JPS60115573A - プロスタグランジンきつ抗剤としての３−置換ジベンゾ〔ｂ，ｆ〕チエピン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、さ寸ざまな自体異常、例えばプロスタグラン
ジン類およびプロスタグランジン生合成中間体類の過度
の収縮活性が生じた場合のアレルギー性喘息などの治療
において有用なプロスタグランジン拮抗剤に関する。

とれらのプロスタグランジン拮抗剤は、下に示す構造を
持つ３−置換ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン（ｔｌ、１ｅ
ｐｉｎ　ｌ誘導体類である。

ここで２は、チオ、スルフィニル寸たけスルホニルであ
る。

Ｘは、Ｎ−Ｒ’であり、Ｒ′は水素、低級アルキル、ア
リール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキ
シ、アミノ、または低級アルキルアミノである。寸たＸ
は、式独立的にＮＲ’、０、またはＳであり、Ｒ４およ
びＲ５は夫々独立的に水素または低級アルキルである。

さらに破線はＲ４およびＲ５が水素以外の場合に可能と
なるＲ４とＲ５の間の結合を示す。

Ｒ１およびＲ２は、夫々独立的に、水素、ハロゲン（ク
ロロ、ブロモ、フルオロおよびヨード）、アミノ、Ｃ１
乃至Ｃ４のアルキル、ＣＩ乃至Ｃ４のアルカノイル、ヒ
ドロキシル、ＣＩ乃至Ｃ４のアルコキシ、チオール、Ｃ
。

乃至Ｃ４のアルキルチオ、ＣＩ乃至Ｃ４のアルキルスル
フィニル、Ｃ１乃至Ｃ４のアルキルスルホニル、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニト
ロ、およびＣ３乃至Ｃ４のアルキルまたはジアルキルア
ミノ、アルアルキル（ベンジルおよびフエネチ／Ｌ　）
　、ＣＨ３ＣＨＯＨとしてのヒドロキシアルキルである
。

点線はオレフィン結合かまたは、ｌ〇−位置と１１−位
置での飽和状態を示す。薬剤的に許容し得るそれらの塩
も本発明物質回にＳめる。

ここに使用されたハロゲン（−またはハロフと呼ばれる
ものには塩素、臭素、ヨウ素およびフッ素を含む。

別に特に示されないかぎり、ここで言う低級アルキルお
よび低級アルコキシには、直鎖および１ｌｌｌｌ鎖構造
のアルキル基およびアルコキシ基を含みそのアルキル部
分またはアルコキシ部分、例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシおよびインフトキシにおいて１乃
至４の炭素原子を持つ。低級アルカノイルには直鎖また
は側鎖構造のアルカノイル基を含み、そのアルカノイル
部分、例えばホルミル、アセチル、プロパノイノしあ・
よひイソフチリルレこおいて１乃至４の炭素原子を持つ
。アルアルキルには、直鎖または側鎖構造のアルキルラ
ジカルを含み、フェニル、および、クロロフェニル、ブ
ロモフェニル、ヨードフェニル、フルオロフェニルなど
の）＼ロフェニルおよびニトロフェニル、アミノフェニ
ル、ヒドロキシフェニル、低級アルキルフェニルなどを
含むフェニル基または置換フェニル基により置き換えら
れる水素の１つを持つ。

式■の化合物の好適な群は、２がスルフィニルまたー、
スルホンである時である。

これらのジヘンゾＣｂ、ｆ：］チェピン誘導体は、プロ
スタグランジン、例えばｐＧＦ２α、Ｐｃｏ２、ＰＧＦ
２、およびＴＸＡ２の収縮作用に拮抗する。プロスタグ
ランジン拮抗剤として作用する薬剤の使用により、多く
の病状の治療に、新たな手段を与える。あるプロスタグ
ランジン、例えばＰ　Ｇ　Ｆ　２α、Ｐｃｏ２、および
ＰＧＦ２は気管支筋を収縮させる能力を持つ。

実際にヒト喘息ばＰ　Ｇ　Ｆ２，１　の気管支収縮作用
に対して特に高い感受性を持つことが示された。

慢性閉塞性肺病（または喘息］の、ある種のプロスタグ
ランジンとのかかわりあいに加えて、プロスタグランジ
ンは、炎症、下痢、高血圧症、アンギナ、血小板凝集、
脳痙縮、早期流産、および月経困錐症と同様に他のアレ
ルギー性の病気においても役割を演する。

プロスタグランジン拮抗作用に加えて、本発明のジベン
ゾ［ｂ、ｆ）チェピンｒＡは遅反応性物質（５Ｒ３−Ａ
　ｌ　ｔに対する拮抗剤である。

この収縮性物質はアレルギー性喘息における肺組織にお
いて放出され、この作用に対する拮抗作用は、この病気
を軽減させる。

本発明のジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン類の先駆体である
アルデヒド類（式Ａにより示される）は下の一般反応式
に従つ′て製造される。

ここでＲｌ　、Ｒ２、およびＺは、」二記しゾこものと
同じである。

上記反応式に示されるように、許容し得る置換３−シア
ノ−ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピンは還元され、以下の方
法に従って、還元剤を含む金属の存在下で、相応する置
換ジベンゾ［ｂ、ｒ〕チェピン−３−カルボキシアルデ
ヒドへ加水分解される。

３−シアノ置換体から３−カルボキシアルデヒド置換体
への転換を効果的に行なう１つの方法において３−シア
ノ−ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピンは０℃から５０℃、好
ましくは０℃から１０℃の間で塩化水素ガスおよび無水
塩化第１スズとともに乾性エーテルにおいて処理される
。反応溶媒は、反応物を溶解させるであろう。エーテル
または活性水素を含まない他の不活性無水溶媒である。

初めに形成された中間体は、ハロゲン化スズ中間錯体に
対する塩化第１スズの作用により還元されるアミンのイ
ミノクロライド塩である。このアルディミニラム塩化第
２鉄中間錯体は、次いで加水分解され、所望のジベンゾ
［ｂ、ｒ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒドを生ず
る。スズ錯体からアルデヒドを分離するために、クロマ
トグラフィーによる方法寸たは／およびアルコール水溶
液を用いる第２加水分解段階を用いることが時に必要で
ある。

３−シアノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ：］チチェノからジベン
ゾ［ｂ、ｒ］チェピン−３−カルボキシアルデヒドへの
変換および相応するｌ０１１１−ジヒドロ化合物への変
換のための別の方法において、選択されたシアノ化合物
は、ギ酸水中重量で１乃至４部のうニー（Ｒａｎｅｙ　
）合金（５０％Ｎｉ　／　５０　％　、４／　ｌで処理
される。この混合物を０℃から還流温度までの温度で攪
拌するが、１−２４時間の間還流温度であることが好ま
しい。還元および加水分解が完了した時、生成物は、熱
した状態で口過され、合金の除去により回収される。

０液からの生成物の抽出につづいて、エチルアセテート
から結晶化される。

ジベンゾ［ｂ、ｒ）チェピン−３−カルボキシアルデヒ
ドまたは相応する１０．１１−ジヒドロ誘導体の製造の
ためのさらに別の方法において、出発材量として使用さ
れる選択された３−シアノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピ
ン捷たは１０．１１−ジヒドロ誘導体は、次亜リン酸ナ
トリウムおよび水性酸中ラニーニッケル（好ましくは、
酢酸水または酢酸水中ピリジンを含む混合物）を使った
選択還元により、相応するアルデヒドに還元されるＯこ
の反応は、温度が、反応速度を加減するため、または／
および得られる生成物の収量を増加させるために１乃至
１００℃で保持され得るとはいえ、２５℃で導びくのが
好ましい。

この生成物は、口過によるラニーニッケル触媒の除去後
、反応混合物から容易に回収され次いでエチルアセテー
トで洗浄し、吸収した生成物を抽出する。合体された生
成物を含む０液および洗浄液は、次いでエチルアセテー
トとエーテルの混合物で抽出され、生成物は生成物を含
む抽出液から溶媒を濃縮することによって、固体残留物
として得られる。

ジベンゾ［ｂ、ｒ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒ
ド、相応する１０．１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメ
チルジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン、または１０．１１−
ジヒドロ化合物を製造するための、さらに別の方法にお
いて不活性溶媒、例斤ばジクロロメタン中塩化クロム酸
または他の適した酸化剤の媒介により１乃至２４時間０
℃と還流温度の間、好ましくは室温で酸化される。酸化
が完了した時、この混合物を、フロリシルのベッド（ａ
　ｂｅｄ　ｏｆ　Ｆｌｏｒｉｓｉｌ　ｌを通して口過し
、次いで溶媒を通して洗浄する。０液の濃縮によりジベ
ンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−カルボキシアルデヒドを
得る。これは、固有になり得るようにクロマトグラフィ
ーまたは／および再結晶化により精製し得る。

さらに他の方法は、出発物質が還元可能な置換基、例え
ばニトロ基を含む時、使用される。そういった場合にお
いて、置換された、例えば８−ニトロ−ジベンゾ［ｂ、
ｒ］チェピン−３−カルボン酸塩化物はテトラヒドロフ
ラン中リチウムトリｔ−ブトキシ−アルミニウム水素化
物で還元される。

適切なニトリルの還元により直接に得られ得る生成物は
ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン＝３−カルボキシアルデヒ
ドおよびジベンゾ［ｂ、ｒ）チェピン−３−カルボキシ
アルデヒド５，５−ジオキサイドまたは使用された反応
条件の還元効果に対して耐性を持っＲ。

およびＲ２置換基を有する誘導体である。通例は、ジベ
ンゾ［ｂ、ｆ、］］チェビニ１５−、ｔ＋サイまたはそ
れらのＲ＋　、Ｒ２誘４体は、有機過酸化物、例えば過
酸様ｍ−クロロ過安息香酸を使った相応するジベンゾ［
ｂ、ｆ〕チェピンの酸化により製造される。酸化は、等
量の酸が加えられても、さらに続行し得、相応するジベ
ンゾ［ｂ、ｒ］チェピン−５゜５−ジオキサイドを生ず
る。種々の製造図式か相応するチェピン−５−オキサイ
ド類およびチェピン−５，５−ジオキサイド類と同様に
種々の置換ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボキ
シアルデヒドを生じさせるであろうことが、当業者にと
っては明らかであろう。

上に述べられたアルデヒドから式■の化合物が区〈知ら
れた方法論により容易に製造され得る。これらは、イン
ターエイリア （１ｎｔｅｒ　ａｌｉａ　Ｉ　、オキシム、０−アセチ
ルオキシム、０−アルキルオキシム、ヒドラゾン、シッ
フ塩基、アセタール、チオアセタールなどを含む。

ヨーロッパ特許出願番号第１１，０６７号に詳細に述べ
られているように許容し得る置換メルカプト安息香酸１
１をｍ−ジブロモベンゼンＩＩＩ　（Ｒ３＝Ｂ　ｒ　）
と反応させ０−３−ブロモフェニルチオ安息香酸ＩＶを
得る。また別法として、許容し得る置換０−ブロモ安息
香酸１１（Ｒ２＝　Ｂｒｌをｍ−ブロモベンズチオール
１■（Ｒ３＝ＳＨｌ　ト反応すセ、１ｖを得る。

ここでＲ１およびＲ２は水素、ニトロ、アミノ、ＣＩ乃
至Ｃ１のアルカノイル、ヒドロキシル、Ｃ１乃至Ｃ４の
アルコキシ、ｃｌ乃至Ｃ４のアルキルスルフィニル、Ｃ
２乃至Ｃ４のアルキルスルホニル、およびＣ１乃至Ｃ４
のアルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメ
チルチオから夫々選択される。Ｒ２およびＲ３は、異な
るもの、および別にはチオールおよびブロモである。

一般的に硫化物を形成する反応は、ジレツク（Ｊｉｌｅ
ｋ　）等のモナットシエフト化学（Ｍｏｎａｔｓｈ、Ｃ
ｈｅｍ、　４９６．２００　（１９６５）、プロテイバ
（Ｐｒｏｔｉｖａ　１等のチェコスロバキア特許第１２
１．３３７号（ケミカルアブストラクト６８．１０５．
２４７ｔ　（１９６８）、および米国特許第３．７１１
．４８９号さらに、よく知られている他の手法に従って
行なわれる。

得られた０−３−ブロモフェニルチオ安息香酸（ＩＶ）
をアルコールへ還元し、臭素化し、その臭素をシアノで
置き換える。このシアノ誘導体は、次いで加水分解され
カルボン酸Ｖを得る。

このカルボン酸Ｖは初めにハロゲン化チオニルまたはハ
ロゲン化ホマホリルを使って酸ハロゲン化物へ変換され
、次いで■を得るためにルイス酸例えば塩化アルミニウ
ムを使ったフリーデル−クラフッ環化によって３−ブロ
モ−１１−オキソ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ
、ｆ］チェピンへ変形される。アルカリ金属水素化ホウ
素を使ったケトン■１の反応は鉱酸、例えば硫酸または
トルエンスルホン酸の触媒量とともに加熱され、３−ブ
ロモジベンソー［ｂ、ｒ］チェピン■ｌを与える。

１１ ３−ブロモ誘導体■は次いでジメチルホルムアミド、Ｎ
−メチルピロリドンなどのような高沸騰極性溶媒中シア
ン化第１銅を使った反応により３−ニトリル■へ変換さ
れる。

１１川 シアノ中間体Ｖｊ［は、過酸類、例えばｍ−クロロ過安
息香酸などのような有機過酸化物類で酸化され得、それ
は相応するスルホキシドＭおよびスルホン■への段階的
変化であり、酸化体と還元体のモル濃度比を制御するこ
とにより行なわれる。これはイオウの酸化レベルを決定
する。ｆｉえば１：１のモルａ度比は主にスルホキシド
Ｘｉの生成を生む。対照的に２：３で過剰の酸化剤の存
在下では、スルホンを有力に含む生成物■を生ずる。

ＸＩ　Ｘ１１ １０．１１位の２重結合が飽和された形の１の化合物は
中間体ＶＪから製造され、３−ブロモはシアノ誘導体Ｘ
ＶＨへ変換される。

Ｚ ＶＪＩ この化合物系１１　は従来法、例えばウオルフーキツシ
ュナー法により化合物ＸＸ１１へ還元される、 店ｌ ■における置換基Ｒ１は、既知の方法により１り「にお
けるニトロ基（Ｒ’＝ＮＯ，Ｊの変形により導入され得
る。例えばＸＸＸＩＩＩは酸性メジューム（ｍｅｄｉｕ
ｍ　ｌ　、塩酸などにおける塩化第１スズで生成物Ｘヤ
Φｌへ還元され、それは鉱酸類または塩基類を使って覇
へ加水分解され得る。

また別にＸＸＸＩＩＩは過酸化物、例えばｍ−り、ロロ
過安息香酸を使って生成物ＸＸＶＩへ酸化させ得、それ
はＸＸＸＶ’ｌｌへ還元させ得る。次いでこれ金鉱酸類
または塩基類で加水分解させ廓（ト）’Ｉ１１　を生ず
る。

ＸＸＶＩ 中間体ＸＸＸＩＶは、鉱酸中皿硝酸ナトリウムと反応さ
せ得ジアゾニウム塩へ■　を生ずるこの場合Ｘは鉱酸対
イオン、例えばｃｌ−、Ｈ８０４−１ＢＦ４−などであ
る。次いでＣｕＣ１およびＣｕα２との反応により中間
体ＸＬを生じ、それを加水分解することにより酸ＸＬＩ
　を生ずる。

化合物ＸＸＸＶＩＩは通常の方法において変形させ得ジ
アソニウム塩ＸＬＶを生ずる。

標題化合物の製造のために中間体として使用し得る３−
ヒドロキシメチルジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピンおよび１
０．１１−ジヒドロ化合物はヨーロッパ特ｒ「出願番号
第１１．０６７号に詳細に述べられているように、相応
するジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン酸類寸
たはエステル類の反応により作られ得る。

これらのアルコール類は過酸、例えばｍ−クロロ過安息
香酸などによりスルフィニルまたはスルホニル酸化レベ
ルへ酸化され得る。

そしてこれは」二ｉ己ニトリルＭおよび■につぃて述べ
られたように段階的に変形していく。

本発明の化合物Ｉを製造する方法の１つは、アルデヒド
（４ページ参照）と、ヒドロキシアミンまたはヒドロキ
シルアミンの誘導体、例えばメトキシアミンまたはベン
ジルオ娑シアミンを反応させることである。この反応は
、低級アルコール溶媒、好ましくはエタノール中で行な
われ、温度は０℃から１００℃の範囲、好ましくは室温
、時間は、反応速度に依存して１時間から２４時間で行
なわれる。アルコール−水の混合溶媒系は、生成物が次
いで、反応混合物から直接に沈殿し得るような場合にお
いて有利に使用し得る。式Ｉの種々の化合物はヒドラジ
ンまたは置換ヒドラジンおよびアルデヒドＡから同様の
方法にお伝で作られ得る。これらのオキシムまたはヒド
ラゾン誘導体は次いで酸無水物またはハロゲン化アシル
を使ったアシル化により他の化合物■へ変換し得る。こ
の時の適昌な溶媒としては、ピリジンがあり、または適
当な塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、または
Ｎ。

Ｎ−ジメチルアニリンなどを含有するエーテル、エチル
アセテート、ベンゼン、またはトルエンなどの溶媒もあ
る。

式Ｉのアセタール誘導体は酸触媒例えばｐ−トルエンス
ルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、スルホン酸
樹脂寸たはペンフルオロスルホン酸樹脂なとの存在下、
アルデヒドＡおよび所望のアルコール（例えばメタノー
ル、エタノール、エチレングリコール、１．３−プロパ
ンジオールなど）を加熱するととにより製造され得る。

しばしば好まれる触媒はｐ−トルエンスルホン酸である
。こればある場合いにおいて共溶媒、例えばベンゼン、
トルエン、または１，２−ジクロロエタンなどを使った
共沸蒸留法により、形成された水を除去するのに好まし
い。

式Ｉのイミノ誘導体は、形成された水が、共沸蒸留によ
って除去されるような溶媒中、アルデヒドＡおよび第１
級アミンの混合物を還流することにより製造される。こ
の目的のために適した溶媒は、ベンゼン、トルエン、■
、２−ジクロロエタン、１　、１　、１−トリクロロエ
タンまたは１．１．２−トリクロロエチレンなどを含め
る。

実施例１ ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−カルボラニー合金（
５００■）および４ｍｌのギ酸と１ｒｎｌの水の混合物
を還流温度で、２６７■（１ｍｍｏｌ　）の３−シアノ
−ジベンゾ［ｂ。

ｆ］−チェピン５，５−ジオキサイドと混合する。３時
間後、ラニー合金を追加して２００■加え、１時間の加
熱により完全な還元状態を得る。反応混合物を加熱しな
がら口過し合金を除去しエチルアセテートを使って洗浄
し吸収された溶媒を除去する。生成物を含む有機層を、
水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。生成物を
含む有機層を分離し、青味がかった黄色の油の残留物を
生じ、小量のエチルアセテート中で結晶化される。（ｍ
、ｐ。

１６７−１７１℃］ 実施例２ ジベンゾ’［ｂ、ｆ］チェピン−３−カルボ゛２６７　
Ｉ＋ｖ（１ｍ　ｍａｌ　ｌの３−シアノ−ジベンゾ〔ｂ
、ｆ〕−チェピン５，５−ジオキサイド、１０ｒｎｌの
ピリジン、５ｎｆ、の酢酸および５　ｍｌの水を混合す
る。０．５１の次亜リン酸ナトリウムと約０．１ｇのラ
ニーニッケルを加える。２５℃で２４時間攪拌し、次い
で４５−５０℃で２時間攪拌する。反応混合物を口過し
触媒を除去し１０−のエチルアセテートを使って触媒か
ら生成物を洗い落とす。１０ｍ１の６Ｎ塩酸を加え、生
成物の含む有機層を分離する。有機層を濃縮し、標題生
成物を含む個体残留物（ｍ、ｐ、１７５−１７７℃）を
得る。メタノールでスイツシング（５ｗ１ｓｈｊ口ｇ）
し、残留物を乾燥することにより融点１７７−１７８℃
の生成物を得る。

実施例３ ジベンゾＣｂ、ｆ〕チェピンー３−カルボキシアルデヒ
ド ０−５℃の温度で７．５−乾性エーテル中無水塩化第１
スズ（３７８■、２　ｍ　ｍｏｌ：　）の懸濁液を塩酸
で飽和し、２３５キ（１ｍ　ｍｏ７　）の３−シアノ−
ジベンゾ［ｂ、ｆ）チェピンを加える。０℃で１時間攪
拌し、室温（２５℃）まで加熱される。室温で続けて約
４８時間攪拌を行なう。５−の水および１ゴの２Ｎ塩酸
を加え、５ゴのエーテルおよび５ｒｎｌのエチルアセテ
ートの混合物で抽出する。塩化スズ酸塩の加水分解が完
了する時、すなわち溶液からの個体の消失が明らかにな
った時、生成物を含む有機層を分離し、水／塩化ナナト
リウム溶液洗浄し乾燥後、溶液を濃縮して暗色前を得る
。この油はへキサンとともにこねると凝固する。標題生
成物（ｍ、ｐ、　１１４．５−１１５．５℃）は、上記
個体材料かアセトニトリルから結晶化され得られる。

実施例４ ジベンゾ［ｂ、、ｆ］チェピン−３−カルボキシアルデ
ヒド５−オキサイド ５１２１９　ｔ２ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシメチ／Ｌ
ｒ−ジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン５−オキサイドを５０
ｄの塩化メチレン中に溶解し、６４８〜（３ｍ　ｍｏｌ
）　ノピリジニウムクロ。

クロム酸塩゛を加える。室温で１．５時間攪拌し次いで
フロリシル（Ｆｌｏｒｉｓｉｌ　）　のベッド（ｂｅｄ
　Ｉを通してこの混合物を口過する。ジクロロメタンで
フロリシルを洗い、合体した０液へ４．！９のシリカゲ
ルを加える。懸濁液を濃縮し、乾燥させて、５（ｌのシ
リカのカラムρ上部ニ、この固体を置く。エチルアセチ
−トドトルエンの１：９の混合物で標題化合物を溶出す
る。この化合物の融点は１８８−１９０℃である。

実施例５ １０．１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］４、７４　
ｇ（２０ｍ　ｍｏｌ　）の３−シアノ−１０，１１−ジ
ヒドロ−ジベンゾ［：ｂ、ｆ］チェピンと７．５６９　
（４０ｍｍｏＡ）の無水塩化第１スズと無水塩化水素で
飽和した１５０ゴのエーテルを混合する。この混合物を
２５℃で約５０時間攪拌し、反応混合物中に懸濁した結
晶固体を生ずる。２００−の冷水でこの結晶固体を撮り
、メタノールを使った１５〇−のエチルアセテートで抽
出し残余のかたまりの多い黄色固体を溶解する。生成物
を含むエチルアセテート層を分離し、水／飽和塩化物で
洗浄の後、乾燥し、エチルアセテートは濃縮により除去
する−と琥珀色の油を残留物として生ずる。これを−晩
、結晶化を行なう。

１４５℃、０．０４ｔｍの減圧下でこの結晶残留物を蒸
留する。蒸留生成物は結晶化し融点は５５．５−５６．
５℃である。

実施例６ １０．１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−
３−カルボキシアルデヒド５−第２、８４　ｇ　（１１
，８３ｍ　ｍｏｂ　）のｔｏ、ｉｉ−ジヒドロ−ジベン
ゾ〔ｂＳ　ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒドを
０〜℃で９０ｍ１の塩化メチレンと混合する。２．３．
９　（１１，３３ｍ　ｍｏｌ）の８５％ｍ−クロロ過安
息香酸を加え、次いで１００−の塩化メチレンを加える
。

２時間攪拌し次いで室温で４．６ｇの水酸化カルシウム
を、得られた透明溶液へ加える。１５分間この懸濁液を
攪拌の後口過により無機固体を除去する。溶解生成物を
含む０液を濃縮により乾燥し、標題生成物を構成する乾
燥固体を残留物として生ずる。アセトニトリルからの再
結晶化により精製する。融点は１５８．５−１６０℃で
ある。

実施例７ １０．１１−ジヒドロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−
３−カルボキシアルデヒド５，５３−ヒドロキシメチル
ベンゾ［ｂ、ｊ］チェピン５−オキサイドに代えて等量
の１０゜１１−ジヒドロ−３−ヒドロキシメチル−ジベ
ンゾＣｂ、ｊ〕チェピン５，５−ジオキサイドを用いて
実施例４の方法をくり返し、標題化合物を得る。融点は
１３５−１３６℃である。

実施例８ ８−フルオロ−ジベンゾＣｂ、ｆ〕チェピンー３−カル
ボキシアルデヒド ５’　６８　Ｗ　（２，２ｍ　ｍｏｌ　）の２−フルオ
ロ−７−ヒドロキシメチルジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン
を３０−の塩化メチレンに溶解し、６４７■の９８チビ
リジニウムクロロクロム酸塩を加える。この混合物を攪
拌し薄層クロマトグラフィー（トルエン中５係エチルア
セテートを用いたメルクのシリカゲルＦ　２５４）によ
シ反応を追跡する。それが完了した時、フロリシルのベ
ッドを通してこの混合物を口過し塩化メチレンを洗い落
とす。０液を濃縮し茶色の固体（６００”＃）を得る。

溶媒としてトルエンを用いるシリカゲルにおけるクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製し黄色固体（ｍ、ｐ
、１３７−１３９℃）の標題化合物を得る。

実施例９ ８−フルオロ−ジベンゾＣｂ、ｆ〕チェピンー３−カル
ボキシアルデヒド５−オキサイド ３一ヒドロキシメチルジベンゾ［、ｂ、ｆ〕チェピン５
−オキサイドに代えて等量の３−ヒドロキシメチル−８
−フルオロジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン５，５−ジオキ
サイドを用い、実施例４の方法をくり返し、標題化合実
施例１０ ８−フルオロ−ジベンゾ［ｂ、ｆ：ｌチェピン−３−カ
ルボキシアルデヒド５，５−ジ第３−ヒドロキシメチル
ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン５−オキサイドに代えて、
等量の３−ヒドロキシメチル−８−フルオロジベンゾ［
ｂ、ｆ］チェピン５，５−ジオキサイドを用い、実施例
４の方法をくり返し標題化合物（ｍ、ｐ、２００　２０
２℃ンを得る。

実施例１１ ８−フルオロ−ｔｏ、ｉｔ−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、
ｆ〕チェピン−３−カルボキシア０、５　ｇ（１，９ｍ
　ｍａｌｌの８−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−ｔ
ｏ、ｉｉ−ジヒドロジベンゾＣｂ、ｔ〕チェピンを出発
物質とする以外、実施例４のように行なわれ０．４２ｇ
（８４％）の８−フルオロ−３−ホルミル−１０−ｌ　
ｌ　−＊ｓ　トｆｊ’；ヘン’ｆ　ｒ　ｈ−ｆ　１ｆエ
ピン（ｍ、ｐ−７８７９℃）を得る。

実施例１２ ８−フルオロ−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ
］チェピン−３−カルホキジアルデヒド ０、５　ｇ（１，８ｍ　ｍｏｌ　）の８−フルオロ−３
−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジベンゾ［
ｂ＝’ｆ］チェピン５−オキサイドを出発物質とする以
外実施例４のように行なわれ、０．３８ｇ（７７％Ｊの
８−フルオロ−３−ホルミル−１０，１１−ジヒドロジ
ベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン５−オキサイド（ｍ−ｐ、１
８８　１８９℃）を得る。

実施例１３ ８−フルオロ−１０、１，１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｆｌチェピン−３−カルボキシアルデヒド ０．５　、！ｉ’　（１，７ｍ　ｍｏｔ）の８−フルオ
ロ−３−ヒドロキシメチル−１０，１１−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｆ］チェピン５．５−ジオキサイドを出発物
質とする以外、実施例４のように行なわれ０．４３ｇ（
８７チフの８−フルオロ−３−ホルミル−１０，１１−
ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン５，５−ジオキサ
イド（ｍ、ｐ、　１５５−１５６℃）を得る。

実施例１４ ８−アミノジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン＝３−カルホキ
ジアルデヒド５，５−ジオキサイド ３−シアノジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン５．５−ジオキ
サイドに代えて等量の８−アミノ−３−シアノジベンゾ
［ｂ、ｆ：］チェピン５，５−ジオキサイドを用いて実
施例２の方法をくり返し標題生成物を得る。

実施例１５ ８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−カルボキ
シアルデヒド ３−シアノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピンの代りに等量
の８−クロロ−３−シアノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピ
ンを用い実施例３の方法をくり返し、標題生成物を得る
。

実施例１６ ８−クロロジベン／［ｂ、ｆｌチェピン−３−カルボキ
シアルデヒド５−オキサイドｉｏ、ｉｔ−ジヒドロジベ
ンソ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒドに
代えて等量の８−クロロジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−
３−カルボキシアルデヒドを用い、実施例６の方法をく
り返し、標題５−オキサイド化合物を得る。

等量のｍ−クロロ過安息香酸を２回使う上記方法をくり
返し相応する５、５−ジオキサイドを得る。

実施例１７ ８−ジヒドロキシジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェ３−シアノ−
ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン５．５−ジオキサイドに代
えて等量の３−シビンを用い、実施例２の方法をくり返
し、標題化合物を得る・ 実施例１８ ８−ヒドロキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カル
ボキシアルデヒド５．５−オキサイド ３−シアノ−ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チーエピン５．５−ジ
オキサイドに代えて、等量の３−シアノ−８−ヒドロキ
シジベンゾ［ｂ、ｆ：］チェピン５，５−ジオキサイド
を用い実施ψ１ｊ２の方法をくり返し、標題化合物を得
る。

実施例１９ ８−メチルチオジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カル
ボキシアルデヒド ３−シアノ−ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピンに代えて３−
シアノ−８−メチルチオジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピンを
用い、実施例３の方法をくり返し、標題生成物を得る。

実施例２０ ０　４　！　１１．７１１、フイニ几ｚンベンゾ「ｂ＋
ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒド １０．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン−３
−カルボキシアルデヒドに代えて、等量の８−メチルチ
オジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−カルボキシアルデ
ヒドを用い実施例６の方法をくり返し標題生成物を得る
。

実施例２１ ８−メチルチオジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−カル
ボキシアルデヒド５−オキサイド ８−メチルチオジベンゾ〔１）、ｆ〕チェピン−３−カ
ルボキシアルデヒド（５ｍ　ｍｏｌ　１を塩化メチレン
（１００ｍｌＪ中に溶解し、水浴中でこの溶液を冷却し
ながら、塩化メチレン（５ｍ１Ｖ）中９０％硝酸の１Ｍ
溶液を加える。

３０分後ｔｔｃによりこの反応混合物を観察し出発材量
が消失するまで硝酸溶液をわずかに増、量する。重炭酸
ナトリウム溶液でこの反応混合物を処理し酸性物質を除
去する。この有機溶液を乾燥させ、すなわち濃縮により
乾燥させ、溶出のために１：４エチレンアセテート／ト
ルエンを用いるシリカゲルを充填したカラムクロマトグ
ラフィーにより標題生成物を精製する。

実施例２２ ８−メチルスルフィニルジベンゾ［ｂ’、ｆ〕チェピン
−３−カルボ′キシアルデヒド５−オキサイド 実施例２１における塩化メチレン９１Ｍ硝酸の１当量を
わずかに上まわる量に変えて、その３乃至５当量を使用
し、実施例２１の方法をくり返し標題化合物を得る。

実施例２３ ８−メチルチオジベンゾ［ｂ、ｆｌチェピン−３−カル
ボキシアルデヒド５，５−ジオ８−メチルチオジベンゾ
〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン酸５，５−ジオキサ
イドは酸塩化物への変換が完了するまで還流のもとて過
剰の塩化チオニルと反応させる。真空下で過剰の塩化チ
オニルを蒸留除去し、その残留物へベンゼンを加え、真
空下で濃縮することにより最後に残った痕跡物を除去す
る。

精製８−メチルチオジベンゾ［ｂ、ｒ：］］チェピンー
３−カルボン酸塩化物５５−ジオキサイドをグリム（ｇ
ｌｙｍｅ　）　（グリコールジメチルエーチルンに溶解
し、グリム中リチウムトリｔ−ブトキシ−アルミニウム
水素化物１．１当量を冷却（氷浴）しながら滴下して加
える。加え終った後、１時間この混合物を攪拌し氷によ
る６却希塩酸中で注ぐ。クロロホルムを使った抽出によ
り粗製標題化合物を分離し、溶媒としてトルエンを用い
る、シリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィーに
より化合物を精製する。

実施例２４ ８−メチルスルフィニルジベンゾ［ｂ、ｆ：］］チェピ
ンー３−カルボキシアルデヒド５５当量の８〜メチルチ
オジベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデ
ヒドに代えて実施例６の方法をくり返し、標題生成物を
得る。

実施例２５ ８−メチルスルホニルジベンゾ［ｂ、ｆ）８−メチルチ
オジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−カルボン酸５，５
−ジオキサイドに代えて８−メチルスルホニルジベンゾ
［ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボン酸を用い実施例２３
の方法をくり返し、標題生成物を得る。

実施例２６ ８−ニトロジベンゾ［ｂ、ｆ、１チェヒン−３−カルボ
キシアルデヒド ８−ニトロジベンゾ［ｂ、ｒ）チェピン−３−カルボン
酸と過剰の塩化チオニルを、酸塩化物への変換が完了す
るまで還流のもとで加熱する。真空下で過剰の塩化チオ
ニルを濃縮し、ベンゼンで残留物を処理し、真空下で再
たび濃縮することにより生成物から塩化チオニルの痕跡
物を除去する。

乾性テトラヒドロフラン中粗製８−ニトロジベンゾ［ｂ
、ｆ、］］チェピンー３−カルボン酸塩化の混合物を窒
素下−７８℃で攪拌し、テトラヒドロフラン中１．１当
量のリチウムトリｔ−ブトキシ−アルミニウム水素化物
の口過溶液を滴下する。この混合物を３０分間−７８℃
で攪拌し、周囲温度へ暖める。水冷希塩酸中へこの混合
物を加え、クロロホルムを使った抽出により生成物を分
離する。溶出のためにエチルアセテートとトルエンの混
合物を用いる、シリカゲルを充填したクロマトグラフィ
ーにより標題化合物を精製する。

実施例２７ ８−ニトロジベンゾ［ｂ、ｆｌチェピン−３−カルボキ
シアルデヒド５−オキサイドおよび５，５−ジオキサイ
ド ｉ　ｏ　、’ｉ　１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｒ］チェ
ピン−３−カルボキシアルデヒドに代えて、８−ニトロ
ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒ
ドを用い、実施例６の方法をくり返し標題５−オキサイ
ド化合物を得る。

当量のｍ−クロロ過安息香酸を２回使って上記方法をく
り返し相応する５、５−ジオキサイドを得る。

実施例２８ ８−メトキシジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３−カルボ
キシアルデヒド ３−ヒドロキシメチルジベンゾ［ｂ、ｒ）チェピンに代
えて当量の３−ヒドロキシメチル−８−メト、キシジベ
ンゾ［ｂ、ｒ］チェピンを用い、実施例４の方法をくり
返し、標題生成物を得る。

実施例２９ ８−メトキシジベンゾ［ｂ、ｒ〕チェピン＝３−カルボ
キシアルデヒド−５−オキサイダ １０．１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｆ）チェピン−３
−カルボキシアルデヒドに代えて等量の８−メトキシジ
ベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒド
を用い、実施例６の方法をくり返し標題５−オキサイド
化合物を得る。

等量のｍ−クロロ過安息香酸を２回用い上記方法をくり
返し、相応する５、５−ジオキサイドを得る。

実施例３０ ジベンゾ［ｂ、ｆｌ）チェピン−３−カルボキシアルデ
ヒドオキシム、５，５−ジオキサイド １０　ｍｌ！　９５％エタノールへ１．０１．９　（３
，７４ｍｍａｌｌ　のジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−３
−カルボキシアルデヒド−５，５−ジオキサイドを懸濁
し０．４ｍｌ！水中０３２ｇのヒドロキシルアミン塩酸
塩溶液を加える。強く攪拌し、次いでＱ、６ｒｎｌ水中
０２４ｇ水酸化ナトリウム溶液を加える。室温で１．５
時間攪拌し、次いで不溶性固体を口過し、水およびエー
テルでそれを洗浄する。水で０液を希釈し、エチルアセ
テートで抽出して他の生成産物を得る。

両産物を合体させ（７：２：１）ＣＨ２α、−ヘキサン
−エチルアセテートの混合物で溶出する、シリカゲル充
填のクロマトグラフィーにより分析し純粋な生成物（７
８２〜、ｍ、ｐ。

２０６−２０７℃）を得る。

分析、計算値、Ｃ：　６３．１４、Ｈ：３．８９、Ｓ：
１１．２４　、　Ｎ：４．９１ 実測値、Ｃ：６３．００、Ｈ：　３．９０、Ｓ：１１．
１１　、　Ｎ：４．７９ 実施例３１ ジベンゾ［ｂ、ｆ］チェピン−カルボキシアルデヒド０
−７セチルオキシム、５，５−２００　”ｆ　（０，７
ｍ　ｍｏｔ）のジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カル
ボキシアルデヒドオキシム５，５−ジオキサイド（実施
例３０から］、０．８０＃＋１！のピリジンおよび１７
３〜の無水酢酸（１，６９ｍ　ｍａｔ　）の混合物を、
室温で１時間攪拌する。６０ゴのエチルアセテートを加
え、２Ｍクエン酸水でこの混合物を洗浄し、次いで１０
チ重炭酸ナトリウム水で洗浄し、水で洗浄する。有機分
画を乾燥濃縮する。１：ｌエーテル−エチルアセテート
中で残留物をすりつぶし、口過により生成物（１７５■
、ｍ、ｐ、１４４−１４５℃）を得る。

分析、計算値、Ｃ：　６２．３７、■、４．００、Ｎ：
４．２８、Ｓ：９．７９ 実測値、Ｃ：６２．３４、Ｉ（：４．１８、Ｎ：４．２
３、Ｓ：９．５４ 実施例３２ ３−（ジメトキシメチル）ジベンゾ〔ｂ、５０■ｐ−ト
ルエンスルホン酸ヲ含ム２０ｍ１のメタノール中、６７
５Ｗのジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボキシア
ルデヒド−５，５−ジオキサイドの混合物を４時間還流
し、冷却し、過剰の固体炭酸ナトリウムを加え、濃縮に
より乾燥させる。エチルアセテートと水の間に残留物を
分配する。有機分画を濃縮しエーテル−塩化メチレン−
ヘキサンから残留物を結晶化し純粋なアセタール（５８
５キ、ｍ、ｐ、１０１　１０２℃〕を得る。

分析、計算値、Ｃ：６４．５４、Ｈ：５．１０、Ｓ：１
〜０．１３ 実測値、Ｃ：６４．７４、Ｈ：５．４０、Ｓ：１０．０
３ 実施例３３ ３−（１，３ジオキソラン−２−イル）ジベンゾ［ｂ、
ｆ：］］チェピンー５，５−ジオキ２０２ｒｎｇジベン
ゾｂ、ｒ］チェピン−３−カルボキシアルデヒド−５，
５−ジオキサイドト５ｒｎｌのベンゼン中３００／Ｉｊ
Ｊ！−のエチレングリコールの混合物へｐ−トルエンス
ルホン酸の結晶を加え、次いで水を共沸除去しながら２
時間還流する。冷却の後、過剰の固体炭酸ナトリウムを
加え、次いでベンゼンを濃縮し水とエチルアセテートの
間に残留物を分配する。有機層を濃縮し純粋なアセター
ル（白色固体、２１８〜、ｍ＋ｐ−１２’８−１２９℃
）を得る。

分析、計算値、Ｃ：６４．９５、Ｈ：４．４９、Ｓ：ｌ
Ｏ，２０ 実測値、Ｃ：６４．８１．Ｈ：４．７８、Ｓ：９．９６ 実施例３４ ３−（ｎ−ブチルイミノメチル）ジベンゾ２００〜のジ
ベンゾ［ｂ、ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒド
−５，５−ジオキサイド（０，７４ｍｍｏｌ　）と０．
３０ｍのベンゼン中８２岬のれ一ブチルアミン（１，１
１ｒ１ｍｏｌ）の混合物を、水を共沸除去しながら４５
分間還流する。この混合物を濃縮してベンゼンおよび過
剰のブチルアミンを除去し、標題油、状生成物を得る。

実施例３５ ３−（フェニルイミノメチル）ジベンゾ６７５　’Ｆ　
（２，５ｍ　ｍｏｔ）のジベンゾ〔ｂ。

ｆ〕チェピン−３−カルボキシアルデヒド−５，５−ジ
オキサイドと２０１１７のトルエン中４６５Ｗｖのアニ
リン（５ｍ　ｍｏｌ　）の混合物を、水を共沸除去しな
がら２１時間還流を行なうとともに加熱する。この混合
物を冷却し、不溶性生成物を口過する。ＴＨＦを数滴含
む１０ｄのエーテル中に上記固体を含んだものを１０分
間攪拌し、次いで口過により純粋な生成物（７０１９、
ｍ−ｐ、１８４　１８５℃）を得る。

分析、計算値、Ｃ：　７３．０２、Ｈ：４．３８、Ｎ：
４．０６、Ｓ：９．２８ 実測値、Ｃニア３．３３、Ｈ：４．３４、Ｎ：４．１７
、　Ｓ：９．１７ ２をスルフィニルとして場合の式■の化学物はスルホキ
シド置換基の正四面体構造であるだめに、光学異性体と
して存在し得る。従って実施例に示すスルホキシドはＤ
およびＬ異性体のラセミ混合物であり、それらの対掌体
へ、既知の方法により分割され得る。対掌体的異性体の
夫々は、種々の生物学的活性を示し得る。従って、例え
ば実施例４，６，９゜１２．２１．２２の化合物および
、実施例１６．２７および２９において製造された５−
オキサイド化合物は、従来法により、それらのＤおよび
Ｌ対掌体へ分解され得る。これらから式■化合物の分割
型が次いで製造される。

式Ｉの化合物は、プロスタグランジン類、例えばＰＧＦ
２αまたはプロスタグランジン生合成中間体類の過度に
好ましくない収縮活性が一因となる哺乳動物の病状に対
する治療または予防に有用である。これらの病状には以
下を含める。喘息、炎症状態（例えば、関節炎）、アレ
ルギー、下痢、高血圧症、アンギナ、血小板凝集、脳痙
縮、早期流産、および月経困難症。特に、反応体介在喘
息（外性喘息〕において有効である。

式Ｉの化合物の予防的または治療的投与量は、もちろん
処理されるべき病状の性質および重さとともに、さらに
個々の式■化合物およびその投与経路とともに変化する
であろう。

一般的に、投与量範囲は哺乳動物体重Ｉ　Ｋｆあたり０
．２’を乃至１００〜の範囲内にある。

本発明の薬剤組成物は、活性成分として式■の化合物ま
たは薬剤的に許容し得るそれらの塩から成り、薬剤的に
許容し得るキラ１ツアーおよび必要におうじて他の治療
的成分をも含み得る。ここでいう薬剤的に許容し得る塩
は、無機塩基および有機塩基を含む薬剤的に許容し得る
非毒性塩基から製造さｆ”した塩に属マグネシウム、鉄
、亜鉛、銅、二価マンガン、アルミニウム、第２鉄、マ
ンガンなどの塩等を含む。特に好ましくは、アンモニウ
ム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウムなどの塩である。薬剤的に許容し得る有機非毒性塩
基から誘導された塩は、第１、第２、および第３級アミ
ン、自然発生置換アミンを含む置換アミン、環式アミン
および塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミ
ン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジ
メチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノー
ル、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ　）　、
リシン、アノしギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロ
力イン、ハイドラバミン、コリン、ベタイン、エチレン
ジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロ
ミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチル
ピペリジン、Ｎ　、　Ｎ／−ジベンジルエチレンジアミ
ン、モルフォリン、Ｎ−エチルモルフォリン、ポリアミ
ンなどの樹脂等の塩を含む。

よび有機酸を含む、薬剤的に許容し得る非毒性酸から製
造され得る。そういった塩には、塩酸、臭化水素酸、硫
酸、硝酸、イセチオン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酢酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、フマ
ル酸、グルコン酸、グルタミン酸、乳酸、リンゴ酸、マ
レイン酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ
　ａｃｉｃＬ　ｌ　、パントテン酸、リン酸、コハク酸
、酒石酸などを含める。賽に好ましくは、塩酸、臭化水
素酸、クエン酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、酒石酸で
ある。薬剤塩に対する有用な論文として、ここに参考と
して取シ入れる、Ｓ、Ｍ、パージ（Ｂｅｒｇｅ　１等の
薬剤科学雑誌（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ　）　６６　、１　１
９（１９７７１を参照する。

本発明の薬剤組成物は活性成分として式■の化合物より
なり、薬剤的に許容し得るキャもまた含み得る。その組
成物は、いかなる場合においても最も適した投与経路が
、処理される病状の性質および重さに、および活性成分
の性質に依存するであろうとはいえ、経口、直腸、眼、
肺、鼻、皮膚、局所、または非経口（皮下、筋肉内、静
脈内を含む）投与のために適した組成物を含む。それら
は単位投与型に都合よくなり得、従来の調剤術において
よ〈知られた方法によって調剤され得る。

静脈内投与に使用される組成物の適した投与量範囲は１
日につき体重Ｉ　Ｋｙあたり式Ｉの化合物０．２乃至１
０〜（好ましくは１乃至５ｍｇ）であり、経口的組成物
が使用される場合、適当な投与量範囲は、１日につき体
重Ｉ　Ｋ９あたり式Ｉの化合物的、例えば１乃至５０■
、好ましくは１０乃至４０〜である。

経口投与および喘息治療の場合の吸入に適した本発明の
薬剤組成物は、個々の単一体、例えば前もって決定され
た活性成分を夫々に含むカプセル、カシューまたは錠剤
として、あるいは粉状または顆粒状として、またあるい
は、水性液体中の溶液または懸濁物、非水性液体、水の
中に油か存在する（水中油ン乳。

剤または油の中に水が存在する（油中水）液体乳剤とし
て、投与され得る。そういった組成物は、どんな調剤法
によっても調剤され得るが、すべての方法には、活性成
分と、１つまたはそれ以上の必要成分を構成するキャリ
アーを連合させる段階を含む。一般的にこの組成物は、
活性成分と、液体キーヤリアーまたはこまかく分割した
固体キャリアーまたはその両者とを均一におよび密接に
混合することにより製造され、次いで必要におうして、
所望の形態へ生成物を形ずくる。たとえば、錠剤は必要
におうして１つまたはそれ以上の付属成分と共に圧縮ま
たは鋳型により製造される。圧縮された錠剤は、自由流
動型、例えば粉状または顆粒状における活性成分を必要
におうして接合剤、滑剤ｔ　１ｕｂｒｉｃａｎｔ　）　
、不活性希釈剤、潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ　ａ
ｇａｎｔＪ−表面活性剤、またけ分散剤とともに混合し
たものを適した機械で圧縮することにより製造され得る
。鋳型された錠剤は、不活性液体希釈液で湿らせた粉状
化合物の混合物を適した機械で鋳型することによシ作ら
れる。望ましくは、おのおのの錠剤には活性成分５ｏ乃
至５００ηを含み、おのおののカシェ−またけカプセル
には活性成分５０乃至ｓｏｏｍｙｌ含む。

本発明がプロスタグランジンおよびプロスタグランジン
生合成中間体の過度に好ましくない収縮活性により特徴
ずけられるヒトおよび温血動物の病状特に喘息の、治療
および制御における、ここに開示した新しいチェピンの
使用の見地から、先の明細書に述べられているとはいえ
、慢性閉塞性肺病（例えば喘息］における収縮性プロス
タグランジンのかかわり合いに加えてプロスタグランジ
ンが炎症、下痢、高血圧症、アンギナ、脳痙縮、早期流
産および月経困難症におけると同様、他のアレルギー状
態においても役割りをえんすることが当業者、［より認
められるであろう。また本発明のチェピン類は、効果的
なＴＸＡ２生合成抑制剤であシ、血小板凝集を抑制し、
アテローム性動脈硬化症、変異体アンギナおよび心筋梗
塞症のような病気において有効であり得る。出願人はこ
のような病状に対する適用および制御するととは出願人
が開示したような発明と同等のものでありかつ本発明の
範囲中に入いるものと考える。出願人が自己の発明と考
える主題およびここに特許として保護をもとめる主題を
以下に特定的に指摘し、かつ明確に特許請求の範囲に示
す。

第１頁の続き ■Ｉｎｔ、Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号３３７：
ＤＯ） 手続補正書 昭治ｒ５９年１２月７７日 特許庁長官志賀　学殿 １、事件の表示昭和５９年　特許願第２１１５６１号ジ
ベンゾ（ｂ、　ｒ　）チェピン類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 氏名 （７称）　メルク　フロスト　カナダ、インコーポレー
テッド４代理人 ５　補正の対象　「明細書」 ６、補正の内容　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 の化合物または薬剤的に許容し得るそれらの塩（ここで
   ２は、チオ、スルフィニルまたはスルホニルである。 ＸはＮ−Ｒ３であり、Ｒ３は水素、低級アルキル、アリ
   ール、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アシルオキシ
   、アミノ、または低級アルキルアミノである。またＸは
   々独立的にＮＲ’、ＯｌまたはＳでありＲ４およびＲ５
   は夫々独立的に水素または低級アルキルである。さらに
   破線ｔま、Ｒ４およびＲ５が水素以外の場合に可能とな
   るＲ４とＲ５の間の結合を示す。 Ｒ′およびＲ２は、夫々独立的に水素、ハロゲン（クロ
   ロ、ブロモ、フルオロおよびヨード）、アミノ、Ｃ１乃
   至Ｃ４のフルキル、Ｃ９乃至Ｃ４のフルカッイル、ヒド
   ロキシル、Ｃ１乃至Ｃ４のアルコキシ、チオール、Ｃ１
   乃至Ｃ４のアルキルチオ、ＣＩ乃至Ｃ４のフルキルスル
   フィニル、Ｃ１乃至Ｃ４のアルキルスルホニル、トリフ
   ルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、シアノ、ニト
   ロ、およびＣＩ乃至Ｃ４のアルキルまたはジアルキルア
   ミノ、ベンジル、フェネチルまたはヒドロキシアルキル
   である。 点線はオレフィン結合かまたは１〇−位置と１１−位置
   での飽和状態を示す。）。 ２、ジベンゾ［ｂ、ｒ）チェピン−３−カルボキシアル
   デヒド（ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ　ｌオキシム、
   ５，５−ジオキサイドであることを特徴とする特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、　ジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チェピン−カルボキシアルデ
   ヒド０−アセチルオキシム、５゜５−ジオキサイドであ
   ることを特徴とする特Ｗｒ請求の頓囲第１項記載の化合
   物。 ４、．３−（ジメトキシメチル）ジベンゾ［ｂ。 ｆ〕チェピン−５，５−ジオキサイドであることを特徴
   とする特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５．３−（１，３ジオキソラン−２−イル〕ジベンソ〔
   ｂｌｆ〕チェピン−５，５−ジオキサイドであることを
   牛芋徴とする仕￥才「Ｊ青水の範囲第１項記載の化合物
   。 ６．３−（ｎ−ブチルイミノメチル）ジベンゾ［ｂ、ｆ
   ］チェピン−５，５−ジオキサイドであることを特徴と
   する特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７．３−（フェニルイミノメチル）ジベンゾ［ｂ、ｆ〕
   チェピン−５，５−ジオキサイドであることをｑ′テ徴
   とする！持マ「請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、　２がフルフィニルで点線がオレフィン結合を示す
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ９、Ｚがスルフィニルで点線が飽和を示す特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １０、２がスルホニルで点線がオレフィン結合を示す特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 １１．２がスルホニルで点線が飽和を示す特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 １２、特許請求の範囲第１項記載の化合物の薬剤的有効
   量」９よび薬剤的に許容し得るキャリアーの哺乳動物へ
   の投与により構成する上記哺乳動物、特にヒトにおける
   、慢性閉塞性肺病、炎症、下痢、高血圧症、アンギナ、
   脳痙縮、早期流産、月経困難症、アテローム性動脈硬化
   症、変異体（ｖａｒｉａｎｔ　１アンギナおよび心筋梗
   塞症に対する治療法。 １３、特許請求の範囲第１項記載の化合物の薬剤的有効
   量および薬剤的に許容し得るキャリアーの、哺乳動物へ
   の投与により構成する、上記哺乳動物、特にヒトにおけ
   るアレルギー性喘息に対する治療法。