JPS61204219A - 抗血栓性ポリウレタンエラストマーの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、医療用材料として好適な、抗血栓性を有する
新規ポリウレタンエラストマーに関するものである。

従来の技術 血液と接触する医療用材料、例えば血管カテーテル、人
工腎臓用Ａ−Ｖシャント、人工心肺用膜、人工血管、人
工心臓血液ポンプ、大動脈バルーンポンプなどの材料は
、柔軟性、弾性、耐久性、湿潤強度のような機械的性質
に加え、抗血栓性のような生体適合性を有することが必
要である。

これまで、弾性を要求される医療用材料としては、主と
してシリコーン、軟質ポリ塩化ビニルが使用されてきた
。しかし、これらの材料を直接血液と接触するとその表
面で血液が凝固し、血栓を形成するため、これを用いる
場合には、抗凝血剤例えばヘパリンを全身投与する必要
があるが、このような抗凝血剤の使用は、なんらかの原
因で出血したとき、止血しなくなるという危険性を伴う
。

ところで、ポリウレタンやポリウレタンとシリコーンの
ブロック共重合体は、他の汎用高分子材料に比べ抗血栓
性がよいことが知られ、医療用材料として市販されてい
るが、これらは、加工法により抗血栓性が変化したシ、
あるいは製造工程が複雑になるなどの問題があり、必ず
しも満足しうるものとはいえない。

他方、ポリエチレングリコールと有機ジイソシアネート
と有機ジアミンとがら得られるポリウレタンを医療用材
料として用いることも提案されているが、このものは、
良好な抗血栓性を示す反面、湿潤時の強度が極めて低く
、とうてい実用に供することはできない。

このように、一般に親水性化にょシ抗血栓性その他の生
体親和性を向上させると、機械的強度が低下するのを免
れないため、両者のバランスのとれた材料を開発するこ
とが、医療用材料における重要な課題となっている。

そして、医療用材料として十分使用可能な機械的性質と
抗血栓性を兼ね備えたポリウレタンとして、例えば、ポ
リオキシエチレン（Ａ）とポリオキシプロピレン（Ｂｌ
のＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体を、ポリエーテルジオ
ール成分として用いたポリウレタンが提案されている（
特公昭５Ｂ　−８７００号公報）。

このものは、抗血栓性とともに、かなり高い機械的強度
を有するので、各種の医療用材料として広く使用可能で
あるが、使用目的によっては、さらに高い機械的強度が
要求されている。

発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、従来知られている医療用ポリウレタン
について、抗血栓性その他の生体親和性をいっそう改善
するとともに、その機械的性質をさらに向上させ、医療
用材料としての利用分野をより拡大することにある。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、前記の目的を達成するために鋭意研究を
重ねた結果、ポリオキシエチレン（Ａ）とポリオキシテ
トラメチレン中）のＡ−Ｂ−Ａ型ブロック共重合体を、
ポリエーテルジオール成分としたポリウレタンが、従来
のものに比べ、よシ優れた抗血栓性及び機械的性質を示
すことを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至
った。

すなわち、本発明は、一般式 ％式％（） オキシエチレン含量１０〜５０モル係のポリエーテルジ
オール１モルと、有機ジイソシアナート２モル以上と、
有機ジアミン１モル以上との反応生成物から成る抗血栓
性ポリウレタンエラストマーを提供するものである。

本発明のポリウレタンにおける、一般式（Ｉ）のポリエ
ーテルジオール成分は、数平均分子量が約５００〜８０
００の範囲にあることが必要である。数平均分子量がこ
れよりも小さいものを用いると、得られるポリウレタン
ニジストマーの抗血栓性、弾性的性質などが全般にわた
って低下するし、またこれよりも大きいものを用いると
得られるポリウレタンエラストマーの機械的強度が低下
し、かつ加工性も劣ったものとなる。

次にこのポリエーテルジオール中のポリオキシエチレン
含量すなわち （ａ＋ｃ） で示される量は、１０〜５０モル係の範囲にあることが
必要である。この量が１０モルチ未満のものを用いると
、得られるポリウレタンは十分な抗血栓性を示さないし
、また５０モル係超克るものを用いると弾性、柔軟性及
び湿潤強度が劣ったものとなる。長期間血液と接触する
機器用材料としては、数平均分子量が約１０００〜６０
００　　の範囲で、ポリオキシエチレン含徴１０〜４０
モルチのものを用いて得たポリウレタンニジストマーが
好ましい。

前記した一般式＋１１のポリエーテルジオールは、以下
に示すアニオン重合法又はカチオン重合法のいずれかに
よって製造することができる。

（１）アニオン重合法 ポリオキシテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ。

ＨＯ（（ＣＨ２）４０）ｂ−Ｈ，ｂは１以上の整数）を
窒素気流下で、金属カリウムと反応させて得られるＰＴ
ＭＧのカリウムアルコラード（ＫＯ（（”ｘ）ａ　０）
ｂ−’Ｑを生成させ、これをアニオン重合開始剤として
、エチレンオキシド（ＥＯ）の重合を行い、塩酸性イン
プロパツールで重合を停止して、一般式（１１のポリエ
ーテルジオールを製造する。これを化学式で示すと次の
ようになる。

Ｈｏ−（（”ｚ）４０）ｂ−Ｈ＋　２に→ＫＱ−（（（
：！Ｈ２）４Ｑ）、−Ｋ　＋　ｎＦＪｏ−。

Ｋｏ−（ＣＨ２Ｇ（２０）ａ−（（ＣＨ２）４０〕Ｂ−
（Ｃ！Ｈ２”ｚ　Ｏ）。−Ｋ”ｌ。

ＨＯ−（’：’Ｈ２”Ｈ２Ｏ）ａ−（（ＣＨ２）４０）
ｂ−（０Ｈ２ＣＨ２０）　ｃ−Ｈ（化学式中のａ、ｂ、
Ｃ，ｎは１以上の整数、また、ｎ　：：　ＩＬ　＋　Ｑ
であり、ａ　＝　ｃである。）（２）　　カチオン重合
法 トリフルオロメタンスルホン酸無水物 （（ＯＦ、３　Ｅ３０２）２０）をカチオン重合開始剤
として、テトラヒドロフラン（ＴＩＩＩＦ）の開環重合
を行い、そのあとその重合反応系にＴ！−０を加えて重
合し、その後、希薄水酸化す）　ＩＪウム水溶液を加え
て、重合を停止し所望の一般式（Ｉ）のポリエーテルジ
オールを製造するこれらを化学式で示すと次のようにな
る。

ｂｏ＋（ｃＦ、　ｓｏ、い→０６（嶋→廿ＣＨ，−）♂
Ｏ−＋　ｕｏ＋ｃｕ、ｃＨｔ　ｏ−＋（ａｘ　＋４　ｏ
−＋（ｃｎｔ　ａ−０−）−Ｈａ　　　　　　　　　　
　ｌ）　　　　　　　　　　（Ｂ（式中のａ、ｂ及びＣ
は前記と同じ意味をもつ）次に、このようなポリエーテ
ルジオール成分と反応させる有機ジインシアネート成分
としては、これまでポリウレタンの製造に使用されてい
た、脂肪族、脂環族及び芳香族ジイソシアネートの中か
ら任意に選んで用いることができる。

このようなものの例としては、４．４’−ジフェニルメ
タンジインシアネー）（ＭＤＩ）、２，４（又は２゜６
）−トリレンジイソシアネー）　（ＴＤ工）、ｐ−キシ
リレンジインシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネ
ート、４ｊ４’−ジシクロヘキシルメタンジイソシアネ
ートなどがあり、特に好ましいのは４゜４′−ジフェニ
ルメタンジイソシアネートである。

これらは単独で用いてもよいし２種以上混合して用いて
もよい。

また、有機ジアミン成分としては、通常のポリウレタン
製造の際の鎖延長剤として使用されているものの中から
任意に選んで用いることができる。

このようなものの例としては、エチレンジアミン、プロ
ピレンジアミン、ヘキサメチレンジアミンのようなアル
キレンジアミン、ｐ−キシリレンジアミン、ｐ−ジフェ
ニルメタンジアミンのような芳香族ジアミンなどが挙げ
られるが、特（：好ましいのはエチレンジアミンである
。これらは単独で用いてもよいし、２種以上混合して用
いてもよい０ これらの、有機ジイソシアネート成分及び有機ジアミン
成分は、通常、ポリエーテルジオール成分１モル当り、
それぞれ約２モル、約１モルの割合で用いられるが、硬
質のポリウレタンエラストマーが必要な場合には、さら
に有機ジシアネート成分及び有機ジアミン成分の使用割
合を増加させる。

このような場合の各成分の割合は、ポリエーテルジオー
ル成分１モル当り、有機ジインシアネート成分２．１〜
５モル、有機ジアミン成分１．１〜４モルの範囲で適宜
選ばれる。

本発明のポリウレタンを製造するには、例えば一般式（
Ｉ）のポリエーテルジオールとジイソシアネートの所要
量を反応溶媒中に加え、５０〜１００°Ｃに加熱して反
応させる。この際の反応溶媒としては、例えばＮ、Ｎ−
）メチルアセトアミド、ジメチルスルホキ拾゛、ジブチ
ルエーテル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。

また、１，８−ジアザビシクロ〔５・４・０〕ウンデセ
ン−７やジラウリン酸ジオクチルスズのような反応促進
剤を用いれば室温付近で反応させることもできる。

次いで、このようにして得たプレポリマーに、所要量の
有機ジアミンを加え、室温付近で鎖延長反応を行わせる
と、目的とする抗血栓性ポリウレタンエラストマーが得
られる。

発明の効果 本発明のポリウレタンニジストマーは、抗血栓性、生体
親和性、柔軟性、弾力性、耐久性、耐加水分解性、湿潤
強靭性に優れ、医用材料とくに血液接触機器用材料とし
て好適である。また、その使用態様としては、例えば本
発明のポリウレタンニジストマーを母体材料として各種
機器の形状に成形してもよいし、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド等の可溶溶媒に溶解し、各種機
器に塗布してその表被膜としてもよい。さらにシート状
やフィルム状に成形し、２次加工品に供することもでき
る。

実施例 次に実施例によシ本発明をさらに詳細に説明する。

参考例（ポリエーテルジオールの製造）ａ）アニオン重
合法 市販のポリオキシテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ
、数平均分子量１８５０）を、乾燥気流下、１３０℃で
、理論量より過剰気味の金属カリウムと４時間反応させ
、ＰＴＭＧのカリウムアルコラードを生成させる。反応
系は冷却すると固化すや。これ（御所定量のエチレンオ
キシド（ＥＯ）を冷却時に仕込み、ＰＴＭＧのカリウム
アルコラニドを重合開始剤として、４５°Ｃで、Ｅｏ　
を重合させる、重合時間は通常４時間行う。その後、ベ
ンゼンで希釈して、塩酸性インプロパノールを加えて、
重合を停止し、生成する塩化カリウムを濾過し、ロータ
リーエバポレーターで、ベンゼン、インプロパノール、
塩酸、水を除去する。さらにジエチルエーテルで抽出し
、ＥＯの単独重合体を除去し、減圧乾燥して、所望のポ
リエーテルジオールを得る。仕込みＢｏ量を変えて行っ
た実験で得られた３種のポリエーテルジオールのキャラ
クタリゼーションの結果を、第１表の実験比１．２及び
３に示した ｂ）カチオン重合法 二つ口なす型フラスコに充分脱水精製したテトラヒドロ
フラン（ＴＨＦ’）１５０　、ｌｉ’に触媒トリフルオ
ロメタンスルホン酸無水物（（ａｉｒ３ｓｏ□）２　ｏ
）ｓ、２ＦＩを加えＡｏ℃にてはげしくかきまぜながら
、１０分間重合する、フラスコを一６４℃に冷却して、
反応液を一部抜き取って、２％水酸化ナトリウム水溶液
中に加えて抜取シ液の重合を停止する。これよシ、ＴＨ
Ｆの単独重合体（ポリオキシテトラメチレングリコール
）が得られる。他方、重合フラスコを液体チッ素にて凍
結させ、脱水精製したＫＯｌｏｏＩＩを真空蒸留仕込み
する　フラスコは、２５°Ｃまで昇温させて、ＥＯの重
合を続ける　所定の時間後、反応液に、大量の２％水酸
化ナトリウム水溶液を注いで重合の停止を行う　この１
０　の重合時間の長短によシ、ポリエーテルジオール中
のＫＯ含量を変えることができる。

生成するポリエーテルジオールは、そのＥＯ連鎖部分に
若干のＴＨＦ単位の混入していることがＮＭＲスペクト
ルの測定から分った。これは、おそら（ＥＯの重合時に
ＴＨＥ’モノマーが残存しているため、ＥＯとＴＨＦの
共重合が一部起ったものと思われる。しかし、実質的に
は、一般式（Ｉ）のポリエーテルジオールが得られてい
る。

このカチオン重合法で得られたポリエーテルジオールの
キャラクタリゼーションの一例を第１表の実験比４に示
しだ。

第　　１　表 実施例 参考例で得たポリエーテルジオール０．０２モル及び４
，４′−ジフェニルメタンジイソシアネート（０，０４
モル）をジメチルスルホキシド２００ｆｆ／に均一に溶
解させ、乾燥チッ素ガスを導入しながこの反応液を水中
に注ぎ生成したポリウレタンを沈殿させ、戸別し、さら
にソックスレー抽出器を用いてアセトンにて低分子化合
物を除去し、残部を室温で真空乾燥させて目的物のポリ
ウレタンエラストマーを得た。

こうして得たポリウレタンエラストマーの１５チジメチ
ルホルムアミド溶液を水銀平面上に置いたフラットシャ
ーレに注ぎ、減圧下、徐々に溶剤を気化させて均一なフ
ィルムを調製した。この厚さ約０．３ＷＩＮのフィルム
なたんざく状に切断して、２０℃における破断時強度、
破断時伸度及び１００チモジユラスを測定した。その結
果を第２表に示す。

別に、比較のために、ポリエーテル成分として、ＰＴＭ
Ｇ　（平均分子量１８３０）、ポリオキシエチレン（Ａ
ｌとポリオキシプロピレン（Ｂ）のＡ−Ｂ−Ａ型ブロッ
ク共重合体（ＫＰＫと略す、特公昭５８−８７００号公
報参照）をポリエーテル成分として、上記実施例と同じ
方法で製造したポリウレタンの機械的性質を第２表に記
載した、また市販医用ポリウレタンであるバイオマー（
米国エチコン社）について第２表に示した。第２表より
本発明によるポリウレタンは、その機械的強度において
、　ＰＴＭＧよシ作られたポリウレタンやバイオマーと
同等であり、ＥＴＥよシ作られたポリウレタンより優れ
ていることが分る。

なお、数平均分子量８５００ＥＯ含量７４％のポリエー
テルジオールを用いて作られたポリウレタンは、フィル
ム形成性が悪く、機械的性質の測定（−至らなかった。

さらに、これらのポリウレタンエラストマーフィルムの
耐疲労性を評価するために、５０％伸長し、±１０％の
伸縮変形を５ヘルツの速度で与え、昼佼連続で２乙日間
の疲労試験を、３７℃の生理食塩ス硲行った（繰返し伸
縮変形回数約１千万回）。

その結果、破断するものはなかった。

以上の結果から、これらのポリウレタンニジストマーは
、その医用材料として要求される機械的強度、弾力性、
湿潤時の耐疲労性に優れていることが分った。

次に各試料について、以下の方法に従って抗血栓性を調
べた。

ポリウレタンエンストマーの１０係のジメチルアセトア
ミド溶液１　ｚｌを直径１２ｆｆ、長さ１０ｃＭのすり
合せふた付試験管に入れ、ロータリーエバポレーターに
接続して減圧回転下、その内壁に均一にコーティングす
る。

採取直後の健康人血液Ｉ　ｄづつ２本の試験管に入れ、
３７℃に保ちながら、５分間経過後から３０秒ごとにこ
の試験管１本を４５度傾斜させて流動状態を観察し、血
液が全く流動しなくなってから、他の１本について同様
な操作を行い、この試験管内の血液が全く流動しなくな
るまでの経過時間をもって試料の凝固時間とする。他方
、ポリウレタンエラストマーをコーティングしないガラ
ス試験管２　本について、同じ操作で、ガラスの凝固時
間を評価する。ガラスの凝固時間は、個体差はあるが、
通常８〜１４分である。ガラス及び試料ポリウレタンニ
ジストマーについて５回以上のテストによシ得られた値
の平均値をもって凝固時間とする。抗血栓性の指標とし
ては、ガラスの凝固時間を１として各ポリウレタンエラ
ストマーの凝固時間の相対値で比較した。これらの結果
を第３表に示す。

なお、比較のため、ＥＯを含有しないＰＴＭＧ　（数平
均分子［１８３０）とＭＤＩ及びエチレンジアミンから
作ったポリウレタンエラストマー及び市販の医用ポリウ
レタン、バイオマー（米国エチコン社製）についても試
験した。本発明のポリウレタンエラストマーの抗血栓性
が優れていることは明らかである。

さらに、ＥＰＫかも作ったポリウレタンのリーホワイト
試験結果と比べても、本発明のポリウレタンは、同等の
抗血栓性を有していることが分る。

別に、試料ポリウレタンエラストマーの１０重量％ジメ
チルアセトアミド溶液中に直径４ｆｆの研磨されたステ
ンレス棒を浸せきして取出し、６０°Ｃで乾燥させて、
ステンレス棒表面にポリウレタン被膜を形成させる操作
を繰シ返し行って、所望の厚さにした後、エタノール液
中に浸せきして、ステンレス棒を抜き去り、短かいチュ
ーブを作成する。

肉厚０．５ｆｆ、長さ１７ｆｆ、内径４ｔｔｎｍのチュ
ーブを、成犬のけい静脈及び大たい部静脈中に埋入し、
ドツプラー血流計にて、埋入チューブが、血液凝固にと
もなう血栓形成によシ閉塞するまでの時間（開存時間）
を測定した。抗血栓性の指標としては、比較例として試
験したポリオキシテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ
、数平均分子１１８３０）とＭＤＩ及びエチレンジアミ
ンから製造されたポリウレタンの開存時間（４０分以内
）を１とした相対値により比較した。これらを第３表に
示す。

以上の生体外及び生体内試験結果から、本発明のポリウ
レタンエラストマーの抗血栓性が優れていることが分る
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　一般式 ＨＯ−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ａ−〔（ＣＨ＿２）＿
   ４Ｏ〕＿ｂ−（ＣＨ＿２ＣＨ＿２Ｏ）＿ｃ−Ｈ（式中の
   ａ、ｂ及びｃは１以上の整数である）で表わされる、数
   平均分子量約５００〜８０００をポリオキシエチレン含
   量１０〜５０モル％のポリエーテルジオール１モルと、
   有機ジイソシアナート２モル以上と、有機ジアミン１モ
   ル以上との反応生成物から成る抗血栓性ポリウレタンエ
   ラストマー。