JPS60163861A - 抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピロリジノール類およびピペリジノール類 - Google Patents

抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピロリジノール類およびピペリジノール類

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JPS60163861A
JPS60163861A JP60006645A JP664585A JPS60163861A JP S60163861 A JPS60163861 A JP S60163861A JP 60006645 A JP60006645 A JP 60006645A JP 664585 A JP664585 A JP 664585A JP S60163861 A JPS60163861 A JP S60163861A
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チヤンドラー・ロイ・テイラー・ジユニアー
ハロルド・フイツシヤー・ストーフアー・ジユニアー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリールオキシメチルピロリジノール類および
ピペリジツール類およびそれらの薬剤として許容できる
塩、それらを含有する組成物類およびヒトおよびその他
の咄乳動物の種々の生理的異常を制御するためのそれら
の使用法に関するものである。
一一− 神々の関連化合物が当業者に知られている。例えば、式 （式中、Ｒ１は水素あるいはフェニルアルキル基であり
、Ｒ２は水素あるいはアルキル基である）で表わされる
化合物類は既知である（Ｂｌｔ、ｌｌ。
Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊａｐ、）３３巻（５号）、５７５
−８頁、１９６０年）。
式 （式中Ｒ３は水素、フェニルアルキル基あるいはアルキ
ル基である）で表わされる化合物は既知である（　Ａ、
Ｓ＋Ｎｏｒａｖｙａｎ等、　Ｄｏｋ　ｌ　、Ｖｓ　ｅ　
ｓ　、に’ｏｎｆ。
Ｋｈｉｒｎ、Ａｔ５ｅｔｉｌｅｎａ、　４巻、１９７２
年、１号。
３４８−５２頁、　Ｒｅｆ、Ｚｈ、　、Ｋｈｉｍ、　、
　１９７３年。
アブストラクト番号６ｚｈ２８２（ケミカルアブストラ
クト　７９巻、１２６２２８ｇ）から）〕。
捷だ、式 （式中、Ｒは水素、低級アルキル基およびフェニル基で
あり、Ｒ１は置換フェニル基およびフェニル基である）
で表わされる化合物も既知である（ケミカルアブストラ
クト　７３巻、６６４４２ｊ、フランスＤｅｒｎａｎｄ
ｅ　２，０１０，６１５　）。フランス特許第１．５１
４，８４８号には、式 （式中、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は水素および低級アルキ
ル基であり、Ｒ２はアラルキル基あるいはテニル基であ
り、Ｒ５は水素、アルカノイル基およびアロイル基であ
り、Ｙは酸素あるいは硫黄である）で表わされる化合物
が開示されており、フランス特許第２，１３６，９０３
号には、式（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はアル
キル基であり、Ｒ５は水素、水酸基、ベンジルオキシ基
および一〇Ｈ，ｏＨ基であり、Ｒ６は水酸基およびベン
ジルオキシ基である）で表わされる化合物が開示されて
いる。
更に、式 （式中、Ｒ１は遊離の、エステル化されたあるいはエー
テル化された水酸基であり、Ｒ１はアリール基、アルキ
ル基、シクロアルキル基、アルコキシ基あるいは−・ロ
ゲンであり、Ｒ３とＲ４は水素、アルキル基、シクロア
ルキル基あるいはアリール基であり、Ｒ５はアルキル基
、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル
基あるいはアラルキル基である）で表わされる化合物も
既知である。
更に、式 ％式％） で表わされる化合物も既知である。
本発明は式■ （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基あるいはフェニル
低級アルキル基であり、Ｒ２は水素、低級アルキル基あ
るいはアシル基であり、Ｒ３はフェニル基、１−ナフチ
ル基、２−ナフチル基、ＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
ン−４〜イル基あるいは１＃−２，３−ジヒドロインデ
ン−５−イル基であり、ｎが２であるときｍは３であり
得ないという条件で、ｍは２あろいけ３であり、ルは１
あるいは２である）で表わこれるアリールオキシメチル
ピロリジノール類およびピぜリシノール類、活性成分と
してそれらを含有する組成物および６昧不整脈、高血圧
あるいはうつ病のような生理的異常の制御におけろそれ
らの使用法を目ざしたものである。
上記化合物の薬剤として許容できる塩も本発明の範囲内
である。
式Ｉで表わされる、以下に述べる化合物類は許容できる
薬理学的方法により生理的に活性な薬剤としての廟用性
を持つことが示された。このような化合物は心ｊ臓不整
脈および高血圧の処置に治療的に応用できる抗不整脈剤
として有効であり、抗抑うつ作用を有する。
この明細書における式Ｉおよびその他において使用され
る配湯・の定義に関して、下記の用語は次の意味を有す
る。
ここに使用する「低級アルキル基」なる用語は工ないし
８個の炭素原子の直鎖のおよび分岐状の鎖状基を包含す
る。本発明での使用に適した低級アルキル基の例は、メ
チル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、イソプ
ロピル基、イソブチル基、アミル基、イソアミル基、ヘ
キシル基、ヘプチル基、オクチル基、インオクチル基等
である。
ここに使用する「フェニル低級アルキル基」なル用語ハ
ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、フ
ェニルプロピル基等を包含する（ここに低級アルキル基
は上述の定義の通りである）。
「フェニル基」なる用語は置換のないフェニル基、置換
のフェニル基および二置換のフェニル基を包含する。上
記の置換および二置換のフェニル基においては、これら
は例えば、低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル基、アセチル基、アセチルアミノ基および
ハロゲンのようが、反応性が無いかまたは目的の化合物
を合成する際の反応条件下に影響されない１つまたＦｉ
複数の基によって置換されているものである。この置ｒ
９５） 換フェニル基は、好ましくは、上述の置換基のような１
または２個の置換基を有する。更に、この置換基はフェ
ニル核の種々の可能な位置に置くことができ、また２つ
以上の置換基が存在する場合は、同じ基でも異なる基で
もよく、お互いに任意の位置に置くことができる。低級
アルキル基およびアルコキシ基置換基はそれぞれ好１し
くは、直鎖状にも分岐状にも配列でき得る１ないし４個
の炭素原子を有する。フェニル環のすべての置換基の炭
素原子の合計は９個、すなわちフェニル基全体の炭素原
子の合計は１５個、が好ましい上限である。
本発明の化合物は薬剤として許容できる酸付加酸のよう
な鉱酸；酢酸、クエン酸、乳酸、マレイア酸％　ＫｆＬ
　フマル酸、シクロへキシルスルファミン酸、酒石酸の
ような有機酸から誘導した塩である。好せしい酸付加塩
は塩酸塩である。これらの塩は塩基性の化合物を選択し
た酸と、この両者の（２６） 一方または両方をエーテル、アルコールまたはアセトン
溶液として反応させることにより都合よく合成される。
適当な四級塩は低級アルキル−ライドおよび低級アルキ
ルスルフェートを包含する。
本発明の新規化合物の抗不整脈活性は以下の方法で明ら
かにした。８ないし１４に９の雌雄の雑種成犬を麻酔催
眠状態で用いた。グラスモデル７ポリグラフ（Ｇｒａｓ
ｓ　Ｍｏｄｅｌ　７　Ｐｏｌ’／ｇｒａｐｈ）を股動脈
血圧測定（スタツサムＰ　２３　Ａｃ変換器）及び心電
図（グラスフル４前置増幅器）測定に使用した。ウワバ
インを静注にて、初期投与４０μｇＡ９．２回目投与２
０μｇ／１ｃ９ｃ３０分後に）、次いで少なくとも１５
分間にわたって連続する心臓不整脈を引き起こすため１
５分間隔で１０μｇＡ９投与を施した。不整脈が誘起さ
れた後、テスト化合物を１　ｍｇＡ９７分の速度で大腿
部静脈に注入投与した（バーバードモデル９４２注入ポ
ンプ）。化合物の濃度は注入体積が１■／匈／分となる
ように犬の体重によって調節した。抗不整脈剤として活
性のあると見なされる化合物は、少なくとも３０分間不
整脈による変調を抑え、洞リズムに戻す。
上記の試験と評価方法により、本発明の下記の代表的な
化合物が麻酔犬におけるウヮバイン誘起不整脈を抑える
ことを見い出した、４−フェノキシメチル−１−フェニ
ルメチル−４−ピぜリシノール臭化水素酸塩（換算投与
量３．５ｍｇ／Ｉｃ９、静注）、３−［２−エトキシフ
ェノキシ）メチル）−３−ピロリジノール（換算投与量
３．０　ｍｇ　／　ｋｇ、静注）、３−（（１−ナフタ
レニルオキシ）メチルクー１−フェニルメチル−３−ピ
ロリジノール（換算投与量２．５　ｍｇ／　ｋｇ、静注
）、３４（１−ナフタレニルオキシ）メチルツー３−ピ
ロリジノール塩酸塩（換算投与量８．０ｍ９７に９、静
注）、３−１）キシ−３−（（２−エトキシフェノキシ
）メチル〕ピロリジン塩酸塩（換算投与量６．０ｍ９／
に？、静注）および４−［（ＩＨ−２，３−ジヒドロイ
ンデン−４−イル）オキシ〕メチル〕−１−フェニルメ
チル−４−ピペリジツール塩酸塩（換算投与量２．０１
を／に９、静注）。
血圧降下作用を試験するために、自発性高血圧ラットを
用いテスト化合物の血圧低下作用を測定した。注入動脈
カテーテルをを推量部動脈あるいは腹部大動脈に取り付
けた。これらの注入カテーテルは、スタツサム血圧変換
器を用い意識のある動物からの血圧の直接測定に使用し
、グラスポリグラフにより記録した。
上記の試験により、次に示す代表的な化合物が血圧降下
作用を有することがわかった、４−フェノキシメチル−
４−ピペリジツール塩酸塩、３−［（２−エトキシフェ
ノキシ）メチル〕＝３−ピロリジノール、３−（（１−
ナフタレニルオキシ）メチルツー３−ピロリジノール塩
酸塩、３−エトキシ−３−（（２−エトキシフェノキシ
）メチル〕ピロリジン塩酸塩、４−［［［］］４−２．
３−ジヒドロインデンー４イル〕オキシ〕メチル〕−１
−フェニルメチル−４−ビイリシノール塩酸塩、４−Ｃ
Ｃ〔ＩＨ−２，３−ジヒドロインデン−４−イル〕オキ
シ〕メチルー４−ピぜリシノール塩酸塩、１−メチル−
３−（フェノキシメチル）−３−ピ（リシノールモノ塩
酸塩、３−（フェノキシメチル）−３−ピ被リシノール
モノ塩酸塩、３−［（ＩＨ−２，３−ジヒドロインデン
−４−イル）オキシ〕メチル〕−１−フェニルメチル−
３−ピロリジノールおよび３−　［［（ＩＨ−２。
３−ジヒドロインデン−４−イル）オキシ〕メチル〕−
３−ピロリジノール塩酸塩。
抗抑うつ剤は反応低下、低体温、眼瞼下垂症のような、
テトラベナジンおよびレゼルピンの行動的または生理的
作用の多くを遮断する。テトラベナジンはヒトのうつ病
を引き起こすレゼルピンと化学的に類似している（　Ｅ
、Ｄ、　Ｄａｖｉｅｓ　、Ｄｅｗｒｅ−ｓｓｉｏｎ、ケ
ンブリッジユニバーシティプレス、ニューヨーク、１９
６４年を参照）。テトラベナジンは一般に、活性のある
抗抑うつ剤のスクリーニングのために薬剤として広く使
用されている。
本発明の化合物の抗抑うつ活性を試験するために、５匹
の成熟した雌マウスＣＩＣＲ−ＤＵＢ種）に、テトラベ
ナジン（メタンスルホン酸塩として）の眼瞼下垂を引き
起こすだめの投与（、３２ｍ９／に、９、腹腔内注射）
の３０分前に、２０νｖ／＃（腹腔内注射）のテスト化
合物を投与する。３０分後に完全に１ぶたが閉じている
か否か（眼瞼下垂）を各実験動物について調べる。
すべての実験動物において眼瞼下垂の遮断を引き起こし
た化合物に対して、ＥＤ、。値を５匹のマウス／投与に
おいて少なくとも３ケ所の等比間隔の投与量によりめる
。下垂防止ＥＤ、。値は、リッチフィールド（Ｌｉｔｃ
ｈｆｉｅｌｄ）およびウイルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏ
ｎ、　）、Ｊ、Ｐｈ、ａｒｒｎ、Ｅｚｐ、Ｔｈｅｒ、　
。
９６巻、９９−１１３頁、１９４９年、の方法により計
算した９５％信頼限界および勾配相関を用いた正規偏差
値により決定する。
上記の抗抑うつ試験および評価法により、３−［２−（
エトキシフェノキシ）メチル〕−３−メトキシピロリジ
ンフマレートはｇＤａｏ　値６−５〜／ＩＣ９Ｃ腹腔内
注射）、３−（フェノキシメチル）−１−（フェニルメ
チル）−３−ピ４リシノールモノ塩酸塩はＥＤ、ｏ値４
．９　ｍ’；Ｉ／に９　（腹腔内注射）を示しだ。
ある四級塩、即ちベンジル誘導体、は活性な薬剤である
とともに、化学的な合成中間体である。
丑だ、明細書を見ればわかるように、その他の活性な薬
剤の多くは化学的中間体である。
原料エポキシド化合物の製造は下式 ％式％ ＲＩが好ましくはベンジル基（但し、低級アルキル基、
フェニル基あるいは他のフェニルアルキル基であっても
よい）である上記のケトンのジメチルスルホキシド溶液
を、水素化ナトリウムとトリメチルスルホキソニウム・
ヨーシトの溶液に、（Ｊ：ｏｒｅ’／およびＣんａｌｌ
ｋｏｖｓｋ”／　、Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
。
８７巻（６号）、１３５３−６４頁、１９６５年。
の方法により添加する。この反応は典型的には、水で反
応混合物を希釈し、エポキシド生成物をエーテル層に抽
出することにより後処理する。この合成中間体エポキシ
ドは粗生成物のままあるいは高真空下Ｖこ蒸留した後に
使用されうる。
活性のある薬剤および化合物合成中間体の製式■（およ
び化学的中間体）で表わされる活性な薬剤はチャート■
の模式図に概略するように製造されつる。
脚注。
米　Ｒ１がベンジル基であるとき、脱ベンジル化工程の
遂行は任意である。
未来　Ｒ１はベンジル基以外である。
別法として、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素あるい
は低級アルキル基である式Ｉの化合物は図■に概略した
方法で製造されうる。
式■αおよびＩｂの化合物はすべて式ｌに包含される。
一般的に、本発明の式■の新規化合物の製造工程は下記
の工程を特徴とし、下記の工程を包含する。
工程１）式 （式中、Ｒ１は低級アルキル基、フェニル低級アルキル
基あるいけフェニル基、好１しくはベンジル基であり、
ｍとれは先に定義した通りである）で表わされる化合物
を式 （式中、Ｒｓは先に定義した通りである）で表わされる
原料化合物と微量の酸触媒の存在下反応させ、式 （式中、Ｒ１１Ｒ３、ｍおよびルは原料と同じである）
で表わ嘔れる化合物を取得し、 工程２）もし必要ならは、工程１で合成した化合物を以
下のα）−Ｃ）： α）低数アルキルハライドおよび水素化ナトリウム（例
えばＩ）　Ｍ　Ｆ中にて）、 ｂ）低級アルキル酸ノ・ロゲン化物および有機塩基、Ｃ
）低級アルキル酸無水物、 から選択したアルキル化またはアシル化剤と反応はせ、
式 （式中、Ｒ”、ｒｎおよびｎは原料と同じであり、Ｒ１
は低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であり
、Ｒ２は低級アルキル基またはアシル基である）で表わ
される化合物を取得し、 工程３）もし、必要ならば、工程１または２において合
成したＲ′がベンジル基である化合物を脱ベンジル化し
、式 （式中、Ｒ２、Ｒ”、ｙｎおよびｎは工程３で定義され
た通りである）で表わされる化合物を取得し、工程４）
もし、必要ならば、工程１またけ２で合成した化合物を
Ｒ’Ｘ試薬（式中、ＲＩおよびＲ４が同時にベンジル基
であってはならないことを除いては、Ｒ４はＲＩと同じ
意味を有し、Ｘはハロゲンまたはスルフェートである）
と反応させ、四級化し式 （式中、Ｒｔ、　Ｒｚ、　Ｒｓ、ｍｌ　ｎ、ＸおよびＲ
４は原料と同じである）で表わされる四級塩を取得し、
工程５）もし、必要ならば、工程３で合成した一Ｎｌｌ
　化合物をＲ”ライド試薬（式中、ＲＩは（式中、Ｒ２
、Ｒ３、ｍおよびルは工程３の生成物と同じであり、Ｒ
′は低級アルキル基またはベンジル基以外のフェニル低
級アルキル基である）で表わされる化合物を取得し、 工程６）別法として、工程４で合成したハロゲン四級塩
化合物（ここに、Ｒ’　ｔたはＲ′はベンジル基である
）を酸化銀（Ａ（７２Ｑ）と反応し、好捷しくはパラジ
ウム／炭素および水素を用いて触媒的に脱ベンジル化し
、式 （式中、Ｒ２、Ｒ３、ｍおよびルは工程４の生成物と同
じであり、Ｒ１はベンジル基を昨いて式■と同じである
）で表わされる化合物を取得し、工程７）別法として、
′工程３において合成した化金物をホルムアルデヒド、
ギ酸および水と反応させ、式 （式中、Ｒ２およびＲ３、ｒｎおよびルは工程３に記載
したものと同じである）で表わされる化合物を取得し、 工程８）別法としては、工程３で合成した化合物（ここ
に、Ｒ２は水素あるいは低級アルキル基であり、Ｒ１は
水素あるいはベンジル基である）を試薬Ｒ”−ＱＣ（０
）ＣＩＣ式中、Ｒ５は低級アルキル基またはベンジル基
である）と反応させ、続いて水素化リチウムアルミニウ
ムと反応させることにより式 （式中、Ｒ”、ｍおよびルは原料と同じ値であり、Ｒ２
は水素寸たは低級アルキル基である）で表わされる化合
物を取得する。
下記の説明は活性な薬剤の製造の詳細に適用でき、前項
に略記した工程に関連するものである。
工程１において、Ｒ′が水素以外である式■のヘ エボＡシトと適切に選ばれたフェノールとの反応は、反
応原料を微量の酸触媒の存在下無溶媒で混合し反応が完
結するまで温度を８０−１５０℃に昇温するか、または
反応原料を適当な沸点の非極性非プロトン性溶媒で希釈
し反応を進行させることにより遂行する。通常の方法に
より反応の後処理を行ない、アリールオキシメチルピロ
リジノールおよびピペリジツールを単離する。
０−アルキル化は工程２において、式Ｉａ（図■参照、
Ｒ１は水素でない）の化合物を溶剤（好ましくはジメチ
ルホルムアミド）中、低級アルキル・・ライド（好まし
くは１０％過剰）および水素化ナトリウム（好ましくは
若干の過剰量）と反応させることにより遂行されうる。
反応の後処理および生成物の単離は慣例の方法で行いう
る。式Ｉαの化合物の水酸基のＯ−アシル化は、低級ア
ルキル酸ハライドと遊離した酸を吸収するだめの適当な
塩基（好ましくはアルカリ金属炭酸塩）と−緒に非プロ
トン性溶媒中反応させ通常法で後処理するか、またはピ
リジン溶媒中低級アルキル酸無水物と反応させ慣例法で
後処理することにより遂行はれうる。
工程３において、アリール環の置換基が還元に対して反
応しやすいものでないときは、触媒的脱ベンジル化（例
えば、ｐｄ／Ｃ，Ｒ２による）を１９０−２００エタノ
ール中３０−５０　ｐｓｉにてパル水添装置を用い標準
的条件下で使用する。アリール環の置換基が触媒的水素
化に反応しやすい場合は、化学的脱ベンジル化を使用し
てもよい。ペンジルクロロホルノートあるいは２，２．
２−）リクロロエチルクロロホルメートを使用しうる。
この反応は典型的にはベンゼンのような非極性溶媒中で
遂行し、ウレタン基は酸性、塩基性、水添条件あるいは
亜鉛末の使用により、適当な溶媒中（例えば、メタノー
ルあるいは酢酸、Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔｅｒｓ。
１９６７年（２７号）、２５５５−７頁、に記載の方法
により）加水分解重たは除去される。
先に概説した工程の工程１あるいは２において製造した
ベンジル化合物はすべて、脱ベンジル化されうる。
四級塩化合物の製造 工程１捷たは２において製造したすべてのベンジル化合
物は、実施例２０および２１に示したような慣例法によ
り四級塩に変換することができる。
（前記工程４を見よ）。１−ベンジル誘導体のヨウ化メ
チル四級塩は好ましい。
Ｎ−アルキル化 Ｎ−アルキル化はＲ１〜ハライドと塩基、好丑しくけア
ルカリ金属炭酸塩、を用いる当業者に知られた一般的方
法により行なわれる（工程５を見よ）。
工程６においてハロゲン四級塩を酸化銀（Ａｇ２０）と
反応させ中間体の水酸化物とし、これを次に当業者に知
られた触媒的脱ベンジル化法（例えば、好１しくは、Ｐ
ｄ／Ｃ＋　Ｒ２）に付す。工程７においては、メチル化
は−ＮＨ化合物、即ち１位に置換のないピロリジンある
いはピ４リジンから出発してＥｓｃｈｗｅｉｌｅｒ−Ｃ
１ａｒｋｅ法（ＨＣＯＯＨ−ＨＣＯＨ）により通常の条
件下で遂行されうる。工程８においては、Ｒ２が水素ま
たは低級アルキル基であり、Ｒ１が水素まだはベンジル
基である化合物を試薬Ｒ１１ＯＣＯＣ１と反応させ、次
いで溶媒中、好１しくはジエチルエーテル中、水素化リ
チウムアルミニウムと反応させメチル化を行なう。Ｒｓ
は低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アルキル
基であり得る。Ｒ２が水素であるときは、２倍量の試薬
が必要とされる。
式■の化合物の酸付加塩の遊離塩基は、メチレンクロラ
イドのような有機溶媒と水または希アルカリ水溶液との
間で分配し、溶媒層を分離し、乾（４５） 燥蒸発することにより再成しうる。
以下の実施例は、単に例示の目的で示されるのであり、
限定のだめのものではない。
１２、（１（０，０６３４モル）の５−ベンジル−１−
オキサ−５−アザスピロ［２：　４：］へブタンの１０
０ｍ１の無水トルエン溶液に窒素気流下、６．５６　、
！ｉ’　（０，０６９７モル）のフェノールを加え、こ
の混合物を１８時間還流した。これを冷却し、溶媒を減
圧下に留去した。得られた残渣（１８，３ｇ）をクロロ
ホルム（１５０ｄ）に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１００ｄ）および水（１００ｍ／）で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した（１
５・５ｇ）。この残渣を冷イソプロパツール（冷凍室）
から結晶化し６．８ｇの生成物（重点８０−８４℃）を
得た。
冷イソプロパノ−ルー水から２回再結晶し、融点８２．
５−８４℃の結晶４．５ｇ（２５％）を得た。
（４６） サンプルは室温にて、０．１０　ｍｍＨｇ下、２４時間
乾燥した。
元素分析値’Ｃｌ５ＨｎＮＣｈとしての計算値：ｃ、’
ｉ６．３ｏ：ｎ、７．４ｒ；ｙ、４．９４実測値：Ｃ，
７５，９３：Ｈ，７，５０：Ｎ、４．８５４７、５　、
！？　（０，２３３７モル）の６−ベンジル−１−オキ
サ−６−アザスピロ［２：５’）オクタン、２６．３．
ｆ（０，２８０４モル）のフェノール、２滴の水、０．
１ｇのトルエンスルホン酸−水和物、の４００ｍ１の無
水トルエン溶液を窒素気流下、２６時間還流した。溶媒
を減圧下に留去し、残渣をＮＭＲで分析すると、反応が
ほとんど進行していないことがわかった。この残渣を窒
素気流下で１２０℃に昇温し、−晩（１６時間）この温
度で撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、りｏ。
ホルム（２５０ｍＡりに溶解し、３＃７）Ｃ酸化ナトリ
ウム水溶液（１２５ｍｌにて２回）および水（１２５ｍ
ｅ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去した（５９．３ｇ）。この残渣を無水エーテル（
５００ｍｌ）に溶解し、結晶が析出しなくなるまで臭化
水素ガスを吹き込んだ。この結晶を十分に餌料し、口過
し、エーテルおよび水でよく洗浄し、乾燥した。この粗
塩をイソプロパツールから再結晶し、融点１８０−１８
３℃の生成物３７、２　ｆＪ　（４２％）を得た。１５
．０ｇのサンプルをイソプロパツールから再結晶し、融
点１８２−１８５℃の結晶１１．９ｇを得た。これを５
６℃、ｏ、ｏｉ順Ｈｇで一晩乾燥した。
元素分析値：　ＣＩ、Ｈ２４ＢｒＮＯ２としての計算値
：Ｃ，６０，３２：Ｉｉ、６．３９：Ｎ、３．７０実測
値：Ｃ，６０，１２：Ｈ，６，４２；＃、３．６５５６
．１．１０．２９４モル）の５−ベンジル−１−オキサ
−５−アザスピロＣ２：　４．：ｌヘプタンと４−９．
２ｇ（０，３５５７モル）の２−エトキシフェノールの
混合物を撹拌しながら、窒素気流下、１００±２℃にて
、２５時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し
、クロロホルム（２５゜ｍｌ）に溶解し、３Ｎ水酸化す
）　ＩＪウム水溶液（１２５ｄで２回）で抽出した。合
わせた塩基性抽出物をクロロホルム（１２５ｄ）で抽出
した。クロロホルム溶液を合わせて、水（２５０ｍ／）
で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を
留去した（　９４．０　ｇ）。この残渣をベンゼンに溶
解し、ベンゼンを用いて充てんした１、５に９のフロリ
ジルカラムでクロマトグラフを行った。ベンゼン中にメ
タノールの含量を徐々に増加（１から９％まで）するこ
とにより、生成物を溶出した。得られた結ら 品性固体８４．６ｇをイソオクタンカ惰結晶して、融点
５ａ５−５９℃の結晶６６．０ｇ（６８％）を得た。こ
の再結晶した生成物の一部を室温、０．０１龍ｆｉｇで
、４時間乾燥した。
元素分析値’　Ｃ２ｏＨ２−ＮＯｓとしての計算値：Ｃ
，７３，３’ｌ：ＩＩ、７．７０”、Ｎ、４．２８実測
値ＩＣ，７３，４７：Ｈ，７，７０；Ｎ、４．２５実施
例４ 塩〔１：１〕 １４．３ｇ（０，０４８１モル）の１−ベンジル−４−
フェノキシメチル−４−ピペリジツールおよびｇ、３７
ｇ（α１０６モル）のピリジンの１５０ｍ１の無水ベン
ゼン溶液に窒素気流下、１９．０４ｇ（０，１０６モル
）のベンジルクロロホルメートの５０ｍ１の無水ベンゼ
ン溶液を滴下した。室温で一晩撹拌した後、水（２００
ｍ／）を加え、二層に分けた。ベンゼン層を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。ＮＭＲ分析に
より反応は４−ヒドロキシの位置で選択的に進行したこ
とが示された。この残渣を１５０Ｈの無水ベンゼンに溶
解し、１０．３６ｇ（０，０５７７２モル）のベンジル
クロロホルメートの５０Ｍの無水ベンゼン溶液を滴下し
、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残渣を
石油エーテル（３０−６０℃）でよく洗浄し、ベンジル
クロライドを除去した。
ＮＭＲ分析により約５０％反応が進行したことがわかっ
た。この残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナ
トＩＪウム水溶液（７５ｍ７）および水（７５ｍ７’）
で抽出し、減圧上溶媒を留去した（１３．７ｇ）。この
残渣を２００罰の無水エタノールに溶解し、触媒として
パラジウム−炭素を用い水素雰囲気下で加温しながら一
晩撹拌した。触媒を濾過により除去し、Ｐ液を減圧下に
留去した（　９．７　、！ｉ”）。ＮＭＲ分析によりベ
ンジルオキシホルメート基は除かれるが、Ｎ−ベンジル
基は除かれないことがわかった。更に２．８ｇの１−ベ
ンジル−４−フェノキシメチル−４−ピロリジノールを
加え、このすべてを１７５威の無水エタノールに溶解し
、１当量のＩＮ塩酸（４３ｍｌ、０．０４３モル）を加
えた。この反応混合物を短時間減圧にし７て過剰の塩酸
を除去し、Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、加温し水素雰囲気下で
一晩撹拌した。ＴＬＣ（２０％メタノール／ベンゼン）
により、反応が部分的に進行したことがわかった。そこ
で、反応容器をパル接触還元装置にセットし直し、水素
雰囲気圧で連木（２，５日）にわたって加熱撹拌した。
触媒をｐ過により除去し、炉液を減圧上蒸発させると、
１５．５ｇの白色固体が得られた。これをイソプロパツ
ールから再結晶し、５．７　ｊｊ　（４８，７％）の塩
酸塩、融点２０３−２０５℃、を得た。サンプルは７９
℃、０．０１ｍｔｎＨｇで６時間乾燥した。
元素分析値：　Ｃ，、Ｈ，８（＃ＮＯ２としての計算値
：ｃ、５９．１４：Ｈ，ｔ、４＋：ｓ、５．５７実測値
：Ｃ，５９，０Ｇ：Ｈ，７，４８：Ｎ、５．９０１０．
０Ｉ（０，０３０５モル）の１−ベンジル−３−（２−
エトキシフェノキシ）メチル−３−ピロリジノールを１
２５　ｎｔｌの無水エタノールに溶解し、Ｐ　ｄ／Ｃ触
媒を加え、パル接触還元装置で水素雰囲気下で１６時間
加熱振盪した。触媒をｐ過により除去し、ＦｆＬを減圧
上蒸発させた。白色の結晶性残渣（７，１ｇ）をベンゼ
ン−イソオクタンから再結晶し、６．６　ｐ　（９１％
）の生成物、融点１０８−１１０℃、を得た。
元素分析値：　Ｃ，３Ｈ□、Ｎｏ、としての計算値：Ｃ
，６５，８０：Ｈ，８，０’ｌ：Ｎ、５．９０実測値：
Ｃ，６５，７１；Ｈ，８，００；Ｎ、５．８１塩［：１
：１］ 水素化ナトリウム（２，８３ｇ、０．０６７２モル、５
７％ミネラルオイル懸濁物）を石油エーテル（３０−６
０’）で３回洗浄し、６０ａ／の新たに蒸留した無水ジ
メチルホルムアミドに懸濁し、２０．０ｇ（０，０６１
１モル）の１−ベンジル−３−（２−エトキシフェノキ
シ）メチル−３−ピロリジノールの６０１ｎｌ！の無水
ジメチルホルムアミド溶液を徐々に加えた。この反応混
合物を約８０℃に加熱し、水素の発生が見られなくなる
１で（１５分間）撹拌を続けた。この混合物を室温に冷
却し、９．５４ｇ（０，００６７２モル）のヨウ化メチ
ルを５０ａ／の無水ジメチルホルムアミドに溶かした溶
液を徐々に加えた。この混合物を窒素雰囲気下、室温で
ｒ５３） 一晩撹拌した。この反応混合物を注意深く、水（２００
ｍＡ）で希釈し、エーテル（２００ｍｌで３回）で抽出
した。エーテル抽出層を合わせ、水（２５０ｍ１）で抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧上溶媒を留去し
た（２ｏ、ｓ、ｌ。この残渣を予備実験で得られだ残渣
（３，ｏｇ）と−緒にし、ベンゼンに溶解し、ベンゼン
を用いてつめたフロリジル５００ｇのカラムでクロマト
グラフを行った。ベンゼン、次いで１−２％メタノール
／ベンゼンで溶出し、純粋な物質２０．０　ｇ（９５，
８％）を得た。このうち５．６ｇのサンプル（０，０１
６４モル）を加温イソプロパツールに溶解し、２．０７
ｆｊ　（０，０１６４モル）の蓚酸二水和物を加温イン
プロパツールに溶かした溶液を加えた。冷却に伴って、
固体が析出してきた。第１、第２、第３晶を得た（５．
６，９．０．６ｇおよび帆４ｇ）。第１、第２晶は無定
形固体で、第３晶は融点８９−９１℃の結晶であった。
この３つを合わせ、インプロパツールから再結晶し、融
点１０１−１０４℃の結晶５．４ｇを得た。この物質を
６２℃、０．０１ｍｍ（５４） Ｈｇで６時間、次いで室温、０．ｌｍｍＨｇで１６時間
乾燥した。
元素分析値：　Ｃｘ５ｌ１２ｏ　ＮＯｒとしての計算値
：Ｃ，６４，０２；ＩＩ、ａ７７：＃、３．２５実測値
：Ｃ，６４，０７：Ｉｌ、６．８６：Ｎ、３．２８１３
．３ｇ（０，０３８９５モル）の３−（（２−エトキシ
フェノキシ）メチルツー３−メトキシ−１−フェニルメ
チルピロリジンを１５０ｍ７！の無水エタノールに溶か
した溶液ＫＰｄ／Ｃ触媒を加え、水素雰囲気下で約６０
−７０℃に加熱しながら１６時間振盪した。ＴＬＣ分析
により反応が完結していないことがわかった。更に触媒
を加え、同じ反応条件で６時間反応を続けた。週末の間
、室温に放置し、触媒を濾過により除去し、Ｅ液を減圧
上蒸発させた（８．９ｇ）。７．７ｇ（０，０３０８モ
ル）のこの生成物の加温インプロパツール溶液に３．５
７ｇ（０，０３０８モル）のフマル酸の加温イソフロパ
ノール溶液を加え、次いでイソプロピルエーテルを加え
た。沖過により融点９２−９７℃（７）フマル酸塩７．
：ｌを得た。エタ７１−ルーイソプロピルエーテルから
再結晶することにより４．５ｇ（３１，５％）の結晶、
融点１０３−１０７℃、を得た。６２℃、０．１０ｍｍ
Ｈｇで一晩乾燥すると、融点が１０７−１０９℃に上昇
した。
元素分析値：　Ｃ＋ａＨｔｓＡ’Ｑｙとしての計算値：
Ｃ、５８，８５：Ｈ，６，８６；＃、　３．８１実測値
：Ｃ，５Ｂ、７６：ＩＩ、６．８７：Ｎ、３．８９１４
９ｇ（０，１モル）の５−ベンジル−１−オキサ−５−
アザスピロ［２，４）へブタンおよび１５．６ｇ（０，
１１モル）の１−ナフトールを１１５℃に加熱し、均一
方溶融物とし、これを２時間マグネチツクスクーラーで
撹拌した。冷却すると、イースト状の物質が得られた。
この反応混合物をベンゼンに溶解し、濾過し、ν液にリ
グロインを濁りが出る寸で加えた。この懸濁液を加温し
て溶液とし、冷蔵庫に一晩放置した。濾過により析出物
を集め、２０．２．１６０％）の粗生成物を得た。
この固体の一部を１９０エタノールから再結晶し、無色
の結晶性固体、融点１２９．５−１３０℃、を得た。
元素分析値’　Ｃ２２ＨｔｓＮＯ２とし一■計算値：Ｃ
、７９，２５：Ｈ，６，９５：＃、　４．２０実測値：
Ｃ，７９，０１；ＩＩ、６．９３：Ｎ、４．１９１２ｇ
（０，０３６モル）の３−（１−ナフタレニルオキシ）
メチル−１−フェニルメチル−３−ピロリジノールを２
００ｍ／の２００エタノールに懸濁させ、０．５ｐの１
０％Ｐ　ｄ／Ｃ触媒を加え、パル装置を用い５０　ｐｓ
ｉの水素圧の下で８０℃で２０時間振盪した。約６１ｂ
、の水素が吸収された。
パル装置のボンベを冷却し窒素雰囲気下で濾過により触
媒を除去した。Ｆ液をロータリーエバホレーターを用い
て濃縮しイーストを得た。石油エーテル（３０−６０℃
）で便利すると固体が得られ、これを分離しベンゼン−
リグロインから再結晶した。この固体を塩酸−エーテル
により塩酸塩とし、イソプロピルアルコール−エチルエ
ーテルかう再結晶し９．５ｇの塩（９５％、融点２００
−２０１℃）を得た。
元素分析値：　Ｃ１！ＩＨＩ　ｓ　Ｎ０２Ｃ／としての
計算値：Ｃ，６４，４０：Ｈ，６，４９：Ｎ、５．０１
実測値：Ｃ，６４，１６：Ｈ，６，４７；Ｎ、５．０５
５−ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ［２，４］
−へブタン（１８，９ｇ、０．１モル）を窒素下１１０
℃に加熱し、撹拌しながら１５．０６ｇ（０，１１モル
）の４−インダノールを一度に加えた。１３５℃に昇温
し反応混合物を加熱を止めて４５分間撹拌した。この間
に温度は７５℃に下がった。この粗反応生成物をフロリ
ジル３００ｙのカラムでクロマトグラフし、ベンゼンで
溶出した（十分に分離していない６フラクシヨンを集め
た）。次いで、アセトン−ペンセン濃度勾配でカラムを
溶出した。第９フラクシヨンの残渣が石油エーテル（３
０−６０℃）で便利すると固化した。
すべてのフラクションを一緒にし、石油エーテル（３０
−６０℃）から再結し、１７ｇ（５２，６％）の灰白色
粉末、融点８０−８１℃、を得た。
元素分析値”　ＣｔＪｔａＮＯ２としての計算値：Ｃ，
７７，９９；Ｈ，７，７９；７Ｖ、４．３３実測値：Ｃ
，７８，６４：Ｈ，７，８１：Ｎ、４．３４１１１０．
０３４モル）の３−［（（ｘＨ−２゜３−ジヒドロイン
デン−４−イル）オキシ〕メチル〕−１−フェニルメチ
ル−３−ピロリジノールを１５０＋ｕ／の１９０エタノ
ールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、パル装置を
用い４０　ｐｓｉの水素圧下に７０℃で一晩振盪した。
触媒を濾過により除き、涙液を濃縮すると淡黄色の油状
物が得られた。この残渣の油状物をイソプロピルアルコ
ールに溶解し、塩化水素ガスで飽和した。エチルエーテ
ルを加えると、ガム状物質が分離し、その後固化した。
イソプロピルアルコール−インプロピルエーテルから再
結晶し５．６　ｆＪ　（７２％）の灰白色の結晶性塩、
融点１．４９．５−１５１℃、を得た。
元素分析値：　ｃ１４　＃　２６　ＣｌＮ０２としての
計算値：Ｃ、６２，３３：Ｈ，７，４７；＃、　５．１
９実測値：Ｃ，６２，３１：Ｈ，７，４２：Ｎ、５．３
６１０．４ｇ（０，０２９モル）の１−ベンジル−３−
エトキシ−３−（（２−エトキシフェノキシ）メチル〕
ピロリジンを１００＋＋＋／の２００エタノールに溶解
し、Ｐ　ｄ／Ｃ触媒を加え、水素雰囲気下７０℃で１６
時間振盪した。水素の吸収は観察されなかった。触媒を
濾過により除き、濾紙上のケーキヲ５０ｒＩＬｌの２０
０エタノールで洗浄し、ろ液をパル反応容器に移し２９
ｍ１の１．０ＯＮ塩酸を加えた。Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、
反応混合物を水素雰囲気下７０℃で１６時間振盪した。
触媒をν過により除去し、涙液を減圧下蒸発させた（　
９．ＯＦ　）。
この生成物の塩酸塩は放置しておくと結晶化した。
これをイソプロパノ−ルーイソプロビルエーテルから２
回再結し、５．７ｇ（６５％）、融点１０９−１１２℃
の塩を得た。この塩を減圧上乾燥した。
元素分析値：　Ｃ＋ａＨ２＋Ｃ１１ＮＯｓとしての計算
値：Ｃ，５９，６９；Ｈ，８，１２；Ｎ、４．６４冥測
値：に’、５９−７５；Ｈニア、８９：Ｎａ３−８４水
素化ナトリウム３．４４ｇ（０，０８１６モル）（５７
％ミネラルオイル懸濁液として）を窒素雰囲気下、石油
エーテル（３０−６０℃）で３回洗浄し、新しく蒸留し
だ６０ａの無水ジメチルホルムアミドに懸濁し、２４．
３ｇ（０，０７４２モル）の１−ベンジル−３−（２−
エトキシフェノキシ）メチル−３−ピロリジノールの６
０ｍの新しく蒸留した無水ジメチルホルムアミド溶液を
徐々に加えた。水素の発生が終った後、１１．６　ｇ（
０，０７４２モル）の臭化エチルの６０ｗＬｌの新しく
蒸留した無水ジメチルホルムアミド溶液を窒素雰囲気下
滴下した。この反応混合物を室温で１６時間（−晩）撹
拌した後、５０ｍ１の水で注意深く希釈し１５００ｄの
水中に注ぎ込んだ。この懸濁液をクロロホルム（２００
ｍＪで３回）で抽出し、合わせたクロロホルム抽出液を
水（２００ｍｌで３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥し減圧下蒸発させた（　２６．１　ｇ）。原料も含
んでいるこの粗生成物をベンゼンにｉ解Ｌ、ベンゼンで
つめたフロリジル５００、！／のカラムでクロマトグラ
フを行った。カラムはベンゼンおよびメタノール−ベン
ゼン混合溶媒で溶出した。生成物を含むフラクションを
合わせ減圧下蒸発した。残渣の重量は１５．０　ｇ（７
５％）であった。イソプロパツール中に、３．１７（０
，００８４モル）のこの生成物および１．０６ｇ（０，
００８４モル）の蓚酸二水和物の混合物を加温して溶解
し、濾過後Ｆ液に結晶の種を加えた。
蓚酸塩３．４ｇ、融点１２５−１２７℃、を濾過により
取得した。これをイソプロパノ−ルーイソプロビルエー
テルから２回再結晶し、融点１２７−１２９℃の塩０．
８ｇを得た。この塩は予想される元素分析値を示さなか
った。Ｅ液から第２晶１．Ｏｙ、融点１２５−１２７℃
、を得てこれを６２℃、０、１）　１　ｒｔｒｍｌｌｇ
で４時間、更に室温、０．０１１Ｈｇで一晩乾燥した。
元素分析値’　Ｃ２＋ＨｓｒＮＯ７としての計算値：Ｇ
、６４７０；Ｈ，７，０１；＃、ａ１４実測値：　Ｃ，
６４２４；Ｈ，７，０８：＃、３．５１１５０ｍＡ！の
２００エタノールに１４ｇ（０，０４モル）の１−ベン
ジル−４−（（：（１−ナフタレニル）オキシ〕メチル
〕−４−ビＡ？　ＩＪジ／　−ルヲ溶解し、１０％Ｐｄ
／Ｃ触媒を加えパル装置を用い７８℃、４０ｐｓｉの水
素圧下で一晩振盪した。触媒を濾過により除き、ν液を
減圧下濃縮し淡黄褐色の油状物を得た（　９．２ｇ”）
。この油状残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、塩
化水素のエーテル溶液を加え、次いでイソプロピルエー
テルを加え結晶化を促した。濾過により８．５ｇ（７６
％）の塩酸塩を白色固体として得た、融点２４３℃（分
解）。
元素分析値：　Ｃ，ａ　ｔｉｔ　ｏ　ＣＡ！　ＮＱｚと
しての計算値：Ｃ，６５，４１；Ｉｌ、６．８６；＃、
４．７７実測値：Ｃ，６５，５０：Ｈ，６，７６’、Ｎ
、４．７７［１：１］ ２６．５．！ｉ’（０，１３モル）の６−ベンジル−１
−オキサ−も−アザスピロ［２，５］オクタンおよび２
．０８ｇ（０，０１４５モル）の１−ナフトールの混合
物を１００℃に加熱した。生じた融解物をマグネチツク
スクーラーで撹拌し、更に２０．８４ｇ（０，１４５モ
ル）の１−ナフトールを２ｇずつ加えた。この反応は発
熱的であり温度は１１０℃に上昇した。１時間撹拌後Ｔ
ＬＣ分析（１０％メタノール／ベンゼン）は単一の主ス
ポットを示した。この反応混合物を６０℃に冷却し、ベ
ンゼンに溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム（５０＋＋＋ｌ
で３回）で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤
を濾過により除去し、溶媒を減圧下蒸発させ４９．２１
の緑色の油状物を得た。この油状物をフロリジル（６０
−１００メツシユ）の１．５榴のカラムでクロマトグラ
フを行い、ベンゼン−アセトン濃度勾配で溶出した。目
的物を主に含む６フラクシヨンを集めた。このうち、フ
ラクション３と４から２１ｇのほとんど純粋な生成物（
４６，６％）を得た。フラクション４（７ｇ）をイソプ
ロピルエーテルに溶解し塩化水素のエーテル溶液を加え
ることにより生じた油状物を新鮮なイソプロピルエーテ
ルで便利するとこの油状物は固化した。この固体を活性
炭処理後、イソプロパノ−ルーイソプロビルエーテルか
ら３回再結晶し、塩酸塩、融点１６６−１６９℃、とし
て３．３ｇの結晶性生成物を得た。８０℃で減圧下乾燥
すると、融点は１７０−１７１．５℃に上昇した。
元素分析値”　２ｓＨ６ａＮ１０２Ｃｌ＋としての計算
値：Ｃ，７１，９６：ｎ、　ａ、ｓ　３　；Ｎ、　３．
６５実測値：Ｃ，７１，６６：＃、６．８３：＃、３．
４２２０．５　ｇ　ＣＯ，１モル）の６−ベンジル−１
−オキサ−６−アザスピロ［５，２］−オクタンを１０
０℃に加熱し、撹拌しながら１３．５ｇ　（０，１モル
）の４−インダノールを少しずつ加えた。
４５分間撹拌後、ＴＬＣ分析により約５０％反応が完結
していることが示された。攪拌を１時間続けだけれども
ＴＬＣ分析によると目的物の生成に変化はみられなかっ
た。更に７、Ｏｇ（０，０５モル）の４−インダノール
を加え、この反応混合物を１００　℃で１時間撹拌した
。この時点で８０−９０％反応が完結していることがＴ
ＬＣ分析により示された。反応混合物を冷却し、ベンゼ
ンで希釈し、３Ｎ塩酸２００ｍ１で６回抽出した。この
酸性抽出物を一緒にし、３Ｎ水酸化ナトリウムを用い７
）Ｈを中性に合わせた。水層の懸濁物をベンゼンで抽出
し、抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧
下蒸発し、暗色油状物を得た。この油状残渣を撹拌しな
がらアセトニトリルに溶解し、１００ＷＬｌのメタノー
ルに溶解した当量の蓚酸（０，１モル）を加えた。分離
した固体を濾過により集得し、３７．５ＦＩの湿った生
成物、融点１８１−１９１℃、を州た。メタノールから
再結晶し、２２．２　ｇの蓚酸塩をベージュ色の結晶と
して得た、融点２００−２０１℃（脱ガスを伴う）。こ
の蓚酸塩を遊離塩基に変換した。即ち、希アルカリ水溶
液とメチレンクロライドで分配し、メチレンクロライド
層を蒸発し油状残渣（１４ｇ）を得た。
約７ｇのこの油状残渣のアセトニ）　ＩＪル溶液に塩化
水素のエーテル溶液を加え、６．８ｇの塩酸塩を只１、
第２品から得た、各々の融点は１２５−１２９℃および
１２７−１３０℃。この２つの固体を合わせ、イソプロ
パツールとイソプロピルエーテルから（活性炭処理後）
再結晶し、５．３ｙの塩酸塩を細かい白色結晶として得
た、融点１８９−１９０℃。
元素分析値：　Ｃ２２Ｈ２ａＮ、０２Ｃ４としての計算
値：Ｃ，７０，６’ｌ：Ｉｌ、７．５５”、Ｎ、３．７
５実測値：Ｃ，７０，５６：Ｈニア、５９；Ｎ、３．６
６塩酸塩 ７Ｉ（０，０２モル）の４−［ＩＩ（ｘＨ−ｚ、３−ジ
ヒドロインデン−４−イル）オギシ〕メチル〕−１−フ
ェニルメチル−４−ビｚリシノールを７５ｒＩＬｌの２
００エタノールに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、
パル接触還元装置で７５℃にて一晩振盪した。触媒を濾
過により除きＰ液に塩化水素のエーテル溶液を加え、次
いで減圧上濃縮した。この残渣を加温インプロパツール
に溶解し、結晶が生じ始めるまで濃縮した。冷却後、濾
過により析出物を集め、４．８ｇの塩酸塩（８４，６％
）を得た、融点２１７−２１８℃（分解）。
元素分析値”＋＊Ｈｔ２Ａ’＋　０ｔＣＩｌとしての計
算値−０，６３４８：Ｈ，７，８７；Ｎ、４．９４実測
値：（１’、６３．３３；Ｈ，７，９１；＃、４．９３
４１．０　ｇ（０，２モル）の６−ベンジル−１−オキ
サ−６−アザスピロ（２，５）オクタンおよび４１．４
ｇ（α３モル）の２−エトキシフェノールの混合物に１
滴の濃硫酸を加え、湯浴上で加熱し均一な融解物にした
。反応はＴＬＣによりモニターシ、湯浴上で９６時間加
熱後完結した。反応混合物を冷却し、３００プのクロロ
ホルムに溶解し、３Ｎ水酸化す）　ＩＪウム２０ＯＮで
４回、次いで水１００ｒｎ１３で２回洗浄した。クロロ
ホルム層を１０％塩酸３００ｍＡ！で３回抽出したが、
この塩酸塩は水に不溶で有機層に残った。このクロロホ
ルム層を３Ｎ水酸化ナトリウムと振帰し水で抽出し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過稜減圧下溶媒を留去し、
６２ｇのこはく色のＹ田状物を得た。この油状残渣をイ
ソプロピルエーテルに溶解し、セライトを通して濾過し
少量のコロイド状の析出物を除去した。Ｐ液に蓚酸のイ
ソプロパツール溶液を通常の方法で加え、蓚酸塩６７．
２ｆｊ、融点１０２−１０４℃、を得た。少量のサンプ
ルをアセトン−イソプロピルエーテルから再結晶し、融
点１０３−１０４℃を示す塩を得た。ＮＭＲ分析により
、この塩は蓚酸塩ではなく、蓚酸塩の半イソプロピルエ
ステルであることが示された。元素分析値もこの構造と
一致した。上記の蓚酸塩の大部分のサンプルは実施例１
６に示した方法で遊離塩基（３８ｇ）に変換した。この
うち６ｇのサンプルをイソプロパツール中シクロヘキシ
ルスルファミン酸ト反応し、インプロパノールーイソプ
ロピルエーテルから再結することによりヘキサミン酸（
シクロヘキシルスルファミン酸）塩に変換し、６．５ｇ
の淡黄色の結晶、融点１２１−１２２℃、を得た。
元素分析値：　（４ＪＩ４ｏＮｔＯａＳ＋としての計算
値二Ｃ，６２，２８”、Ｈ，７，７４：Ｎ、５．３８実
測値：Ｃ，６２，３６：Ｈ，７，８１；Ｎ、５．３１６
．５　ｇ（０，０２モル）の４−（（２−エトキシフェ
ノキシ）メチルツー１−すェニルメチル−４−ピ被リシ
ノールを１００ｒｎｌの２００エタノールに溶解し、０
．５ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を加え、パル装置を用い４
２　ｐｓｉの水素圧下７０℃で２０時間振盪した。触媒
を沢過により除去し涙液に塩化水素のエーテル溶液を加
えた。ガム状の析出物が生じ、エチルエーテルで研和す
ることにより固化した。これをイソプロパノ−ルーイソ
プロピルエーテルから再結晶し、５．５ｇ（９６％）の
塩酸塩を無色の細い針状結晶として得た、融点１４８−
１４９℃。
元素分析値：　ＣＩａＨ２ｔＮｓ　Ｑｓ　Ｃｌｔとして
計算値：Ｃ，５Ｂ、４３：１１．７．７１：Ｎ、４．８
７実測値：Ｃ，５８，２８；１７，７．８２；Ｎ、４．
７２６５、！７　（０，０２モル）の４−（（２−エト
キシフェノキシ）メチルヨー１−フェニルメチル−４−
ピ４リシノールを１００ｍＪの乾燥アセトンに溶解し１
０℃で撹拌しながら、これに４．２．！ｉ’（０，０３
モル）のヨウ化メチルを一度に加えた。この溶液を３０
℃に加温し一晩撹拌しながら放冷する。析出した固体を
涙過により集め、７ｇ（７２，５％）の淡黄色の結晶、
融点１８７−１８９℃、を得た。
元素分析値：　Ｃ２Ｊｓ。ＭＯｓＩ＋としての計算値：
Ｃ，５４，６９：Ｈ，６，２６：Ｎ、２．９０実測値：
Ｃ，５４，４５：Ｈ，６，３０；Ｎ、２．７８実施例２
１ ４−（（２−エトキシフェノキシ）メチル〕−４２ｇ（
０，０５モル）の５０％水素化す）　ＩＪウムおよび５
０ｒｎｌの乾燥ジメチルホルムアミドの混合物を窒素雰
囲気下６０℃で撹拌ながら、これに１４、．２　ｇ（０
，０４２モル）の４−（（２−エトキシフェノキシ）メ
チルヨー１−フェニルメチル＝４−ピ啄リシノールの５
０ｄノの乾燥ジメチルホルムアミド溶液を安定に水素の
発生が続く様な速度で滴下した。水素の発生が終った後
、反応混合物を６０℃で５時間撹拌した。この濃こはく
色の溶液を１０℃に冷却し、５．９　ｆｌ　（０，０５
モル）のヨウ化メチルを一度に加えた。室温で６２時間
撹拌した後、反応溶液を氷水に注入し１００ｍ１のベン
ゼンで３回抽出した。抽出液を合わせ、１００ｍＡ’の
６Ｎ塩酸、次いで５０ｄの水で洗浄した。最初の水洗部
は捨て、塩酸洗浄部と最後の水洗部を合わせ３Ｎ水６ψ
化ナトリウムでアルカリ性にしベンゼンで抽出した。ベ
ンゼン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し減圧上濃
縮し８．３ｇの暗色油状物を得だ。ＮＭＲスＲクトル分
析により、この油状物は目的物、４−（（２−エトキシ
フェノキシ）メチル〕−４−メトキシー１−フェニルメ
チル−ピペリジンと原料の８０％−２０％の混合物であ
ることが判明した。上記の後処理中ジメチルホルムアミ
ド／水の部分に析出物の生成をみた、これを濾過により
集め９．５ｇの固体を得た。マスおよびＨＡＩＲスイク
トルによりこの物質は目的物の４級ヨウ化物塩と同定さ
れた。この固体を熱アセトンで研和し、Ｅ過により５．
１ｇの淡黄色の結晶を得た、融点１８５−１９０℃（分
Ｍ）。
元素分析値：　ＣｚｓＨｓ□Ｎ、０３１．として計算値
：Ｃ，５５，５４：Ｉ−１，６，４８；Ｎ、２．８２実
測値：Ｃ，５５，４８；Ｈ，６，５１：＃、２．８０６
．７ｇ（０，０１８７モル）の４−（（２−エトキシフ
ェノキシ）メチル〕−４−ピＲリジノールヲ６　ｍｌの
８８％ギ酸に溶解し、２．８ｇのパラホルムアルデヒド
を加え、二酸化炭素の発生が止むまで（約４５分間）湯
浴上で加熱した。反応混合物を水で希釈し、２０ｍ１の
ベンゼンで一回だけ洗浄し、３Ｎ水酸化ナトリウムでア
ルカリ性にした。
このアルカリ性溶液を３０ｍ１のベンゼンで２回抽出し
、この抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し濾過
し、減圧下濃縮して褐色油状物４ｇを得た。この油状物
をフマル酸塩に変換し、アセトンから再結晶して白色結
晶生成物３．８，９．融点１４４−１４６℃を得た。こ
れをアセトンから次いでイソプロパノ−ルーイソプロピ
ルエーテルから再結晶し１．８ｇの目的物を得た、融点
１４４−１４５℃。この化合物はＮＭＲスペクトル分析
によりセスキフマレート塩であることが示され、これは
元素分析によっても確認された。
元素分析値：　Ｃ２ＩＨ２ｏＮ＋Ｏｏとしての計算値：
Ｃ，５７，４０；Ｈ，６，６５；＃、３．１９実測値：
　Ｃ，５７，０９：Ｈ：６．６４；＃、３．０８実施例
２３ ３−（（２−エトキシフェノキシ）メチル〕−１１，０
、！７　（０，００３モル）の３−［（２−エトキシフ
ェノキシ）メチルツー１−フェニルメチル−３−ピロリ
ジノールを１０ｍ１のピリジンに溶解し、１．０ｔｒｒ
ｌの無水酢酸を加え数日間撹拌した。溶媒を減圧上留去
し、残渣を１０ｍＡ！の水と１．Ｏｍｌのクロロホルム
で分配し、この混合物を３．０時間撹拌し、有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた（
１．１ｇ）。インプロパツール中この残渣と０．３７ｇ
（０，００２９８モル）の蓚酸二水和物の混合物を加熱
し溶液とし、濾過し、イソプロピルエーテルを加え室温
にまで徐冷した。
この蓚酸塩を濾過により集め（１，ＯＬ融点９４−９６
℃）、イソプロパノ−ルーイソプロピルエーテルから再
結晶しα７ｐ（６４％）の塩を得た、融点９４．５−９
６℃。この塩を６２℃、α１０ｍｍＨｇで一晩乾燥した
。
元素分析値’　Ｃｕ＆ｏＮＯｓとしての計算値：Ｃ，６
２，７４：Ｈ，６，３６：Ｎ、３．０５実測値：Ｃ，６
２，４５：Ｉ−１，６，４３：Ｎ、２．９８３．８　ｇ
（０，０３モル）の４−クロロフェノールを２０Ｍの乾
燥ジメチルホルムアミドに溶解し、窒素雰囲気下撹拌し
ながら、１．９８ｇの８５％水酸化カリウムを加えた。
この混合物を９０℃に加熱しすべての水酸化カリウムが
溶解する壕で撹拌した。加熱を止めて４．！７（０，０
２モル）の６−フェニル−１−オキサ−６−アザスピロ
［５，２）オクタンの１０ｒＩＬｌのジメチルホルムア
ミド溶液ヲゆっくりと加え、この反応混合物を室温で２
０時間撹拌した。この反応混合物を氷水に注入した。
分離した結晶性の物質を濾過により集め９ｇの湿った生
成物を得た。ベンゼン−リグロインカラ再結晶し４．５
ｇの生成物を白色板状晶（６８％）として得た、融点１
０３−１０３．５℃。この物質を７８℃、α１龍Ｈｇで
一晩乾燥した。融点は変化しなかった。
元素分析値’　Ｃｒｏｆ１２２Ｎ１０ｔＣ１１としての
計算値：Ｇ、６Ｂ、、７７　：Ｈ，Ｇ、６９　：Ｎ、４
２２実測値：Ｃ，６Ｂ、８９：１１．６．７２：Ｎ、４
．１５２０ｇ（０，０６モル）の１−ベンジル−４−〔
（４−１０ロフエノキシ）メチル’：１−４−ヒー’？
ｌＪシノールを２００　ｒｎｌのピリジン／ベンゼン（
５０１５０）に溶解し、窒素下撹拌しながら２５．４ｇ
（０，１２モル）の２．２．２−トリクロロエチルクロ
ロホルメートの５０ｍｅのベンゼン溶液を滴下した。こ
の反応混合物を１８時間撹拌し、次いで２５０ｍＡ！の
水で希釈した。ベンゼン層を分離し、水層を５０ｒｒｉ
ｌのベンゼンで２回抽出した。ベンゼン層を合わせ、硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し暗色油状物２３
ｇを得た。この油状残渣（約０．０３９モル）を２５０
ｍ１のメタノ−ｙｖＫ溶解し２３ｇの亜鉛末を加えた。
この混合物を窒素下で撹拌しながら加熱還流した。この
反応混合物を氷水に注入した。生成した析出物をテ過に
より除いた。Ｐ液を５０ｒｎｌのベンゼンで３回、次い
で１００　ｍ、ｌのクロロホルムで２回抽出した。こわ
らの抽出液はいずれも目的物を含んでいなかった。
残った含水メタノール溶液を減圧下蒸発し１５ｇの黄緑
色油状物を得た。この油状残渣にイソプロピルエーテル
を加え、７．７ｇの固体を得た、融点１、２１−１２４
℃。この物質はＮＭＲス４クトル分析により目的物であ
ることが判明した。Ｆ液の残渣を餌料し、第２晶として
生成物（３ｇ）を得た。この固体を一緒にして、アセト
ン−イソプロピルエーテル（１：１０）から再結晶し、
７．８ｇの生成物、融点１２４．５−１２５℃、を得た
。
元素分析値：　Ｃ＋２Ｈｒ、ＮＯ，ｃｉとしての計算値
：Ｃ，５９，６３；Ｈ，６，６７：Ｎ、５．８０実測値
：Ｃ，５９，５０；Ｈ，６，６９；Ａ／、５．６６塩（
１：１１ ２．６−ジクロロフェノールのカリウム塩は、１５０ｍ
Ａの乾燥ジメチルホルムアミド中、６．６ｇ（０，１モ
ル）の水酸化カリウムベレット（８５％）と１６．３　
ｊ；ｌ　（０，１モル）の２，６−ジクロロフェノール
の混合物を透明な褐色溶液ができるまで７６℃で加熱す
ることにより生成した。この溶液を撹拌しながら、２０
．３　ｇ（０，１モル）の６−ベンジル−１−オキサ−
６−アザスピロ［２，５１オクタンの５０ｍ１の乾燥ジ
メチルホルムアミド溶液を加え、８０℃で１２０時間加
熱した。ＴＬＣ（５％メチルベンゼン／シリカゲルＧ）
により反応は４０％しか進行していないことが示された
。
この反応混合物に４倍量の水を加え、生じた懸濁液を１
００１のベンゼンで３回抽出した。抽出液を合わせ、５
０ｍノの３Ｎ水酸化す）　ＩＪウム次いで５０ゴの水（
３回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸
発させ２６．２ｊ７の暗褐色の油状物を得た。この油状
物をシリカゲル６ｏの５００１カラムでクロマトグラフ
を行い、ベンゼン次いで１０％アセトン−ベンゼン濃度
勾腋で溶出した。
少量の２，６−ジクロロフェノールを集得し処分した。
カラムを次いでベンゼン９１％メタノールおよび１０％
アセトン混合溶媒で溶出した。生成物を含有するフラク
ションを合わせて減圧下蒸発させると１００ｇの黄色油
状物が得られた。この油状残渣を通常の方法で塩酸塩に
変換し、アセトンから再結晶して５．２ｇの生成物を得
た。融点２０３−２０５°（１４０−１５３℃にて相変
化あり）。
元素分析値：Ｃ１゜Ｈ２□Ｎ０ｔＣ１！３としての計算
値：Ｃ，５６，６６：Ｈ，５，５１；Ｎ、３．４８実測
値：Ｃ，５６，５７：Ｈ，５，４２：Ｎ、３．４２５ｇ
（０，０２４モル）の粗３−（フェノキシメチル）−３
−ビイリシノール−塩酸塩と５ｇ（０，０９６モル）の
ギ酸（８８％）を１（ｌｌの水に溶解し、３ｍＪ（０，
０３６モル）のホルマリン（３７％）を加え湯浴上で１
８時間加熱した。この反応混合物を水で希釈し、３Ｎ水
酸化す）　ＩＪウムでアルカリ性とし５４０ｍ１のメチ
レンクロライドで３回抽出した。抽出液を合わせ硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去し、淡黄
色の油状物（４，２，ｌを得た。この油状物をフロリジ
ルの４００Ｉカラムでクロマトグラフを行い、アセトン
−ベンゼン製置勾配（ｏ−２％）を用い生成物を溶出し
た。はとんど純粋な生成物を含むフラクションを一緒に
し減圧下蒸発した。この油状残渣をアセトンに溶解し、
塩化水素のエーテル溶液を加え、−晩装置した。濾過に
より１．８ｇの固体を得、これを（活性炭で前処理後）
冷アセトンから再結し、１．３ｇの塩酸塩を得た、融点
１５１−１５２℃。
元素分析値：Ｃ１３Ｈ２゜Ｎ０ｔＣ６としての計算値：
ｃ　、　６０．５　ｓ　：Ｉｌ、　７．８２　；Ｎ、　
５．４３実測値：Ｃ，６（Ｊ、５８：Ｈ，７，８４”、
Ｎ、５．４７ル）−３−ビ（リシノール塩酸塩〔１：１
〕２００　ｎｒｌ：のトルエン中、６．９５．９　（０
，０７４モル）のフェノール、１５ｇ（α０７４モル）
の５＝ベンジル−１−オキサ−５−アザスピロ〔２゜５
〕オクタン、４．１９ｇ（０，０６３モル）の水酸化カ
リウム（８５％）および１００　Ｉｎｆ／の１８−クラ
ウン−６−エーテルの混合物を４時間加熱還流し、加熱
を止め一晩撹拌した。この反応混合物を２　（］　Ｏｍ
ｌのベンゼンで希釈し、１００ｙ＋Ａ’の水で３回洗浄
した。有機層を濾過し、不定形の微細固体を除去し、涙
液を２０ｍ１の６Ｎ１ｇ酸で抽出した。
酸性層を分離し、有機層を２５ｍ１の水で抽出した。
この水層と酸性層を合わせ減圧下蒸発させ、粘性のある
暗色油状物（１７，８，ｌを得た。この塩酸塩は結晶化
できなかったので、通常の方法で遊離塩基（１５ｇ）に
変換した。この油状残渣をフロリジルの３００Ｆカラム
でクロマトグラフを行い、ベンゼン−アセトングラジェ
ントで溶出し８フラクシヨンに分けた。第２のフラクシ
ョンに大部分の純粋な生成物（６，１，ｌが含まれてお
り、これを塩化水素のエーテル溶液で塩酸塩に変換し５
．３ｇの生成物を得た、Ｑｔｊ点１７５−１−７７℃。
アセトンから再結晶し２．９ｇの塩酸塩を得た、融点１
．７９．５−１８１℃。
元素分析値”１ｏＨｔ＋Ｎ０ｔｃｌｊとしての計算値：
Ｃ、６８，３６：ＩＬ　７．２５　：Ｎ、　４２０実測
値：Ｃ，６Ｂ、６０：Ｊ−１，７，３０：Ｎ、４．２７
１４．５ｇ（０，０４，３モル）の３−（フェノキシメ
チル）−１−（フェニルメチル）−３−ヒ”ＩＪシノー
ル−塩酸塩を１００　ｍ、ｌの１９０エタノールに溶解
し、１．５ｇの水酸化パラジウム（■）／炭素（２０％
）を加え、パル装置を用い水素雰囲気下７０℃で６時間
振盪した。濾過により触媒を除去し涙液を減圧下蒸発さ
せた。固体残渣をメタノール−エチルエーテルから再結
晶し６．８ｇの塩酸塩を得た、融点２１’ｌ−２１８℃
（分解）。
元素分析値：Ｃ１□Ｉｆ　＋　ｇ　ＮＯ２Ｃｌ！として
の計算値：（１’、５９．１４；Ｈ，７，４４；＃、！
１ｂ５３実測値：Ｃ，５８，８１；＃、７．３６：、／
Ｖ、５．７８２．２８ｇ（０，０６モル）の水素化リチ
ウムアルミニウムを５０ｍ１の乾燥エチルエーテルに懸
濁させ窒素下−５℃で撹拌しておき、これに、４−〔（
２，６−ジクロロフェノキシ〕メチル）−４−〔（エト
キシカルボニル）オキソコピ被リジンー１−カルボす酸
エチルエステルと４−（（２，６−ジクロロフェノキシ
）メチルツー４−ビイリシノール−１−カルボン酸エチ
ルエステルの混合物１１ｇ（約α０３モル）の１００ｍ
１の乾燥エチルエーテル溶液を滴下した。この温度で４
５分間反応シ、マクス４クトル分析を行ったとこ口、全
く生成物は検出されなかった。水浴を除き室温にすると
、反応は２０分以内に完結した。この反応を０℃に冷却
し止め、次に２．５ｍノの水、２．５ｍの３Ｎ水酸化ナ
トリウム、および７ゴの水層に加えＣ８５） た。３０分間撹拌後、固体の塩を濾過により除去し、エ
ーテル涙液を硫酸マグネシウムで乾燥し、この涙液をロ
ータリーエバポレーターで濃縮し、８ｇの暗燈色の油状
物を得た。冷イソプロピルエーテルでくり返し餌料処理
して、４．６ｇの粗生成物を得た、融点１０９−１１２
℃。メチルイソプロピルケトンから再結晶を行い、１．
．５ｇの長い針状様結晶を得た、融点１．１４−１１５
℃。
元素分析値’　Ｃ１５ＨＩ７ｈｈ　０２ＣＴｏとしての
計算値：Ｃ，５３，８１：＃、５．９１；＃、４．８３
実測値：　Ｃ，５４，００：ＩＩ、　５．８５　：Ｎ、
　４．８５実施例１６の操作において、４−インダノー
ルにかわって５−インダノールを同じモル数使用するこ
とにより、表記化合物が得られる。
（８６） １−メチル−４−ピ被リシノール ４ｇの４−ＣＣ２−エトキシフェノキシ）メチル〕−４
−ヒドロキシー１−メチル−１−フェニルメチルーピイ
リジニウム・ヨーシト塩の１９０ｍ１のエタノール溶液
に４．９ｇの酸化銀ＣＡｒｙ２０）を加えた。この反応
混合物を２０分間撹拌し、次いで５％パラジウム／炭素
触媒および水素を用いる接触脱ベンジル化条件に付した
。この混合物を濾過し、涙液をロータリーエバポレータ
ーで濃縮し、３ｇの淡黄色油状物を得た。この油状物は
放置することにより固化した。これをリグロインから再
結晶し１．３ｇの長い針状結晶を得た、融点６８−６８
．５℃。
元素分析値’ＣｎＨｕＮＯｓとしての計算値：Ｃ，６７
，９０：Ｈ，＆７４；＃、５．２８実測値：Ｃ，６７，
８２；＃、８．７９；＃、５．２６製薬組成物 本発明は更に、薬剤担体あるいは賦形剤とともに、活性
成分として少なくとも１つの本発明の化合物を有するこ
とを特徴とする、ヒトのような哺乳動物に投与するため
の製薬組成物を提供する。
Ａ、抗抑うつ剤および血圧降下剤組成物これらの化合物
は経口、直腸、非経口、心臓内の投与に適した形に調剤
される。例えば、経口投与用組成物にｔ１好寸しくは固
形であり、製薬業界で普通に使用される担体類を含むカ
プセル、錠剤または被覆錠剤の形にすることができる。
錠剤成型に適１−た賦形剤には乳糖、じゃがいもおよび
とうもろこしデンプン、タルク、ゼラチンおよびステア
リン酸およびケイ酸、ステアリンＱｅマグネシウムおよ
びポリビニルピロリトロが含まれる。
注射投与には、担体および賦形剤は注射用に許容できる
アンプル中の滅菌液体（例えば水）、あるいは注射用に
許容できるオイル（例えばビーナツツオイル）であり得
る。経口投与用の液状担体の例は植物油および水である
。
直腸（生薬）投与用の組成物においては、担体は坐剤用
基剤、例えばココアバターあるいはグリセライド、を含
み得る。
軽度の治療が為される場合あるいは比較的体重の小さな
対象に投与する場合は、本発明の有効物質の極く微量が
効果的であるけれども、単位用量は通常５ｍｇあるいは
これより多く、好１しくは１０．２５．５０あるいは１
００ｍｇあるいは更に多い量であり、もちろん状況の緊
急性、使用する化合物および特に所望する結果に依って
はいるが、−日に３ないし４回投与するのが望捷しい。
単位用量は２５ないし２００ｍｇが最大限であると考え
られ、通常の広範な単位用量の幅は約１０ないし５００
ｍｇである。通常必要な一日の投与量は０．３ないし約
２０ｍＱ／に９であり、好ましくは、比較的活性の高い
化合物にとってはα３ないし１０ｍｇ／に９である。本
発明の活性成分は他の両立できる薬理的に活性な薬剤と
合わせて使用してもよい。適切な有効投与量が使用する
投与形に変わりなく得られるように、活性成分が有効量
含着れるということが唯−欠かせないことである。当然
のことながら、何種かの投与形をほぼ同時に投与するこ
ともできる。−日の投与量のみならず正確な個人の投与
量はもちろん医師の指導の下に標準的な医学の基準に従
って決定される。
本発明の薬理的に活性な化合物に関して、その代表的な
製剤の例を以下に示す。
】、カプセル剤 １カプセル当り１０■および５０ｍｇの活性成分を含む
カプセルが作られる。更に多い量の活性成分を含む場合
には、乳糖の量を減少させるとよい。
活性成分（塩として）　１０　５０ 乳糖　２５９　２１９ デンプン　１２６　１２６ 合計３９９　３９９ 上記に加えてのカプセル製剤は、好１しくはより多くの
投与量の有効成分を含み、以下に示しである。
活性成分（塩として）　１００　２５０　５００乳糖　
２１４　１６３　９５ デンプン　８７　８１　４７ 合計３９９　５００　６５０ それぞれにおいて、選択した活性成分を乳糖、デンプン
およびステアリン酸マグネシウムと均一に混ぜ合わせ、
この混合物をカプセル製剤する。
２、錠剤 １錠につき５ｍｇの有効成分を含有する錠剤の典型的製
剤は以下の通りである。この製剤はシカルシウムリン酸
の重量を加減することによりこれ以外の量の有効成分含
量のものを作り得る。
１錠中の重量（ｍｇ） １、活性成分　１０．０ ２、とうもろこしデンプン　１５．０ ３、　とうもろこしデンプン（Ａ！−スト）　］、２．
０４、乳糖　３５．０ ５、　シカルシウムリン酸　１３２．０６、　ステアリ
ン酸マグネシウム　２．０合計　２０２．０ １．２．４および５を均一に混ぜ合わせる。３を水を用
い１０％に一ストとする。この混合物をデンプン被−ス
トと一緒に顆粒状にし、この湿ったかたまりを８メツシ
ユのふるいを通す。この湿った顆粒を乾燥し１２メツシ
ユのふるいを通して整粒する。この乾燥した顆粒をステ
アリン酸カルシウムと混ぜ合わせ圧縮する。
３、注射剤−２％無菌溶剤 １頭当り 活性成分　ｍｇ２０ 注射用水　必要量 溶液を調製し、沖過により濁りを除き、バイアルに充て
ん、密封し高圧滅菌する。
Ｂ、抗不整脈組成物 本発明の化合物は経口、非経口、注射あるいは心臓内の
投与形に製剤される。例えば、経口投与用組成物は好ま
しくは固形であり、製薬業界で普通に使用される担体類
を含むカプセル剤、錠剤または被覆錠剤の形にすること
ができる。錠剤成型に適した賦形剤には乳糖、じゃがい
もおよびとうもろこしデンプン、メルク、ゼラチンおよ
びステアリン酸およびケイ酸、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびポリビニルピロリドンが含まれる。
注射投与には、担体および賦形剤はアンプルに入った、
殺菌の注射用に許容できる液体（例えば水）あるいは注
射用に許容できるオイル（例えばビーナツツオイル）で
ありうる。
生薬投与用の組成物においては、担体は坐剤基剤、例え
ば、ココアバターあるいはグリセライド、を含むことが
できる。
都合よくは、これらの組成物は単位投与として製剤され
、各ユニットは有効成分の所定の投与量を含むように配
慮される。錠剤、被覆錠剤、カブモル剤、アンプル剤お
よび坐剤は本発明の好ましい投与形の例である。適切な
有効投与量が使用する投与形に変わりなく得られろよう
に、活性成分が有効量含寸れろということが唯−欠かせ
ないことである。−日の投与量のみ斤らず、正確な個人
への投与量はもちろん医師および獣医の指導の下に標準
的な医学の基準に従って決定される。一般に動物を用い
た薬理学的研弗により不整脈を直すのに有効な経口投与
量は静脈注射投与量の約３倍である。
動物実験データに基づくと、種による相違および心臓不
整脈の強度による相違を考えて、体重榴あたり約１ない
し１００呼に相当する化合物量を含有する単位投与量が
想定される。上で述べたことをすべて考慮すると、ヒト
への経口投与の単位量は約１０ないし約１０００ｍｇに
わたるものと考えられ、好ましくは約１０ないし約６０
０■である。ヒトへの一日の投与量は約３０ないし２４
００■となり、述べる捷でもなく、いくつかの投与形を
ほとんど同時に投与することもできる。しかしながら、
本発明の投与量範囲は、上記説明のと計り大巾に変動し
うるものであるから、これらの数値に限定てれるもので
ｒ↓ない。
好ましい範囲内の組成物の実例を以下に示す。
カプセル 成　分　］。カプセル中 １、活性成分　１０．００　■ ２、乳糖　１．４６．０００■ ３、ステアリン酸マグネシウム　４．０００ｍｇ調剤法 （１）１．２および３を混合する。
（２）　この混付物を粉砕し、再度７１モ合する。
（３）この粉砕した混合物を次にす１の硬質ゼラチンカ
プセルに光てんする。
錠剤（１０■） 成分　１錠 １・活性成分　１０．０ｍｇ ２、とうもろこしデンプン　２０．０ｍＩｊ３、ケラジ
ッド（Ｋｇ　１ａｃｉｄ　）　２０．０ｍ９４、ケルド
ース（Ｋｅｌｔｏｓｅ）　２０−Ｏｒｎ’？５、ステア
リン酸マグネシウム　１．３＃ｌｊ７錠剤（５０ｍｇ） 成分　ｍｅ／錠 １、活性成分　５ｏ、ｏｍｑ ２、マイロデンプン　２０．０ｍ’ｊ ３、とうもろこしデンプン　３８．０ｍｇ４・乳糖　９
０．０ｍり ５、ステアリン酸カルシウム　２．０ｍ９２００．０ｍ
９ 言周介り法 （１）１．２．３および４を混合する。
（２）工程１で得た混合物に必要量の水を少しずつ、水
を加える毎に注意深く撹拌しながら加える。
このかたオりが湿った粒状になる程度に粘稠になる１で
、水の添加と撹拌を続ける。
（３）　この湿ったかたまりを、８メツシユのふるいヲ
用いオシレーテインググラニユレータ−を通して顆粒に
する。
（４）湿った顆粒は次いで乾燥機で１４０下にて乾燥す
る。
（５）　この乾燥した顆粒を次いで１０メツシユのふる
いを用いオシ１／−ティンググラニユレータ−を通過さ
せる。
（６）乾燥した顆粒を０．５％ステアリン酸マグネシウ
ムでなめらかにする。
（７）　このなめらかにした顆粒を適当な錠剤プレス機
で圧縮製剤する。
静脈注射剤 成　分　１．　ｍｌにつき １、活性成分 ２、ｐＨ４，０緩衝液　必要量ないし１．０罰調剤法 （１）活性成分を緩衝液に溶解する。
（２）工程１で得た溶液を無菌的に沢過する。
（３）この無菌溶液を次いで滅菌アンプルに無菌的に充
てんする。
（４）　このアンプルを無菌状態で密封する。
筋肉注射剤 成　分　１ｄにつき １、活性成分　５．０〜 調剤法 （１）活性成分を緩衝液に溶解する。
（２）工程１で得た溶液を無菌的濾過する。
（３）この無菌溶液を次いで滅菌アンプルに無菌的に充
てんする。
（４）このアンプルを無菌状態で密封する。
坐剤 １、活性成分　１０．（Ｕ） ２、ポリエチレングリ−ｙ−ル１０００　１３５０．Ｏ
ｍ’；１３、ポリエチレングリコール４０００　４５０
．０ｍｇ調剤法 （１）２と３を一緒に融解、撹拌し均一にする。
（２）工程１で得た融解したかだ１りに１を溶かし均一
になる１で撹拌する。
（３）　工程２で得た融解したかたまりを坐剤鋳型に注
ぎ込み冷却する。
（４）鋳型から坐剤をとりはずし包装する。
製剤の担体および心臓不整脈を防ぐ量の式■の化合物ま
たはその薬剤として許容できる酸付加塩を有することを
特徴とする、単位用量形で心臓不整脈を防ぐ活性を有す
る治療組成物は本発明の一態様とみなされる。
本発明の原理、好ましい実施例および操作法を以上説明
した。しかしながら、本発明において保護されるべき発
明は、上記特定の形式に制限されるものではない。なぜ
ならば、これらは制限的なものではなく、例示のための
ものとみなされるべきであるからである。本発明にもと
ることなく、桶業者により変化変更が為されうる。
（外５名） （９９） 第１頁の続き ０発　明　者　ハロルド・フィッシャ　アメリカ会衆［
−豐ストーファー魯ジ　ルド・フォラ・ユニアー ９０− 貝バージニア州２３１１３．　ミドロシアン、オークス
・トレイル　４４１５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基あるいはフェニル
    低級アルキル基であり、Ｒ２は水素、低級アルキル基あ
    るいはアシル基であり、Ｒｓはフェニル基、１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、ＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
    ン−４−イル基あるいは１１１−２．３−ジヒドロイン
    デン−５−イル基であり、ｎが２であるときｍは３であ
    り得ないという条件で、扉は２あるいは３であり、ルは
    １あるいは２である）で表わされるアリールオキシメチ
    ルピロリジノールおよびビイリシノール化合物類ならび
    にそれらの薬剤として許容できる塩類。 （２、特許請求の範囲第（１）項に記載の３−フェノキ
    シメチル−１−フェニルメチル−３−ピロリジノールあ
    るいはその薬剤として許容できる塩。 （３）特許請求の範囲第（１）項に記載の４−フェノキ
    シメチル−１−フェニルメチル−４−ピ（リシノールあ
    るいはその薬剤として許容できる塩。 （４）特許請求の範囲第（１）項に記載の３−［：（２
    −エトキシフェノキシ）メチルツー１−フェニルメチル
    −３−ピロリジノールあるいはその薬剤として許容でき
    る塩。 （５）特許請求の範囲第（１）項に記載の４−フェノキ
    シメチル−４−ピペリジツールあるいはその薬剤として
    許容できる塩。 （６）特許請求の範囲第（１）項に記載の３−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチルヨー３−ピロリジノールあ
    るいはその薬剤として許容できる塩。 （７）％許請求の範囲第（１）項に記載の３−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチル〕−３−メトキシー１−フ
    ェニルメチルピロリジンあるいはその薬剤として許容で
    きる塩。 （８）特許請求の範囲第（１）項に記載の３−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチル〕−３−メトキシピロリジ
    ンあるいはその薬剤として許容できる塩。 （９）特許請求の範囲第（１）項に記載の３−（（１−
    ナフタレニルオキシ）メチルツー１−フェニルメチル−
    ３−ピロリジノールあるいはその薬剤として許容できる
    塩。 （１０）特許請求の範囲第（１）項に記載の３−（（１
    −ナフタレニルオキシ）メチル〕−３−ピロリジノール
    あるいはその薬剤として許容できる塩。 （１１）　特許請求の範囲第（１）項に記載の３　〔〔
    （ＩＨ−２，３−ジヒドロインデン−４−イル）オキシ
    〕メチル〕−１−フェニルメチル−３−ピロリジノール
    あるいはその薬剤として許容できる塩。 （功　特許請求の範囲第（１）項に記載の３−［（：（
    ＩＨ−２，３−ジヒドロインデン−４−イル）オキシ〕
    メチル〕−３−ピロリジノールあるいはその薬剤として
    許容できる塩。 （功　特許請求の範囲第（１）項に記載の３−エトキシ
    （３） −３−（（２−エトキシフェノキシ）メチル〕ピロリジ
    ンあるいはその薬剤として許容できる塩。 （１４）特許請求の範囲第（１）項に記載の３−エトキ
    シ−３−（（２−エトキシフェノキシ）メチル〕−１−
    フェニルメチルピロリジンあるいはその薬剤として許容
    できる塩。 （５）特許請求の範囲第（１）項に記載の４−１：（１
    −ナフタレニルオキシ）メチル〕−４−ビ被リシノール
    あるいはその薬剤として許容できる塩。 ルー４−ビイリシノールあるいはその薬剤として許容で
    きる塩。 （１７）特許請求の範囲第（１）項に記載の４．−［（
    （ＬＨ−２，３−ジヒドロインデン−４−イル）オキシ
    〕メチル〕−１−フェニルメチル−４−ピペリジツール
    あるいはその薬剤として許容できる塩。 （（８）特許請求の範囲第（１）項に記載の４−Ｃ〔Ｃ
    １ｆｉ−２，３−ジヒドロインデン−４−イル）オキシ
    〕メチル〕−４−ピペリジツールあるいはその薬剤と（
    ４） して許容できる塩。 （功　特許請求の範囲第（１）項に記載の４−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチルツー１−フェニルメチル−
    ４−ビイリシノールあるいはその薬剤として許容できる
    塩。 （至）特許請求の範囲第（１）項に記載の４−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチル〕−４−ビ被リシノールあ
    るいはその薬剤として許容できる塩。 Ｃ２、特許請求の範囲第（１）項に記載の４−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチルツー４−ヒドロキシ＝１−
    メチル−１−フェニルメチルピペリジニウム・ヨーシト
    塩。 〔２、特許請求の範囲第（１）項に記載の４−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチルツー４−メトキシ−１−メ
    チル−１−フェニルメチルピペリジニウム・ヨーシト塩
    。 （２）特許請求の範囲第（１）項に記載の４−（（２−
    エトキシフェノキシ）メチル〕−１−メチルー４−ピー
    Ｅ’　ＩＪシノールあるいはその薬剤として許容できる
    塩。 （２、特許請求の範囲第（１）項に記載の３−４（２−
    エトキシフェノキシ）メチルツー１−フェニルメチル−
    ３−ピロリジノールアセテート（エステル）あるいはそ
    の薬剤として許容できる塩。 （２、特許請求の範囲第（１）項に記載の４−（：（４
    −クロロフェノキシ）メチルツー１−フェニルメチル−
    ４−ビイリシノールあるいはその薬剤として許容できる
    塩。 （２、特許請求の範囲ｖ（１）項に記載の４−（（４−
    クロロフェノキシ）メチル〕−４−ピペリジツールある
    いはその薬剤として許容できる塩。 （２、特許請求の範囲第（１）項に記載の４−（（２゜
    ６−ジクロロフェノキシ）メチルツー１−フェニルメチ
    ル−４−ビイリシノールあるいはその薬剤として許容で
    きる塩。 （財）特許請求の範囲第（１）項に記載の１−メチル−
    ３−（フェノキシメチル）−３−ピペリジツールあるい
    はその薬剤として許容できる塩。 Ｃ２、特許請求の範囲第（１）項に記載の３−（フェノ
    キシメチル）−１−（フェニルメチル）−３−ピＡｅ　
    ＩＪシノールあるいはその薬剤として許容できる塩。 （３０）特許請求の範囲第（１）項に記載の３−（フェ
    ノキシメチル）−３−ピペリジツールあるいはその薬剤
    として許容できる塩。 ノールあるいはその薬剤として許容できる塩。 （３の式 （式中、ＲＩは水素、低級アルキル基あるいはフェニル
    低級アルキル基であり、Ｒ２は水素、低級アルキル基あ
    るいはアシル基であり、Ｒｓはフェニル基、１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、ＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
    ン−４−イル基あるいはｌｌｌ−２，３−ジヒドロイン
    デン−５−イル基であり、ｎが２であるときｍは３であ
    り得ないという条件で、扉は２あるいは３であり、ｎは
    １あ（１） るいは２である）で表わされるアリールオキシメチルピ
    ロリジノールおよびピペリジツール化合物類およびそれ
    らの薬剤として許容できる塩類から選択した、単位投与
    形で投与する時、抗不整脈剤、抗抑うつ剤あるいは抗高
    血圧剤として有効欧化合物を製薬担体とともに含有する
    ことを特徴とする薬剤組成物。 （３３）　化合物カイ−フェノキシメチル−１−フェニ
    ルメチル−４−ピーｅ　ＩＪシノールあるいはその薬剤
    として許容できる塩である特許請求の範囲第（３２）項
    に記載の組成物。 （３４）　化合物が４−フェノキシメチル−４−ピー２
    １Ｊシノールあるいはその薬剤として許容できる塩であ
    る特許請求の範囲第（３２）項に記載の組成物。 （３５）　化合物が３−（（２−エトキシフェノキシ）
    メチルツー３−ピロリジノールあるいはその薬剤として
    許容できる塩である特許請求の範囲第（３２）項に記載
    の組成物。 （３６）化合物が３−（（２−エトキシフェノキシ）メ
    チル〕−３−メトキシピロリジンあるいはその（８） 薬剤として許容できる塩である特許請求の範囲第（３２
    ）項に記載の組成物。 （３７）化合物が３−（（１−ナフタレニルオキシ）メ
    チル）−１−フェニルエチル−３−ピロｌＪシ／−ルあ
    るいはその薬剤として許容できる塩である特許請求の範
    囲第（３２）項に記載の組成物。 （３８）　化合物が３−１ｍ（１−ナフタレニルオキシ
    ）メチル−３−ピロリジノールあるいはその薬剤として
    許容できる塩である特許請求の範囲第（３２）項に記載
    の組成物。 ■）化合物が３−（（（ＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
    ン−４−イル）オキシ〕メチル〕−１−フェニルメチル
    −３−ピロリジノールあるいはその薬剤として許容でき
    る塩である特許請求の範囲第（３２）項に記載の組成物
    。 （４０）化合物が３−［（（ＩＨ−２，ａ−ジヒドロイ
    ンデン−４−イル）オキシ〕メチル〕−３−ピロリジノ
    ールあるいはその薬剤として許容できる塩である特許請
    求の範囲第（３２）項に記載の組成物。 （４１）化合物が３−エトキシ−３−１：（２−エトキ
    シフェノキシ）メチル〕ピロリジンあるいはその薬剤と
    して許容できる塩である特許請求の範囲第（３２）項に
    記載の組成物。 （４の化合物が４−（［（１７−２，３−ジヒドロイン
    デン−４−イル）オキシ〕メチル〕−１−フェニルメチ
    ル−４−ビイリジンあるいはその薬剤として許容できる
    塩である特許請求の範囲第（３２）項に記載の組成物。 （至）化合物が４−［（（ＩＨ−２，３−ジヒドロイン
    デン−４−イル）オキシ〕メチル〕−４−ピ波リシノー
    ルあるいはその薬剤として許容できる塩である特許請求
    の範囲第（３２）項に記載の組成物。 （鉛化合物が１−メチル−３−（フェノキシメチル）−
    ３−ビイリシノールあるいはその薬剤として許容できる
    塩である特許請求の範囲第（３２）項に記載の組成物。 （４５）　化合物が３−（フェノキシメチル）　−１−
    （フェニルメチル）−３−ビイリシノールあるいはその
    薬剤として許容できる塩である特許請求の範囲第（３２
    ）項に記載の組成物。 （４の　化合物が３−（フェノキシメチル）−３−ピ被
    リシノールあるいはその薬剤として許容できる塩である
    特許請求の範囲第（３２）項に記載の組成物。 （４７）式 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基あるいはフェニル
    低級アルキル基であり、Ｒ２は水素、低級アルキル基あ
    るいはアシル基であり、Ｒ３はフェニル基、１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、ＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
    ン−４−イル基あるいはＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
    ン−５−イル基であり、ｎが２であるときｍは３であり
    得ないという条件で、ｍは２あるいは３であり、ルは１
    あるいは２である）を有する化合物類およびそれらの薬
    剤として許容される塩類から選択した有効量の化合物を
    投与することを特徴とする患者の心臓不整脈を処置する
    方法。 （４８）式 （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル基あるいはフェニル
    低級アルキル基であり、Ｒ２は水素、低級アルキル基あ
    るいはアシル基であり、Ｒ３はフェニル基、１−ナフチ
    ル基、２−ナフチル基、ＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
    ン−４−イル基するいＵＩＨ−２，３−ジヒドロインデ
    ン−５−イル基であり、ｎが２であるときｍは３であり
    得ないという条件で、ｍは２あるいは３であり、ｎは１
    あるいは２である）を有する化合物類およびそれらの薬
    剤として許容される塩類から選択した有効量の化合物を
    投与することを特徴とする慶者の高血圧を処置する方法
    。 （４９）式 （式中、ＲＩは水素、低級アルギル基あるいけフェニル
    低級アルキル基であり、Ｒ′ｌは水素、低級アルキル基
    あるいはアシル基であり、Ｒｓはフェニル基、１−ナフ
    チル基、２−ナフチル基、ＩＨ−２，３−ジヒドロイン
    デン−４−イル基あるいはＩＨ−２，３−ジヒドロイン
    デン−５−イル基であり、ｎが２であるとき扉は３であ
    り得ないという条件で、ｍは２あるいは３であり、πは
    １あるいは２である）を有する化合物類およびそれらの
    薬剤として許容される塩類から選択した有効量の化合物
    を投与することを特徴とする患者のうつ病を処置する方
    法。 （５０）下記の工程、 工程１）式 （式中、Ｒ菖は低級アルキル基、フェニル低級アルキル
    基あるいはフェニル基、好１しくけベンジル基であり、
    ｍとルは後述の定義の通りである）で表わされる化合物
    を式 （式中、Ｒ３は後述の定義の通りである）で表わされる
    化合物と微量の酸触媒の存在下反応させて式 （式中、Ｒ”、Ｒ”、ｍおよびルは出発物質と同じであ
    る）で表わされる化合物を取得し、 工程２）必要ならば、工程１で製造した化合物を以下の
    α）−Ｃ）： α）低級アルキルノ＼ライドおよび水素化ナトリウム（
    例えばＤＭＦ中にて）、 ｂ）低級アルキル酸ノ・ロゲン化物および有機塩基、Ｃ
    ）低級アルキル酸無水物、 から選択したアルキル化またはアシル化剤と反応させて
    式 （式中、Ｒ３、ｍおよびｎは出発物質と同じであり、Ｒ
    １は低級アルキル基またはフェニル低級アルキル基であ
    り、Ｒ２は低級アルキル基まだはアシル基である）で表
    わされる化合物を取得し、工程３）必要ならば、工程１
    または２において製造したＲ１がベンジル基である化合
    物を脱ベンジル化して式 （式中、Ｒ２、Ｒ３、ηＬおよびｎは工程２で定義した
    通りである）で表わされる化合物を取得し、工程４）必
    要ならば、工程１′または２で製造した化合物をＲ’Ｘ
    試薬（式中、Ｒ１およびＲ４が同時にベンジル基であっ
    てはならないことを除いては、Ｒ４はＲ１と同じ意味を
    有し、Ｘはハロゲンまたはスルフェートである）と反応
    させ、四級化して式 （式中、Ｒ１１Ｒ２、Ｒ３、ｍｌ、ｎ、ＸおよびＲ４は
    出発物質と同じである）で表わされる四級塩を取得し、 工程５）必要ならば、工程３で製造した一Ｎｌｌ化合物
    をＲ１ハライド試薬（式中、Ｒ１は低級アルキル基また
    はベンジル基以外のフェニル低級アルギル基である）と
    非プロトン性溶媒中で反応させて式 （式中、Ｒ″、Ｒ３、ｍおよびｎは工程３の生成物と同
    じであり、Ｒ’　＃−１低級アルキル基またはベンジル
    基以外のフェニル低級アルキル基である）で表わされろ
    化合物を取得し、 工程６）別法として、工程４で製造したハロゲン四級塩
    化合物（ここに、Ｒ１またはＲ４はベンジル基である）
    を酸化銀（ＡｇｚＱ）と反応させ、好１しくけパラジウ
    ム／炭素触線と水素により触媒的に脱ベンジル化して式 （式中、Ｒ２、Ｒ”、ｍおよびルは工程４の生成物と同
    じであり、Ｒ１はベンジル基を除き、後記最終生成物と
    同じである）で表わされる化合物を取得し、 工程７）別法として、工程３において製造した化合物を
    ホルムアルデヒド、ギ酸および水と反応させて式 （式中、Ｒ２およびＲ３、ｍおよびルは工程３に記載し
    たものと同じである）で表わされる化合物を取得し、 工程８）別法として、工程３で製造した化合物（ここに
    、Ｒ２は水素あるいけ低級アルキル基であり、Ｒ″は水
    素あるいはベンジル基である）を試薬Ｒ５−ＱＣ（Ｑ　
    ）　Ｃ１ｌ　（式中、Ｒ５は低級アルキル基寸たはベン
    ジル基である）と反応させ、続いて反た゛ 水素化リチウムアルミニウムとキ叢させることにより式 （式中、Ｒ”、ｍおよびルは出発物質と同じであり、Ｒ
    ２１′ｉ水素または低級アルキル基である）で表ゎづれ
    る化合物を取得する、 ことを特徴とする式 （式中、Ｒ″は水素、低級アルキル基あるいはフェニル
    低級アルキル基であり、Ｒ２は水素、低級アルキル基あ
    るいはアシル基であり、Ｒ”はフェニルＭ、Ｉ−ナフチ
    ル基、２−ナンチルＬＩＨ−２，３−ジヒドロインデン
    −４−イル基あるいは１１１−２．３−ジヒドロインデ
    ン−５−イル基であり、ｎが２であるときｒｎは３であ
    り得ないという条件で、ｍは２あるいは３であり、ｎは
    １あるいは２である）を有する化合物およびその薬剤と
    して許容される塩の製造法。
JP60006645A 1984-02-03 1985-01-17 抗抑うつ、抗不整脈あるいは血圧降下作用を有するアリールオキシメチルピロリジノール類およびピペリジノール類 Pending JPS60163861A (ja)

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