JPS601154A - １，４−ジヒドロピリジン誘導体中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は血管拡張作用および血圧下降作用を有し、医
薬として有用である新規な１，４−ジヒドロピリジン誘
導体に関するものである。 この発明で提供される１、４−ジヒドロビリジン誘２ｎ
体は一般式 〔式中、（イ）Ｒ１は適当な置換基を有していてもよい
アリール基または複素環式基、丁（２およびＲ３は同一
または異なるエステル化されたカルボキシ基をそれぞれ
意味し、そして（１）ＲおよびＢ５はその一方が水素原
子、またはアルキル基である合、他方はシアン基または
シアノ、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロキシイミノ
、ヒドラジノ、アルコキシイミノ、ヒドロキシアルキル
イミノ、Ｎ′−アルキルまたはＮ’、Ｎ’−ジアルキル
アミノアルキルイミノ アミノ　ＮＺ−アルキルまたはＮ’，Ｎ’−ジアルキル
アミノアルキルアミノ、Ｎ含有５または６Ｑｆｆ４和複
素環−１　イル（その′ａ素環はヒ１−ロギシ、アルキ
ルもしくはヒドロキシアルキルで置換されていてもよい
）もしくはオキソで置換されたアルキル基（オキソの置
換により形成されたカルボニル基は適当な保護基で保護
されていてもよい）を意味するか、あるいは（１１）１
１４およびＲ５　は同一であって、シアノ基あるいはシ
アン、ヒドロキシ、アシルオキシ、ヒドロキシイミノ、
ヒドラジノ、アルコキシイミノ、ヒドロキシアルキノレ
イミノ、Ｎ′ーアルキルまたはＮＺ　、　ＮＺ−ジアル
キルアミノアルキルアミノ、ヒドラジノ、ヒドロキシア
ルキルアミノ、１１′−アルキルまたはＮＺ　、　Ｎｆ
−ジアルキルアミノアルキルアミノ、Ｎ含有５もしくは
６員〃飽和↑Ｕ素環−１−イル（その複素環はヒドロキ
シ、アルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換されて
いてもコニい）もしくはオキソて置換されたアルキ／Ｉ
／見（オキソの置換により形成されたカルボニル基は適
当な保護基で保護されていてもよい）を意味するか、ま
たは （口）擢および丁（、は前と同じ意味てあり、Ｒ４は水
素原子またはアルキル基を意味し、そしてＢ６および１
（５は一紡になって、式 （式中、Ｒ６は水素原子またはメチＪｖ基そして、ｎ，
１４２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル基または２
−ヒドロキシエチル裁をそれぞれ意味する）で示される
基を形成する〕で示される。 この明細書の前記一般式（Ｉｌならびに後記の他の一般
式および反応試剤等の定義において用いられている用語
を説明すると次の通り．である。 アリール基および他の置換基中に含まれるアリール部分
）−は、フェニル、ナフチル、キンリル、トリル、メシ
チＩし、クメニル等の芳香族炭化水素基を意味し、これ
らは適当な置換法、例えばハロゲン、二１−口、ヒドロ
キシ、へロアルギル、アルコキシ、アルケニルオキシ等
で置換されていてもよい。 ハロゲンおよび他の買換是中に含まれるハロ部分とはふ
っ素、堆素、臭素、よう素等のハロゲン原子を意味する
。 アルキレン基とは直鎖または分枝鎖状の２価の飽和炭化
水素基であって、好ましくはメチレン、エチレン、メチ
ルメチレン、１−リメチジン、プロピレン、テ１−ラメ
チレン等の低級アルキレン基ヲ意味する。 アルキル基および他の置換基に含まれるアルキル部分と
は直鎖または分枝鎖状の１価の飽和炭化水素基であって
、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−・フ゛チル、ペンチル、ネ
オペンプール、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等の低級
アルキル基を意味する。 アルコキシ基または他の置換基中に含まれるアルコキシ
部分は、好ましくはメトキシ、工１−キシ、プロポキシ
、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキ
シ等の低級アルコキシ基をｇ　味する。 ハ１」アルキル基とは好ましくはクロロメチル、ブロモ
メチル、クロロプロピル等のモノハロ低級アルギル、１
．２−ジクロロエチル、１．２−ジブロモエチル、２，
２−ジクロロエチル等のジハロ低級アルキル、トリフル
オロメチル、１，２．２−）ジクロロエチル等のトリへ
ロ低級アルキル等ヲ意味スる。 アルケニルとは直鎖または分枝鎖状０１以上の二重結合
を有する１価の不飽和灰化水素基であって、好ましくは
ビニル、アリル、１−プロペニル、６−ブテニル、１，
３−ブタジェニル、２，４−ペンタジェニル等の低級ア
ルケニル基を意味する。 アシμ基および他の置換基中に含まれるアシル部分とは
脂肪族および芳香族のカルボン酸の残基を意味し、例え
ばアルカノイル基、置換アルカノイル基、アロイル基等
が挙げられる。アルカノイル基の好ましい例としては、
ホルミル プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イ
ソバレリル、ピバロイル等の低級アルカノイル基が挙げ
られ、置換アルカノイル基としてはカルボキシアルカノ
イル、アルコキシカルボ二重等のエステル化されたカル
ボキシ置換アルカノイノペ　Ｎ−置換またはＮ，！くー
シ１１′

【換アミノアルカノイルまたはアリールオキジ
アルカノイル等が挙げられる。これらのうちＩく一置換
またはＮ，Ｎ−ジ置換アミノアルカノイルの好ましい例
としてはＮ−メチ／Ｉ／（またはＮ，Ｎ−ジメチ／Ｉ／
）アミノアセチル、２（または３）−（Ｎ−エチ／Ｉ／
（またはＮ，Ｎ−ジエチル）アミン〕プロピオニル、２
（または３　）　−　（　＋＋ーメチルーＮーエチルア
ミノ）プロピオニル等のＮ−アルキルまたはＮ，Ｎ−ジ
アルキルアミ／　’／　／Ｉ／．’ｌノイル、２（また
は３）−（Ｎ−メチ／ｌ／−Ｎ−ベンジルアミノ）プロ
ピオニル等のＮ　−アルキル− カノイル鑾等が、アリールオキジアルカノイルの好まし
い例としてはフェノキシアセチル、トリルオキシアセチ
／ｌ／、２　（またはろまたは４）−クロロフェノキシ
アセチ／ｌ／、２（または３）−（２（またはろまたは
４）−クロロフェノキシフプロピオニル、２（または３
または４）−ニトロフェノキシアセチル、２（−＝Ｅた
は６または４）−７１−キシフェノキシアセチル等が挙
げられる。また、アロイｚ＋ｚＪ’５の好ましい例とし
てはベンゾイル、ナフトイル、トルオイル、キシロイル
等が挙げられる。 Ｒ１の定義における複素環式基とは、窒素原子、硫黄原
子または酸素原子を１個以上含有する芳香族複素環式基
を意味し、その好ましい例としては、チェニル、フリル
、ピロリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサシリ
ル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、
ピリジル、ピリミジニル、キノリル、イソバレリル、ベ
ンゾチェニル、インドリル、グリニル等が挙げられる。 エステル化されたカルボキシ基としては例えばメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、プトキシカルポニ／Ｌ’、ｔ−　ブトキシカルボニ
ル等のアルコキシカルボニル基、上記のアルコキシカル
ボニル基のハロゲン置換体である、例えば２−ブロモエ
トキシカルボニル、２−クロロエトキシ力ルボニ／Ｌ／
、２（またｆ１３）ークロロプロポキシカルボニル、２
（またはろ）−ブロモプロポキシカルボニル、２，２−
ジクロロエトキシカルボニル、２，２．　２　−　トリ
クロロエトキシ力ルポ二ｐ等のハロアルコキシカルボニ
ル基、２−ヒドロキシエトキシカルボニル、２（または
６）−ヒドロキシグロボキシ力ルボニ，，ｈ１．ｒのヒ
ドロキシアルコキシカルボニル基、２−メトキシエトキ
シカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、２（
または３）−メトキシ（またはエトキシ）プロポキシカ
ルボニル等のアルコキシアルコキシカルボニル基、フェ
ノキシカルボ二〜、トリルオキシカルボニル Ｐ−クロロフェノキシカルボニル等のアリールオキシカ
ルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、１゛−フロモ
ベンジｐオキシカルボニル、０−メトキシベンジルオキ
シカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等のアラル
コキシカルボニル−（ベンジルオキシ）エトキシカルボ
ニ／ｌ／、２（または３）−・ペンジルレオキシプロポ
キシ力ルボニｐ等のアラルコキシアルコキシカルボニル
基、２−（フェノキシ）エトキシカルボニル、２（また
は６）−フエノキシプロポキシカルポニル等のアリール
オキジアルコキシカルボニル基、八−アルキルまたはＮ
，Ｎ−ジアルキルアミノアルコキシカルボニル、Ｎ−ア
ルキル−Ｎ−アラルキルアミノアルコキシカルボニル等
のＮ−置換またはＮ，Ｎージ置換アミノアルコキ゛シカ
ルボニＩＣ基等が挙げられ、Ｎ−アルキルまたはＮ，Ｎ
−ジアルキルアミノアルコキシカルボニルの好ましい例
としては、１（または２）−・〔Ｎ−メチ／ｌ／（また
はＮ，Ｎ−ジメチ／Ｌ／）アミンフェトキシカルボニル
、１（または２）−［：Ｎ−メチ／Ｌ／（またはＮ，Ｎ
−ジエチル）アミノコエトキシ力ルポニ）ｖ、ＩＣまた
は２）＝（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エトキシ力
！レボニｐ等が挙げられ、Ｎ−アルキル−Ｎ−アラルキ
ルアミノアルコキシカルボニルの好ましい例としては２
−（Ｎ−メチル−【コーベンジルアミノ）エトキシカル
ボニル等が挙げられる。 オキソで置換されたアルキル基とは、アルカノイ／１４
、好ましくはホルミル オニル、ブチリル、インブチリル、バレリｌし、イソバ
レリル、ピバロイル等の低級アルカノイル基またはアル
カノイルアルキル ミ　ルメ　チル、　アセ　ト　ニル、２　−ホルミ　ル
エチル、６−ホルミルブロヒル アルカノイルイ　Ｉｉｔ’ｔ　ｍ低級アルキル基を意味
する。上記のアルカノイル基およびアルカノイルアルキ
ル基におけるカルボニル基は適当な保護基で保護されて
いてもよく、この場合の適当な保護基で保護されている
カルボニＩし基とは、カルボニル護するために通常用い
られる保護基で保護されたカルボニル基を意味し、その
好ましい例としては例えばアセタール、チオアセタール
、モノチオアセクールおよびアシフール・タイプのもの
が挙げられる。このような保護されたカルボニル基を有
するアルカノイル基およびアルカノイルアルキル基の例
としては、ｇｃｍ−ジアルコキシアルキル基、好ましく
はダメ１〜キシメチル、１．１−ジメトキシエチル、ジ
ェトキシメチル、ジプロポキシメチル、２、２−ジェト
キシエチル、２．２−ジェトキシプロピル等のＩηｃ．
ｎ　−ジ低級アルコキシ置換低級アルキル基、ＬＸ（訓
−アルキレンジオキシアルキル基、好ましくは１，６−
シオキソランー２−イル、２−メチ／ｌ／　−　１．　
３−ジオキソラン−２−イル、４−メチル−１，３−ジ
オキソラン−２−イｌし、４．５−ジメチ／ｌ／−１．
３−ジオキソラン−２−イル、１１６−シオキサンー２
−イル、２−メチｌ−１．３−ジオキサン−２−イル、
１１６−シオキソランー２−イルメチル、２−メチル−
１．３〜ジオキソラン−２−イルメチル、５−（１．３
−ジオキソラン−２−イル）プロピル等のｇｅｍ−低級
アルキレンジオキシ置換低級アルキル基等の鎖状または
環状のアセター／ｌ’ータイプのものｇ　ｅ　ｉｎ−ジ
アルキルチオア！レキル、好ましくはジメチルチオメチ
ル、１．１−ジメチルチオエチル、ジエチルチオメチ／
Ｌ／、２．２−ジエチルチオエチル等のｇ　ｅ　Ｉｌｌ
−ジ低級アルキルチオｆｉｆ　換低Ｍアルキル基、ｇｅ
ｍ−アルキレンジチオアルキル、好ましくは１，６−シ
チオランー２−イル、２−メチル−１，３−ジチオラン
−２−イル、４−メチル−１，６−シチオランー２−イ
ル、４、５−ジメチル−１，３−ジチオラン−２−イル
、１、６−シチアンー２−イル、２−メチｔｖー１．３
ージチアンー２ーイル、１，ろージチオランー２ーイル
メチル、２−メチ／ｌ／−１．３−ジチオラン−２−イ
ルメチｉｖ、３−（１．３−ジチオラン−２−イル）プ
ロピル等のｇ　Ｑ　：ｎ−低級アルキレンジチオ置換低
級アルキル基等の鎖状または環状のチオアセクール・タ
イプのもの、５または６員飽和−１−オキサ−３−チオ
複素環−２−イルアルキル、好ましくは１．６−オキサ
チオラン−２−イル、２−メチル−１，３−オキサチオ
ラン−２−イル、４−メ千＃−１％＋−オキサチオラン
−２−イル、ｔｌ、５−ジメチル−１，６−オキサチオ
ラン−２−イｌし、１゜６−オキサチアン−２−イル、
２−メチｔＬ／−１，３−オキサチアン−２−イ／Ｌ／
、１．３−オキサチオラン−２−イルメチル、２−メチ
ｉＩ／−１，６−オキサチオラン−２−イルメチ”、’
（１，３−オキサチオラン−２−イル）１０ピル等の５
または６員Ｑｌｌ＋１−オキサ−６−チオ複素環−２−
イルアルキまた／’＋　ｅ　Ｉｌｌ−シアルカッイルオ
キシアルキルましくはジアセトキシメチル、１，１−ジ
アセトキシエチル、シプロピオニルオキシメチル、２．
２−ジプロピオニＩレオキシエチｌし等のｇｅｍ−ジ低
級アルカノイルオキシ置換低級アルキｐ等のアシラール
・タイプのものがそれぞれ例示される。 Ｎ含有５または６員飽和複素環−１−イル基とは、窒素
原子の外にさらに硫黄原子または酸素原子を１個以上有
していてもよ（、その好ましい例としては１−ピロリジ
ニル、ピペリジノ、イミダゾリジニル、モルホリノ、チ
オモルホリノ等カ挙げられ、これらはヒドロキシ、アル
キルまたはヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシ
メチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピ
ル、６−ヒドロキシプロピル等のヒドロキシ置換低級ア
ルキルで適宜置換されていてもよい。その他の用語、例
えばアルコキシイミノ　ＮＺ−アルキルまたはＪ．Ｎ′
−ジアルキルアミノア！レキルイミノ、ヒドロキシアル
キルアミノ、Ｎ′−アルキルまたはＮＺ．ＮＺ−ジアル
キルアミノアルキルアミノロキシアルキルアミノ −置換またはＮ，Ｎ−ジ置換アミン等の具体例は、そ収
ぞれ前記の例示が適宜参照される。 この発明の化合物（１）は次に示す方法により製造され
る。 １、１．４−ジヒドロピリジン環の形成：化合物（１）
のうち、一般式 （式中、Ｅｉ　、Ｒ２およびＲ，は前と同じ意味であり
、Ｒ　およびＲ５ユは水素原子、アルキルａ 基またはオキソで置換されたアルキル基を意味し、かつ
Ｒ４，、とＲ５ユの少なくとも一方はオキソで置換され
たアルキｐ基であり、このオキソの置換により形成され
たカルボニル基は適当な保芯・基で保護されているもの
とする〃）で示される化合物は １）一般式 （６ （式中、Ｒ１、ｆ極およびＲ５８は１〕ＩＪと同じ意味
） で示される化合物に一般式 （式中、Ｒ２およびＲ４Ｆ．は前と同じ意味）で示され
る化合物を反応させるか、 ２）一般式 ％式％（） （式中、Ｒ１は前と同じ意味） で示されるアルデヒド化合物と一般式 ％式％（） （式中、１１３およびＲ５ユは前と同じ意味）で示され
るβ−ケト酸のエステルと化合物（ＩＩＩ）とを反応さ
せるか、または ６）一般式 ％式％（１１ （式中、Ｒ２および”４ａは前と同じ意味）で示される
化合物にアンモニアまたはその塩および化合物叫を作用
させることにより製造：゛・″することができる。 反応１）および６）で原料として用いられる化合物叫は
新規物質であって、例えばアルデヒド化合物（Ｕ′）に
β−ケト酸のエステル（■りを作用させることにより製
造することができる。反応６）で用いられるアンモニア
の塩の好ましい例としては塩化アンモニウム、硫酸アン
モニウム等の無機酸との塩、および酢酸アンモニウムの
ような有機酸との塩力；挙げられる。 Ｂ２とＲ？Ｊが同一の基であるか、あるいはＢ１１とＲ
５１，が同一の基である場合には、反応１）において化
合物ｔｌｌ］のＲ５ａと化合物Ｑｌｌ）の”４ａが、反
応２）において化合物（■“）のＲ５ａと化合物０１１
）のＲ４ａが、また反応６）において化合物（ｉｌｌの
Ｒ５よと化合物（■りのＲ４ａが相互に置き換わって、
Ｉ（４ａが”５ａになり、Ｒ５ａがＲ４ａになった化合
物を用いても、同じ目的物質（ｉ−ｉ）を得ることがで
きる。 原判化合物（Ｉｔ）にはその分子内に含まれている二重
結合によって７７、−１〜ランス型のｆｆｌ何異性体が
存在する。このシヌートランス異性体は平衡状態にある
ため、シヌ型またはトランヌ型あるいはそれら両者の混
合物を用いても、同じ目的物質（１−１）を得ることが
できる。 反応１）、２）および６）における反応条件は用いられ
る反応試剤の種類により適宜選択されるが、通常室温ま
たは加温もしくは加熱下で行なわれる。溶媒は特に必要
とされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロ
ホルム、４塩化炭素、塩化メチレン、２塩化エチレン、
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、
水または通常の緩衝液等の溶媒を用いてもよい。反応は
酢酸等の酸、またはピリジン、ピコリン等の塩基の存在
下でも行なうことができる。これらの酸および塩基が液
体の場合には溶媒をかねて使用される。 また、反応は加熱することによって促進される。 ２　カルボニル基における保護力（の加水分解による脱
離： 化合物（１）のうち、一般式 （式中、Ｂ１、愚　およびＲ３は前と同じ意味であり、
Ｒ４，およびＲ５ｂは水素原子、アルキル基またはオキ
ソで置換されたアルキル基であって’　Ｒ４ｂとＲｌｂ
の少なくとも一方はオキソて置換されたアルキル基を意
味する） で示される“化合物は前記の方法１で製造された化合物
（１−１）を加水分解することにより製造することかで
きる。 化合物（１−１）における１１４ａおよび（または）　
ｌ’＋５．、、のアルキル基がオキソで置換されること
により形成されたカルボニル基上の保良基がこの加水分
解によって脱離され、化合物（１−２）が得られる。 この加水分解はカルボニル基の保護基が鎖状または環状
のアセクール・タイプの基であるときには、通常酸性条
件下、例えば塩酸、硫酸等の無機酸または義酸、酢酸、
トリ′７）ｖオワ１ｑｉ酸、■・−トルエンスルホン酸
等の有機酸の存在下で行なわれ、保護基が鎖状または環
状チオアセクールまたはモノチオアセクール・タイプの
基であるときには、通常例えば塩化水銀、塩化銅等の重
金属塩の存在下で行なわれ、保護基がアシラール・タイ
プの基であるときには、面常塩基性条件下、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の無機塩基またはナトリウムメトキサイド、
カリウムエトキサイド、ナトリウムエトキサイド、カリ
ウムエトキサイド、ピリジン、ピコリン等の有機塩基の
存在下で行なわれる。 この加水分解反応は、通常溶媒中で行なわれ、溶媒とし
ては水、アセトン、メチルエチルケトン、ジオキサン、
メタノール、エタノール、Ｎ。 １ｑ−ジメチルホルムアミｌ’、Ｉｉ−メチルモルポリ
ン、これらの有機溶媒と水との混合溶媒または通常の緩
衝溶液等が挙げられる。反応温度は特に限定されないが
、通常冷却下、室瘍または加温下で行なわれる。 ５　イミノ基形成縮合反応： 化合物（１）のうち、一般式 （１ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は前と同じ意味てあり’
　”４ｃおよび’、ｃは水素原子、アルキル系マたはヒ
ドロキシイミノ、ヒドラジン、アルコキシイミノ、ヒド
ロキシアルキルイミノもしくはＮ′−アルキルまたはＮ
′、Ｎ′−ジアルキルアミノアルキルイミノ あって、Ｒ４ｏとＲ５（、の少なくとも一方は該置換さ
れたアルキル基を意味する） て示される化合物は、前記の方法２で製造された化合物
（１−２）に、一般式 ％式％（ （式中、■（８はヒドロキシ基、アミノ基、アルコキシ
Ｊ１（、ヒ１ー′ロキシアルキル基、またはＮ−アルキ
ルまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルギル基を意味す
る） で示されるアミン化合物を作用させることにより製造す
ることができる。 この縮合反応によって、出発化合物（１−２）における
Ｂ　および（または）Ｒ５１て示されるｂ オキソで置換されたアルキル基のオキソ基が式−Ｎ−Ｒ
８（式中、ｈは前と同じ意味）で示されるイミノ基に置
き換った化合物（■−ろ）が得られる。 この縮合反応は水、ジオキサン、メタノール、エタノー
ル、ジメチルホルムアミドまたはこれら有機溶媒と水と
の混合溶媒等の適当な溶媒中で行なわれ、通常酸性また
は塩基性条件下で反応が有利に進行するので塩酸、臭化
水素酸、硫酸、義酸、酢酸、Ｐ　−　）　／レニンスル
ホン酸、６弗 グ化はう素、４塩化けい素、４塩化チタン等の酸の存在
下て、または堆載性緩衝液中で、あるいは過剰のアミン
化合物σ■）を使用することによって反応を行なうのが
好ましい。反応温度は特に限定されないが、通常冷却下
、室温、または加温下で行なわれる。 この反応で用いられるアミン化合物１１Ｖ）としてはＮ
ｌ−メチ／Ｉ／マたはＮ’，Ｎ’−ジメチルエチレンジ
アミン　Ｎｌ−エチルまたはＮｌ　、　Ｎｌ−ジエチル
エチレンシアミン　Ｎｌ−メチｔ＋−４　タハＮ’，　
ｔ　−一ジメチルトリメチレンジアミン　Ｎ　′ーエチ
ルマタはＮ’，Ｎ’−ジエチルトリメチレンジアミン等
のＮ′−アルキルまたはＮｌ　、　Ｎｌ−ジアルキルア
ミノアルキルアミン、エタノールアミン、グロパノール
アミン等のヒドロキシアルキルアミン、ヒドロキシアミ
ン、ヒドラジンおよび０−メチルヒドロキシアミン、〇
ーエチルヒドロキシアミン、０−プロピルヒドロキシア
ミン、０−イソプロピルヒドロキシアミン等のアルコキ
シア（１ｖ） ミンが挙げられる。このアミン化合物碇は塩酸、硫酸等
の無機酸または酢酸等の有機酸等の酸との塩の形で使用
することができる。 ４　脱水反応； 化合物（１）のうち、一般式 〔式中、ｋ）ｎｌ，ｒ＋２およびＲ６は前と同じ意味で
あり、Ｒ４。および馬．は水素原子、アルキルＪ＆、シ
アノ基またはω−シアノアルキル基で・あって、Ｒ４６
およびＲ５、、の少なくとも一方はシアノ基ｔたはω−
シアノアルキル基を意味し、Ｒ４ｄおよびＲ　ｓ　ａが
共にシアノ基またはω−シアノアルキル基である場合に
は、それらは同一の基を意味するか、または ←）Ｒ１およびＲ２は前と同じ意味であり、Ｉ：１４Ｃ
３は水素原子またはアルキル Ｒ３と”　５　Ｌｌは一緒になって、式で示される基を
形成する） で示される化合物は、一般式 （式中、Ｊ　、Ｒ２およびＲ３はＴａｉｌと同じ意味で
あり、鶴。および”５ｃは水素原子、アルキル基マたは
ω−ヒドロキシイミノアルキ／ｌ／基であって　Ｂ／　
およびＲ’５ｃの少な（とも一方はωーヒＣ ドロキシイミノアルキル基を意味する）で示される化合
物に脱水剤を作用させることににり製造することができ
る。 この脱水反応で用いられる原料化合物（ｌ−６′）はｍ
記の方法６によりｆＭ造される。 脱水反応に通常用いられる有機または無機の脱水剤はい
ずれもこの反応で脱水剤として使用することができ、そ
の好ましい例としては硫酸、りん酸、ポリりん酸、青酸
、酢酸、エタンスルホン１Ｌｐ−ｔ−ルエンスルホン酸
等の酸多無水凸１＃、無水安息香酸、無水フクル酸等の
酸無水物；Ｈ１酸クロライド、安息香酸クロライド、ト
リクロロ酢酸クロフィト、メシルクロライド、トシルク
ロライド、クロル炭酸エチル、クロル炭酸フェニル等の
酸ハライド；チオニルクロラ゛　イド、５塩化りん、オ
キシ塩化りん、６臭化りん、塩化第二錫、４塩化チタン
等の無機ハロゲン化化合物ｉ　Ｎ　、　Ｎ’−ジシクロ
へキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ′−
モルホリノエチルカルボジイミド等のカルボジイミド化
合物ｉＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ペンタメ
チレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；工Ｉ・キシ
アセチレン；２−エチ／Ｉ／−７−ヒトロキシイソキサ
ゾリウム塩；５酸化りん、ポリりん酸エチル、りん酸エ
チル、りん酸フェニル等の前記以外のりん酸化合物等が
挙げられる。 また、この反応において、脱水剤として酸を用いる場合
、その酸のナトリウム、カリウム等の　′金属との塩の
存在下で行なうこともできる。 この脱水反応はジエチルエーテル、ジメチルホルムアミ
ド、ピリジン、酢酸、青酸、ベンゼン、４塩化伏素、ク
ロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等の溶Ｋ　中で行なわれる。反応温度は特１こ限
定されないが、通常室温または加温、加熱下で反応が行
なわれ′る。 この脱水反応によって、出発化合物（１−３’）におけ
るＮ′４゜および（または）曵。で表わされる基の末端
に置換されている式、−ＣＨ’　−’Ｎ　−ＯＨで示さ
れる基がシアノ基に転じた化合物（１−４）が得られる
。 また、礼。がヒドロキシイミノメチルである出発化合物
（Ｉ−５勺を用いて、例えばかなり強い酸性条件下で、
この脱水反応を行なう場合には、化合物（１−４）にお
いて９）で定義される化合物に含まれる化合物と共に、
一般式（式中、Ｒ１およびＲ１２は前と同じ意味であり
、曵′。は水素原子またはアルキ／Ｉ／基を意味する）
で示される化合物も生成する。この化合物（１−４つお
よびその製造法もまたこの発明の範囲に含まれる。 化合物（１−４）はまた、前記の方法６の縮合反応にお
いて得られた反応混合液から、化合物（＋−６つを単離
することなく、反応混合液をそのまま脱水反応に利すこ
とによっても製造することができる。 ５　オキソまたはイミノ基の還元： 化合物（１）のうち、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ７およびＲ６は前と同じ意味であり、
Ｒ４６および”ｓｅはそれぞれ水素原子、アルキル基ま
たはヒドロキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアルキルアミ
ノもしくはＮ′−アルキルまたはＮ’、　Ｎ’−ジアル
キルアミノアルキルアミノで置換されたアルキル基であ
って、Ｒ４６およびＲ５，５の少なくとも一方は該置換
アルキル基を意味する） で示される化合物は、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ＝および１′１３は前と同じ意味であ
り、Ｒ′　および弓１はそれぞれ水素原子、ｂ アルキル基またはオキソ、ヒドラジノ、ヒドロキシアル
キルイミノもしくはＮ′−アルキルまたはＮ′ｌＮ′−
シアμキルアミノアルキルイミノ置換されたアルキル基
であって％　’４１：．および可。 の少なくとも一方は該置換アルキル基を意味する） で示される化合物を還元することによって製造すること
ができる。 この還元反応で用いられる原料化合物（１−２′）は前
記の方法２または６により製造される。 還元方法としては、オキソ基またはイミノ基をそれぞれ
ヒドロキシ基またはアミノ基に還元するために通常用い
られる方法はいずれも適用することができ、例えば、水
素化はう素リチウム、水素化はう素ナトリウム、水素化
はう素カリウム、水素化シアノはう素ナトリウム等の４
水素化はう素アルカリ金属のような還元剤を用いる還元
、または接触還元等が挙げられる。接触還元に用いる触
媒としては、パラジウム炭素、塩化パラジウム、ロジウ
ム炭素等の他、通常接触附元に使用される触媒はいずれ
も用いることができる。 この反応は通常、溶媒中で行なわれ、溶媒としては水、
メタノール、エタノール、イソフロビルアルコール、ジ
メチルホルムアミド等この反応に悪影響を与えない溶媒
はすべて使用することができる。反応温度は特に限定さ
れず、通常冷却下、室温、加温下で反応が行なわれるこ
とが多い。還元方法は原料化合物（１−２つの種類によ
り適宜選択することかできる。 この還元によって、出発化合物（１−２’）のｐ２いお
よび（または）Ｒ飢におけるオキソおよびイミノ部分°
が還元されて、それぞれヒドロキシおよびアミノに変っ
た化合物（１−５）が得られる。 また、この還元反応において、場合によっては一般式 （式中，Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は前と同じ意味であり’
　ＲＡａは水素原子またはアルキル基を意味する） で示される化合物および一般式 （式中、”１　’　”２　’　Ｒ４ａおよびＲ７は前と
同味）で示される化合物が、それぞれ生成することがあ
る。すなわち、化合物（Ｉ−２つのＲ帆がホルミルまた
はアセチル基である場合にはＲ６が水素原子またはメチ
ル基である化合物（１−５−１）がそれぞれ得られ、ま
たＲζ５が２−（　Ｉｔ’，　Ｎ’−ジエチルアミノ）
エチルイミノメチル基または２−ヒドロキシエチルイミ
ノメチル占（である場合にはＲ７が２　−　（　ｎ’，
　ｕ’−ジエチルアミノ）エチル基または２−ヒドロキ
シエチル基である化合物（１−５−２）がそれぞれ得ら
れる。これらの場合もまたこの発明の範囲に含まれる。 ６、　ヒドロキシ基のアシル化反応： 化合物（１）のうち、一般式 ・（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前と同じ意味であり
、Ｒ４ｆおよびＢ５ｆはｉれぞれ水素原子、アルキル基
またはアシルオキシアルキル基であって、Ｒ４，および
Ｒ，の少なくとも一方はアシルオキシアルキル で示される化合物は、一般式 （式中，　Ｒ，、８２およびＲ３は前と同じ意味であり
、弓。および”ｂｃはそれぞれ水素原子、アルキル基ま
たはヒドロキシアルキル基であって、弓。およびべ。の
少なくとも一方はヒドロキシアルキｌｖ基を意味する） で示される化合物にアシル化剤を作用させることにより
製造することができる。 このアシル化反応で用いられる原料化合物（，１−５’
）は前記の方法５で製造される。 この反応で用いられるアシル化剤とは一般弐Ｒ９−ｃ：
ｎ　（ｖ） （式中、Ｒ９はアシル基を意味する） で示される化合物およびその反応性誘導体を意味する。 Ｒ９で表わされるアシル基とはカルボキシ、エヌテル化
されたカルボキシ、Ｎ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置換アミ
ノまたはアリールオキシで置換されていてもよいアルカ
ノイル基およびアロイル基等を意味する。 アシル化剤（Ｖｌの好ましい例としては、青酸、酢酸、
プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、
ビハル酸等のアルカン酸、それらの酸がカルボキシで置
換された、例えばマロン酸、こはく酸、アジピン酸、グ
ルタル酸、ピメリン酸、ヌベリン酸等のジまたはポリ塩
基性酸のようなカルボキシ置換アルカン酸、例えばこは
く酸モノメチルエステルのような前記のジまたはポリ塩
基性酸の部分エヌテル等のエヌテル化されたカルボキシ
置換アルカン酸、Ｎ−置換またはＮ、Ｎ−シ置換アミノ
アルキルで置換されたアルカン酸、例えばＲ−メチル（
またはＮ、Ｎ−ジメチ／Ｉ／）アミノ６１″酸、２（ま
たは３）−〔Ｎ−エチ／Ｌ７（またはＮ、Ｎ−ジエチル
）アミン〕プロピオン酸、２（または３）−（Ｎ−メチ
）ｖ＋−トリエチルアミン）プロピオン酸等のＮ−アル
キルまたはＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ置換アルカン酸お
よび２（または３）−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンシルアミ
ン）プロピオン酸等のＮ−アルキル−Ｎ−アラルキルア
ミノアルカン酸等のＮ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置換アミ
ノ置換アルカン酸、アリ−フレオキシで置換されため アルカン酸、例えばフェノキ酢酸、トリルオキシ酢酸、
２（または６または４）−クロロフェノキシ酢酸、２−
（：２（または６または４）−クロロフェノキシフプロ
ピオン酸、２（または６または４）−ニトロフェノキシ
酢酸、２（または６または４）−メトキシフェノキシ酢
酸等のアリールオキシ置換アルカン酸、安息香酸、カフ
ｌ−工酸、１・／ｌ／タル酸等の芳香族カルボン酸等が
挙げられる。 上記ノヨウなカルボン酸（ｖ）の反応性誘導体としては
酸ハライド、酸無水物、活性アミド、アシ１−、メチル
エステル、エチルエステル、シアノメチルエヌテル、Ｐ
−ニトロフェニルエステル等の活性エステ／ｌ／等が挙
げられる。 この反応は通常ピリジン、エーテル、ジオキサン、アセ
トン、クロロホルム、塩化メチレン、デｌ−ラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミドベンセン、水またはその他
のこの反応に悪影響を与えない溶媒中で行なわれ、塩基
の存在下で好ましく進行する。この塩基の例としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム
、重炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の
無機塩基、Ｎ−メチルピペリジン、トリエチルアミン、
ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン、等の右提塩拭が挙げられる。反応温度は特に限
定されず、通常冷却下、室温、加温下で行なわれる。 また、必要に応じて、縮合剤として一般に繁用されてい
るオキシ塩化りん、チオニルクロライド”、Ｎ　、　Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミ１−′、Ｎ−シクロ
ヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチル力ｔｖホｓ）イミ１
−、ペックメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン
、アルコキシアセチレン、２−エチ／ｌｚ＝７ーヒトロ
キシイソキサゾリウム塩、水酸化２−エチｔＶ−５−（
ｍ−ヌルホフエニ７＋ｚ）イソキサゾリウム、６−クロ
ロ−１−ト用ルレオキシベンツ川・リアゾール等を用い
ることができる。 Ｚ　アルコールからアルデヒ１，−への酸化：化合物（
１）のうち、一般式 （ はホルミル基またはω−ポルミルアルキル意味し、Ｒ４
８およびＲｓ　ｇが共にホルミルはω−ポルミルアルキ
ル基である場合には、それらは同一の基を意味する） て示される化合物は一般式 （式中Ｊｔ．１　Ｒ２およびＲ５は前と同じ意味、そし
てＢ／Ｉ，、およびへ′。はそれぞれ水素原子、アルキ
ル基またはωーヒドロキシアルキｐ基であって、］／′
　およびＲ′５ｅの少なくとも一方はωーヒドロｅ キシアルキル基を意味スる） で示される化合物を酸化することによって製造すること
ができる。 この酸化反応で用いられる出発化合物（Ｉ−５“）は前
記の方法５により製造される。 ここで用いられる酸化方法としては、化合物（Ｉ−５勺
の他の部分に悪影響を与えずに第１級ア゛、□ルコール
部分のみを選択的に酸化して相当するホルミル る酸化方法はいずれも使用することができ、その好まし
い例としては加温下で化合物（Ｉ−５”）に有機スルホ
ン酸またはその反応性誘導体を塩基６のアシル化反応で
述べたものが使用される。 塩基としては前記の方法６で述べたものを用いることが
でき、塩基が液体の場合は溶媒をかねて使用することが
できる。 好マしい有機スルホン酸としてはメタンスルホンｅ、ｒ
−ａ−ルエンスルホン酸、Ｐ−二トロベンゼンスルホン
酸等が挙げられ１１その反応性誘導体としては前記の方
法６において述べた化合物（■）のそれらを参照するこ
とができる。 ち、一般式 〔、式中、■，および１１２は前と同じ意味であり、Ｒ
４ｈは水素原子またはアルキル基を意味し、Ｒ３および
Ｒ５１１は一緒になって、式 （式中、Ｒ６は前と同じ意味）で示される基を形成する
〕 て示される化合物は一般式（１−５）におい”’ＣＩ３
４ｏが水素原子またはアルキル基テあす、Ｒ５ｅがヒド
ロキシメチル基である化合物、または一般式（１−ｊｌ
）において”４ｃが水素原子またはアルキル基であり、
Ｆ，、、がヒドラゾツメチル基である化合物を加熱する
ことにより製造することができる。 この反応では溶媒は特に必要とされないが、溶媒を使用
する場合には水、メタノール、エフノール、イソプロピ
ルアルコール、ブタノール、ジオキサン、ベンゼン、ト
ルエン、ジメチｌレホルムアミド、テトラヒドロフラン
等が使用サレる。また、この反応はトリメチルアミン、
トリエチルアミン等のトリアルキルアミン、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カ
リウム等のアルカリ金属化合物等の有機または無機の塩
基や酢酸、Ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、ろふ
っ化はう素、４均化シリコン、４塩化チタン等の有機ま
たは無機の酸を触媒量またはそれ以上を添加することに
より促進される。反応温度は特に限定されないが、加温
または加熱下で反応を行なうのが好ましい。 ９、　他の置換反応二 １）一般式（１１において、Ｒ１．Ｒ２およびＲ６は前
と同じ意味、そしてＢ　およびＲ５がそれそれ水素原子
、アルキル基またはＮ含有５または６員飽和複素環−１
−イｌｖ（その複素環はヒドロキシ、アルキルもしくは
ヒドロキシアルキルで置換されていてもよい）で置換さ
れたアルキル基であり％Ｒ４およびＲ５の少なくとも一
方が該置換アルキル基を意味する化合物は、また、前記
の化合物（１−５’）をまずハロゲン化反応に付しく第
１反応）、化合物（Ｉ−５つのＦ′　および（または）
Ｒ−におけるヒドロキシｅ 部分をハロゲンに転化して得られる対応するハロゲン化
化合物に変え、次いでそのハロゲン化化合物にＮ−含有
５または６員飽和複素環化合物（その複素線はヒドロキ
シ、アルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換されて
いてもよい）を作用させ（第２反応）ることによっても
製造することができる。 第１のハロゲン化反応は適当な溶媒中で、チオニルクロ
ライド、６臭化りん、５塩化りん、ホヌゲン等の一般に
繁用されるハロゲン化剤まタハトリフエニルホヌフィン
およびトリメチル亜りん酸、トリエチル亜りん酸等のト
リアルキル亜りん酸等のりん化合物と４塩化炭素、４臭
化灰素等のポリハロアルカン類との組み合せからなるハ
ロゲン化剤を前に述べた出発化合物に作用させることに
より行なわれる。このハロゲン化反応で使用される溶媒
の好ましい例とじては、４塩化炭素、クロロホルム、塩
化メチレン、ベンゼン等が挙げられる。反応は中性条件
下で行なうのが好ましいため、ハロゲン化剤としては後
者がより適している。前者のハロゲン化剤を使用する場
合には、例えば塩基を添加するか、反応中に生成する酸
性成績体を反応系から分離するなどの手段を用いて反応
液の液性を中性付近に保持しつつ反応を行なうのが好ま
しい。反応温度は特に限定されず、使用されるハロゲン
化剤の種類によって適宜選択される。通常、前者のハロ
ゲン化剤を用いる場合は、好ましくは無水条件下で、冷
却または加温下の緩和な条件下で行なうのが有利であり
、後者のハロゲン化剤を用いる場合には、加温または加
熱下で行なわれる。 第２反応は前に述べた方法６のアＶＪＶ化反応と実質的
ｔこ同様にして行なわれ、通常、反応試剤である１−含
有５または６員飽和複素環化合物の他ｔこ塩基は特に使
用してもしなくてもよい。 溶媒としてはクロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、
アセトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、メタノール、エタノール、プロ／
（ノール等が用５１られる。反応温度は特に限定されず
、通常室温または加温、加熱下で行なわれる。 ２）一般式（Ｉ）において、Ｒ２およびＲ３の少な（と
も一方がＮ−置換またはＮ、Ｎ−ジ置換アミノアルコキ
ンカルボニル また、相当するＲ２およびＢ３の少なくとも一方がへロ
アルコキシカルボニル基である化合物に、６１１記の方
法９−１）の第２反応と実質的シこ同様にしてＮ−置換
またはＮ，Ｎ−ジ置換アミンな作用させることによって
も製造すること力；できる。 ５）一般式（１１において、Ｂ２およびＦ＋３の少なく
トモ一方カヒトロキシアルコキシカルボニル基である化
合物は、また、相当するＲ２およびＢ　の少なくとも一
方が７１０アルコキＶカ）ｂボニル基である化合物を、
前記の方法２の加水分解反応と実質的に同様な加水分解
反応に付すことによっても製造することができる。 ４）一般式（１１において、Ｒ４およびＲ，がそれぞれ
水素原子、アルキ／ｌ’基またはｇｅｍ−シアＩレコキ
シアルキｌし、ｇＣＩＩｌ−アノレキレンジオキシアル
キル またはｇ　ｅ　；Ｉ＋−アルキレンジチオアルキル換さ
れたアルキ）Ｖ基であって、Ｉ′１４およびＲ５の少な
くとも一方が該置換アルキル基を意味する化合物は、ま
た、それに相当する化合物（ｌ−２）にヒドロキシ化合
物を作用させることシこよっても製造することができる
。 この反応で用いられるヒドロキシ化合物と（よメタノー
ル、エタノール、プロ／＜ノール等のアｔｌｙ　ｆＪ　
／　−　）’、エチレングリコーノＬｔ，　フ”ａピＶ
７グリコール、２．５−ブタンジオール、１．６ーフ。 ロパンジオール等のアルカンジオール チオ−ｌし、エタンチオール等のアルカンチオールｌ，
エタンジチオール、１，２−プロノくンジチオール、２
，ろ−ブタンジチオ−ｌし、１，６−７００ロノンジチ
オーｐ等のアルカンジチオールを意味スこの反応は塩酸
、硫酸、酢酸、６ふっ化はう素、塩化亜鉛、Ｐ−トルエ
ンスルホンＩｎの無機または有機酸を触媒量添加するこ
とによって有利に進行する。 ５）一般式ｆｌｉｔこおいて、Ｒ４およびＲ５がそれぞ
れ水素原子、アルキル基またはシアノアルキμ基であっ
て、Ｐ　およびＲ５の少なくとも一方がシアノアｌレキ
Ｉし基を意味する化合物は、また前記９−１）の方法の
第１反応で得られたハロゲン化化合物に、一般式 ％式％ （式中、Ｒ１，は水素原子または金属を意味する）で示
される化合物を作用させることによっても製造すること
ができる。 Ｒ１０で示される金属の好ましい例としては、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属、マグネシウム、カルシ
ウム等のアルカリ土類金属、水銀、銀等の重金属類が挙
げられる。 この反応は通常水、メタノール、エタノール、ブタノー
ル、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル
モルホリン、ピリジン等の溶媒中、室温または加熱下で
行なわれる。 この発明の方法において、生成した目的化合物はいずれ
も常法により単離採取される。 この発明で提供される化合物（１）には、その１゜４−
ジヒドロピリジン環４位の不斎択素に由来する立体異性
体が存在し、化合物（１）のあるものはその１．４−ジ
ヒドロピリジン環の２．３．５および６位の置換基中に
さらに１個以上の不斉炭素を有するものもある。これら
の場合には、化合物（１）はそれぞれの光学異性体また
はラセミ体、さらにジアステレオ−マーまたはそれらの
混合体として存在することができる。ジアステレオ−マ
ーの混合体は必要に応じてクロマＦグラフィーまたは分
別再結晶等の常法によりそれぞれのラセミ体に分割する
ことができ、さらに例えば分子内に塩基性官能基または
酸性官能基を有する化合物については、それぞれ、光学
活性な有スル酒石酸、カンフ７−ヌルホン酸等の酸また
はエフェドリン、ストリキニーネ等の塩基との塩に導き
、それを分別再結晶により分割するなどの常法に従って
、それぞれの光学異性体に分割することができる。 この発明の化合物（１）は血管拡張作用および血圧下降
作用を有し、高血圧症や心不全、狭心症、・Ｕ筋梗塞等
の循環器系疾病に対して有効である。 この発明で提供される化合物＋１’ｌのうち、次式で示
される化合物〔η〕、（Ｃ１（Ｄ：］および〔Ｅ〕につ
いて公知の化合物（Ａ）と比較した薬理試験の結果を示
す。 １）試験化合物 （Ａ：］　（Ｂ） ［：Ｏ，：ｌ　（］）’：１ １１〕 〔注〕公知化合物〔Ａ〕は一般名二フニジピン（Ｎ１ｆ
ｃｄｉｐｉｎｅ　）として知られており、冠血管拡張剤
として市販されている。 ２）試験結果 犬を用いた冠血管血流増加量は次に示す通りである。結
果は薬物無投与時〔２９５±５．５＊Ｊ／分〕を対照と
して、対照を１００とした増加量を％で示した。 ６）試験方法 ベンドパルビクールで麻酔した犬に被験化合物を静脈内
投与し、常法に従って冠血管血流量を測定し、各投与量
における冠血管血流量の最大値Ｃｍ１１分）をめた。 り この発明の化合物（１）はその有効かり非膨性量を含有
する組成物の形で投与される。この組成物は医薬の製剤
において慣用されている無機もしくは有機のあるいは固
体または液体の製剤用担体とともに経口または非経口投
与に適した剤形で使用される。好ましい剤形としては、
錠剤、顆粒剤、粉剤、散剤、カプセル剤、舌下錠剤、平
削、水剤、シロップ剤、注射剤等が挙げられる。固体ま
たは液体の製剤用担体の例としては、ラクトース、ステ
アリン酸マグネシウム、蔗糖、コーンスターチ、ダルク
、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビヤ
ゴム、ピーナツ油、オリーブ油、ゴマ油、カカオ脂等が
挙げられる。 前記各種の製剤はそれぞれ周知の方法で製造することが
できる。１発 この発明の化合物（１１を医薬として用いる場合の投与
量としては、経口投与で１日量として０．１−５００１
１ｆ、好ましくは１−１−５ｏが、ま存置は投与形態１
．中老の性別、年令、体重、症状等を考慮して適宜選択
するのが好ましい。 次に、この発明を実施例により説明する。 実施例１ １）　２−タロロベンズアルデヒド（１，０５４３ｆ）
、４．４−ジェトキシアセト酢酸エチルエステル（１，
６４７７１）、ピペリジン（１，２滴）およびベンゼン
（３０ｍｅ　）の混合物を４．５時間、共沸脱水条件下
で加熱還流する。冷後反応混合液を水洗乾燥し、溶〃（
１５ヲ留太すると橙色油状の２−（２−タロロベンジリ
デン）−４，４−ジェトキシアセト酢酸エチルエステル
（２，７１９６Ｐ）を得る。この油状物ｙ′ｊと３−ア
ミノ−４，４−ジェトキシクロトン酸エチルエステル（
１，６５８０ｙ）の混合物″ｆ：４ｆ１．拌下約］　０
０　’Ｃて１．５時間、次いで約１２０°Ｃで８１時間
加熱する。反応混合液を冷却後酢酸エチルに溶解し、水
洗後乾燥する。溶媒を留去すると橙色油状の２．６−ビ
ス（ジェトキシメチル）−４７（２−タロロフエニル）
−１，４−シヒドロヒリシンー３．５−ジカルボン酸ジ
エチルエステルをｒ（）る。この油状物質を溶出溶媒（
ベンゼン：酢酸エチル−１０：１）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに何して精製する。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ８４Ｂ０，１６９５，１６１０，１４８７，１４７２，
１３６８。 １　２７３　、　１２ＱＯ　、　１０９３．、　１０５
９　、　７５５　ｃｍ’−’核磁気共鳴吸収スペクトル
（δ，　ＣＤＣｌ２）１、２２（１８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、３．３−３．９（８Ｈ，ｍ）。 ４、０８（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５５（ＩＨ，
ｓ）、６．１４（２Ｈ，ｓ）、６．９−７．５（４Ｂ，
ｍ）、７．９０（ＩＨ，ｂｒｏａｄＳ） ２）−（１）　２−タロロベンズアルデヒド（１４．０
５７０ｙ　）　、４．　４−ジェトキシアセト酢酸エチ
ルエステル（２１．８２４０７）およびピペリジン（　
Ｉ　ｍｅ　）をベンゼン（　１ｏ　ｏ　ｍｅ　）に溶ｆ
１ゲした溶液を４時間共沸脱水条件下で加熱還流する。 反応液を水洗乾燥後＃縮すると油状の２−（２−タロロ
ベシジリ７’：／）−４．４−ジェトキシアセト肖酸エ
チルエステルを得る。これと３−アミノクロトン酸エチ
ルエステル（１２．９２Ｆ）の混合物を油姦中約１００
゛Ｃで加熱する。反応液を酢酸エチルに酊解し、水洗、
乾燥後溶媒を留去すると粗製油状物（５２４ｙ）を得る
。これを溶出溶媒（ベンゼン：酢酸工チル＝２０　：　
］　）を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して精製し、得られた結晶をｎ−ヘキサンから再結
晶すると、ｍｐ７５−７７℃の２−メヂルー４−（２−
クロロフェニル）−６−ジエトキシメチル−１．４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ルの結晶（２０，２４４５Ｐ）を得る。 ２　）　−（２）　２−クロロベシズアルデヒド（１，
４０５７ｇ）、アセト酢酸エチル（１，３０１４ｙ）お
よびピペリジン（５滴）をベンゼン（１０ｍｅ　）に溶
解した溶液を５時間共沸脱水条件下て加熱還流する。 冷接、反応混合液にベンゼンを加え、２回水洗後乾燥し
、溶媒を留去すると、黄色油状の２−（２−タロロペン
ジリデン）アセト酢酸エチルエステル（２，７３５１ｙ
）を得る。ｒｑられた黄色油状物ｆｆ（ト３−アミ７−
４．４−ジエトキシクロトン酸エチルエステル（２，１
７Ｍ）の混合物を攪拌下約１２０　”Ｃで４時間加熱す
る。油状反応混合物を、今後ジエチルエーテルに溶解し
、水、次いで塩化す）　ＩＪウムの飽和水溶液で洗浄後
乾燥し、溶媒を減圧下で留去する。得られた赤色油状物
質（４，５１３３ｙ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチ
ル−２０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製すると、黄色油状の２−メチル−４
−（２−１０ロフエニル）−６−シエトキシ物質を！】
−へキーナンで結晶化し、得られた結晶をＰ取した。こ
れは標品を用いて同定した。 ３）２−クロロベンズアルデヒド（２，，８１Ｐ）、４
．４−ジメトキシ−３−オキソ吉草酸メチルエステル（
３，８１９）、ピペリジン（０，２ｍｌ　）、ベンゼン
（２０ｍｅ）の混合物を７．５時圏共ｅ１１脱水条件下
で加熱還流する。反応液に少量のベシセ゛ンを加え、水
洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。得られた２−（２−
’／ロロベンシ’Ｊテン）−４，４−シｌトキ’ｙ−８
−オキソ吉草酸メチルエステルの赤色油状物質（７，０
４！ｊ）と３−ア三ノクロトシ酸メチルエステル（２，
’８３　Ｆ　）の混合物を１３２°Ｃで３．５時間加熱
し、反応液を放冷後酢酸エチルに溶解する。胃られた溶
液を水、次いで塩化ナトリクム水溶液で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減王下溶媒を留去すると粘着性の
褐色油状物質（８，２８ｇ）をｔ＠・る。この油状物質
を溶出溶媒（ベシゼシ：酢酸エチルニ２０：Ｉ）を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーにイ寸すと氾１
伏物ｆｊ１５．２６ｙ）を得る。この油状物質を酢酸エ
チルとジエチルエーテルの混液鯉溶解し、溶媒を減圧下
で留去すると無色粉末（１，０６２５ｙ）を胃る。この
粉末ｆｎ−ヘキサンおよび酢酸エチルの混液から再結晶
するとｍｐｉ４５−１４６°Ｃの茨音色拉、・仄晶の２
−メチル−４−（２−Ｊｏｏフェニル）−６−（１，１
−ジメトキシエチル）−１，４−ジヒドロピリジシー３
．５−ジカルボン酸ジメヂルエステルを得る。 ４）−（＋）　２−二トロベンズアルデヒド（９，０６
７２２）、４．４−ジェトキシアセト酢酸エチルエステ
ル（１３゜０９４４り）およびピペリジン（１、、ｅ　
）　ｅベンセ゛ン（４５ｍｅ　）に溶解した溶液を３時
間共沸脱水条件１ざで加熱還流する。反応液に水を加え
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を３回水洗し、乾燥後
減圧下で溶媒を留去する。得られだ２−（２−ニトロペ
ンジリテシ）−４，４−ジェトキシアセト酢酸上に チルエステルの粗製油秋物賃ｆｌ！ａ−アミノクロトン
酸エチルエステル（７，７４９６Ｆ）の１合物を油浴中
９（１−１００℃で８時間加熱する。反応混合液をジエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗乾燥後溶媒を留去
する。残留物を溶出溶媒（ペンゼシ：酢酸エチル−２０
：Ｉ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
伺して精製すると油状の２−メヂルー４−（２−二トロ
フェニル）−６−シエトキシメチルー１．４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル／）
’ｔｆ！７−る。この油状物質をｎ−ヘキサンで結晶化
し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶すると
ｍｐ８０−８１．５°Ｃの黄色粒状品を得る。 ４　）　−　（２）　２−二トロベシス゛アルデヒド（
３．０　２　２　４ｙ）、４、４−ジェトキシアセト酢
酸エチルエステル（４．３６５０２）およびピペリジン
（２４０ｍｇ）をベンゼン（１２Ｉ＋Ｉｅ）に溶解した
溶液を・共沸脱水条件下で８０分加熱還流する。冷後反
応液に酢酸エチルを加えて、２回水洗し、乾燥する。溶
媒を留去し、得られた橙黄色油状物質（６，８８Ｆ）を
冷所で一夜放置する。生成した淡黄色結晶（３，８６９
０７）をＰ収しく混液は下に述べる操作に付した）、ジ
イソプロピルエーテルから再結晶するとｍｐ６ロー６７
．５℃の無へ粒状品の２−（２°−ニトロベンジリデン
）−４，４−ジェトキシアセト酢酸エチルエステル（２
，２，４７９ｙ）を得る。この生成物は２−（２−ニト
ロベンジリデン）−４，４−ジェトキシアセト酢酸エチ
ルエステルの２つの異性体のうちの１つであって、核磁
気共鳴吸収スペクトル（δ、ＣＤＣｌ８）において、５
．２８ｐｐｍ　にメチンプロトン、８．８１　ｐｐｍ　
にオレフィンプロトンのシグナルをそれぞれ示す。次に
、上記で得られたＦ液を濃縮すると、残渣として褐色油
状物質（８゜３３２）を得る。この油状物質は２−（２
−ニトロベンジリデン）−４，４−ジェトキシアセト酢
酸エチルエステルの２つの異性体を含有するものであっ
て、核磁気共鳴吸収スペクトル（δ、ＣＤＣｌ８）にお
いて４．９３および５．２３の２ケ所にメチンプロトン
、８．１７および８．３１ｐｐｍ　の２ケ所にオレフィ
ンプロトンのシグナルをそれぞれ示す。 前記で得られた結晶（２，４４９７Ｆ）と３−アミノク
ロトン酸エチルエステル（ＩＪ５０８ｙ）の混合物を攪
拌下１０５−１０８℃で９時間加熱する。反応液を冷却
すると結晶が得られる。この結晶全ジイソプロピルエー
テルおよびｎ−ヘキサジの混液から再結晶すると２−メ
ヂルー４−（２−ニトロフェニル）−５−ジェトキシメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸ジエチルエステルの結晶（０，５１２８ｙ　）を得る
。 氷晶を前記実施例１−４　）　−（１）の生成物を用い
て同定した。 ５）実施例１−１）と同様にして、３−ニトロベンズア
ルデヒド（２，２７ｆ）、４，４−ジェトキシアセト酢
酸エチルエステル（３，２８ｙ）、ピペリジン（０，２
，ｅ）およびベンセ゛ン（１５，ｅ）を用いて製造され
た油状の２−（３−ニトロペンシリデシ）−４，４−ジ
ェトキシアセト酢酸エチルエステル（６，０ｙ）と３−
アミノクロトン酸エチルエステル（１，９４１）から油
状物質（７，８り）を得る。 この油状物質を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチルニ２０
：］）’＆用いてシリカゲルクロマトグラフィーに伺し
て精製すると、２−メチル−４−（８−ニトロフェニル
）−６−ジエトキシメチルー１．４−ジヒドロピリジン
−８，５−Ｅ；カルシポジ酸ジエチルエステル（４，６
５ｙ　）ｗ得る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３４００．１６９０，１６１５，１５８０，１４８０，
１３５０゜１２８０　、１２００　、１０９０　、９２
−０　、７６５　ａｍ−’（亥磁気Ｊｌ−鳴吸収スベク
トル（δ、ＣＤＣｌ５）１．２Ｂ　、１．２６（１２Ｈ
，ｔ　、ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、２．４（８Ｈ。 −２ Ｓ）、３．５＃：８．８６　（４Ｈ，ｍ）、４．１１（
４Ｈ，ｑ、Ｊ＝６）２−（２−）リフルオロメチルベ〉
ジリデン）−４，４−ジェトキシアセト酢酸エチルエス
テル（７，４８Ｆ）および３−アミノクロトン酸エチル
エステル（２，５８２り）の混合物を１３０℃で５時間
加熱する。反応液を酢酸エチルに溶解した溶液を２回水
洗し、乾燥後減圧下で濃縮する。彷・られた赤色油状残
／４ｊ　（９，８（１）を溶出縮媒（ベンゼン：ジエチ
ルエーテル−２０：　１　”）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに何す。得られた油状物質は結晶
化し、これをｎ−ヘキサンとジエチルエーテルの混液か
ら再結晶する。：ｍｐ８２−８８　”Ｃの２−メチル−
４−（２−トリフルオロメチルフェニル）−６−ジエト
キシメチルー−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン
酸ジエチルエステルの結晶をイ（Ｉる。 ７）実施例１−　２）−（ｔ）と同様にして、２−メト
キシベンズアルデヒド（２．７２２８Ｆ）、４，４−ジ
ェトキシアセト酢酸エチルエステル（４．８６４８ｙＬ
　ピペリジン（４５滴）およびベンゼン（２０ｍｅ　）
　を用いて製造された油状の２−（２−メトキシベンジ
リデン）−４．４−ジェトキシアセト酢酸エチルエステ
ル ステル（２．５８８２Ｆ）からｍｐ１０５−１０７℃（
再結晶溶媒はｎ−へキサン）の淡黄色プリズム晶の２〜
メチル−４−（２−メトキシフェニル）ニ ー６−シグトキシメチルー１．４−ジヒドロピリジシー
３．５−ジカルボン酸ジエチルエステル（５，０７７９
ｙ）を得る。 ８）２−１０ロー５−二トロベンズアルデヒド（３，７
８Ｆ　）、４．４−シェド−ジアセト酢酸エチルエステ
ル（４，８６５，ｆ）、ピペリジン（２７２，５ｍｇ　
）およびベンゼン（１０ｍｅ　）からなる混合物を１．
５時間ノ（沸脱水条件下で加熱還流する。反応液に酢酸
エチルを加え、３回水洗後塩化ナトリクム水溶液で洗浄
し乾燥する。溶媒を減圧下で留去し、得られた２−（２
−クロロ−５−ニトロベンジリデン）−４，４−ジェト
キシアセト酢酸エチルエステルの赤褐色油状物質（７，
８７ｙ）に３−アミノクロトン酸エチルエステル（３，
４８Ｆ）を加工て部名−１−１０５−１０７℃で４，５
時間加熱攪拌する。 反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を塩化ナトリクム
水溶液で３回洗浄後硫酸マグネシクムで乾燥す７る。溶
媒を留去し、残渣（１０，８７ｙ　）を溶出Ｓｉ（クロ
ロホルム：酢酸エチル＝２０：１）を用いてシリカゲル
クロマトグラフィーに付し、得られたフラクションを薄
層クロマトグラフィーで追跡して、目的とする生成物を
含むフラクションから結晶（６，０２ｙ）を得る。この
結晶をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結
晶スるとｍｐＨ７−１１８℃の２−メチル−４−（２−
りクロー５−二トロフェニル）−６−ジェトキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルポン酸ジ
エヂルエステルの結晶を得る。 ９）実施例１−４）−（１）と同様にして、チオフェン
−２−カルバルデヒド（２，２４８０２）、４．４−ジ
ェトキシアセト酢酸エチルエステル（４，３６４８ｙ）
、ピペリジン（４滴）およびベンゼン（２０ｍｅ　）か
ら製造した油状の２−（２−チェニリデン）−４，４−
ジェトキシアセト酢酸エチルエステルと３−アミノクロ
トン酸エチルエステル（２，６ｙ）からｍｐ７７−７’
１．５℃（再結晶縮媒はｎ−ヘキサジ）の２−メチル−
４−（２−チェニル）−６−ジエトキシメチル−１．４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルの黄色結晶（２，２０５６ｙ）を得る。 １０）　実施例１−４）−（１）と同様はして、２−７
ラルデヒド（２，８８ｙ）、４．４−ジェトキシアセト
酢酸エチルエステル（６，５５Ｆ）、ピペリジン（４０
８ｍｙ　）およびベンゼン（１５ｍｅ）を用いて製造さ
れた２−（２−フルフリリデン）−４，４−ジェトキシ
アセト酢酸エチルエステルの赤褐色油状物質（９，４７
ｙ）に３−アミンクロトン酸エチルエステル（５，９ｙ
）を作用させて得られた反射材して、得られた結晶をｎ
−へキサンから再結晶するさｍｐ５９−６０℃の２−メ
チル−４−（２−フリル）−６−ジェトキシメチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルエステルの結晶（４５０１１１ｇ　）を得る。 １１）２−ニトロペンズアルテ゛ヒト（８，０２ｙ）、
アセト酢酸の２−エトキシエチルエステル（８，４８２
）、ピペリジン（２７２，５−ｙ）およびべ〉セ゛シ（
ｌ　Ｑ　ｍｅ　）の混合物を共沸脱水条件下で１．５時
間加熱還流する。反応液を３回水洗し、次いで塩化ナト
リウム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮
する。得られた油状の２−（２−ニトロベンジリデン）
アセト酢酸の２−エトキシエチルエステルに３−アミノ
−４，４−ジェトキシクロトン酸エチルエステル（４，
’７７　ｙ　）　ヲ加）−１ｌｔ。 ℃で５時間加熱攪拌する。反応液を酢酸エチルで抽出し
、抽出液を３回水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し、褐色油状残渣を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸
エチル＝ＩＯ：１）を用いてシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに何して精ｉすると油状の２−メチル−４−
、（２−二トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジェトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸の２−エトキシエチルエステル（３，１８
ＬＪ）を得る。 １４８０．１Ｂ５５，１２７５，１２１０，１１００，
８６０゜８８０．７８５，７５２，７１５．２−’核磁
気共鳴吸収スペクトル（δ、　ＣＤＣｌ５）１ゝコ１．
３７（１２Ｈ，ｍ）　、２．３７（３Ｈ，ｓ）　、１２
８’％ｗ’４．３（１２Ｈ，ｍ）、５．９３（ＩＨ，ｓ
）、６．２（ＩＨ，ｓ）。 ズアルテ゛ヒト（４，５８６Ｐ）、アセト酢酸の２−ク
ロロエチルエステル（４，９４ｇ）、ピペリジン（１１
０ｍｙ　）、ベンゼン（１８ｍｅ）および酢酸（３６０
ｍｇ）の混合物から製造した赤色油状の２−（２−ニト
ロペンシリデシ）アセト酢酸の２−クロロエチルエステ
ルに３−アミノ−４，４−ジェトキシクロトン酸エチル
エステル（７，１ｙ）を作用させて、ｍｐ８２−８４℃
の黄色粒状品の２−メ４−Ａｙ　−４−（２−ニトロフ
ェニル）−５−エトキシカルボニル−６−ジエトキシメ
チル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルポジ酸の２
−クロロエチルエステルヲ得る（ジイソプルエーテルか
ら再結晶）。 １３）実施例１−１１）と同様にして、２−ニトロベン
ズアルデヒド（３，０２３ｙ）、アセト酢酸ベシジルエ
ステル（３，８０２Ｆ）、ピペリジン（２７−’、２．
５　ｍｇ　）およびベンセ゛ン（１０，ｅ）から製造し
たｍ　色ｉ１ｂ　状の２−（２−ニトロベンジリデン）
′７′セト酢酸ベシジルエステル（６，９４ｙ）に３−
アミノ−４，４−’；エトキシクロトン酸エチルエステ
ル（４．３４ｇ）を作用させ、反応液を溶出溶媒（クロ
ロホルム：酢酸エチル−２０：１）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して精製し、得られた油
状物質を結晶化させるとｍｐ１０３−１０５°Ｃの２−
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−エトキシカ
ルボニル−６−ジェトキシメチル−１．４−ジヒドロピ
リジン−３−カルシポジ酸ベシジルエステルの結晶（　
１．６　５　ｙ　）　ヲｆ％ル（ジイソプロピルエーテ
ルとｎ−ヘキサジの混液から再結晶）。 １４）　実施例１　−　１１）と同様にして、２−ニト
ロベンズアルデヒド（３．０２Ｆ）、アセト酢酸の２−
／＜ンシルオキシエチルエステル（４．７２Ｆ）、ピペ
リジン（　２　７　２．　５　−ｙ　）およびベンセ°
ン（　１　０．８ｍｅ　）から製造した２−（２−ニト
ロペンシリデシ）アセト酢酸−２−ベンジルオキシエチ
ルエステルに３−アミノ−４．４−ジェトキシクロトン
酸エチルエステル全作用させて油状の２−メチル−４−
（２−−二トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジェトキシメチル−１．４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸の２−ベンシルオキシエチルエステル（４
８０り）を得る。 赤外線吸収スペクトル ３４００、１７００，１６５０，１６１０，１５３０，
１４８０。 １３５５、１２７３，１２０５，１０９０，１０５５，
７５０。 ７００ｃｍ’ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ３）＼−／
　＼ーノ １、１　−ｔ＝ｅ　１．３（９Ｈ，ｍ）、２．３２（３
Ｈ，ｓ）、３．４５　＃ｊ４、３２（ＩＯＨ，ｍ）、４
．４６（２１１，ｓ）、５．９４（ＩＨ，ｓ）。 に−／ ６、２（ＩＩ，ｓ）、６．８２（ＩＨ，ｓ）、７．１６
−＃７．７４（９Ｈ，ｍ） １５）　実施例１　−　１１）と同様にして、２−ニト
ロベンズアルデヒド（３．０２Ｆ）、アセト酢酸の２−
フェノキシエチルエステル（４．４４ｆ）、ピペリジン
（２７２．５Ｊｎｇ）およびベンゼン（］０．８ｒｎｅ
）から製造された油状の２−（２−ニトロベンジリデン
）アセト酢酸の２−フェノキシエチルエステル（８．０
ｇ）に３−アミノ−４．４−ジェトキシクロトン酸エチ
ルエステル（　４．８　４　ｙ　）　ヲ作ｆｆｌセテ油
状の２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−エ
トキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−１．４−ジ
ヒドロピリジシー３−カルボン酸の２−フェノキシエチ
ルエステルを得る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３４１０、１７００，１６０２．１５Ｂ５，１４８０，
１３５６。 １２７７、１２５０．１２＋０．１１００，１０６０，
７５５。 ６９５礪−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ３）１、１
３（３Ｈ，　ｔ　、　Ｊ’＝７Ｈｚ）　、　１．２８（
６Ｈ，　ｔ　、　Ｊ−７Ｈｚ）。 ＼−／ ２、３８（３Ｈ，ｓ）、８．４１−４＋４．４７（ＩＯ
Ｈ，ｍ）、５．９１＼−７ （ＩＨ，ｓ）、６．１７（ＩＨ，ｓ）、６．７１ね７．
７　１　（　９Ｈ　。 ｍ） １６）　実施例］　−　ＩＩ）と同様にして、３−ニト
ロベンズアルデヒド（４．５４ｙ）、アセト酢酸の２−
エトキシエチルエステル（５．２１ｙ）、ピペリジン（
８５，２＋Ｉｌｙ　）およびベンゼン（１５ｍｅ）から
製造した油状の２−（３−ニトロペンシリデシ）アセト
酢酸の２−エトキシエチルエステルに３−アミノ−４，
４−ジェトキシクロトン酸エチルエステル（６，５ｙ）
を作用させて得られた結晶をｎ〜ヘキサンさジエチルエ
ーテルの混液から再結晶するとｍｐ９９−１０’Ｏ°Ｃ
の黄色粒状晶の２−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−５−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジシー３−カルボジ酸酸の２−工
トキシエチルエステル（５６５，２ｍｙ　）を得る。 １７）　２−　（３−ニトロベシジリテ゛ン）アセト酢
酸の２−タロロエチルエス７−．＋ｚ（１６ｆ！　）お
よび３−アミノ−４，４−ジェトキシクロトン酸エチル
エステル（１０，８５ｙ　）（Ｄａ合物１１００’ｃで
３時間加熱後室温で一夜放首する。生成した黄色結晶（
７，０２Ｆ）全Ｐ取し、Ｆ　ｉ’ａ’　？：前出溶媒（
ベシ（Ｉ−得る。この油状物質全放置すると結晶化する
。 己れを先に得た結晶と合し、ｎ−ヘキサジとジエチルエ
ーテルの混液から再結晶すると、ｍｐ９６−９７℃の２
−メチル−４−（３−ニトロフェニ、ル）−５−エトキ
シカルボニル−６−ジェトキシメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−３−カルポジ酸−２−７０口エチルエステ
ルの結晶ヲ得る。 １８）　２−　（３−ヒドロキシベシジリデシ）アセト
酢酸エチルエステル（２，１７）、３−アミノ−４，４
−ジェトキシクロトン酸エチルエステル（１，９５１）
および１】−プロピルアルコール（＋、５ｍｅ）の混合
物ｋ　＋　０５　ｃて４５時間加熱する。減圧下溶媒を
留去し１．残渣に酢酸エチルを加え、２回水洗、次いで
塩化す）　ＩＪクム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得−られだ赤色油状物質（４
２ｇ）を溶出溶媒（ベンゼン：ジエチルエーテル−１０
：Ｉ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製する。得られた油状物質をｎ−ヘキサジで処理して
結晶化し、さらＫｎ−ヘキサジとジエチルエーテルの混
液かも再結晶するとｍｐ１０７−１０８”Ｃの２−メチ
ル−４−（３−ヒドロキシフェニル）−６−ジェトキシ
メチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
シ酸ジエチルエステルの結晶（１０６，２ｍｌ　）をイ
Ｕる。 １９）２−タロロベシズアルデヒド（３５］、４ｙ）、
４．４−ジェトキシアセト酢酸エチルエステル（５４５
、５＋１１４７　）　、３−アミノクロトシ酸コーチル
エステル（３２２，９ｍｇ　）およびＩ】−プロパツー
ル（２ｍｅ　）の混合物を１０時間還流する。反応液を
濃縮し、冑られだ残渣をエーテルに溶解し、２回水洗す
る。 抽出液分乾燥後溶媒を留去して得られた橙色油状物質（
１，］７６５Ｆ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル−
２０１）ｋ用いてシリカクルカラムクロマトグラフィー
にイＪして精製すると油状物質（３７４，６−ｙ）を彷
る。これをｎ−ヘキサジに溶解し、冷所に放置する。析
出する結晶をＰ取し、１１−ヘキダ゛シで洗浄するとｍ
ｐ７５−７’１℃の２−メチル−４−（２−クロロフェ
ニル）−６−ジェトキシメチル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボシ酸ジエチルエステル を得る。 ２０）　２−（　２−タロロペンジリグン）−４．４−
ジェトキシアセト酢酸エチルエステル（　２．　４　２
　ｆ　）、酢酸アンモニウム（Ｉｐ）、プロピオル酸メ
チルエステル（１ｍｅ）および酢酸（　１　、ｅ　）の
混合物を３０分間加熱還流し、Ｖ炭酸ナトｌ）ラム水泊
液に注加後、酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を水洗
、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄後乾燥し濃縮
する。イ；Ｉられた赤色油状残渣をジエチルエーテルに
溶解し、析出する結晶を炉去する。加液を濃縮し、褐色
油状残渣（２．５７ｆ）を溶出溶媒（ベンセ゛ン：酢酸
エチル−１０：１）を用いて楯″製スるト渭１”仄の４
−（２−クロロフエニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジェトキシメチル−１．４−ジヒドロピリジン−３
−カルシポジ酸メチルエステル（１．０３ｆｆ）を得る
。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３８５０、１７００，１５９０．７６０ｃｍ−’核磁気
共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ２）５、４５（Ｉ
Ｈ，ｓ）、６．２０（ＩＨ，ｓ）２１）　同様にして、
次の化合物を得る。 （１）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−′カルボン酸の２−（Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ８４００．１７００，１６９０，１６１０．１５２Ｂ。 １４７５．１Ｂ５０，１２７５，１１９７，１０９２゜
１０５５．７５５，６９８ｃｍ−’ 績磁気共鳴吸収スペクトル（δ、　ＣＤＣｌ３−１−Ｄ
２０　）１．２１（９Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２１
（３Ｈ，ｓ）。 ２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）。 ３．５（２Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、３．６６（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　４．
１　（２Ｈ，ｑ）　、４．１８（２１−Ｔ。 Ｌ、Ｊ”６Ｈ２）、５．１８（１）（、ｓ）、、６．２
（ＩＨ，ｓ）＋＼−ノ ロ、８６（ＩＨ，ｓ）　、　７．１６４ｍ　８．１６（
４Ｈ，ｍ）（２）２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−５−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（
ＮＩＮ−ジエチルアミノ）エチルエステル（褐色油状物
質） （３）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルポジ酸の２−ヒドロキシエ
チルニスｆ）しくｍｐ９８−１００℃）。 （４）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル− 酸の２−ヒドロキシエチルエステル 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３５３０、３４１０，３３６０（ｓｈ）、１７０６（ｓ
ｈ）。 １６９７、１６９０（ｓｂ）、１５３２，１４８０，１
８５６。 １２７５、１２０８，１１００，１１０５，８６０，８
３２。 ７８５ｃｎ’ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ３）ζ−／
　＼−／ １、０！＝ｅ１．４５（’９Ｈ，ｍ）、２．３９（８Ｈ
，ｓ）、２．２４＝ｅζ″′″″２ ２、７３（　ＩＨ，　ｂｒｏａｄ）　、　８．４　＃　
４５（　ＩＯＨ，ｍ）（５）２−メチル−４−（２−ニ
トロフェニル）−６−エチレンジオキシメチル−１．４
ージヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（ｍＩ）１５２−１５８．５℃） 実施例２ １）２．６ービス（ジェトキシメチル）−４−（２−ク
ロロフェニル）−１．４−ジヒドロピリジシー３、５−
ジカルボン酸ジエチルエステル（１．７Ｉｉ）ノ７セＩ
−ン（　Ｉ　Ｌ＋ｎｅ）溶液に６Ｎ−塩酸（１．５ｍｆ
）を加え、室温で３時間攪拌する。溜媒を留去し、残渣
をジエチルエーテルで抽出する。抽出液を水洗後）ｉ？
′，燥し溶媒全留去すると橙色油状物質（１．３５グ）
を７Ｂ７る。この油状物質は結晶化し、これをジエチル
エーテルから再結晶すると、ｍｐｇ５−８６℃ノＪｆｊ
　色粒状品の２．６−シホルミルー４−（２−、／ロロ
フェニル）−１．４−’；ヒドロヒリシシー３．５ージ
カルボン酸ジエチルエステル２）２−メチル−４−（２
−クロロフェニル）−６−ジエトキシメチルー１．４−
ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル（４５２■）のアセトン（　５　ｍｌ　）の溶液に
６Ｎ−塩酸（０，２〜０．３献）を加え．室温で１時間
攪拌する。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで２回抽出
後抽出液を水洗乾燥する。溶媒を留去すると油状残渣が
得られ、これは結晶化する。この結晶をｎ−ヘキサジと
ジエチルエーテルの混液から再結晶すると、ｍｐ８７−
８８℃の黄橙色粒状品の２−ノチルー４−（２１０口フ
ェニル）−６−ホルミル−１、４−ジヒドロピリジ＞−
８．５−ジカルボン酸ジエチルエステルｔ　ｆＷ　；！
：ｒ。 ３）２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−（
１．１−ジメトキシエチル）−１．４−ジヒドロピリジ
シー３，５−ジカルボン酸ジメチルエステル（４０９．
９Ｍｎｙ）のアセトン（　１　５　ｍｅ　）の溶液に６
Ｎ−塩酸（　０．　５　ｍｅ　）’を加え、室温で１７
分間攪拌する。反応液を重炭酸す）　ＩＪクム飽和水溶
液で中和し、減圧上溶媒を留去する。残渣に水を加え放
首すると結晶が析出する。この結晶（３５０．２〜）を
Ｐ収し、乾燥後ｎ−へキサンと酢酸エチルの混液から再
結晶するとｍｐ１６１−１６２℃の黄色粒状晶の２−メ
チル−４−（２−クロロフェニル）−６−アセチル−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルポン酸ジメチ
ルエステルを得る。 ４）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−ジ
ェトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジシー８．５−
ジカルボン酸ジエチルエステル（１，１５６３ｇ）のア
セトン（１０１ｎｅ）の溶液に６Ｎ−塩酸（２，５Ｔｎ
ｅ）を加え室温で３０分間攪拌する。溶媒を留去し、残
渣に水を加え、次いで重炭酸す）　ＩＪクム水溶液で中
和する。析出する固形物をＰ取し、水洗乾燥すると黄色
粉末（０，９４０７ｙ）を得る。 これをｎ−へキサンとエタノールの混液から再結晶する
とｍｐｌｏ］−１０３℃の２−メチル−４−（２−ニト
ロフェニル）−６−ホルミル−１，４−シヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶ヲ得
る。 ５）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−ジ
エトキシメチル−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステルｍｇ　）のアセトン（４
ｒｎｅ）の溶液に６Ｎ−塩酸（０．４ｍｇ　）を加え、
室温で１時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣に水を加え
て粉末化する。粉末を炉取し水洗後乾燥するとｍｐ１８
０　１８３°Ｃの２−メチル−４−（３−ニトロフェニ
ル）−６−ホルミル−１．４−ジヒドロビリジシー３．
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（　８　６　０　Ｔ
ｎｙ　）を１ｑる。 ６）２−メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニ
ル）−６−ジェトキシメチル−１．４ージヒドロヒリシ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（５．２ｙ
）のアセトン（　５　、ｅ　）の溶液に６Ｎ塩酸（　５
　ｍｅ　）を加え、室温で１．５時間攪拌する。 減圧下浦媒を留去し残渣を酢酸エチルで２回抽出する。 抽出液を水洗乾燥後溶媒を留去すると赤色油状の２−メ
チル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）−６−
ホルミル−Ｘ，４−ジヒドロピリジン−３．５　−シカ
ルボシ酸ジエチルエステル（４．２１７）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） ３３５０、１７００，１６４０，１６０５，１４８０，
ｌ：ｌ１７０。 １８０８、　１２００，　ｌ　１００，　１０８５，９
５０，７６８ｍ−’核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　
ＣＤＣＩ８＋　Ｄ２０　）クーノ １、２（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４（８Ｈ，ｓ）
、＆９２　＃４、８８（４Ｈ，ｍ）、５．７２（ＩＨ，
ｓ）、７．０６（１Ｂ，ｓ）。 ７、２４＼”’！　７．６　２　（　４Ｈ　、□）７）
２−メヂルー４−（２−メトキシフェニル）−６−ジェ
トキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−８．５−ジ
カルボン酸ジエチルエステル（４４７．５ｍｇ　）のア
セトン（　７．　５　ｍｅ　）の溶液に６Ｎ−塩酸（０
．２Ｊ　）を加え、室温で１時間攪拌する。反応液を実
施例２−４　）と同様に処理して、赤橙色結晶（８７１
２ｍｇ　）　ｆ１？得る。これをジエチルエーテルとｎ
−ヘキサジの混液から再結晶するとｍｐＨｌ−１１２゛
Ｃの２−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−６−
ホルミル−１．４−ジヒドロピリジシー３．５−ジカル
ボン酸ジエチルエステルの赤橙色粒状品を得る。 ８）２−メチル−４−（２−クロロ−５−二トロフエニ
ル）　−’６ーシエトキシメチルーＸ，４−ジヒドロビ
リジシ−３．５　−ジカルボン酸ジエチルエステル（５
．４５ｐ）のアセトン（５４．５．ｅ）の溶液に６Ｎ−
塩酸（５〆）を加え、室温で１．５時開攪拌後、減圧上
溶媒を留去する。残渣に水を加え１５分間放置すると結
晶が析出する。この結晶をＰ取し水洗、乾燥後ｎ−へキ
サンと酢酸エチルの混液から再結晶するとｍｐ　１７２
−１　７３°Ｃの２−メチル−４−（２−／ロワー５−
二トロフェニル）−６−ボルミルー１，４−ジヒドロピ
リジン−３．５−ジカルボン酸ジエヂルエステルの結晶
（３４７ｍｇ　）を得る。 ９）２−メヂルー４−（２−チェニル）−６−ジェトキ
シメチル−１．４ージヒドロピリジシー３．５−ジカル
ボン酸ジエチルエステル（４２４ｆｎｇ）のアセトン（
１５，ｅ）の溶液に６Ｎ−塩酸（０．２−＋ｅ）を加，
え、室温で１時間攪拌する。反応液を濃縮し、１７３、
清をジエチルニーデルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥
後減圧下で溶媒を留去すると、黄色油状物質が得られる
。この油状物質はすぐ結晶化する。 この結晶ｆｎーヘキサンと酢酸エチルの混液から再結晶
するとｍｐ６７−６８．５℃の棺色粒状晶の２−メチル
−４−（２−チェニル）−６−ホルミル−ｒ，４−ジヒ
ドロピリジン−８．５　−シカルボン酸ジエチルエステ
ル（２４７，７−ｙ　）を得ル。 １０）２−メチル−４−（２−フリル）−６−ジェトキ
シメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボシ酸ジグチルエステル セトン（　６　６　ｍｅ　）の〆液に６Ｎ−塩酸（６．
６ｍｅ）を加え、室温で４５分間攪拌する。減圧上溶媒
を留去し残）６を酢酸エチルて抽出する。抽出液を水洗
乾燥後濃，縮し、得られた油状物質（６．１ｙ）を濱１
１ｉｉＢ媒（クロロポルム：酢酸エヂルー２０”１）を
１丁１いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付ｔ
０溶出液のうち薄層クロマトグラフィーで１スポツトを
示すフラクションの油状濃縮残渣（２，４２）と複数の
スポラトラ示すフラクションの残渣（　７　０　０　ｍ
ｙ　）からそれぞれ１．７９ｙと４１０■の結晶か得ら
れる。これらの結晶を合し、ｎ−ヘキサンから再結晶す
るとｍｐ７８−７９．５°Ｃの２−メチル−４−（２−
フリル）−６−ホルミル−１、４−ジヒドロピリジシー
・３，５−ジカルボシ酸ジエチルエステルの針状晶（４
００シ）を得る。 １１）　実施例２−１）と同様にして、２−メチル−４
−（２−ニトロフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジェトキシメチル−１．４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸の２−エトキシエチルエステル（　１．９
ｇ）、アセトン（　１９　ｍｅ　）および６Ｎ−塩酸（
１．９ｍｌりからｍｐ１０７−１０８℃゛の２−メチル
−４−（２−ニトロフェニル）−５−エトキシカルボニ
ル−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジシー３−カ
ルボジ酸酸の２−エトキシエチルエステルの結晶（ジイ
ソプロピルエーテルから再結晶）を得る。 １２）　実施例２−６）と同様にして、２−メチル−４
−（２−二トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジエ１−キシメチル−＋，４ージヒドロピリジンー
３ーカルボン酸の２−ヒドロキシエチルエステル（２．
５ｇ）、アセトン（　３　０　、ｅ　）および６　Ｎ　
＝塩酸（　１　ｍｅ　）から２−メチル−４−（２−ニ
トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−性油状物質
（　２．　１　０　ｙ　）を得る。 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ２）６、０
７（ＩＨ，ｓ）、１０．４１（ＩＨ，ｓ）１３）　実施
例２−６）と同様にして、２−メチル−４−（２−二ト
ロフェニル）−５−エトキシ力ルポニノＬｉ　−　５　
−　ジェトキシメチル−１．４−シヒト。 ピリジン−３−カルシボン酸ジエチルエステル（　１．
５７）、アセトン（１５ｍｅ）および６Ｎ−塩酸（１５
ｍｅ　）からイ！１られた赤褐色油状物質を１〕−ヘキ
サンで洸１／ｒトすると２−メヂルー４−（２−二トロ
フェニル）−５−エトキシ力ルボニル−６−ホルミル−
１．４−Ｅ；ヒドロピリジン−３−カルホ゛シ酸ベンジ
ルエステルの結晶（１．３０ｙ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） ３４０、０，１６９９，１６７３，１６０８，１５３０
，１４９０。 １３８０、１３５５，１２２０，１１１０，１０３（１
，８３５。 ７９５ｃｍ’ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ２）＼−２ １、２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３８（８Ｈ，
ｓ）、４ｔ＝ｅ４、４（２Ｈ，ｍ）、５．０７（２Ｈ，
ｓ−）、６．０１（ＩＨ，ｓ）。 ＼−／ ６、９（　ＩＨ，　ｂｒｏａｄ　ｓ）　、７．２５　軸
７．８（９Ｈ，ｍ）　。 １０、３３（ＩＨ，ｓ） １４）実施例２−６）と同様にして、２−メチル−４−
（２−二トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−６
−ジェトキシメチル−１．４ージヒドロピリジン−３−
カルポジ酸／２−ベンジルオキシエチルエステル および６Ｎ−塩酸（　２　ｌｌｅ　）から赤色油状の２
−メチル−４−（２−二１−口フェニル）−５−エトキ
シカルボニル−６−ホルミル−Ｉ＋４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸の２−ベンシルオキシエチルエステ
ル（２．０５２）　ヲｆ４フル。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３ｇ８０，１６９５，１５３２，＋４８５．１２７７、
＋２１０。 １　１００　、　１０４０　、　８６０　、　７５０　
ｃＪ’核磁気共鳴吸収スペクトル〔δ，　ＣＤＣｌ２）
２、４０（：（Ｈ，ｓ）、４．４８（２Ｈ，ｓ）、６−
０８（ＩＨ，ｓ）。 １０、４０（ＩＨ，ｓ） １５）　実施例２−６）と同様として、２−メチル−４
−（２−二トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ジェトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸の２−フェノキシエチルエステル（１，２
４ｙ）、アセトン（１２，ｅ）および６Ｎ−塩酸（１，
２ｍｅ）から油状の２−メチル−４−（２−ニトロフェ
ニル）−５−エトキシカルボニル−６−ポルミル−１，
４−シヒドロヒリシシー３−カルボン酸の２−フェノキ
シエチルエステル（ｔ］ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３４００．１７００，１６４０，１６００．Ｉ５］）、
１４８０゜１３５０．１２４０，１２００．Ｉ＋００，
８６０，７８５゜７５５　、６９２　ｃｎＪ’ 核磁気共１１ｒ）吸収スペクトル（δ、　ＣＤＣｌ５）
＼−ノ １．２（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４（３Ｈ，ｓ）
、３．９８判に一ノ ４．４６（６Ｈ，ｍ）、６．０８（ＩＨ，ｓ）、６．７
ｌ−ｎ７．７６（９Ｈ，ｍ）、ＩＯ’、４’（ＩＨ，５
）１６）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５
−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−エトキシエ
チルエステル（５，８５Ｉ７）のアセトン（６０ｍｅ　
）の溶液に６Ｎ−塩酸（８ｄ　）を加え、室温で約２時
間攪拌する。減圧下で泊媒を留去し、残渣に水を加え、
酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を塩化ナトリクム水
溶液で洗浄後溶媒を留去すると赤色油状物質（５，７２
）を得る。この油状物質は結晶ｒ比する。これをｎ−ヘ
キサジとジエチルエーテルの混液で処理して粉末化し、
得られた粉末（４，８１ｙ）を炉収する。この粉末（１
，８１！７）をジエチルエーテルと酢酸エチルの混液か
も再結晶するとｍｐｌｏｏ−１０１°Ｃの橙黄色粒状品
の２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−エト
キシカルボニル−６−ポルミル−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボン酸の２−エトキシエチルエステル（
］、２Ｆ）を得る。 ・１７）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５
−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルポジ酸の２−　（Ｎ　−
メ４−ル−Ｎ−ベンジルア三））エチルエステル 液に６Ｎ−塩酸（７ｒｎｅ）を加え、室温で３時間攪拌
する。減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加えると油状
物質が分前４する。重炭酸す）　ＩＪウムの粉末を添加
して液性をアルカリ性に調整し、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗乾燥後溶媒を留去すると赤色油状の２−
メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−工１−キシ
カルボニル−６−ホルミル−１．４−ジヒドロピリジン
−３−カルポジ酸の２−（Ｎ−メヂルーＮーベシジルア
ミノ）エチルエステル（５．８ｙ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ８３５０、１７８５，１７００，１６９０，１６３５，
１６００。 １５２５’，１４８０，１３５０，１２．７９，１２１
５，１１００。 １０３０、７３５ｃｍ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣ１３＋Ｄ２０
）１、２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２１（８Ｈ
，ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ。 ＼−／　＼−） Ｓ）、３．９５向４．４２（２Ｈ，ｔ）、８．９５幻４
．４２（２Ｈ，Ｑ）、５．２８（１）（、Ｓ）、７．０
８（ＩＨ，Ｓ）。 ＼−２ ７、２８Ｔｈ８．１２（４Ｉ（、ｍ）、１０．５４（Ｉ
Ｈ，ｓ）１８）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−５−エトキシカルボニル−６−ジェトキシメチル−
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ
，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステル（２．４６ｙ）
のアセトン（　２　４．　６　、ｅ　）の耐液に６Ｎ塩
酸（　２．　４　６　ｍｅ　）を加え、室温で２時間攪
拌する。反応液を重炭酸す）　ＩＪクム水溶液でｐＨ　
７に２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−エ
トキシカルボニル−６−ポルミル−１．４−ジヒドロピ
リジン−３−カルボン酸の２　ＣＮ，Ｎ−’．；エチル
アミノ）エチルエステル（　１．８　１１　）を得る。 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ３）２、０
８（３Ｈ，ｓ）、５．３（ＩＨ，ｓ）、１０．４７（Ｉ
Ｈ，ｓ）１９）２−メチル−４−（３−ヒドロキシフェ
ニル）−６−ジェトキシメチル−１．４ージヒドロピリ
ジシー３．５−ジカルボシ酸ジエチルエステル（１．１
６ｐ）のアセトン（　１　０　ｍｅ　）の溜液に６Ｎ塩
酸（１，ｙ）を加え、室温で１５時間攪拌する。 減圧上溶媒を留去し、残渣に水を加えて粉末化する。得
られた懸油液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗乾燥
後減圧下で溶媒を留去する。残渣をジエチルエーテルで
処理し、得られた結晶（０，８ｙ）をｎ−ヘキサンとジ
エチルエーテルのＵ液から再結晶するとｍｐ　１４１．
５−１４２．５℃の２−メチル−４−（３−ヒドロキシ
フェニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（１３
０−ｙ）を得る。 ２０）　４−　（２−クロロフェニル）−５−エトキシ
カルボニル−６−ジェトキシメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３６０ｍｇ
）のアセトン（ｌＯＩ＋Ｉｅ）の溶液に６Ｎ塩酸（０，
３，１’）を加え、室温で１．５時間攪拌する。 減圧下で溶媒を留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽
出する。抽出液を濃縮すると橙色油状物質（０，２６Ｉ
７）が得られる。この油状物質は結晶化し、この結晶を
ｎ−へキサンから再結晶すると橙黄色粉末状の４−（２
−クロロフェニル）−５−エトキシ力ルポニル−６−ホ
ルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸メ
チルエステル（８０．７４）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） ８３００、１６９０，１６７５，１４９１，１４４２．
１Ｂ７６。 １３０８、１２２１，１１８６，１０９０，１０６０，
８３１。 ７　５　７　ｃｍ−’ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ２）１、０
（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１６８（３Ｈ，ｓ）、４．
１８＼−／ （２Ｈ，ｑ．Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５６（ＩＨ，ｓ）、７
ｔ＝ｅ７．６（６Ｈ，ｍ）、１０．４４（ＩＨ，ｓ）実
施例３ １）２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−ホ
ルミル−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル（８７７、８■）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（８３．４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（
６３６Ｊｎｇ）のエタノール（　Ｉ　Ｉ＋Ｉｅ　）の溶
液を室温で３０分間攪拌する。反応液を濃縮し・残渣に
水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗乾燥後濃
縮すると黄色油状物質（４７６〜）を得る。この油状物
質をｎ−ヘキサンで処理して２−メチル−４−（２−１
０ロフエニル）−６−ヒトロキシイミノメチルー１．４
−ジヒドロピリジシー３．５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルの結晶（８１８．８ｍｇ）を得、相当する６−シ
アノ休（、ｍｐ　１　８　６−１　８　７℃）に導いて
ａａｇした。 ２）２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−ホ
ルミル−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル タ／−ルＣ２’ｍｅ）溶ｅに８５％ヒドラジン水加物（
１４ｔｙ）と水（　１　ｍｅ　）の混合物を加え室温で
１時間攪拌する。減圧下で溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗後、硫酸マグネカラムで
乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた油状物質（　９　
６　０　−ｙ　）を溶出溶媒（ベシゼシ：酢酸エチル＝
１：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して油状物質（７２０〜）を得る。これを１４時間
冷所に保存するとｍｐ１０７−１１０℃の２−メチル−
４−（２−クロロフェニル）−６−ヒドラシノメチルー
１．４　−ジヒドロピリジン−８．５−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの針状晶（１２０■）ｆＩ：得る。 ３）２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−ホ
ルミル− ジカルボシ酸ジエチルエステル（５２５．３ｍｙ）、０
−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（　１　３　９．３
　４　１＋Ｉｙ　）および９９％エタノール（２１１ｅ
）の混合物に炭酸ナトリウム（８８．５ｍｇ）の水（１
ｍｅ）の溶液ｆ：攪拌丁室扇で２０分を要して滴下し、
さらＫ１０分間攪拌する。減圧下で溶媒を留去し、残渣
に水をカラムで乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られ
た油状物質は結晶化する。この結晶をｎ−ヘキサンで洗
浄し得られた粉末（５０４．６〜）をｎ−ヘキサジ（１
０部）とジエチルエーテル（１部）の混液から再結晶す
るとｍｐＨＯ−１１２℃の２−メチル−４−（２−クロ
ロフェニル）−６−メドキシイミノメヂルー１．４ージ
ヒドロピリジン−３、５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ルの黄色粒状晶（３０１．５〜）を得る。 ４）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−ホ
ルミル− ジカルボン酸ジエチルエステル とＮ，Ｎ−ジメチルトリメチレジジアミン（　８　０　
６．６ｍｇ）、ｐ−トルエンスルボン酸（触媒量）およ
び乾燥ベンゼン（　２　０　ｍｅ　）の混合物を共沸脱
水条件下で４．５時間加熱還流する。反応液を水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮すると褐色油
状の２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−Ｃ
Ｂ−ＣＮ，Ｎ−ジメチルレア三ノ）プロピルイミノメチ
ル−１．４−ジヒドロビリジン−３．５ージカルボン酸
ジエチルエステル を１υ・る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３３５０、１７１０，１６９５，１５８４，１４８７．
１２８０。 １２００、１１００，１０４３，８６０，８２８，７８
５。 ７５３、７１５，６８０砿−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，　ＣＤＣｌ２）１、１
８（３Ｈ，ｔ）、１．２（８Ｈ，ｔ）、２．２５（６Ｈ
，ｓ）。 ２、４１（３Ｈ，ｓ）、８．６７（２Ｈ，ｂｒｏａｄ　
ｔ　）　。 ＼−ノ　くー２ ８、８匂４、８（８Ｈ，ｍ）、５．９７（ＩＨ，ｓ）、
７．２キ鳴７、８（４Ｈ，ｍ）、７．８（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ　ｓ）、、８．９７（ＩＨ。 ｔ，Ｊ＝ＩＨｚ） ５）２−メチル−４−（２−二トロフェニル）−６−ホ
ルミル−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル Ｎ，Ｎ−ジエチルエチレンジアミン（２９０．５＋＋ｖ
）、ｐ−）ルエンスルホシ酸（触媒量）および乾燥ベシ
ゼ〉（　２９　ｍｅ　）の混合物を共沸脱水条件下で４
時間加熱還流する。反応液に酉酸エチルを加え，。 次いで水洗乾燥し、減圧下で濃縮すると赤色油状の２−
メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−（２−（Ｎ
，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルシイミノメチル−１．４
ージヒドロビリジシー３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル（］、１７１１Ｆ）’を得る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３３５０、１７００，１６８５，１５２８，１４７５，
１３５１。 １２７Ｂ，１０９０，８５２，８２１，７８８，７４６
，７０８−重 堕磁気共鳴吸収スベクトル（δ，　ＣＤＣｌ２）２、４
８（３Ｈ，ｓ）、５．９９（ＩＨ，ｓ）、８．９６（Ｉ
Ｈ，ｔ。 Ｊ＝ＩＨｚ） ６）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−ホ
ルミル− ジカルボン酸ジエチルエステル ２−アミノエタノール（１８５．ｅ）、Ｉ）　ｈルｘシ
スルポシ酸（触媒量）、乾燥ベンヤ゛シ（　２　０　Ｉ
ＩＩｅ　）の混へ物を共沸脱水条件下で１．５時間加熱
還流する。冷後反応液に水を加え、次いて２回水洗し、
水層ｔ　ＩＩ＋：酸エチルで抽出する。抽出液と先のベ
ンゼン層を合し、硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下網 で濃縮１−る（！：粘り件部状の２−メチル−４−（２
−二トＤフエニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）イ
ミノメチル−１．４−ジヒドロピリジ〉−３、５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステル（１．２３９７ｙ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ３５００、８３６０，１６９４，１５３６，１４８４，
１２８０。 １２２０、１１０１，７６２，７５８ｃｍ−’核磁気共
鳴吸収スペクトル（δ．　ＣＤＣｌ２）１、１８（８Ｈ
，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．２０（８Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ
）。 ２（ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ）、２．３８（３Ｈ，ｓ）、８
．’８Ｎン４．３（４Ｈ，ｍ）　、　８．８７（４Ｈ，
　ｂｒｏａｄ　ｓ）　、　５．９６（ＩＨ，ｓ）＋７、
２’＃’７．８（　４Ｈ　、ｍ）　、　７．８（　ＩＨ
　、　ｂｒｏａｄ　ｓ　）　。 ９、０（　ＩＨ，　ｂｒｏａｄ　ｓ　）７）−（１）　
２−メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェニル）
−６−ホルミル−１．４−Ｅ；ヒドロピリジン−３．５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（　８　７　’０　−
ｙ　）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４７ｒｑ　）お
よび炭酸ナトリウム（１１２．１−ｙ）のエタノール（
　５　ｍｅ　）の溶液を室温で３０分間攪拌する。 反応液をａ縮し、残故に水を加え酢酸エチルで抽出する
。抽出液を塩化ナトリクム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥後減圧下で濃縮すると粘稠性油状物質
（０．９９２！Ｉ）を得る。得られた油状物質を溶出溶
媒（ベンゼン：酢酸エチル＝ＩＯ：１）を用いてシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製すると黄色
粉状の２−メチル−４−（２−）リフルオロメチルフェ
ニル）６、ヒドロキシイミノメチル・１．４　ジヒドロ
ピリジン・６，５　ジカルボン酸ジエチルエステル（０
，５２ｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（ヌジョー／Ｉ／）３４１０ｔ１
６９５＋１６８０ｅ１６５５＊１４８３＋１４４５＊１
３７０．１３０’Ｌ１２２１，１１０６’、１０９０，
１０５７゜１０３４．１０１０，９８５，７７２ｃｍ”
１核磁気共鳴吸収ヌペク）　／ｌ／　（δ、　ＣＤＣｌ
ρ１．１７（３１］ｔｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）ｔｌ、２０（３
１１＋ｔｔＪ＝７Ｈｚ）＊２．３５（３Ｈ＋Ｓ）＊３．
８−４．４（４Ｈ＊ｍ）ｙ５．６４（ＩＨｓｂｒｏａｄ
　ｓ　）ｓ６．９１（ＩＨ瀞ｂｒｏａｄｓ）ｙＺ２−７
．７（４）１ｍｍ）ｔ８．４（ＩＨ＋ｂｒｏａｄ　ｓ）
、８．８（ＩＨｌｓ）７）（２１２・メチル・・４−（
２・・トリフルオロメチルフエニ）Ｖ）・　６　ホｌレ
ミル・　１，４　・ジヒドロピリジン　６，５　ジカル
ボン酸ジエチルエステル（１，２３ｇ）、ヒドロキシル
アミン塩酸塩（２５０，２ｙｎｙ　＞のエフノー／ｌ／
（５肩ｌ）の溶液に炭酸すトリウム（１９０８ｑ）の水
（１，５ｍ／）の溶液を加え、室温で３０分間撹拌する
。反応液を濃縮し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧下で濃縮すると油状物質を得
る。 この油状物質をｎ　ヘキサンで処理して結晶化すると２
　メグ／Ｌ／　４　（２トリフロオロメチル・フエニ／
Ｉ／）−６ヒドロキシイミノメチル−１，４−ジヒドロ
ピリジン・６．５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結
晶（ｔｏ９ｇ）を得る。 ８）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−工
トキシカルボニル−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピ
リジシー３−カルボン酸の２−（Ｎ−１４−ルーＮ−ベ
ンジルアミノ）エチルエステル（］、０］５’７）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（１１６゜３　ｍｇ　）および
エタノール（３、ｅ　）の混合物に炭酸ナトリウム（１
２７，２ｎ１ｇ）の水（１＋＋＋ｅ）の溶液を徐々に滴
下し、室温で５０分間攪拌する。減圧下で反応液を濃縮
し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。抽出液を塩
化ナトリクム水溶液で洗浄し乾燥後減圧下で濃縮する吉
黄色油状の２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシイミノメチル
−１，４−ジヒドロピリジシー３−カルボン酸の２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステル（１
，ｏＩｙ）を得る。 赤外線吸収スペクトル（フィルム） ８３５０．１６９０，１４６０，１３７５．ｌ３４８．
．１２０５゜１０９８．１０４４，７３８，７２０，７
００（！ＩＩ＋−’核磁気共鳴吸収スペクトル（δ、Ｃ
ＤＣｌ５）１．２２（３Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）、２．２
６（３Ｈ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，ｓ）、２．７０（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１３．５８（２Ｈ。 ｓ）、４．０９（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１８（
２Ｈ，ｔ。 に−／ Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１４（ＩＨ，ｓ）、７．１　ｍ８．
１（ＩＯＨ，ｍ）。 ８．９７（１）１，５） ９）前記実施例３−１）〜３−８）と同様にして、次の
化合物を得る。 （１）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−〇−
ヒドロキシイミノメチルー１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル （２）２−メヂルー４−（２−クロロ−５−二トロフェ
ニル）−６−ヒドロキシイミノメチルー１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル （３）２−メチル−４−（２−フリル）−６−ヒドロキ
シイミノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
シカルボシ酸ジエチルエステル（４）２−メチル−４−
（３−ニトロフェニル）−５−工トキシカルボニル−６
−ヒトロキシイ：ノメチルー１．４ージヒドロピリジン
−３−カルポジ酸の２−エトキシエチルエステル（５）
２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−エトキ
シカルボニル−６−ヒドロキシイミノメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ，Ｎ−ジ
エチルアミノ）エチルエステル これら９）−（１）−（５）の化合物はそれぞれ相当す
る６−シアン休に導いて確認した。 実施例４ １）−（１）　２−メチル−４−（２−クロロフェニル
）−６−ヒトロキシイミノメチルー１．４−ジヒドロピ
リジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエステル（０．
６１３５＋７）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（８０４．６ｍｇ）およびピリジン（　３　、ｅ
　）の混合物を６時間加熱還流する。反応液を希塩酸で
酸性にし酢酸エチルで抽出する。析出する不溶物性をＰ
去し、混液を水洗後硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下て溶媒を留去し、残渣にジエチルエーテルを加え濾過
する。混液を減圧下で濃縮し得られた赤色油状物質（　
７０　８．　７　ｍｇ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エ
チル−１０：ｌ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製しｎ−へキサンで処理して結晶化
する。得られた結晶をｎ−ヘキサンおよびジエチルエー
テルの混液から再結晶するとｍｐ　１３６−１３７°Ｃ
の２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−ジア
ツー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルエステルの黄色結晶（　４　１　７．　１　ｆ
ｆｌｔ　）を得る。 １　）　−　（２）　２−メチル−４−（２〜タロロフ
エニル）−６−ホルミル−１．４−ジヒドロピリジシー
３．５〜ジカルボシ酸ジエチルエステル（３７７、８−
ｇ）、硅酸ナトリウム（１２５ｍｇ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（７９．９８−ｇ）および蓚酸（１．５ｍｃ
’）の混合物を１時間加熱還流する。反応液に水を加え
、酢酸エチルで抽出し、不溶物を瀘去する。混液を水、
重炭酸ナトリウム、水次いで塩化ナトリウム飽和水溶液
で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
る。残液にジエチルエーテルを加え、不溶粉末をＰ収し
、加液を減圧下で濃縮する。ｆ！７られた油状物質（　
２　１　０　ｒｎｇ）をｎ−ヘキサジ吉ジエチルエーテ
ルの混液で処理すると２−メチル−４−（２−１０ロフ
エニル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロピリジシー３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（１５４。 ｉ　ｒｑ　）を得る。 このものけ標品により同定した。 また、先に枦収した不溶粉末として、１−オキ：／−６
−メチル−８−（２−クロロフェニル）−５、８−ジヒ
ドロ−ＩＨ−ピリド［２，３−ｄ〕［ｌｌ。 ２〕オキサジン−７−カルボン酸エチルエステルの黄色
粉末（１１０ｍｇ）を得る。 赤外線吸収スペクトル ３ｇ４０，３２５０，１７３０，１６９８，１６８６（
ｓｈ）。 １６７０、１５０４．１Ｂ７４，１２３５，１１６９，
１０９４。 ９７２　、　８８４　、　７７８　、　７５５　ｃｍ　
’核磁気共鳴吸収スペクトル（δ，ＤＭＳＯーｄ６）０
、９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ
）、３．９０＼−／ （２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．８５（ＩＨ，ｓ）、７
．１　−１＝ｏ７．５（　４　Ｈ　、　ｌη）、１０．
０２（ＩＨ，ｓ）、１０．３５（ＩＨ，ｓ）１）−（３
）　２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６ーホ
ル三ルー１．４−ジヒドロピリジシー３．５ージカルボ
ン酸ジエチルエステル（　３　７　７．　８　ｒｎｙ　
）、硅酸ナトリウム（１２５Ｔｎｇ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（７９９３ｆｆＩｇ）および蓚酸（１．５ｍ
＋りの混合物を室温で５分間攪拌した後無水酢酸（０２
ｍｅを加え室温で２０分間攪拌、次いで１時間加熱還流
する。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を重炭酸ナトリウム水溶液、水次いで塩化ナトリウム
飽和水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧下で濃縮する。得られた褐色油状物質（０，４１ｇ）
をジエチルエーテルと１１−ヘキサンの混液で処理する
と黄色粉状の２−メチル−４−（２−クロロフェニル）
−６−シ゛アノ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステル（２０７＋＋Ｉｇ）を得
る。このものは標品により同定した。 １）−（４）　２−メチル−４−（２−クロロフェニル
）−６−；ｌ−ルミルー −ジカルボン酸ジエチルエステル（８７７、８　ｙ＋ｙ
　）、酢酸ナトリウム（１６４−ｖ）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（　８　０　ｍｇ　）および酢酸（１，５ｍ
ｅ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、無水酢酸（
０２ｍｅ　）　ｆ加え、室温で１時間攪拌次いでさらに
ｌ肋間加熱還流する。反応液に水を加え、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水、重炭酸ナトリクム水溶液次いで水
で順次洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮
する。得られた黄色油状物質（４１０ｍｇ　）をｎ−へ
キサンで処理すると２−メチル−４−（２−クロロフェ
ニル）−６−ジアツー１．４−シヒドロピリジシ−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（　８　４　
２．４■）を得る。このものは標品により同定した。 ２）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−ホ
ルミル−１，４−ジヒドロピリジシー３．５−ジカルポ
シ酸ジエチルエステル（２．０８ｙ）、ｆｆ１４酸ナト
リウム（８６１．４〜）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（
４１７−ｙ）および酢酸（１５ｍｒ）の混合物を室温で
３０分間攪拌した後、無水酢酸（１ｍｅ　）を加え、室
温で９０分間攪拌次いでさらに１時間加熱還流する。減
圧下で酢酸を留去し、反応液に水を加え、重炭酸す）　
ＩＪクムでｐＨ　７に調整した後ジエチルエーテルで抽
出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後減圧下で濃縮する。得られた油状物質を溶出溶媒（ベ
ンゼン：酢酸エチル−４：ｌ）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付す。得られた油状物質（１．
７ｇＩ）ｅジエチルエーテル 混液で処理して得られた結晶（１．５ｐ）をジエチルエ
ーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとｍｐ　］
　２　６−１　２　７．５℃の２−メチル−４−（２−
ニトロフェニル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロピリ
ジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（
１．２８ｐ）を得る。 ３）−（１）２−メチル−４−（２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−６−ヒトロキシイミノメチルー１、４−
ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエス
テル（０．４９Ｆ）およびチオニルクロライド（１．５
１１ｅ）の乾燥ジエチルエーテル（１．５ｍｅ　）の溶
液を室温で３０分間攪拌する。反応液を濃縮し、残渣に
水を加えた後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗後
、硫酸マグネシウムで乾・操し、減圧下で濃縮する。ｆ
υられた油状物質（　０．９　９グ）を溶出溶媒（ベシ
ゼシ：酢酸エチル−５：１）を用いてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにイ（Ｊして精製し、次いでｎ−へ
キサンで処理して黄色粉末（５０−ｖ）を得る。これを
ジエチルエーテルと＋１−”、キサンの混液から再結晶
するとｍｐ１４０−１４８℃の２−メチル−４−（２−
トリフルオロメチルフェニル）−６−ジアツー１．４−
ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルの結晶を得る。 ８　）　−　（２）　２−メチル−４−（２−　）リフ
ルオロメチルフェニル）−６−ホルミル−１．４−ジヒ
ドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエステル
（１．０９ｙ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（１．３１９Ｆ）およびピリジン（　５　ｍｅ　
）の混合物を６．５時間加熱還流する。ピリジンを留去
後、残渣に希塩酸を加え１０分間攪拌した後酢酸エチル
で抽出する。不溶物を沖去し、Ｐ液を水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥し減圧下で濃縮する。 得られた褐色油状物質（＋０９り）を溶出溶媒（ベンセ
゛ン：酢酸エチル＝ＩＯ：Ｉ）を用いてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーを用いて精製し、ｎ−ヘキサンで
処理して結晶化する。析出物をＰ取し、ｎ−ヘキサンで
洗浄した後、得られた黄色粉末（６１０り）をジエチル
エーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとｍｐ１
４０−１４３°Ｃの２−メチル−４−（２−）リフルオ
ロメチルフェニル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶
を得る。 ３　）　−（３）　２−メチル−４−（２−）リフルオ
ロメチルフェニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロ
ピリジン−Ｓ、Ｓ−シカルボシ酸ジエチルエステル（２
ｏ５．７＋＋ｖ）、酢酸ナトリウム（８２−ｙ）、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）および酢酸（＋．５
，ｒ）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、無水酢酸
（　０．　１　ｒｎｅ　）を加え、室温で１．５時間攪
拌次いでさらに１時間加熱還流する。反応液に水を加え
、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水、重炭酸ナトリクム
水溶液次いで水で順次洗浄後瀝酸マグネカラムで乾燥し
、減圧下で濃縮する。得られた油状物質（　２０　１−
ｗ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル−５：ｌ）を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して一精
製し、得られた油状物質（１７２．４ｍｙ）をｎ−ヘキ
サンで処理すると２−メチル−４−（２−）リフルオロ
メチルフェニル）−４６−ジアツー１．４−ジヒドロピ
リジン−３、５−ジカルボン酸ジエチルエステルの粉末
（１１８ｒｎＩ）を得る。このものを標品により同定し
た。 ４）２−メチル−４−（２−クロロ−５−二トロフェニ
ル）−６−ホルミル−１．４−シヒドロヒリジンー３．
５ージカルボン酸ジエチルエステルｙ）、酢酸ナトリウ
ム（１．４８６ｙ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（６９
５ｍｙ）および酢酸（３６ｍｅ　）の混合物を室温で２
．５時間攪拌した後、無水酢酸（２１１ｅ）を加え、室
温で３０分間攪拌次いでさらに１．５時間加熱還流する
。酢酸を留去した後、残渣に水および酢酸エチルを加え
、捨型炭酸ナトリウム水溶液で２回、次いで塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で濃縮する。残渣にジエチルエーテルを加え、得られた
粉末（２．５ｙ）を溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチル−
１０：１）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに（−１す。溶出液について、薄層クロマトグラフィ
ーで１スポツトを示すフラクションを濃縮して得られた
結晶（４５０ＩＩＩｙ）と複数のスボノトヲ示すフラク
ションを濃縮して得られた結晶（１．Ｏｆｉ）を合し、
ベンゼンと酢酸エチルの混液かも再結晶するとｍｐ２０
４、５−２０５．５℃の２−メヂルー４−（２−クロロ
−５−ニトロフェニル）−６−ジアツー１．４−ジヒド
ロピリジ＞−３．５−ジカルボン酸ジエチルエステルの
結晶（　６　５　７　ｍｙ　）を得名。 ５）２−メチル−４−（２−フリル）−６−ホルミル−
１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエ
チルエステル（１．６Ｆ）、酢酸ナトリウム（７６７、
６ｍｙ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３８３．６−ｙ
）および酢酸（１４．ｅ）の轟合物を室温で３０分間攪
拌した後無水酢酸（１−）を加え、室温で１．５時間攪
拌次いでさらに１時間加熱還流する。酢酸を留去し、残
渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を重炭酸
ナトリクム飽和水溶液次いで水で順次洗浄後乾燥し、減
圧下で濃縮する。得られた褐色油状物質（１．ｓｙ）を
溶出溶媒（クロロホルム：酢酸エチル＝５　：　１　）
を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付す。 溶出液についてＲ層りロマトグラフィーで１スポツトを
示すフラクションの濃縮液（　９　２　０　−ｙ　）と
複数のスポットを示すフラクショ〉の濃縮液（　４　５
　０　−ｙ　）から得られる結晶（合計８　７　５　−
ｙ　）をジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再
結晶するとｍｐ１３９−１４１℃の２−メチル−４−（
２−フリル）−６−ジアツー１．４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（　８
　１　８　−ｙ　）を得る。 ６）−（１）　２−メチル−４−（３−ニトロフェニル
）−５−エトキシカルボニル−６−ヒドロキシイミノメ
チル−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルポジ酸の２
−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステル
（ｏ．９１ｐ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド（０．９８７ｙ）およびピリジン（５ｍｅ）の混
合液を室温で３時間加熱還流する。減圧下でピリジンを
留去した後、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出する。不
溶物を枦去し、Ｆ液を水洗後硫酸マグネカラムで乾燥し
、減圧下で濃縮する。得られた赤色油状物質ｘ．ｅｙ）
を溶出ｍＷｃベンゼン：酢酸エチル−２：Ｉ）’を用い
てシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製す
ると赤色油状の２−メチル−４−（３−二トロフエニル
）−５−エトキシカルボニル−６−シアノ− 酸の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エチルエ
ステル（０．６８り）’！ｉ＝得ル。 赤外線吸収スペクトル（ヌジョール） ３３２０、８２５０（ｓｂ＃ｉ＝）、２２４０．１７０
８。 １６８５、１５’２５，１５００，１３４５，１２９３
，１２１０。 １　１　００　、　１０Ｂ０　、　７８０　、　７８５
．、　７００　ａｍ−’核磁気共鳴吸収スペクトル（δ
，ＣＤｃ１３）１、２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２
．１５（３Ｈ，ｓ）、２．３９上記で得られた化合物を
ジエチルエーテルに溶解した離液に、エタノール性塩酸
を加え濃縮する。 残渣をｎ−ヘキサンで粉末化し、粉末をＰ取する。 これを水性エタノールから再結晶するとｍｐ２２８−２
２９°Ｃの２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
５７．：ｃトキシカルポニルー６−シアノ−１、４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ−ベンジル
−Ｎ−メチルアミノ）エチルエステルの塩酸塩の黄色結
晶（４６０．８ｍｇ）を得る。 ６　）−　（２）　２−メヂルー４−（３−ニトロフェ
ニル）−５−エトキシカルボニル−６−ホルミル−１．
４−ジヒドロピリジン−３−カルボ〉酸の２−ＣＮ−ヘ
ンシル−Ｎ−メチルフェニルアミノ）エチルエステル（
２５３．８ｍｇ）、酢酸ナトリウム（８２ｍｇ）、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）および酢酸（　１　
ｌＩｅ　）の混合物を室温で３０分間攪拌した後、無水
酢酸（　０．　１ｍｇ　）を加え、室温で１時間攪拌次
いでさらに１時間加熱還流する。反応液に水を加え、重
炭酸ナトリウムで中和した後酢酸エチルで抽出する。抽
出液を重炭酸す）　ＩＪクム水水溶液−で水で洗浄後硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮するさ油状の２
−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−エトキシ
カルボニル−６−シアノ−１．４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミ
ノ）エチルエステル（　２　５　０　ｍｙ　）を得る。 このものは標品により同定した。 ７）実施例４−２）と同様にして、２−メチル−４−（
”３−ニトロフェニル）−５−エトキシカルボニル−６
−ホルミル−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルポジ
酸の２−（　Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルエステル
（１．６６Ｆ）、酢酸ナトリウム（０．５９３り）、ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（ｏ．３０２ｙ　）および酢酸
（　１　２　ｍｅ　）の混合物と無水酢酸（１．ＥＬＩ
ｅ）から得た結晶（　７　０　０　ｍｙ　）　ｆ　ｘ　
タンールから再結晶してＩＴＩＩ）　Ｉ　５　０−１　
５　２℃の２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−
５−エトキシカルボニル−６−シアノ−１．４−ジヒド
ロピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ，Ｎ−Ｅ；エチ
ルアミノ）エチルエステルの結晶（４２０ｍｇ）’Ｔｈ
ｆ４５る。 ８）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）＝５−エ
トキシカルボニル−６−ホルミル−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸の２−エトキシエチルエステル（３．Ｏ
Ｏｙ）、酢酸ナトリウム（　１．１　８’８　２　ｆ　
）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５５４７り）およ
び酢酸（１ｏｍｅ）の混召物を室温で３０分間攪拌した
後、無水酢酸（１．４．ｅ）を加え、室温で１時間攪拌
次いてさらに１時間加熱還流する。減圧下で酢酸を留去
した後残渣に水を加え、重炭酸ナトリウム水溶液で中和
し酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、次いで塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄後減圧下で濃縮する。得られた
黄色油状物質を溶出賄媒（ベンゼン：酢酸エチル−５：
ｌ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、目的物質を含有するフラクションから黄色油状物質
（１．７４ｙ）を得る。この油状物質は結晶（１．５６
ｇ）になる。これをベンゼンから再結晶するとｍｐ８９
−９１°Ｃの２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）
−５−エトキシカルボニル−６−シアノ−１．４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸の２−エトキシエチルエ
ステル（　１ン３分子の結晶ベンゼンが付加している）
の黄色粉末（＋．５．Ｐ）を得る。この粉末をジエチル
エーテルおよびｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとｍ
ｐＨ５−１１６°Ｃの２−メチル−４−（３−ニトロフ
ェニル）−５−エトキシカルボニル−６−シアノ−１，
４−ジヒドロピリジン−３−カルポジ酸の２−エトキシ
エチルエステルの結晶をｆｑる。 ９）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−６−ボ
ルミルー１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル（１，９４１８ｇ）、酢酸ナトリ
ウム（８２０ｍｙ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３９
９，６ｍｇ）および酢酸（７，５ｍｇ）の混合物を室温
で３０分間４畳押した後、無水酢酸（１ｍｌり′ｆ：加
え、室温で１時間攪拌次いでさらに１時間加熱還流する
。酢酸を留去し残渣に水を加え、重炭酸ナトリウム飽和
水溶液で中和した後、析出する油状物質を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を塩化ナトリクム水〆液で洗浄後乾燥
し、減圧下で溶媒を留去する。得られた橙黄色油状物質
（２，０１０３ｍ）は結晶化し、これをジエチルエーテ
ル、酢酸エチルおよびｎ−ヘキサジの混液から再結晶す
ると黄色粉末を得る。わずかに残存する不純物が混入す
るのでこの粉末をベンゼン（５部）および酢酸エチル（
１部）の混液に溶解し、その溶液をシリカゲルで渥過し
ｒ液を濃縮する。 得られた結晶（１０２ｙ）をベンゼンおよびジエチルエ
ーテルの混液から再結晶するとｍｐ１７４−１７７℃の
２−メチル−４−〇ニトロトロフェニル）−６−ジアツ
ー１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジ
エチルエステルの黄色粒状晶（０，８４７９ｆｌ’）を
得−る。 １０）　実施例４−２）と同様にして、２−メチル−４
−（２−二トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリシシー３−カルボ
ン酸の２〜ベシシルオキシェチルエステル（２０り）、
酢酸ナトリウム（６６２，９ｍｙ　）、ヒドロキシルア
ミン塩酸塩（３３６９ｍｇ）および酢酸（１５，／）の
混合物および無水酢酸Ｃ１，５ｄ）から結晶（７６７ｍ
ｇ）を得る。これをベンゼンとジエチルエーテルの混液
から再結晶すると２−メチル−４−（２−ニトロフェニ
ル）−５−エトキシカルボニル−６−シアノ− ジシー３−カルボン酸の２−ベンジルオキシエチルエス
テルの淡黄色結晶（４５０ｒｎｙ）（さらにジエチルエ
ーテルと１１−ヘキサンから再結晶するとｍｐ　１３９
−１４０℃）を得る。 １１）実施例４−２）と同様にして、２−メチル−４−
（２−ニトロフェニル）−５−エトキシカルボニル−６
−ボルミルー１，４−ジヒドロピリジン−３−カルポジ
酸の２−７エノキシエチルエステ／Ｉ／（　１．０　３
　ｆＺ　）、ヒドロキシルアミシ塩り塩Ｃ１ｑ８、　６
　ｍｇ　）、酢酸ナトリウム（　３　５　２　ｒｎｙ　
）および酢酸（　ｇ　ｍｅ　）の混合物および無水酢酸
（１ｍｇ）から油状１）　２　−　１　チル−４−（２
−ニトロフェニル）−５−工ｌ・キシカルボニル−６−
シアノ−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の
２−フエノキシエチルエステル（４２ｏＩ＋Ｉｇ〕を得
る。 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） ３３３０、２２５０，１７１０，１６００，１５３０，
１５００。 １３００、１２１６．１１１０．７５７ｃｍ−’核磁気
共鳴吸収スペクトル（δ，ＣＤＣＩ３）＜−７ １、２（３Ｈ，ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３６（３Ｈ，
ｓ）、４　絢４、４（６Ｈ，ｍ）、６，０５’（ＩＨ，
ｓ）、６．７３（ＩＨ，ｍ）。 ６、８３クコ７、６６（９Ｈ，□） １２）　実施例４−２）と同様にして、２−メチル−４
−（２−二トロフェニル）−５−エトキシカルボニル−
６−ホルミル−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸の２−エトキシエチルエステル（９００ｒｎｇ）、
酢酸ナトリウム（　８　４　１　ｍｙ　）、ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩（１６７−ｙ）および酢酸（　、７　ｍ
ｅ　）の混合物と無水酢酸（　Ｉ　ｍｅ　）から２−メ
４−ルー　４　−　（’２−二トロフェニル）−５−エ
トキシカルボニル−６−シアノ−１．４−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボ〉酸の２−エトキシエチルエステ／Ｌ
／の結晶（　４　２　０　＝ｙ　）　（ジエチルニーテ
ルトｎ−ヘキサジから再結晶してｍｐ　１　２　９．５
−１３０．５℃）を得る。 １３）　実施例４−２）と同様にして、２−メチル−４
−（２−ニトロフェニル）−６−ホルミルメチル−１．
４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチル
エステル、ヒドロキシルアミン塩酸塩、酢酸ナトリウム
、酢酸および無水酢酸から、油状の２−メチル−４−（
２−ニトロフェニル）−５−エトキシカルボニル−６−
シアノメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステルを得る。 赤外線吸収スペクトル（リキッド） ２２００側−１ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ、ＣＤＣｌ５）ζ−ノ １．１７（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．３２（３Ｈ，
ｓ）、３．９−ｔｗ４．３（４Ｈ，ｍ）、４．７８（２
Ｈ，ｓ）、５．８９（ＩＨ，ｓ）。 ７．１４（ＩＨ，ｂｒｏａｄｓ）、７．２富？、８５（
４Ｈ，ｍ）実施例５− ｘ）Ｑ、６−シホルミルー ニル）−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−　ジカル
ボン酸ジエチルエステ７Ｌ／（　２　７　２．７Ｍｆ）
の９９％エタノ−／Ｉ／（７ゴ）の溶液に５℃で撹拌下
水素化はう素ナトリウム（５２．７ｑ）を加え、５°Ｃ
で１０分間撹拌する。反応液を希塩酸で中和し、減圧下
、室温でエタノ−７Ｌ／（ｉ−留去する。 残渣に水を加え、析出物を枦取し、乾炸する。 得られた淡黄色結晶（２６１．ｏＭｇ）ｅエタノールと
ジエチルエーテルの混液から再結晶するとｍｐ１９０−
１９１°Ｃの淡黄色針状晶の２，６−シヒトロキンメチ
ルー４−（２−４０ロフエニ／ｌ／）−１．４−ジヒド
ロピリジン−３，５−ジカルボン酸のジエチルエステ）
ｖ２得る。 ２）　２−メｆルー４−（２−クロロフェニル）−６−
ホルミル−１．４−ジヒドロピリジン−３、５　−ジカ
ルボン酸ジエチルエステ７Ｉ／（　１，！５　ｆ　）の
エタノ−ｌしく３０諺ｔ）溶液に撹拌下で水素化はう累
ナトリウム（１５５ｏｙ）を加え室温で２時間撹拌する
。反応液を希塩酸で酸性とし、溶媒を留去した後残清に
水を加え酢酸メチｌしで２回抽出する。抽出液を水洗乾
燥後溶媒を減圧下で留去し、得られた赤色油状物質（１
）５２５ｇ）をジエチルエーテルに溶解した後室温で放
置する。不溶物ｆｃｔｐ別し、ｉＦｉ液を放置すると徐
々に結晶が析出する。これを戸数し、ジエチルエーテル
とｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとｍｐ１４３°Ｃ
の２−メチル−４−（２−クロロフェニ）ｖ）　−６ー
ヒＦ口キシメチル−１．４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（ｇ２，ｏ＃ｊ
ｌ）を得る。 先に１戸別した不溶物を酢酸エチルから再結晶するとｍ
ｐ２１１−２１２℃の２−メチ７ｖ−４−（２−タロロ
フエニｔｖ）　−５−オキソ−１．４。 ５、７−チトラヒドロフロ＋〔３．４−ｂ）ピリジン−
３−カルボン酸エチルエステルの無色針状晶（２４１．
５’９）を得る。 ３）２−メチル−４−（２−クロロフエニ／Ｉ／）−６
−アセチル−１．４−ジヒドロピリジン−−６−ホμミ
ル−１．４−ジヒドロピリジン−３、５−ジカルボン酸
ジエチ／Ｉ／．１ステＡ／（２．０８８１ｇ）のエタノ
ール（２９１／）溶液に撹拌下僚々に水素化はう素ナト
リウム（０，１８９２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌す
る。反応液を希塩酸で酸性とし３０分間室温で攪拌した
後濾過する。 白色不溶物（３２９，７１１ｐ）は炉別して、Ｐ液を減
圧下で濃縮し酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗乾燥後
溶媒を留去する。得られた橙色油状物質（１，８５９６
ｆ　）をエタノールに溶解し、不溶物（３３７，７１ｆ
）は炉別して、Ｐ液を減圧下で濃縮し油状残渣を３日間
放置すると結晶が得られる。これをジエチルエーテルか
ら再結晶するとｍｐ　１１２−１１３℃（Ｄ２−）４ｔ
ｖ−４−（２−ニトロフェニ１Ｖ）−６−ヒドロキシメ
チ／Ｌ’　−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステルの結晶を得る。 先に炉別した白色不溶物（３２９，７ｗＩｇ）および不
溶物（３３７，７ａｆｆＦ）を合しエタノールから−１
，４，５，７−チトラヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジ
ン−３−力ｐポン酸エチルエステルの淡黄色鱗状晶（４
５５，１りを得る。このものをさらに酢酸エチルから再
結晶してｍｐ２２１−２２３°Ｃの結晶を得る。 ５）２−メチｌ−４−（３−二トロフエニ／Ｌ／）−６
−ホルミ／ｌ／−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステル（２３３πｇ）のエタノ
ール（１０肩ｔ）溶液にＯ−５°Ｃで撹拌下水素化はう
素ナトリウム（２２，７ｔｒｔｙ　）を加え、Ｏ−５°
Ｃで１時間１０分撹拌する。反応液を０．Ｉ　Ｎ−塩酸
でｐＨ４＝５に調整し、減圧下で溶媒を留去する。残渣
を酢酸エチルで抽出し抽出液を水洗し硫酸マグネシウム
で乾燥した後減圧下で濃縮する。残漬をジエチルエーテ
ルとｎ−ヘキサンの混液で処理し、得られた結晶をジエ
チルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶するとｍ
ｐ　ｌ　４１−１４２．５８Ｃの２−メチ）ｖ　−４−
（３−ニトロフエニ／ｌ／）−６−ヒドロキシメチル−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエ
チルエステルの結晶（１５２ツ）を得る。 −３，５−ジカルボン酸ジエチルエステ／Ｌ／（１，０
ｇ）のエタノ−／Ｉ／（２０ｇ／）溶液に水冷攪拌下徐
々に水素化はう素ナトリウム（９２１１ｆ）を加え、さ
らに２５分間攪拌する。反応液を０．ＩＮ−塩酸でｐＨ
４−５に調整し、減圧上比較的低い温度で溶媒を留去す
る。残渣に水を加えて、得られた結晶（１，２ｆ　）を
戸数し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再
結晶するとｍｐ１４７−１４８，５°Ｃの２−メチＩＬ
／−４（”−トリフルオロメチルフエニ）Ｖ）−６−ヒ
ドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸ジエチルエステｌしの結晶を得る。 ７）２−メチ）Ｖ−４−（２−メトキシフェニル）−６
−ホルミル− ３、５−ジカルボン酸ジエチルエステ７１／（１，１３
２０ｆ）のエタノール（３０ｍｌ）溶液に撹拌下僚々に
水素化はう素ナトリウム（１１４ｑ）を加え、室温で１
時間攪拌する。反応液を希塩酸で酸性とし、減圧下で溶
媒を留去する。残渣に水を加えると固体になる。これを
戸数乾燥しジエチルエーテルで洗浄した後残留する淡黄
色粉末は炉別する。洗液を約ＩＯ＋１１／まで濃縮し室
温で放置するとｍｐ１２５−１２６℃の２−メチル−４
−（２−メトキシフエニＡ／）　−６−ヒドロキシメチ
／ｌ／−１．４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステル を得る。 先に得られた淡黄色粉末をジエチルエーテルで洗浄し、
ＴＪ−）ルエン７．／Ｉ／ホン酸（触媒量）とエタノー
ル（５ｍ／）の混液を加えた後１時間加熱還流する。エ
タノールを留去し、残漬をジエチルエーテルで粉末化す
る。これをアセトンと酢酸エチルの混液から再結晶する
と２−メチル−４−（２−メトキシフェニル）−５−オ
キソ−１，４，５．７−チトラヒドロフロ（３，４−ｂ
）−ピリジン−３−カルボン酸エチルニーメチルの無色
粒状晶（　ｌ　ｌ　４．８ｆｆｌｉりを得る・８）２−
メチｌ−４−（３−ヒドロキシフエニ）ｖ）−６−ホル
ミル− −３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（６００１７
４り（Ｄ：ｆ−り／　−Ａ／（　１　５ｍｌ）溶液にＯ
’Ｃで（ｎ押下に水素化はう素ナトリウム（６３．５Ｆ
ｌｌ）を加え、さらに１時間撹拌する。反応液を０，Ｉ
Ｎ−塩酸でｐＨ３−４に調整し、減圧下で溶媒を留去す
る。残渣に水を加え酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で
２回次いで塩化プ用・リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後減圧下で濃縮する。得られた結晶
（’６　ｏ　ｏ　ｒＩＩＩ７）を酢酸エチルとジエチル
エーテルの混液かも再結晶するとｍｐ　１　６　１．５
−Ｌｌ　６　３°Ｃの２−メチル−４−（３−ヒドロキ
シフエニ）ｖ）　−６−ヒドロキシメチ／ｌ／−１．４
−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸の結晶（　
３　５　０１ｎｇ）を得る。 ９）　２−メチル−４−（　２−チェニル）−６−ホル
ミル− カルボン酸ジエチルエヌテ／Ｌ’（　９　４　０，６　
８Ｆｌ１１７）の９９％エクノー／ｌ／（３０＋１２１
！’）溶液に撹拌下僚々に水素化はう素すトリウム（　
１１　ｊ５　ｒ．ｔｙ　）を加え、２時間撹拌した後、
減圧下溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、抽
出液を２回水洗した後乾燥し、溶媒を留去する。得られ
た淡黄色油状物質をｎ−ヘキサンで処理して粉末化し、
これを酢酸エチルに溶解する。析出する不溶物を炉別し
、Ｐ液に１１−ヘキサンを加えて、冷所に放置する。析
出する結晶を枦取するとｍｐ１２５−１２６°Ｃの２−
メチ／ｌ／−４−（２−チェニル）−６−ヒドロキシメ
チル−１、４．−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸ジエチルエステルの淡黄色粒状晶（　８　５　７．
２　Ｍ！　）を得る。 先に炉別した不溶物はｍｐ２３２°Ｃの２−メチ／Ｌ／
−ａ−（２−チェニ／Ｌ／）−５−オキソ−１、　４，
　５．　７−チトラヒドロフロ（３，４−ｂ）ピリジン
−３−カルボン酸エチルエステルの粉末（　３　３．３
　７Ｉ７９　）でちる。 １０）２−メチ）Ｖ−４−（２−ニトロフエニ／Ｉ／）
−５−工１１−ジカルボニル−６ ・　１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−
ヒドロキシエチルエステ／Ｌ／（　２．Ｏ　ｆ　）のエ
タノール（４０ゴ）溶液に５°Ｃで撹拌下僚々に水素化
はう素ナトリウム（　１１３．５　ｍｇ　）を加え、５
°Ｃで３０分間撹拌する。反応液を５０％酢酸で酸性と
し、減圧下で溶媒を留去する。残渣に水を加え重炭酸ナ
トリウム水溶液を加えて弱アルカリ性に調整し、放置抜
液が澄明になってから濾過する。析出物（　１．５　ｓ
　ｆ　）　ｆ戸数し、エタノールとジイソプロピルエー
テルの混液から再結晶するとｍｐ１６’７−１６９°Ｃ
の２−メチ）ｖ−４−（２−二Ｉ・ロフエニ／ｌ／）−
５−エトキシカルボニ）ｖ−６−ヒドロキシメチ）Ｖ−
１．４−ジヒドロピリジン−３−カルホン酸の２−ヒド
ロキシエチルエステルの橙黄色粒状晶（　０．９　９．
　９　）　ｆ得る。 １１）２−メチ）ｖ−　４−（　２−ニトロフエニ／Ｉ
／）−５−エトキシカフレボニル−６−ホルミル−１、
４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ペンジルエヌテ
ル（　：Ｌ．２　ｆ　’）のエタノール（２０１１ｔ／
）溶液に水冷撹拌下水素化はう素ナトリウム（６　０．
６　１ｊｌｙ）　ｆ加え、０°Ｃｆ　１　時間サラＫ　
３　＊’Ｃで１時間攪拌する。残渣に水を加え、２Ｎ−
塩酸でｐＨ６−７に調整し、溶媒を留去する。残渣を＃
酸エチルで抽出し、抽出液を水洗乾燥後溶媒を留去する
。得られた油状物”質（　１．３９　）葡溶出ＩＫ（ベ
ンゼン：酢ａρエチル−ｌｏｌｌ）を用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して精製し油状物質を得
る。この油状物質はすぐに結晶化する。この結晶をジエ
チルエーテルとｎ−ヘキサンから再結晶した後ベンセン
に溶解する。ベンゼン溶液を５回共沸処理するとｍｐ５
１−５７°Ｃの２−メチ）Ｖ−４（２−二トロフエニル
）−５−エトキンカルボニル−６−ヒドロキシメチ／Ｌ
／−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸ベンジ
ルエステルの結晶ヲ得る。 １２）　２−メチフレ−４−（３−ニトロフェニル）−
５−エトキシカルボニ）ｖ−６−ホルミル−１、４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−エトキシエチル
エステ）ｖ（１，１３ｆ　）のエタノール（１５ゴ）溶
液に水冷撹拌下水素化はう累ナトリウム（８０１７１９
）　ｋ加え、水冷下１時間撹拌する。反応液を水冷下希
塩（９）でｐｉ−１６にし、減圧下で溶媒全留去する。 残渣に水を加えジエチルエーテルで抽出し、抽出液を水
洗後硫酸マグネシウムで乾畑４する。溶媒ケ留去し、得
られた油状物質全１］−ヘキサンで処理して結晶化し、
次いでジエチルエーテル からｐｒ結晶するとｍｐ　９　９−１　０　ｏ′Ｃの２
−メチ）ｖ−４−（３−＝トロフエニ／Ｌ／）−５−ｘ
トキシカルボニルー６−ヒドロキシメチル−１．４ージ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−工ｌ・キシエチ
ルエステルのボ．＝晶（　９　（Ｊり巧）Ｘ．２得る。 １３）２−メチル−４−（３−ニトロフェニル）−５−
エトキシカルボニル−６−ホルミノーシし １、４１−ジビドロピリジンー３ーカルボン酸２−（Ｎ
−メチ／ｌ／−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステル（
　１．５　９　）のエタノ−７ｖ（１５ｍ／）溶液に水
冷撹拌下水素化はう素ナトリウム（ｌｘｚ７１＋ｆ）を
加え、水冷下２０分間撹拌する。反応液全水冷下０．Ｉ
Ｎ−塩酸でｐＨ６−７にし、減圧下で７展縮する。残渣
に水と酢酸エチルを加え、水溶液をさらに酢酸エチルで
２回洗浄する。抽出液と洗液を台し、水洗後硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去すると油状の２−
メチ）ｖ−４　−　（　３−二１−ロフエニ）ｖ　）　
−　５−工トキシカルボニル−６−ヒドロキシメチ）Ｖ
−１．４−ジヒドロピリジン−３−カルシボン酸ノｚ−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）エチルエステル（
　１，４　ａ　ｇ　）ｅ得る。 赤外＆Ｓ　吸収スペクトル（フィルム）３３９０、１７
３０，１６８０，１６５０，１６００，１５１２０。 １４６０、１３４５，１２００，１１００，１０２５，
９００。 核磁気共鳴吸収スペクトル（＜１：、　ｃＤｃａ＋Ｄ２
０　）１、２（３）Ｉ，ｔ，Ｊ＝’７Ｈ．Ｚ）、２．２
（３Ｅ（、Ｓ）、２．３８（３Ｅ（。 ｓ）、２．６ａ（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．ｂ３（
ｇＨ，ｓ）。 ３、９７ζ’ｌ；７４）、６（４□，。、５．、４。、
ヨ，Ｓ）、７．２８’ｔ＃’　８．、ｂ（：ｃｏ．ｆ−
（、ｍ）上記で得られた油状物質をジエチルエーテルに
溶解し、２１％エタノール性塩酸（２２５〜）を加える
。析出する油状物質を傾しゃ法にょシジエチルエーテル
で数回洗浄し粉末化すると２−メチ／Ｌ／−４−（３−
ニトロフェニＪｌｚ）　−５　−エトキシ力ルボニ／Ｌ
／−６−ヒドロキシメチル−１、４−ジヒドロピリジン
−３−カルボン酸の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルア
ミノ）エチルエステルの塩酸塩を得る。このものは８９
°Ｃで分解し始め褐色に変る。 １４）　４−（２−りｃｔロフｘ＝ｔｖ）−５−ｘトキ
シカルボニル−６−ホルミル−１．４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル（　３　２　９１１
１９）（Ｄエタ，／−ｚＬ／（　１　０１１ｔ）溶液に
水冷攪拌下に水素化はう素ナトリウム（　２　５．１　
１ｒｑ　）を加え、５０分間攪拌する。反応液を希塩酸
でｐＨ４−５に調整し、溶媒を留去する。残渣に水を加
え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥した後
得られた結晶（約２８０ｑ）をジエチルエーテルとｎ−
ヘキサンの混液に溶解し冷所に放置するとｍｐ１８７−
１８８°Ｃの４−（２−クロロフェニル）−５−エトキ
シカルボニル−６−ヒドロキシメチ／ｌ／−１．４−ジ
ヒドロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの結晶
（′１８４１ｉｊｇ）を得る。 １５）２−メチ／ｌ／−４−（２−ニトロフエニ／Ｌ／
）−６−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミン）エチル〕イ
ミノメチ／Ｖ−１．４−ジヒドロピリジン−１、１ ３、５−ジカルボン酸ジエチルエステル（如中井ｙ）の
９９％エタノール（２ｏ１ｎｎ）溶液に撹拌下水素化は
う素ナトリウム（　１　１　５＋ｒｔｇ）　−ｒ，加え
、室温で５時間撹拌する。反応液を希塩酸で酸性とし、
エタノールを留去する。残渣に水を加えジエチルエーテ
ルで洗浄後重炭酸ナトリウム水浴液でアルカリ性とし、
酢酸エチルで抽出する。 抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去すると２−メチ）ｖ−
４−（２−二トロフェニル）−６−（　２−（Ｎ，Ｎ−
ジエチルアミノ）エチルコアミノメチ／ｌ／−１．４−
ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチルエス
テ／Ｌ／（１部）と２−メチｔｖ−４−（２−ニトロフ
エニ／ｌ／）−５−オキソ−１６−（ａ７（Ｎ　、Ｎ−
ジエチルアミノ）エチル）　−１，４，５，７−チトラ
ヒドロピロロ（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボン酸
エチルエステル（１部）を含む緑褐色油状物質（ｏ、ｓ
　ｏ　ａ　７　ｆ　）を得る。この油状物質をエタノー
ルに溶解し、５時間加熱還流する。溶媒を留去し、得ら
れた結晶をエタノールから再結晶するとｍｐ１８７−１
８８°Ｃの黄色針状晶の２−メチ）Ｖ−４−（２−ニト
ロフェニル）−５−オキソ−６−（２−（Ｎ、Ｎ−ジエ
チルアミノ）エチル〕−１，４，５，７−チトラヒドロ
ピロロー（３，４−ｂ）ピリジン−３−カルボン酸エチ
ルエステル（７２ｇ、ｇＮｌダ）を得る。 １６）　２−１−ｆ−ｌ−４−（２−ニトロフェニル）
−６−ヒトロキシエチルイミノメチ／Ｌ’−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジェチｔｖｘｙ
、テｔｖＣ１，２ｆ　）ノ９９％：ｒ−タ／−７（１ｓ
Ｉｌｌ）溶液に攪拌下水素化はう素ナトリウム（１１５
ｑ）を加え、室温で１夜放置した後希塩酸で酸性としエ
タノールを留去する。残渣を重炭酸すｌ・リウム水溶液
を用いてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去すると油状
の２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）　−６−（
２−ヒドロキシエチル）アミノメチ）Ｖ−１，’４−ジ
ヒドロピリジンー３，５−ジカルボン酸ジエチルエステ
ルを得る。これ全９５％エタノ−／Ｉ／（１５ｎｅ）に
溶解し、３時間加熱還流した後溶媒を留去する。得られ
た赤色油状物質を粉末化し、エタノールとジエチルエー
テルの混液から再結晶すると橙色結晶（０，５９９８ｆ
　）を得、さらにこれをエタノールとジエチルエーテル
の混液から再結晶するとｍｐ　２１０−２１１’ｃの淡
黄色粒状の２−メチ）ｖ−４−（２−ニトロフエニ／ｌ
／）−５−オキソ−６−（２−ヒドロキシメチ）Ｖ）−
１，４，５，’７−チトラヒドロピロロ（３，４−ｂ）
ピリジン−３−カルボン酸エチルエステルを得る。 、実施例６ １）２−メチｌ−４−（２−クロロフｘ　＝　）ｖ　）
−６−ヒドロキシメチ／Ｌ’−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（７５９，
７ｍｇ　）の乾燥ピリジン溶液に水冷攪拌上酢酸クロラ
イド（３１３，５ｑ）の塩化メチレン溶液を滴下し、室
温で一夜撹拌する。溶媒を留去し、残渣に水を加えて、
希塩酸で弱酸性とした後ジエチルエーテルで抽出する。 抽出液を塩化すｌ−’）ラム飽和水溶酸欠で水で洗浄し
、乾個 燥した後溶媒を留去する。得られた粘合性油状物質は放
置すると結晶化し、これをｎ−ヘキサンで洗浄して、得
られた結晶（０，６９３１９）をジエチルエーテルとｎ
−ヘキサンの混液カラ再結晶するとｍｐ９８℃の２−メ
チル−４−（２−クロロフエニ／Ｌ／）−６−ア七トキ
ンメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボン酸ジエチルエステルの結晶を得る。 ２）２−メチ）ｖ　−４−（”−クロロフェニル）−６
−ヒドロキシメチ１ｖ−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（０，３７９ｓ　
ｆ　）、ピリジン（０，７９１９）、無水こはく酸（ｏ
、１５ｏ１１−＞をジオキサン（５ｇ／）に溶解した溶
液全４．５時間加熱還流する。溶媒を留去し、希塩酸で
酸性としだ後ジエチルエーテルで抽出する。抽出液を希
塩酸ついで水で洗浄した後重伏酸ナトリウム水溶液で逆
抽出する。水層をジエチルエーテルで洗浄し希塩酸で酸
性にすると結晶が析出する。これを１取し、水洗後乾燥
するとｍｐ１３０−１３１°Ｃの２−メチ／Ｌ／−４−
（２−クロロフェニル）−６−（３−カルボキンプロ・
ピオニ／Ｉ／）オキシメチル−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステルの結晶（４
１９，３ｍｌ’）を得る。 ３）２−メチｌ−４−（２−クロロフェニル）−６−ヒ
ドロキシメチ）Ｖ−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステル（０，７０５０１）の
ピリジン溶液に水冷下、５−クロロホルミルペンタン （　０．７　７　０　ａ　ｆ　）の塩化メチレン溶液を
滴下し、室温で２．５時間撹拌する。溶媒を留去し、残
渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出する。抽出液を希塩
酸、重炭酸ナトリウム水溶酸欠で水で洗浄し、乾燥した
後溶媒を留去する。得、られた黄色油状物質（１，０９
９６ｆ　）を結晶化し、これ全ジエチルエーテルとｎ−
ヘキサンの混液カラ再結晶するとｍｐ９１−９２°Ｃの
２−メチル−４−（２−クロロフェニル）−６−（５−
工Ｆキシカルボニルペンタノイル）スキジメチル−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチル
エステルの無色鱗片状晶（０，７３１１ｇ）を得る。 ４）３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロピオ
ン酸ナトリウム塩（２，０ｇ）とジエチルエーテル（４
０ｍ／）の混合物に水冷撹拌下チオニルクロライド（１
０１１＋／）を加え、室温で３時間攪拌し、２時間加熱
還流した後、減圧下で濃縮する。得られた３−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルアミノ）プロ°ピオン酸クロライド
の塩化メチレン（５ｍｌ）懸濁液を２−メチ／Ｌ’−４
−（２−クロロフェニル）−６−ヒドロキシメチｌ−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチ
ルエヌテ）ｖ（ｏ、７６ｆ　）のピリジン（５ｇ／）溶
液に水冷攪拌下に加え、水冷下１時間撹拌する。減圧下
で溶媒を留去し、残漬に水を加えて酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水で洗浄し、乾燥した後溶媒を留去する。 得られた褐色油状物質（１，５５９）を溶出溶媒（ベン
ゼン：酢酸エチル＝２：ｌ）を用いてシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して、得られた油状物質を一夜
放置すると結晶が得られる。これをｎ−ヘキサンで洗浄
し、ジエチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶
するとｍｐ８６−８７°Ｃの２−メチ／Ｌ’−４−（２
−クロロフェニル）−６−（３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベ
ンジルアミノ）プロピオニルオキシメチル）　−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルの結晶を得る。 ５）２−メチｔＶ−４−（２−＝−トｏ）ｘ二ｔｖ）−
６−ヒドロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルエヌテル（２，３５ｆ／　
）のピリジン（３０１１１ｔ）溶液に水冷攪拌下７分を
要して酢酸クロライド（９４２＃Ｉｐ）の塩化メチレン
（５１１ｆｔ）溶液を滴下し、室温で７０分間撹拌する
。減圧上溶媒を留去し、残漬に酢酸エチルを加え、２回
水洗後塩酸でｐＨ４とした後塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥する。減圧下で溶媒全留去して、得られた油
状物質をジエチルエーテルと少量のｎ−ヘキサンの混液
で処理して結晶化する。次いで戸数した結晶（２，ｂｇ
）ｋｎ−ヘキサンで洗浄し、ジエチルエーテルから再結
晶するとｍｐ８９−９０℃の２−メチル−４−（２−ニ
トロフエニ／Ｉ／）−６−アセドキシメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルの結晶（１，７ａ　！　）を得る。 ６）２−メチ／Ｌ／−４−（３−二トロフェニル）−６
−ヒドロキシメチｌ−’ｉ、４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１，９５！　）
の乾燥ピリジン（２５＋１／）溶液に水冷攪拌下１０分
間を要して、酢酸クロライド（７８５１Ｒｇ）の塩化メ
チレン（５ゴ）溶液を滴下し、室温で５０分間撹拌する
。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で５回
′次いで塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後硫酸マグネ
シウムで乾燥する。溶媒を留去して、得られた赤色油状
物質（２，４７１）をジエチルエーテルで処理して結晶
化し、ｎ−ヘキサンで洗汀トシだ後結晶（２ｇ）を戸数
する。これをジエチルエーテルに溶解し、シリカゲルで
濾過した後、ろ液を減圧下で濃縮する。結晶性残渣をジ
エチルエーテルとｎ−ヘキサンの混液から再結晶すると
ｍｐ１３３−１３５℃の２−メチ）ｖ−４−（３−ニト
ロフエニ）Ｖ）−６−アセトキシメチ）Ｌ／−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルの結晶（１，４５１ｊ　）を得る。 ７）２−メチＩＶ−４−（３−＝：トロフエニ１ｖ）−
５−エトキシカｐボニｆｉ７−６−ヒドロキシメチｔｖ
−１，４−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジンアミノ）エチルエヌテ／Ｌ／
（６３０ＭＩ９　）のピリジン（１輪４浴液に氷冷１５
１袢下酢酸ククライド（１４６”’ｇ）の塩化メチレン
（３ｍｌ　）溶液を加え、５０−６０°Ｃで２時間攪拌
する。溶媒を留去し、残渣に水と酢酸エチルを加え、次
いで水層をｐＨ４に調整する。有機層を分離し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下で膿翻する。得られた
油状物質（８００り）全溶出溶媒（ベンゼン：酢酸エチ
／ｌ／−２：ｌ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付して精製すると油状の２−メチ）Ｖ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−エトキシカルボニルＶ−
５−アセトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３
−カルボン酸の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ
）エチルエヌテ／Ｌ／（６２０ダ）を得る。 赤外線吸収スペクト／Ｌ／（フィルム）３３７０、１７
４７．１６９０．１６５０．１６１５．１５３０゜１４
８０、１３５０．１２１０．１１００．．１０４５．７
４０゜７ｏｏｃｎｒ’ 核磁気共鳴吸収スペクトル（δ、ＣＤＣｅ３＋Ｄ２０）
１．１８（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝−７Ｈｚ、）、２．１８（ｅ
ｒＨ，ｓ）、２．３６（３Ｈ，Ｓ）、２．６（２Ｈ，ｔ
、Ｊ＝６Ｈ！Ｚ）、３．５（２Ｈ，Ｓ）。 ４、ｏ６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４，１５（２Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６’Ｈｚ）。 ５．１３（ｌＨ，す、５．３１（２Ｈ，、ｓ）、６．７
（ｌＨ，ｍ）。 （−） ７．２３−＃Ｉ−ａ、ｏｓ（９Ｈ，ｍ）上記で得られた
油状物質（５ａ　ｏ＋＋Ｉ＋７）　ｋジエチルエーテル
に溶解した溶液にマレイン酸のジエチルエーテル溶液を
徐々に加え、析出する油状物質を分離して、傾しゃ法に
よりジエチルエーテルで２回洗浄しだ後ｎ−ヘキサンで
粉末化するとｍｐ５８−６５°Ｃの２−メチ）ｖ−４−
（３−ニトロフェニル）−５−エトキシカルボニル−６
−アセトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３−
カルボン酸の２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノ）
エチルエステルのマレイン酸塩の粉末（４０５＃Ｉｙ）
を得る。 ８）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−ヒ
ドロキシメチ／ｌ／−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１，９５１）のピ
リジン（２５ｍ？）の溶液に攪拌下５−６°Ｃで５分を
要してベンゾイルクロライド（２，０９）の塩化メチレ
ン（５＋７１／　）の溶液を簡下し、５−６°Ｃで１５
５分間次いで室温で２時間、さらに５０’Ｃで１時間半
撹拌する。ピリジンを留去し、残渣に酢酸エチルおよび
水をで乾燥した後、溶媒を留去する。残渣をジエチルエ
ーテルで処理すると、ただちに結晶化し、これを７戸取
し、ジエチルエーテルと少量の酢酸エチルの混液で洗浄
した後酢酸エチル（２５＋＋ｘＪ）から再結晶するとｆ
ｆ１ｐ　ｌ　５６−１５１°Ｃの２−メチ／ｌ／−４−
（２−ニトロフエニ／ｖ）−６−ペンゾイルオキシメチ
！−４，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
ジエチルエステルを得る。 ９）２−メチル−４−（２−ニトロフェニル）−６−ヒ
ドロキシメチ／Ｌ’−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１，９５１）のピ
リジン（ｇ５ｇｘ／）溶液に水冷１ｉ拌下Ｐ−クロロフ
ェノキシ酢酸クロライド（３，０７１）の塩化メチレン
溶液を５分間を要して滴下し、水で２０°Ｃに冷却して
一夜］４１拌する。溶媒を留去し、残渣に水會加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を希塩酸でｐＨ４−５とし
た抜水で３回次いで重炭酸すトリウム水イ容液で洗浄し
、乾燥した後溶媒を留去する。得られた油状物質（４，
７５ｆＩ）を溶出溶ｖ１賢ベンゼン：酢酸エチ／Ｌ／−
１０：ｌ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにイｔｔ　してＪ’Ｉ！ｉ　Ｗすると油状の２−メチ
ル−４−（２ごニトロフエニ／Ｉ／）−６−（４−クロ
ロフェノキシ）アセトキシメチル−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（２，
６５９）を得る。 これは冷所に放置すると結晶化しジイソプロピルエーテ
ルとエタノールの混液から再結晶するとｍｐ８６−８８
℃の黄色粒状晶を得る。 核磁気共吸収スペク）／しくδ、ＣＤＣｅ３＋Ｄ２０）
１．１３（６Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　２．２（３Ｈ
，Ｓ）　、　４，０３゜４、ｏｓ（４’Ｈ，ｑ、Ｊ＝７
Ｈｚ）、４，７：５（２Ｈ，ｓ）、　５．４３（ｚＨｏ
ｓ）、５．ａｓ（ＩＨ，ｓ）、　６．５３（ＩＨ，ｂｒ
ｏａｃｌ−ｓ）、６．７６’ｍ〜、ａ３（ｓＥ（、ｍ）
実施例７ ２−メチ／Ｌ／−４−（２−クロａ７ｘ＝）ｖ）　６−
ヒドロキシメチ／ｌ／−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸ジエチルエステ／Ｌ／（１，１３９
５のの乾燥ピリジン（ｌｏｙ＋ｔ）溶液に室温で撹拌下
１）−）ルエンヌルホン酸クロライド（６２９，１穫）
の乾１児ベンゼン（１０＊＋ｌ）＃ｉを徐々に加え、室
温で１．５時間ｊ１１拌次いでＩ・■押下８０′Ｃで４
．５時間加熱する。ピリジンを留去し、残渣に水を加え
希ン；ジエチルエーテル−１：１）ｉ用いてシリカゲル
クロマトグラフィーに付して精製して橙黄色油状物質を
得る。これをジエチルエーテルで処理して結晶し、ジエ
チルエーテルと１〕−ヘキサンの混液から再結晶すると
ｍｐ８７−８８℃の２−メチ／Ｖ−４−（２−クロロフ
ェニル）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルニーステルの橙黄色プリ
ズム誰０．１９２６ｙ）＋得る。このものを標品により
同定した。 実施例８ ］）２−メチｔＬ／−４−（２−二トロフエニ）Ｖ）−
６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸ジエチルエステ／ｌ／（０，９７０９ｇ）お
よびヒドラジン水加物（０，１２５２１）のｎ−プロピ
ルアルコール（１，０＊＋ｅ）溶Ｗｉ、ヲ室渦で３０分
間撹拌する。この反応液は主に２−メチル−４−（２−
ニトロフエニ／Ｌ／）−６−ヒドラシノメチルー１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸シエチルエ
ヌテルを含有している。これをさらに６時間加熱還流し
、−夜冷所放置後析出する結晶（２６３，ｃｕＩ４７）
　２枦取しエタノールとＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
の混液から再結晶すると、１Ｔｌｐ２７９−２８１’Ｃ
の２−ｉｆｗ２−１ｆ　２−ニトロフェニル）−５−オ
キソ−１，４，５，６−テ１−ラヒドロー３−ピリド（
２，３−４）ピリダジン−３−カルボン酸エチルエステ
ルの結晶を得る。 ２）２−メチ／ｌ／−４−（２−クロロフエニｌし）−
６−ヒト′ロキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（５９２，５ｍ
ｇ　）およびｐ−１−ルエンスμホン酸（触媒量）のエ
タノール（６１ｕｌ）溶液を４時間加熱還流する。反応
液を濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出
する結晶（３１７，５ｙｑ　）を７枦取する。これを酢
酸エチルから再結晶すると、汀１ｐ２１１−２１２°Ｃ
の無色粒状晶の２−メチ／Ｌ／−４−（２−クロロフエ
ニ）ｖ　）　−５−オキソ−１，４，５，７−チトラヒ
ドロフロ〔３，４−ｂ〕ピリダジン３−カルボン酸エチ
ルエステル３）２−メチル−４−（２−チェニ／Ｌ／）
−６−ヒドロキシメチフレー１．４ージヒドロピリジン
−３、５　−　ジカルボン酸ジエチルエステ／Ｌ／（４
００ｗｙ　）　オＪ：０’　ｐ−　）　／レニンスルホ
ン酸（　触Ｋｆｆｃ　）の９９％エタノ−／Ｌ／（１０
ゴ）溶液を撹拌下２時間加熱還流する。反応液を濃縮し
た後残渣を粉末化し、酢酸エチルから再結晶するとｒｎ
ｐ２３２°Ｃの２−メチｗ−４−（　２−ｆ工＝）Ｖ’
）−５−オキソ−１．４，５．７−チトラヒドロフロ（
　３，４　−　ｂ　）ピリジン−３−カルボン酸エチル
エステルの無色プリズム晶（　２　０　３．２　Ｍｆｌ
　）を得る。 実施例９ １）２−メチル−４−（２−クロロフエニｌし）−６−
ヒドロキシメチＡ／−１．４−ジヒドロピリジン−３．
５−ジカルボン酸ジエチルエステル、トリフェニルホヌ
フイン（　３．　ｌ　４，７　ｔｑ　）おヨヒ４塩化炭
素（５Ｍｇ）の混合物を３．５時間加熱還流する。溶媒
を留去し、減圧下で残渣を乾燥する．！＝主Ｋｚーメチ
ル−４−（２−クロロフエニｚＬ／）−６−クロロメチ
ル−１，４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸
ジエチルエステルを含有する混合油状物を得る。これを
９９％エタノールに溶解し、Ｎ−メチルピペラジン（２
００ｑ）を加え、室温で５０時間撹拌する。エタノール
を留去し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を水洗した後希塩酸で逆抽出する。水層をジエ
チルエーテルで洗浄し、重炭酸ナトリウムでアルカリ性
とした後酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗乾燥後濃
縮し、得られた結晶（１１５，２ｍりをエタノールとジ
エチルエーテルの混液から再結晶するとｍｐ１７９−１
８０°Ｃの無色針状晶の２−メチＩＶ−４−（２−クロ
ロフエニ／Ｌ／）　−６−（４−メｆ７レヒベラジンー
１−イルメチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５
−ジカルボン酸ジエチルエステルを得る。 ２）２−メチ／ｌ／−４＝（２−クロロフェニル→−６
−ヒドロキシメチ／Ｌｙ−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（１，１３９５
ｆ　）、トリフェニルホスフィン（１，１ｓ　０３　ｇ
）および４塩化灰素（１ｏｇ／）の混合物を２時間加熱
還流する。溶媒を減圧下で留去した後残渣を９９％エタ
ノールに溶解した溶液にＮ−（２−ヒドロキシエチｌし
）ピペラジン（ｓ５９ｆｉｙ）を加え、７０−７．５°
Ｃで８時間加熱する。反応液を減圧下で濃縮した後残漬
を酢酸エチルに溶解し、水洗後希塩酸で逆抽出する。水
層を酢酸エチルで洗浄後重炭酸ナトリウム水溶液でアル
カリ性とし、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗後硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮し、得られ
た結晶（５６０ｑ）をエタノールと酢酸エチルの混液か
ら再結晶するとｍｐ１４５−１４７℃の２−メチル−４
−（２−クロロフエニ／Ｌ／）−６−〔４−（２−ヒド
ロキシエチル）ヒベラジンー１−イル〕メチｌ−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル ３）２−メチＩＶ−４（３−ニトロフエニ／Ｉ／）−５
−エトキシカルボニル−６−ジエトキンメチ酸の２−ク
ロロエチルエステル（８．５ｇ）、Ｎ−メチルベンジル
アミン（ｇ，７ｏ！７）、）！Ｊエチルアミン（　２．
６　９　）およびエフノー／Ｌ／（４０ゴ）の混合物を
５６時間加熱還流する。溶媒を留去した後残渣を酢酸エ
チルと水の混液に溶解し、有機層を水洗後硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。減圧下で溶媒を留去し、得られた油状
物質（１１Ｆ）を溶出溶媒（ベンゼン：ジエチルエーテ
ル−１０：ｌ）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して精製すると油状の２−メチル−４−（３
−ニトロフェニル）−５−エトキシ力ルボニ）Ｖ−５−
ジェトキシメチル−１、４−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボン酸の２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エ
チルエステル（　７．３　５　９　）を得る。 赤外線吸収ヌペクトル（フィルム） ３４００、　１７００，　１６９０，　１６１０，　１
５２３，　１４７５。 １３５０、　１２’７５，　１１９７，　１０９２，　
１０５５．　７５５’。 １ ６つ８０に 核磁気共鳴吸収ヌベクトル（δ．ＣＤＣ４３＋Ｄ，Ｏ）
１、２１（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１（Ｚ）、２．２１（３Ｈ
，Ｓ）、２．Ｉ（３Ｈ，Ｓ）、ｐ．６３（２Ｅ（、ｔ，
Ｊ−６Ｈｚ）、３．５（２Ｌｓ）、３．６５（２Ｈ，ｑ
，Ｊ＝７Ｈｚ）、ｚ．６６（ｐＨ，ｑ。 Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１（２Ｈ，ｑ）’，４．１８（２Ｈ
，ｔ．Ｊ＝６Ｈｚ）。 ５、ｌａ（ｌＨ，ｓ）、６．２（ｘＨ，ｓ）、６，ａ６
（ＩＨ，ｓ）。 １、１６′：＃！ｓ，１６（４Ｈ，ｍ）４）２−メチＩ
Ｖ−４−（３−二トロフエニル）−５−エトキンカルボ
ニル−６−ジエトキシメｆｌＶ　−　１．４−ジヒドロ
ピリジン−３−カルボン酸＋７）２−４０ロエチルエヌ
テ／Ｌ／（　２．０　９　）、ジエチルアミン（　１，
７　５　９　）、よう化ナトリウム（６０．３ｑ）およ
びｎ−プロヒルアルコール（４ゴ）の混合物を１７時間
加熱姐流する。溶媒を留去後残渣に水と酢酸エチルを加
える。酢酸エチル層を２回水洗し、硫酸マグネシウムで
乾燥した後濃縮すると褐色油状の２−メチル−４−（３
−ニトロフエニ／Ｌ／　）　５−エトキシカルボニ）ｖ
−６−ジエトキシメチＩＶ−１．４−ジヒ“ロ ドグピリジン−３−カルボン酸の２−（Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルアミノ）エチルエステ／ｌ／（　２．４　６９　）を
得る。このものは相当する６−ホルミル（油状物質）、
次いで相当する６−シアノ体（ｍｐ１５ｏ−１５２°Ｃ
）に導いて確認した。 ５）２−メチＩｖ−４−（３−ニトロフェニル）−５−
エトキシカルボニ）Ｖ−６−ジエトキンメチル−１，４
−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の２−クロロエチ
ルエヌテＩＶｃ　１．４９　］、　ｆ　）、炭酸カリウ
ム（４５６，１シダ）およびエタノール（３ｏｍｌ）の
混合物全６．５時間加熱還流した後溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチルで抽出し、媒（ベンゼン：酢酸エチル＝
５：２）を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付して精製し、得られた油状物質（Ｃ）、８２　（ｔ
　）は直ちに結晶化し、ジイソプロピルエーテルから再
結晶してｍｐ　９８−１００’Ｃ０２−）ｆｌＬ／−４
−（３−ニトロフェニル）−５−エトキシカルポニ）Ｖ
−６−ジェトキシメチル−１，４−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸の２−ヒドロキシエチルエヌテ）ｖ（０
，６０ｇ）を得る。 また、実施例１−１２）で得られた２−メチル−４−（
２−ニトロフエニ／Ｌ／）−５−エトキシカルボニ）ｖ
−６−ジエトキシメチ／Ｌ’−１，４−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボン酸の２−クロロエチルエステ／Ｌ／（
１，４６１）　、ｒ酸カルＳ／１７ム（ｏ、４１ｆ　）
および８０％エタノール（２０ｍｌ）を、上記と同様に
処理して、赤色油状の相当する２−ヒドロキシエチル体
（１，３１９）　ｆう 得淀。 赤外線吸収ヌベクトル（フィルム） ３５３０、３４１０，３　コう６ｏ（ｓｈｓ＝ｍボ＆式
ｍ）、１７０６（ｓｈ）、　１６９７．１６ｃ＋ｏ（ｓ
ｈ）、１５３ｚ、　１４ｓｏ。 １．３５６．１２７５．１２０Ｂ、　１１００．１１０
５．８６０゜８３２．７８５ＣＩ＋ 核磁気共鳴吸収ヌベク）／しくδ、ＣＤＣ１３）（−） １．０４＠Ｐ１，４５（９Ｈ，ｍ）　、　２．３９（３
Ｈ，！３）、　２＋２ｍ） ６）２−メチＡ／−４−（２−＝トロフエ＝　）ｖ　）
−６−ホルミル− ３、５−ジカルボン酸（　３　８　８．３　７ｕ＋ｙ）
、エチレングリコール（　１　ｓ　６，２１り）、ｐ−
トルエンスルホン酸（触媒量→および無水ベンゼン（５
ｗりの混合物を共沸脱水条件下で４５分間加熱還流する
。反応液を放置後型炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄後
溶媒を留去する。残渣はただちに結晶する。この結晶を
エタノールとジイソプロピフレエーテルの混液から再結
晶するとｍｐ１５２　１５３、５°Ｃの２−メチ／ｌ／
−４−（２−ニトロフェニル）−６−ニチレンシオキシ
メチルー１．４ージヒドロピリジン−３，５−ジカルボ
ン酸のジエチルエステルの黄色結晶（　０．３　２　１
１　）を得る。 実施例１０ １）２−アリルオキシベンズアルデヒド（８，１　１９
）、４．４−シェドギンアセト酢酸エチルエステｌＬ／
（１２．００ｇ）およびベンセン（約３ｉｇｔ）の混合
物に酢酸（　０．３　６　ｆ／　）を加え、次いで２　
０　分間隔でピペリジン（　０，５　１　（／　）のベ
ンゼン（約４ゴ）溶液を３回に分けて加えた後２．５時
間加熱還流する。反応液を室温まで下げ、ベンゼン（５
０ｇｔ）を加えた後水洗３回行にい硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、赤色油状残？Ｍに３−アミノ
クロトン酸エチルエステ）Ｌ／Ｃ　８．５　６　ｇ）を
加え、５５−６０°Ｃで６．５時間、次いで？２ー７５
℃で２時間さらに１０５−１０７℃で２．５時間撹拌す
る。反応液を溶出溶媒（塩化メチレンニア七トン＝２５
：ｌ）？用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付すと油状物質（　１　９．３　８　（／　）を得る。 その一部（　３．０　１　）をさらに溶出溶媒（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２０　：　ｌ　）ｉ用いてシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して精製すると油状の２
−メチ／１／−４−（２−アリルオキシフェニｚｌｚ）
　−６−シエトキシメチルー１，４−ジヒドロピリジン
−３．５−ジカルボン酸ジエチルエステル（　１．７　
７　１　）をｐ渉る。 赤外線吸収ヌペクトｌしくリキッド〕 ３４３０、　１６９５，　１６５０，　１６１８，　１
４９０，　１３７１。 １２８０、１０９５，９３０，７６０ｃ１Ｊ１核磁気共
鳴吸収ヌベク）／Ｌ／（δ，　ＣＤＣｌ２）１、０−１
．５（１２Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，８）、３．４−
４．３（ａＨ，ｍ）、５．３５（ｘＨ，ｓ）、６．１７
（ＩＨ，ｓ）。 ４、５．５−５．６，５．７−６、４（５Ｈ，ｍ）、６
．５−７．４（５Ｈ，ｍ）２）　２−ｊ−１−ｙｖ−４
−（２−７リルオキシフエニル ロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエステル（
　１．５　９　）のアセトン（１５ｓｔ）溶液に攪拌下
で６Ｎ−塩酸（　１．５　ｍｌ　）　ｆ加え、室温で１
時間４５分撹拌する。溶媒を留去し、残渣に水を加える
と油状物質が析出した黄色懸濁液が得られ、この油状物
質は直ちに固化する。これを１０分間放置し、固形物ｆ
’ＩＰ取した後水洗乾燥し、ジイソプロピルエーテルと
アセトンの混液から再結晶するとｍｐ１２９−１３１°
Ｃ（７）２−メチル−４−（２−アリルオキシフェニ／
Ｌ／）　−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−
３．５−ジカルボン酸のジエチルエステルの橙黄色粒状
晶を得る。 ３）２−メチ／ｌ／−４−（２−アリルオキシフェニ／
ｌ／）−６−ホルミル−１，４−ジヒドロピリジン−３
．５−ジカルボン酸ジエチルエステル（　４．５　３　
ｆ／　）　、ヒドロキシルアミン塩酸塩（８６６、９１
１１ｇ）、酢酸ナトリウム（１．２０９３ｇ）および酢
酸の混合物を室温で１時間撹拌する。これに無水酢酸（
　３．５　ｍｌ　）を加え９３−９゛゛８°Ｃで３時間
撹拌する。減圧下で酢酸を留去した後＠漬を重灰酸ナト
リウム水溶液で中和し、塩化メチレンで２回抽出する。 抽出液を２回水洗後乾）ムリする。浴ＩＡｆ留去し、得
られた褐色油状残渣ばだｙちに結晶化する。これをジイ
ソプロピルエーテルで粉末化して黄色粉末（　３．２　
１１）ケ得、９０％メタノールから杓結晶するとＩＴＩ
ｐ　’１　４　３−１　４　５℃の２−メチル−４−（
２−アリルオキシフエニｚｙ）＝６−シアノ−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルエス
テルの橙黄色結晶を得る。 ４）２−メチル−４−（２−アリルオキシフエ二ｔｖ）
−６−ホルミ）Ｖ−１．、４−ジヒドロピリジン−３．
５−ジカルボン酸ジエチｌレエステｖ　（４．７　０ｙ
＞のエルノー／Ｉ／（　ｌ　Ｏ　ｏｙ＋ｔ）溶液に４°
Ｃにて撹拌下体々に水素化はう素ナトリウム（　４　４
　５，２り）ヲ加え、水冷下４°Ｃで１．５時間撹拌す
る。 反応液を５０％酢酸で酸性とし、エタノールを留去した
後残漬に水を加え、１０分間攪拌する。 析出する粉末１１戸取し、水洗して結晶（　４．４　９
リルオキシフエニ／Ｌ／）−６−ヒトロキンメチルー１
．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエチ
ルエステルの黄色結晶を得る。 出願人　藤沢薬品工業株式会社 １頁の続き （Ｃ　０７　Ｄ　４９１１０４８ ２２１：００ ３０７：００　） 優先権主張　０１９７５年９月２９日■イギリス（ＧＢ
）［有］３９８５４／１９７５ ＠１９７５年１２月１６日Φイギリス （ＧＢ）■５１５２４／１９７５ ＠１９７６年４月５日■イギリス （ＧＢ）■１３７６１／１９７６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ％式％ （式中、旧は適当な、置換基を有していてもよいアリー
   ル基または複素環式基、Ｒ２およびＲ３はそれぞれニス
   デル化されたカルボキシ基、Ｒ４ａおよびＲ５ａはそれ
   ぞれ水素原子、アルキル基またはオキソで置換されたア
   ルキル基であり、このオキソの置換により形成されたカ
   ルボニル基は適当な保護基で保護されているものとする
   ） で示される１、４−ジヒドロピリジン誘導体中間体。