JPS60152461A

JPS60152461A - ピロリジン誘導体

Info

Publication number: JPS60152461A
Application number: JP59008245A
Authority: JP
Inventors: Akira Yoshikoshi; 吉越　昭; Masaaki Miyashita; 正昭宮下
Original assignee: Ajinomoto Co Inc
Current assignee: Ajinomoto Co Inc
Priority date: 1984-01-20
Filing date: 1984-01-20
Publication date: 1985-08-10

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、カルバベナム又はカルバペネムの合成中間体
として有用な新規のピロリノン誘導体に関するものであ
る。

カルバペネムはすぐれた抗菌力を持つβ−ラクタム系抗
生物質として注目されているか、従来はバクテリアの増
殖上より生産される不安定な物質であり、蓄積量も低く
その工業上有用な製造法の開発が望まれている。

本発明者等は、上記の点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果
、Ｄ−グルコサミンより文献既知の方法（ジャーナル、
ケミカル、ソサイエティ、ケミカル。

コミュニケーション８，１３５４頁　１９８２年）によ
って合成される下記一般式（ＩＩ）Ｃｏ２）ＩＣＨ。

Ｈ−Ｃ−Ｎ＋−１２ −Ｃ−ＯＨＣＨ，−０Ｒ２で示されるβ−アミノ酸を環化して形成されるピロリジ
ン誘導体が、カルバペナム又はカルバペネムの合成中間
体として有用であり、しかも高収率で得られることを見
い出し、本発明に至った。

本発明による新規なピロリジン誘導体は、これを更に環
化し、脱水して二重結合を形成することにより、光学活
性（後述する一般式（ｍおよび（Ｖ）において２位およ
び５位の炭素の絶対配置がＲであるもの。）なカルバペ
ナム又はカルバペネム（アゼチジノン誘導体）が高収率
で得られる。

即ち、本発明のピロリジン誘導体は下記の一一式（））
で表わされる。

タタし、一般式（Ｉ）ニオイテ、Ｘは−ＣＯＯＲ’で示
されるアミ７基の保護基又は水素原子を表わし、Ｒ１は
ｔ−ブチル基、ｐ−メトキシベンジル基等の酸性条件下
で脱離し得る基を示し、Ｙは−ＣＩ−１。

ＯＲ２、−ＣＨ，０ＣＯＲ４又は−ＣＯＯＲ５を表わし
、Ｒ２，Ｒ５は水素原子又はメトキシメチル基、メトキ
シチオメチル基、ベンジロキシメチル基、２−メトキシ
エトキシメチル基、２−（）リメチルシリル）エトキシ
メチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、１）
−メトキシペンシル基、１）−二Ｆロベンノル基、トリ
フェニルメチル基、トリメチルシリル基、し−ブチルジ
メチルシリル基、１−（エトキシカルボキシ）エチル基
、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイルオキシメチ
ル基等の水酸基、カルボキシル基の保護基を示し、Ｒ４
はフェニル基等のアリール基を示し、また、Ｒ３はメチ
ル基、エチル基等の低級アルキル基又は水素原子を示す
。

本発明のピロリジン誘導体のβ−アミノ酸からの合成経
路およびカルバペナム、カルバペネムの合成経路を図示
すれば、次のとおりである。

Ｈ−Ｃ−ＯＲ２Ｈ−Ｃ−ＯＲ２（ｌ　Ｉ　）　（Ｉｌｌ　）（Ｉａ）（Ｉｂ）　（Ｉｃ）（Ｉｄ） ■ （ｌｅ）　（ＩＶ）（Ｖ）次に、各工程について説明する。

第１工程はβ−アミノ酸（ＩＩ）の７ミノ基およびカル
ボキシル基を保護するものである。例えば、アルカリ条
件下、ノーｔ−ブチルジカーボネートを用いてアミ７基
を［−ブチルカルボニルオキシ化した後、ノアジメタン
を用いてカルボン酸をメチルエステル化すればよい。Ｒ
１は［−ブチル基、１）−メトキシベンジル基等酸性条
件下で・脱離しろる保護基か好ましく、またＲ３はメチ
ル基、エチル基環低級アルキル基が好ましい。

第２工程は、水酸基を活性化した後、ピロリノン環に環
化する段階である。ピリジン中メタンスルホニルクロラ
イド或いは＋３　）ルエンスルホニルクロライドを反応
させた後、ＤＭＦ中９０〜１００℃でＮ、Ｎ−ジインプ
ロピルエチルアミンで処理することによって高収率でピ
ロリノン誘導体（Ｉａ）を得る。

第３工程は、Ｒ２を脱離する段階であり、−仔ｌえばＲ
２がベンジル基、１）−二トロベンシ゛ル基等の場合、
Ｐｄ炭素触媒存在下に接触還元することにより定量的に
行うことができる。

第４工程は、化合物（Ｉｂ）の−級水酸基のみを保護す
る段階である。例えば、ピリジン中ベンゾイルクロライ
ド′を作用させればよい。Ｒ４はフェニル基等のアリル
基が好ましい。

第５工程は、化合物（Ｉｃ）の二級水酸基を保護した後
、第一級アルコールを脱保護次いで酸化してカルボキシ
ル基に変換し、これをエステル化する段階である。例え
ば、２−メトキシエトキシメチルクロライドによって二
級水酸基を保護した後、ナトリウムメトキサイドで一級
水酸基のアシル基を除去し、次いでジ゛ヨーンズ酸化に
よってカルホ゛ン酸に変換する。得られたカルボン酸を
例えばＩ）ＭＦ中ＮａＨＣ○、の存在下、１〕−二トロ
ベンノルブロマイドを作用させることによってエステル
化し得る。

第６エ程は、化合物（１ｄ）の■マ、’Ｒ：、Ｉ（３を
脱離する段階である。Ｒ３がメチル基等の低級アルキル
基の場合、水−メタノール中水酸化リチウムで処理する
ことによって脱離しうる。次いで、Ｒ１゜Ｒ２が酸性で
脱離しうる保護基の場合、２Ｎ−塩酸で処理することに
よって化合物（Ｉｅ）を得る。

第７エ程は、化合物（Ｉｅ）をアゼチジノン環に環化し
て化合物（ＩＶ）を得る段階である。反応は例えば２，
２′−ノピリノルン゛サルファイドとトリフェニルホス
フィンを作用させることによって行うことかできる。こ
の場合、溶媒はアセトニトリル単独よりもアセトニトリ
ル−水（９５：５）の混合物が好ましい。

第８工程は、化合物（ＩＶ）を脱水して二重結合を導入
する段階である。反応は化合物（ＩＶ）をビリノン中メ
シル化又はトシル化した後、トリエチルアミンで処理す
ることによって行うことができる。

得られた（Ｖ）はカラムクロマトグラフィー等によって
精製する。

なお、以上の製法により合成した（Ｖ）の例えばＲ５が
ｐ−ニトロベンジル基の化合物は、天然から単離された
ＳＱ　２７，８６０　ρ−ニトロベ、ンジルエステル（
ジャーナル、オブ、アンチバイオティックス０．３５巻
　６５３頁、１９８２年）の融点、ＮＭＲ，ＩＲとよく
一致した。また、［α］＝＋９９．０°（トルエン）で
あり、報告されている［α１＝＋１０４’（）ルエン）
とほぼ一致した数値を示した。以上の事実は本発明のピ
ロリジン誘導体から合成された（ＩＶ）および（Ｖ）か
Ｄ−グルコサミンから光学純度を損うことなく合成され
たこと、およびＳＱ　２７．８６０の５位の炭素の給体
配置かＲであることを意味する。

以下、実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１３Ｒ−７ミノー５８−ベンジルオキシ−６１＜−ヒドロ
キシ−７−ベンジルオキシヘプタン酸３４０ｍｇ（０，
９１ミリモル）をｌＮ−ＮａＯＨ水溶液３ｉｆに溶解し
、これにジー［−プチルノカーボネー）　（０，４２１
１＋１　１．８２ミリモル）を加え、室温で４０時間攪
拌した。

反応液を水で希釈後、ｌＮ−ＨＣｌにて系のｐｔｌを約
３とし、食塩を加えて飽和させ、エーテルにて抽出（３
回ルだ。エーテル層を冷水、飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、エーテルを留去し、粗カルボ
ン酸を得た。この粗カルボン酸をエーテル中０°Ｃで１
時開ジアゾメタンを反応させてメチルエステル化し、分
収砧層クロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル／ヘ
キサン＝１７１）にて精製し、目的物３Ｒ−Ｌ−ブトキ
シカルボニルアミノ−５８−ベンジルオキシ−６Ｒ−ヒ
ドロキシ−７−ベンジルオキシヘプタン酸メチルエステ
ル４００ｍｇ（収率９０％）をシロップ状で得た。

比旋光度［α］％’＝＋１０．０°（ｃ＝０．３８’ｌ、ＣＨＣ
ｌ、）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３） δ：　１．４１　（９１１，ｓ）、　１．８４　（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ＝５．４，７．０１ｌｚ）−２，５２（２１
１，ｄ、Ｊ＝５．６１’ｌｚ）、３．０７（ｉｌｌ、ｂ
）、３．４４−３．６５（３ｆｌ、ｈ＋）、　３．６３
（３Ｈ，ｓ）、　３．８０−４．３０（２Ｈ，＋ｏ）、
４．５１゜４．５３　（２Ｈｅａｃｈ、ｓ）、　５．２
８（ＩＩＩ、ｂｄ、Ｊ”７ｔｌｚ）、　７．２９ｊ７．
３２（５Ｈｅａｃｈ、ｓ）赤外線吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３）シ；３５７０，３４３０．１７３０．１７０５．１４９
５．１４５５．１４３８．１３９０゜１３６５．１２４
５，１１７０，１０９０，１０７０．１０３０　ｃｍ−
’　。

元素分析Ｃ２７Ｈ３７Ｎ○７としての計算値；Ｃ６６，５１％、８７．６５％、Ｎ２．８７％測定値；Ｃ６６，３３％、Ｈ７、８（、’）％、Ｎ　２　、９　
ｏ％実施例２実施例１で得た化合物（ＩＩ）３３１ｍＢ　（０，６８
ミリモル）をピリノン（４，５ｍ１）に溶ｊ９イし、こ
Ｊ′シにメタンスルホニルクロライド２６５μ＋（３，
４ミリモル）を室温で加え、その後アルゴン雰囲気下、
室温で２時間撹拌した。反応液を水冷し水を加え、０℃
で３０分撹拌した。反応液を酢酸エチルにて３回抽出し
、有機層を水（２回）、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し粗メジラードを得た
。これをＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解し、これにジイソプロ
ピルエチルアミン（２，４ｍｌ、１３．６ミリモル）を
加え、アルゴン雰囲気下９０〜１００℃にて５０時間加
熱撹拌した。反応液を放冷硬酢酸エチルで希釈し、水で
洗浄した。

この水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をあわせ、水（
２回）、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去し、更に分取薄層クロマトグラフィ
ー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１７３）にて精
製して目的物１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｓ−
ベンジルオキシメチル−３３−ヘンシルオキシ−５Ｒ−
メトキシカルボニルメチルピロリジン２８０＋ｏｇ（収
率８８％）を無色のシロップ状として得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、） δ：　１．４２．１．４６（ｔｏｔａｌ　９ｔｌ、ｅａ
ｃｌ＋　ｓ）ｄ、ｓ４　２．４Ｓ（３１１，＋ｎ）、３
．０６（ＩＩＩ、ｍ）、　３．５０−３．７６（ＩＩＩ
、＋ａ）、　３．６３（３１１，５）＝３．７６　４．
３６（４！Ｉ、１１１）、４．５１（２１１，ｓ）、４
．４９（Ｉｌｌ。

ｄ、Ｊ＝１１Ｊｆｌｚ）、　４．６２（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ
＝１１．３１１ｚ）、　７．２７，７゜２９（５Ｈｅａ
ｃｈ、ｓ）赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３’）シ：１７３０，１６８５，１４９３．１４７５，１４５
３，１４３８，１３９５，１３６８゜１３１０．１２５
８，１４７０，１１２０，１０９０．ｌ０ＪＯ，ｃ＋ｎ
−’高分解能マススペクトル（分子量）Ｃ２，Ｈ８，、Ｎｏ６としての計算値：ｌＩ　６９．２
　４　Ｇ　３　’、ノ測定値：　４６９　、２４５　’、ノ８実施例３実施例２で得た化合物（Ｉａ）２５７ｍｇ　（０，５４
７ミリモル）をエフフール３１出こ溶解し、これに２０
％Ｐｃｔ（ＯＨ）２炭素４０＋ｏＨを加え、水素雰囲気
下で室温にて１２時間撹拌した。反応液を短いシリカゲ
ルカラムにより濾過し、酢酸エチルで洗い、濾液を留去
し、１−（［−ブトキシカルボニル）−２８−ヒドロキ
シメチル−３８−ヒドロキシ−５Ｒ−メトキシカルボニ
ルメチルピロリノン１５８ＩＩ１ｇを定量的に無色のシ
ロップ状として得た。

ｌｔ旋光度［α］２３＝＋４９．９°（ｃ＝０．３２．ＣＨＣｌ、
）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ：　１．４８（９１１，３）、１，９５（１）１，１
）＞、　２．００　２．５２（３１１０ｍ）。

２．７３−３．１９（Ｉｌｌｏｍ）、　３．３０（ｉｌ
ｌ、ｂ）、　３．６９（３ｔＬｓ）３．７６−４．０１
（３）Ｌｍ）、４．０６−４．７０（２１１，＋ｎ）赤
外吸収スペクトル（ＣＨＣｌ３） ν；　３４００，１７３５．１６９０，１４４０，１３
９５，１３７０．］３１５，１２６０゜１１７０．１１
３５，１０９０．ｃｒａ　−’高分解能マススペクトル
（分子量）Ｃ、、ｌ−１２３Ｎ　Ｏ６としての計算値：２８９．１
５２５１）測定値：　２８９．１５１９３実施例４トキシカルボニルメチルピロリジン（ｌｃ）の合成実施
例３で得た化合物（ＩｂＮ　５８＋ｎｇ（０，５４６ミ
リモル）をピリジン（２＋ｎｌ）に溶解し、−アノｂ、
ゴン下Ｏ′Ｃでベンゾイルクロリド７６μ＋（０，６６
ミリモル）を加えた。反応液は０℃で２時間更に室温で
１５時間撹袢した。再び反応液を水冷し、水を加えＯ′
Ｃで３０分撹拌した。これを酢酸エチルで３回抽出し、
有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後溶媒を留去し分取薄層クロマトグラフィー（
展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン−１７１）にて精製し
て目的物１−（Ｌ−ブトキシカルボニル）−２８−ベン
ゾイルオキシメチル−３８−ヒドロキシ−５Ｒ−メトキ
シカルボニルメチルピロリジン１８１　ｍｇ（収率８４
％）を無色のシロップ状として得た。

比旋光度［α］＋５＝＋６３，１°（Ｃ＝０．６０６．（、ＨＣ
ｌ３　）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ；　１．４７（９ｔｌ、ｓ）、２．０４　２．２２（
２１１，ｔｏ）、２．３４（Ｉｌｌ、ｄｄＪ＝１５．０
．１０．０ｌｌｚ）、２．７０−３．２６（２１１，ｈ
＋）、３．６６（３１１，ｓ）、　３．９２−４．９８
（５１１，ｍ）、　７．３３−７．６８゜７．９５　８
．０７（５１１，ｂ＋）赤外吸収スペクトル（Ｃ）−ＩＣ＋３　）ν；　３４５
０．’　１７２８．１６９５．１６０５，１５８５，１
４５５，１４３８゜１３９５、１３７０．１３１５．１
２７５，１１７５，１１２０，１１０５゜１０７５．１
０３０，８６５．ｃｍ−’高分解能マススペクトル（分
子量）Ｃ２，Ｈ，ＮＯ，としての計算値：３９３．１７８７１測定値：　３９３，１７８６２実施例５ルビロリジン（Ｉｄ）の合成実施例４で製造した化合物（Ｉｃ）１６８＋旺（（）。

４２７ミリモル）を塩化メチレン中β−メトキシエトキ
シメチルクロライド３６６μｌ　（３，２ミリモル）及
びジイソプロピルエチルアミン１．１２ｍ１（６，４ミ
リモル）とともに２０時間加熱還流した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、水次いで飽和食塩水で洗
浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、分収用薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１
／１）にて精製し、目的物１−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−２８−ベンゾイルオキシメチル−３３−（β−メ
トキシエトキシメチルオキシ）−５Ｒ−メトキシカルボ
ニルメチルピロリジン２０３＋ｎｇ（収率９９％）を無
色シロップ状として得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２） δ：　１．４５（９１１，ｓ）、２．０６　２．５２（
３１１，＋ｎ）、３．０４（Ｉｌｌ、ｍ）。

３．３７（３１Ｌｓ）＋３．４０　３．６５（４１Ｌ＋
ｕ＋Ｊ、６８（３１１，ｓ）４．０３−４．６８（５１
１，＋１１）、４．７５（２ｔｌ、ｓ）、７Ｊ２−７．
６７゜７．９４−８．０６（５１Ｌｍ）赤外吸収スペクトル（ＣＨＣｈ） ν；　１７２３．１６９０．１６０５．１５８５，１４
５０，１４３８，１３９０゜１３６５．１３１５．１２
７５．１１７０．１１２０．１０５０．１０２５，８５
０゜ｃ＋ｎ＝高分解能マススペクトル（分子量）Ｃ，Ｈ，、Ｎｏ９としての計算値：４８１．２３１１３測定値：　４８１．２３０１５実施例６ｌ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２Ｒ−（北−巳トロ
ベンジルオキシカルボニル−３３−（４二４トキシエト
キシメチルオキシ）−５Ｒ−メトキシ力ルポニルメチル
ピロリシ゛ン（Ｉｅ）の合成実施例５で製造した化合物
（ｌｄ）１９１＋ｎｇ　（０゜３９７ミリモル）をメタ
ノール２．３＋ｎｌに溶解し、これｌこ０．５Ｎ−ナト
リ１ンムメトキサイドーメタノール溶液４．７＋ｎ１（
２，３８ミリモル）を加え、アルゴン雰囲気下４５°Ｃ
にて３時間加熱撹拌した。

得られた残さを酢酸エチル−水で処理し、水層は更に酢
酸エチルにて抽出した。有機層を水、次いで飽和食塩水
で洗浄し無水硫酸す）　１７ウムで乾燥後、溶媒を留去
し粗アルコール体を得た。得られた化合物をア七トン（
３，５ｍｌ）に溶解し、Ｏ’Ｃにて過剰のジョーンズ試
薬と１時間反応させた。反応液を大量の水で希釈し、塩
化メチレンにて３回抽出した。有機層を飽和食塩水にで
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去し粗カル
ボン酸を得た。

この粗カルボン酸をＤＭＦ６．５＋ｎｌに溶解し７これ
に重曹７４ｍｇ（０，８７ミリモル）、ｌ）−ニトロベ
ンジルブロマイド４２９ｍｇ（１，９９ミリモル）を加
え、アルゴン雰囲気下室温で１３時間撹拌した；反応液
を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。水層を酢酸エチ
ルで抽出し有機層を合せて水、飽和食塩水にて洗浄した
。

無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し分取薄層ク
ロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル７′ヘキサン
−１７１）にて精製し、１−（Ｌ−ブ）キシカルボニル
）２Ｒ（ｐ−ニトロベンノルオキシカルボニル）−３８
−（β−メトキシエトキシメチルオキシ）−’ＳＲＳノ
ーキシカルボニルメチルピロリジン１６９ｍＨ（収率８
１％）を無色透明のシロップ状として得た。

比旋光度［ａｌ”＝−１４，８°　（ｃ−０，５コ　６＋Ｃ］（
Ｃ１ｚ　）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＬ　） δ：　１，３５．１．４５（ｔｏｔａｌ　９Ｈ，ｓ　ｅ
ａｃｈ）＋２．１０−２．５２（３１１，ｎ＋）、　２
．７０−３．０７（ＩＩＩ、ｍ）、　３．３８＜３１１
．ｓ）。

３．４５−３．６４（４１１，＋ｎ）、３．６７．３．
６９（ｔｏｔａｌ　３ｔｌ、５ｅａｃｈ）、４．２８−
４．８０（５Ｈ，ｍ）、５．２７，５．３１（ｔｏｔ、
ａ１２１１、ｓ　ｅａｃｈ　）１７．５４（２Ｈ，ｄ、
Ｊ＝８．８１１ｚ）、　Ｓ、２２（２Ｈ，ｃｌ、Ｊ　＝
８．８１１ｚ）赤外吸収スペクトル（ＣＨＣＩ３） ν；　１７３５．１６９５．１６１０．１５２５，１４
６５，１４４０，１３９０゜１３６５、１３４５．１２
５５．１１７５，１１４２，１，１２０，１０５５゜１
００５．８５８　ｃａｎ−’ 高分解能マススペクトル（分子量）Ｃ２４８３４Ｎ２０１１　としての計算（ｍ　：５２６
．２１６２１測定値　：　５２６．２１５５３実施例７の合成実施例６で製造した化合物（Ｉｅ）３３＋ｏｇ（０，０
６３ミリモル）をメタノール（１，２ｍ１）、水（０，
１３ｍ１）および０．５Ｎ−水酸化リチウム水溶液（０
，２５＋＋＋ｌ、０．１２６　ミ’）モル）の混合物に
溶解し、室温で２０時間撹拌した。反応後に酢酸数滴を
力［Ｖえ、系のｐＨを約４にした後、反応液を減圧濃縮
してメタノールの大部分を留去した。残った水層を水希
釈し、ＩＮ−塩酸でＩＩＨを約２とした後、エーテルに
て３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗カルボン酸を
得た。

これをＴＨＦ］、２＋ｎｌおよび２　Ｎ　−１−Ｉ　Ｃ
Ｉ水溶液０、６　ｍｌに溶解し４５・〜５Ｕ’Ｃにて１
１．５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエ
ン、エタノールと数回ずつ共沸することにより、残存す
る塩酸および水を留去した。残された残さを真空「で乾
燥し、β−アミノ酸ｐ−ニトロヘンシルエステル塩酸塩
を無色の結晶状残さとして得た。

これを塩化メチレン２　Ｉｌｌ　ｌ　Ｉこ懸濁さ−０、
これにトリエチルアミン４４μｌ（０，３１５ミリモル
）を加え室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃
縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。７
０％エタノール−水で溶出してトリエチルアミン塩酸塩
を除き、２Ｒ（ｐ−ニトロベンノルオキシカルボニル）
−３３−ヒドロキシ−５Ｒ−カルボキシメチルピロリジ
ンを結晶状残さとして得た。

核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０） δ；　１，６５−２．３７（２Ｈ，口＋）、２．４９（
２１１，ｄ、Ｊ＝６．５１１ｚ）、４゜１０（ｉｌｌ、
　ｍ）　、　４．４６（ｌｔｌ　、　ｄ、　Ｊ　＝４．
５１１ｚ　）、５．３１（２１１，ｓ）、７．４８（２
１１，ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、Ｓ、１０（２Ｈ，ｄ、Ｊ
＝８，４１１ｚ）得られた残さな５％含水アセトニトリ
ル５．７＋ｎｌに懸濁させ、これにジピリシ゛ルノスル
フイド１５Ｂ（０，０６９ミリモル）を加え、アルゴン
気流下７０’Ｃにて加熱撹拌した。これにトリフェニル
ホスフィン１８＋ｎｇ（０，０６９ミリモル）のアセト
ニトリル溶液ｂｏｔを約２０分かけて滴下した。反応後
は更に７０゛Ｃで５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃
縮し黄色のシロップを得た。これを分取薄層クロマトグ
ラフィー（展開溶媒：エーテル）にて精製し、２−ヒド
ロキシカルバペナム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（２Ｓ、３Ｒ。

５Ｒ）１１．．２ｍｇ（５８，３％）を無色の固体状残
さとして得た。

比旋光度［α］”＝＋　１６３．０°（ｃ＝０．２４６．ＣＨＣ
ｌ３）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、） δ：　１．６５（ｉｌｌ、ｄｄｄ、Ｊｇｅｍ＝１３，８
ｔｌｚ、　、Ｌ＋ｓ＝９．１１ＩｚｌＪ１，２＝５．Ｏ
Ｈ２，＋１　１．）。

２．３９（ＩＩＬ　ｄｄｄ、ＪＨｅ＋ｎ＝１３，８１１
ｚ、　、Ｌ′、＝５．４１１ｚ。

Ｊ、’、２＝］、、４１１ｚ＋１ｌ−１’　）。

２．３９−２．６０（１１１，ｂ、０１１）２．６７（
Ｉｌｌ、　ｄｄ、　Ｊｇｅｎ＋＝１５，８１１ｚ、　Ｊ
ｓ、６＝２．］ｆｉｚ。

Ｈ−６）。

３．３８（ＩＩＬ　ｄｄ＋　Ｊｇｅｍ＝１５．５ＩＩｚ
＋　Ｊ、＋６′＝４．８１１ｚ。

＋１−６’　）。

４．１９（１１Ｉ、ｄｄｄｄ、ＪＳ、ｌ、＝２．１１１
２．ＪＳ、６′＝４．８１１７．。

Ｊ１’、５＝５．４ｔｌｚ、Ｊｌ、ｓ＝９．１ｔｌｚ、
ｌｌ−５）。

４．６０（１１１，ｃｌ、＋２，３＝５．０１１２．１
ｌ−３）１５．０４（１１１，Ｌｄ、Ｊ＋＋２＝Ｊｚ、
ｉ＝５，０ｌｌｚ１．Ｉ２１１′＝１．４１１ｚ、Ｈ−
２）、　５．３１（２Ｈ，ｓ＋ｂｅｎｚｙｌ）＋　７．
５４＋　８．２３（ｅａｃｈ　２１１．ｅａｃｈ　ｄ、
Ｊ＝８，９１１ｚ、１＋ｈｅｎｙｌ）赤外吸収スペクト
ル（ＣＨＣＩ、） ν；　３５００，１７６５．１７４０（ｓｌ＋）、１６
１０，１５２５．１３５０，１２９０゜１１８５＋　１
１５（Ｌ　１０９０．１０６（Ｌ　１０１５．８４５ｃ
＋ｎ−’高分解能マススペクトル（分子量）Ｃ，，８，４Ｎ２０．とじての計算値：３０６．０５８
１６測定値　：　３０６．０８４９３実施例８カルバー２−ペネム−３−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル（５Ｒ）ｍの合成実施例７で得た化合物（Ｉｖ）１３ｎ＋ｉ；（０，０４
２ミリモル）をピリジンＯ１Ｓ＋ａｌＬこ溶解し、アル
ゴン雰囲気下０℃にて撹拌しつつメタンスルホニルクロ
リド２３μ＋（０，２９４ミリモル）を加えた。反応液
は０°Ｃで更に１．５時間撹拌した。０°Ｃで反応液に
水を注加し５分間撹拌した。反応液は酢酸エチルで３回
抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸
すＦクラムで乾燥後、溶媒を留去し、粗メジラードを黄
色のシロップとして得た。

この粗メジラードを塩化メチレン１．５ｍｌに溶解し、
アルゴン雰囲気下０’ＣにてＦリエチルアミン３０μｍ
を加え０℃で３．５時間撹拌した。途中１゜５８）ｒＪ
］、２時間、３時間にトリエチルアミンをそれぞれ１５
μｍ、８μｍ、５μｍずっ追加した（計６８μ＋、０．
４２ミリモル）。

反応液を減圧濃縮し、初、られたシロ・ンプを７０リシ
ールカラムクロマトグラフイー（８８）で精製した（展
開溶媒：最初エーテルのみ、次０でエーテル−塩化メチ
レン＝１／１）。目的物を含むフラクションを集め溶媒
を留去し、目的物カルノ（“−２−ペネム−３−カルボ
ン酸１〕−二トロベンノルエステル（Ｓ　Ｒ）９．７　
＋ｎｇ（収率８０％）を結晶として得　゛た。

融点１１９−１２１．５°Ｃ（エーテルから再結晶）比
旋光度［（２１１６＝＋９９．０’　（ｃ＝ｆ）、１０Ｌ）ル
ｘン）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ３） δ；　２．５８（２１１山）１−１．１’　）、　３．
００（ｌｔｌ、ｄｄ、ｊＢｅｍ”１６．６１１２．＋５
，６＝３．山、Ｉｔ−６）、　３．５４（ｉｌｌ、ｄｄ
Ｊｇｅｍ＝１６．６）１ｚ、Ｊｓ＋６’＝５，４１１ｚ
、１ｌ−６’　）。

４．３２（Ｌｄｄ＋Ｊ＋＋、＝、ｌ＋ｓ＝９，１１１ｚ
＋　、ｌ、＋６′＝５．４Ｈ２，ＪＳ、６＝３．１）＋
２．Ｈ５）、　５．２６（］Ｉｆ、ｄ、Ｊｇｅｍ＝１３
．５Ｈｚ）＋５．４ｓ（１１（＋ｄＪ＝１３．５１１ｚ
＋ｂｅｎｚｙｌ）＋６．６０（ＩＨｔＬＪｕ２＝２．７
１１ｚ＋１１２）＋７．６０（２１１１ｄ＋Ｊ＝８．８
１１ｚ）、８．２３（２１１，ｄＪ＝８．８１１ｚ、１
＋ｌ＋ｅｎｙｌ）赤外吸収スペクトル（ＣＨＣＩ３） ν；　１７８５．１７３０．１６１０，１５２５，１３
５０，１３２２，１２７８゜１２５８、１１６５．１１
０５．１０１５．ｃｍ−’特許出願人　味の素株式会社

Claims

【特許請求の範囲】下記の一般式（Ｉ）（ただし、Ｘは−ＣＯＯＲ＋で示されるアミ７基の保護
基又は水素原子を表わし、Ｒ１はｔ−ブチル基、ｐ−メ
トキシベンジル基等の酸性条件下で脱離し得る基を示し
、Ｙは−ＣＨ２０Ｒ２、−ＣＨ２０ＣＯＲ４又は−Ｃ０
０Ｒ５を表わし、Ｒ２，Ｒ５は水素原子又はメトキシメ
チル基、メトキシチオメチル基、ベンジａキシメチル基
、２−メトキシエトキシメチル基、２−（）リメチルシ
リル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベ
ンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、ｔ
−ブチルジメチルシリル基、１−（エトキシカルボキシ
）エチル基、１−（アセトキシ）エチル基、ピバロイル
オキシメチル基等の水酸基、カルボキシル基の保護基を
示し、Ｒ４はフェニル基等のアリール基を示し、また、
Ｒ３はメチル基、エチル基等の低級アルキル基又は水素
原子を示す。）で表わされるピロリジン誘導体。