
| US3923974A (en) * | 1973-04-23 | 1975-12-02 | Sterling Drug Inc | Solid fine crystalline paracetamol polymer complex composition |
| AU528098B2 (en) * | 1978-11-16 | 1983-04-14 | Beecham Group Plc | Analgesic tablet |
| GB2040164A (en) * | 1979-01-31 | 1980-08-28 | Beecham Group Ltd | Compositions containing paracetamol |
| US4237140A (en) * | 1979-05-18 | 1980-12-02 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Analgesic mixture of nalbuphine and acetaminophen |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
-
1983
- 1983-06-07 US US06/502,067 patent/US4600579A/en not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-05-17 CA CA000454604A patent/CA1221308A/en not_active Expired
- 1984-05-18 ZA ZA843800A patent/ZA843800B/xx unknown
- 1984-05-22 DE DE8484303466T patent/DE3474631D1/de not_active Expired
- 1984-05-22 AT AT84303466T patent/ATE37982T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 EP EP84303466A patent/EP0130683B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 AU AU28957/84A patent/AU576197B2/en not_active Expired
- 1984-06-05 IN IN412/MAS/84A patent/IN161763B/en unknown
- 1984-06-06 JP JP59114711A patent/JPH0696523B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5753403A (en) * | 1980-05-20 | 1982-03-30 | Mallinckrodt Chemical Works | Composition containing spray dry particle of n-acetyl-p-aminophenol and manufacture |
| JPS57130913A (en) * | 1980-12-22 | 1982-08-13 | Monsanto Co | Direct compress analgesic drug granulating composition, tablets thereof and manufacture |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6440424A (en) * | 1987-07-27 | 1989-02-10 | Mcneilab Inc | Delay release type acetaminophen composition for oral administration and manufacture |
| JPH01298171A (ja) * | 1988-05-24 | 1989-12-01 | Semiconductor Energy Lab Co Ltd | 薄膜形成装置 |
| WO1997031639A1 (en) * | 1996-02-29 | 1997-09-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | TABLETS CONTAINING β-LACTAM ANTIBIOTIC AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME |
| JP2003509368A (ja) * | 1999-09-16 | 2003-03-11 | ローディア・インコーポレイテッド | 直接圧縮可能な超微粒アセトアミノフェン組成物及びその製造方法 |
| JP2012107049A (ja) * | 2005-02-09 | 2012-06-07 | Kissei Pharmaceutical Co Ltd | 口腔内崩壊錠 |
| JPWO2006126681A1 (ja) * | 2005-05-26 | 2008-12-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 医薬品組成物 |
| JP2011126915A (ja) * | 2005-05-26 | 2011-06-30 | Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd | 医薬品組成物 |
| JP4733120B2 (ja) * | 2005-05-26 | 2011-07-27 | 大日本住友製薬株式会社 | 医薬品組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IN161763B (ja) | 1988-01-30 |
| DE3474631D1 (en) | 1988-11-24 |
| EP0130683A3 (en) | 1985-11-06 |
| US4600579A (en) | 1986-07-15 |
| EP0130683B1 (en) | 1988-10-19 |
| AU576197B2 (en) | 1988-08-18 |
| EP0130683B2 (en) | 1993-09-01 |
| EP0130683A2 (en) | 1985-01-09 |
| ATE37982T1 (de) | 1988-11-15 |
| JPH0696523B2 (ja) | 1994-11-30 |
| ZA843800B (en) | 1984-12-24 |
| CA1221308A (en) | 1987-05-05 |
| AU2895784A (en) | 1984-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0696523B2 (ja) | 粒状ｎ−アセチル−ｐ−アミノフエノ−ル組成物およびその製造方法 | |
| RU2069558C1 (ru) | Способ получения таблеток холестирамина | |
| US5104648A (en) | High ibuprofen content granulations | |
| JPS62174013A (ja) | 直打用ビタミン顆粒、その製造法および錠剤 | |
| US4631284A (en) | Acetaminophen compositions containing low doses of chlorpheniramine maleate, method for preparing same and tablets formed therefrom | |
| KR930001831B1 (ko) | 티아민 염 과립의 제조방법 | |
| JPS58403B2 (ja) | Ｌ− アスコルビンサンセイザイノ セイゾウホウ | |
| US4911921A (en) | High ibuprofen content granulations | |
| CN104382868B (zh) | 口腔可分散的甘露醇 | |
| JPH0440331B2 (ja) | ||
| BRPI0809282B1 (pt) | material granular, material de partida para uma forma de dosagem, forma de dosagem, processo de compressão direta para preparar uma forma de dosagem, uso do material granular e processo para granular um pó de polímero | |
| CN112022826A (zh) | 一种甲钴胺片剂及其制备方法 | |
| JP7657789B2 (ja) | 連続型湿式造粒におけるバインダーとしてのオクテニルコハク酸ナトリウムデンプンの使用 | |
| EP0436373B1 (en) | Process for making tablets containing spray-dried naproxen or naproxen sodium | |
| JPH0354083B2 (ja) | ||
| US5470580A (en) | Directly-compressible naproxen or naproxen sodium compositions | |
| TW202014204A (zh) | 含有崩解劑成分及微小纖維狀纖維素之崩解性固形物 | |
| TWI498130B (zh) | 以可直接壓縮高功能性粒狀微晶為主之賦形劑，其製造方法及用途 | |
| CA2450233C (en) | Compressible guaifenesin compositions, method for making same and method for making compressed guaifenesin dosage forms therefrom | |
| JP4774739B2 (ja) | 漢方エキス含有錠剤組成物およびその製造方法 | |
| CN100453116C (zh) | 复方氨茶碱片剂及其制备方法 | |
| RU2536258C1 (ru) | Способ получения таблеток терифлуномида | |
| HU217810B (hu) | Citarabin-okfoszfát-tartalmú kemény kapszula készítmények és eljárás előállításukra | |
| WO2006057194A1 (ja) | 固形剤およびその製造方法 | |
| KR100471941B1 (ko) | 고형 약제 및 그의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |