JPS6337111B2 - - Google Patents
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- JPS6337111B2 JPS6337111B2 JP56195505A JP19550581A JPS6337111B2 JP S6337111 B2 JPS6337111 B2 JP S6337111B2 JP 56195505 A JP56195505 A JP 56195505A JP 19550581 A JP19550581 A JP 19550581A JP S6337111 B2 JPS6337111 B2 JP S6337111B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は活性物質として式
〔式中、
(a) ｎは１を表わし、Ｘ及びＹは水素原子を表わ
し、Ｒはフエニル基を表わし、R1は水素原子
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、R2は水素原子を表わす；あるいは (b) ｎは２を表わし、Ｘは水素原子を表わし、Ｙ
は水素原子又はキノリン環上の６位に結合した
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表
わし、Ｒは水素原子、３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル基、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基又はフエニル基を表わし、
R1は水素原子又はアルキル部分が１〜３個の
炭素原子を有しているフエニルアルキル基を表
わし、R2は水素原子を表わす〕 に相当する化合物、又は式（）に相当する立体
異性化合物の混合物、あるいはそのような化合物
若しくは立体異性化合物の混合物と製薬上許容で
きる酸との塩を含有している抗不整脈剤として特
に有用な新規な薬剤に関する。 上記式（）においてＹは好ましくは水素原子
であり、Ｒは好ましくは水素原子、又はフエニル
若しくはtert―ブチル基であり、R1は好ましくは
水素原子である。 本発明の如くR2が水素原子を表わすとき、式
（）の化合物の分子は不斉炭素原子（基OHを
有する炭素原子）を含有し、そのときＸ，Ｙ，
Ｒ，R1，R2及びｎの与えられた意味に対してラ
セミ化合物と平面式（）に相当する２種のエナ
ンチオマーが存在する。他方R2が水素原子を表
わさないとき、式（）の化合物の分子は３個の
不斉炭素原子を含有し、そのときＸ，Ｙ，Ｒ，
R1，R2及びｎの与えられた意味に対して平面式
（）に相当する８種の立体異性体が存在し、そ
の立体式は各不斉中心について３対３の組合せの
レクタス（rectus）（Ｒ）配置又はシニスター
（sinister）（Ｓ）配置に相当する。本発明による
薬剤は活性物質として式（）に相当する立体異
性化合物の混合物を、また同様に式（）に相当
する純粋な異性体を含有していることができる。 多分、異性体の混合物であつて、式 （式中、X′は水素原子、又はメトキシ若しく
はエトキシ基であり、 R′1は水素原子又はメチル若しくはエチル基で
あり、そして R′2はエチル又はエテニル基である） に相当する生成物は公知であるが（エム・ヘーデ
ルバーガー〔M.HEIDELBERGER〕及びダブリ
ユー・エー・ヤコブス〔W.A.JACOBS〕のジヤ
ーナルオブアメリカンケミカルソサイテイー〔J.
Am.Chem.Soc.〕44、1098〜1107（1922）、ドイツ
国特許第330813号明細書を参照）、これらの生成
物について現在までにその薬理性又は治療のため
の適用を述べたものはなかつた。 ジー・エス・ドーズ（G.S.DAWES）によれば
（Brit.J.Pharmacol.，1946、１、90〜111）、式 の化合物は弧立したカイウサギの耳翼の誘導コイ
ルによつて引き起される電気刺激に対する応答能
に作用すると思われていたが、上記化合物に対し
て著者によつて与えられた分子量（391）はその
式と一致せず、試験化合物の真の構造には疑問が
ある。 本発明により、式（）の化合物がそれらを薬
剤の活性成分として使用するのを可能にする顕著
な薬理性を持つことがこゝに見い出された。 式 （式と、Ｘ，Ｙ，Ｒ，R1及びR2は式（）の
意味と同じ意味を有する） のラセミ化合物、エナンチオマー化合物又は立体
異性化合物は新規な化合物であつて、それら化合
物はそのような化合物としても本発明の一部を形
成している。 式 （式中、Ｘ，Ｙ，R1及びR2は式（）の意味
と同じ意味を有し、そして R′は水素原子、３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はフエニル基を表わす） のラセミ化合物、エナンチオマー化合物又は立体
異性化合物は新規な化合物であつて、それら化合
物はそのような化合物としても本発明の一部を形
成している。 式（）の化合物は式 （式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ，R1，R2及びｎは式（）
の意味と同じ意味を有する） のケトンの還元によつて合成することができる。 この還元を行うためには、ケトンをアルコール
に転化するのを可能にするそれ自体公知の方法が
用いられる。全ての場合に適用可能な有利な方法
は「有機合成における錯体水素化物及び関連還元
剤（Complex hydries and related reducing
agents in organic synthesis）」（アンドアハー
ジヨス〔Andor HAJOS〕、エルセビアーサイン
テイフイツクパブリツシング社〔Elsevier
Scientific Publishing Company〕、アムステル
ダム〔Amsterdam〕、オツクスフオード
〔Oxford〕、ニユーヨーク〔New York〕、1979）
に述べられているもののような還元性水素化金属
を還元剤として使用することから成る。最も一般
的な還元剤としてナトリウムボロハイドライド及
びカリウムボロハイドライドのようなアルカリ金
属のボロハイドライドと水素化リチウムアルミニ
ウムを挙げることができ、そして前者はアルコー
ル（例えばメタノール又はエタノール）、水―ア
ルコール混合物又はテトラヒドロフランのような
溶剤中で周囲温度において用いられ、また後者は
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は炭化
水素のような不活性溶剤中で０℃と溶剤の沸とう
温度との間の温度において用いられる。 本発明の如くR2が水素原子であるとき、式
（）のケトンの還元はラセミ化合物を与える。
他方R2が水素原子でないとき、式（）のケト
ンの還元はジアステレオマー化合物の混合物を与
え、そしてそのジアステレオマー化合物は出発ケ
トンがラセミ体であるか、又は光学活性であるか
によつてラセミ体であるか、又は光学活性であ
る。純粋のジアステレオマーはその混合物からク
ロマトグラフイー、分別結晶化、塩の形成及び塩
基の再生などのような常用の方法によつて単離す
ることができる。 上記還元法の変法は使用される還元用水素化物
と錯体を形成し得る光学活性化合物、例えばα―
アミノ酸の存在下で還元を行うことから成る（ジ
エー・ビー・モリソン〔J.B.MORRISON〕及び
エーチ・エス・モシヤー〔H.S.MOSHER〕著、
非対称の有機反応〔Asymetric Organic
reactions〕、プレンテイスホールエングルウツド
クリツフズエヌ・ジエー・〔Prentice Hall
Englewood Cliffs N.J.〕（1972）；ジエー・ダブ
リユー・アプシモン〔J.W.APSIMON〕及びア
ール・ピー・セグイン〔R.P.SEGUIN〕のテト
ラヒドロン〔Tetrahedron〕1979、35、2797；エ
ーチ・ビー・カーガン〔H.B.KMGAN〕編集、
ゲオルグチーメパブリツシヤーズスタツトガルト
〔Georg Thieme Publishers Stuttgart〕刊行
（1977年）、ジエー・シー・フアイアウド〔J.C.
FIAUD〕著、立体化学の基礎と方法
〔Stereochemistry Rundamentals and
Methods〕第３巻第95ページ；エヌ・ウミノ
〔N.UMINO〕、Chem.Pharm.Bull.1979、27、
1479を参照）。これらの条件において、エナンチ
オマー（R2≠Ｈのとき）か、又はOH基を有する
炭素原子が一定配置を有しているジアステレオマ
ー（R2≠Ｈのとき）を主要量で含有する還元生
成物が得られる。例えば、Ｌ―プロリンはOH基
を有する炭素原子がシニスター（Ｓ）配置を有す
るアルコールを優勢に形成させ、またＤ―プロリ
ンはOH基を有する炭素原子がレクタス（Ｒ）配
置を有するアルコールを優勢に形成させる。 この変法は式（）の出発ケトンが光学活性で
ある場合に有利である。そのとき、上記方法によ
つて容易に単離される一定の、光学活性のジアス
テレオマーを本質的に含有している還元生成物が
得られる。 R1，R2が他の基を表わすとき、例えばR1がベ
ンジル基を表わさず、そしてR2が２個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす式（）の化合物
もまたR2が２個の炭素原子を有するアルケニル
基を表わす式（）の対応するケトンの接触水添
によつて合成することができる。この場合、CO
基のCHOHへの還元及びアルケニル基のアルキ
ル基への水添が同時に行われる。この操作は一般
に周囲温度近辺の温度において大気圧に近い水素
圧下で行われ、その場合出発ケトン（遊離塩基の
形又はその塩の１種）はアルコール（例えば、メ
タノール又はエタノール）、水―アルコール混合
物又は酸（例えば、酢酸）のような不活性溶剤中
に存在している。触媒はパラジウム、ロジウム、
ルテニウム、白金及びニツケルであることができ
る。 R1，R2が他の基を表わすとき、例えばR1が水
素原子であり、R2がエテニル基であり、そして
エテニル基を有する炭素原子が所定のレクタス
（Ｒ）かシニスター（Ｓ）の配置を有する式（）
の化合物もまたR1が水素原子であり、R2がエテ
ニル基であり、そしてエテニル基を有する炭素原
子がシニスター配置（Ｓ）又はレクタス配置
（Ｒ）を有する、一部又は全部が塩の形をした式
（）の対応する化合物をホルムアルデヒドの存
在下において、プロテイツク溶剤又はその混合物
中で50℃以上の温度において加熱することによつ
て合成することができる。 R1がアルキル又はフエニルアルキル基である
式（）の化合物もまたR1が水素原子である式
（）の対応する化合に対する式R″1Halのハライ
ド、式（R″1）2SO4のサルフエート、式ArSO3R″1
のアリールスルホネート又は式R″SO3R″1のアル
キルスルホネート（ただし、式R″1は１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基又はアルキル部分が
１〜３個の水素原子を含有するフエニルアルキル
基を表わし、Arはアリール基を表わし、そして
R″はアルキル基を表わす）のようなアルキル化
剤の作用によつて合成することができる。この反
応はアルキル化剤がハライドである場合に次のよ
うに図式的に示すことができる。 アルキル化剤とR1＝Ｈの式（）の化合物と
の反応はそれ自体公知の方法に従つて行われる。
その操作は不活性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド中、有機塩基又は無機塩基（例えば炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウム）の存在下で行うのが有
利である。 R1＝CH3である式（）の化合物を合成する
興味ある変法はR1＝Ｈの式（）の対応する化
合物に還元剤の存在下でホルムアルデヒドを作用
させることから成る（すでに引用した「有機合成
における錯体水素化物及び関連還元剤」を参照）。
還元剤として不活性溶剤、例えばアルコール又は
水とアルコールの混合物中で周囲温度と溶剤の沸
点との間の温度においてナトリウム若しくはカリ
ウムボロハイドライド又はナトリウムシアノボロ
ハイドライドのようなボロハイドライドを用いる
のが有利である。 R2がエテニル基を表わすとき、そして操作を
十分に高温（＞50℃）で行うならば、還元剤の存
在下におけるホルムアルデヒドの作用中にエテニ
ル基のエピメル化が同時に観察され、そのため単
一の反応で単一の前駆体からエテニル基を有する
炭素原子の配置によつて互いに異なる２種のジア
ステレオマーを合成することができる。反応は次
のように図式的に示すことができる。 各ジアステレオマーはその混合物から前記方法
によつて純粋な状態で単離することができる。 遊離塩基の形の式（）の化合物は多分適当な
溶剤中での鉱酸又は有機酸の作用によつてそのよ
うな酸との付加塩に転化することができるだろ
う。 式（）のケトンの若干は公知である。これは
特にキニシン及びシンコニシンの場合で、これら
の化合物はキナ皮の主要アルカロイド、すなわち
キニーネ又はキニジン及びシンコニン又はシンコ
ニジンの酸媒体中での転移によつて得られ（レイ
ンホルド社〔Reinhold〕から1969年に刊行され
たエス・ダブリユー・ペレタイアー
〔PELLTIER〕著、アルカロイドの化学
〔Chemistry of the Alkaloids〕第313ページを
参照）、そして式 （式中、X″は水素原子又はメトキシ基である）
に相当する。 一般に、R1が水素原子を表わす式（）のケ
トンは次の反応式 に従つて、式（）のキノリン―４―カルボン酸
のエステルと式（）の（４―ピペリジニル）―
アルキルカルボン酸のエステルとの縮合、次のか
くして得られた式（）の化合物の加水分解及び
脱カルボキシル基反応によつて合成することがで
きる。 上記式（）、（）及び（）において、Ｘ，
Ｙ，Ｒ，R2及びｎは式（）の意味と同じ意味
を有し、R3及びR4は低分子量のアルキル基、例
えばメチル又はエチルを表わし、そしてＢなアー
ル・エー・ボイソンナス（R.A.BOISSONNAS）
によつて有機化学の進歩（Advances in
Organic Chemistry）３、第159ページ（インタ
ーサイエンス〔Interscience〕（1963）に記述さ
れるもののような、アミン官能基を保護する、無
水のアルカリ性媒体中で安定で、かつ酸媒体中で
脱離することができる基を表わす。ベンゾイル基
（―Ｂ＝―CO―C6H5）又はベンジルオキシカル
ボニル基（―Ｂ＝―CO―Ｏ―CH2―C6H5）を使
用するのが有利である。 縮合反応(a)を行うために、それ自体公知の方法
を使用する（「アセト酢酸エステルの縮合〔The
acetoacetic acid ester condensation〕」、シ
ー・アール・ハウザー〔C.R.HAUSER〕及び共
著者、有機反応〔Organic Reactions〕第１巻、
第266ページ、ワイリアンドサンズ〔WILEY
and Sons〕（1942）を参照）。この操作はアルコ
レート（例えば、カリウムtert―ブチレート）又
は金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は
水素化カリウム）のような塩基の存在下において
炭化水素又はその他の非水素系溶剤（例えば、テ
トラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で０℃
と使用される溶剤の沸とう温度との間の温度にお
いて行うのが有利である。 加水分解反応(b)はそれ自体公知の方法に従つて
行う（「β―ケト―エステルの開裂〔Clevage of
β keto―esters〕」、アール・ビー・ワーグナー
〔R.B.WAGNER〕及びエーチ・デー・ゾツク
〔H.D.ZOOK〕、合成有機化学〔Synthetic
Organic Chemistry〕、第327ページ、ワイリ―ア
ンドサンズ〔WILEY and Sons〕、1953年を参
照）。最も通常方法は式（）の生成物を塩酸又
は硫酸のような酸の水溶液中で沸点において加熱
することから成る。 R1が水素原子を表さない式（）のケトンは
Ｒ＝Ｈである式（）のケトンに対するアルキル
化剤の作用によつて合成することができる。この
アルキル化はR1＝Ｈである式（）の化合物の
アルキル化について上記した条件下で行われる。 次の実施例は本発明による薬剤の活性物質であ
る式（）の化合物の合成を説明するものであ
る。これらの実施例において、合成された化合物
のOH基を有する炭素原子の絶対配置はジエー・
エー・デール（J.A.DALE）及びエーチ・エス・
モーシヤー（Ｈ・Ｓ・MOSHER）、ジヤーナル
オブケミカルソサイテイー（J.Amer.Chem.
Soc.）、1973、95、512の方法によつて決めた。 実施例１ １―（２―フエニル―４―キノリル）
―２―（４―ピペリジル）―エタノール（ラセ
ミ体） ５ｇのナトリウムボロハイドライドを500mlの
メタノール中の16ｇの１―（２―フエニル―４―
キノリル）―２―（４―ピペリジル）―エタノ
ン．二塩酸塩の周囲温度において20分で加える。
周囲温度において２時間反応後、350mlの水を加
え、そしてメタノールを減圧下での、蒸留によつ
て除去する。残留水性懸濁液をジエチルオキサイ
ドで抽出し、その有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させ
る。残分（13ｇ）を石油エーテルから結晶化す
る。かくして、９ｇの１―（２―フエニル―４―
キノリル）―２―（４―ピペリジル）―エタノー
ル（ラセミ体）が得られる。これは147℃で溶融
する。 出発物質は次のようにして合成することができ
る。 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中21.2ｇのメチ
ル（２―フエニル―キノリン）―４―カルボキシ
レートの溶液を215mlの乾燥テトラヒドロフラン
中27.5ｇのカリウムｔ―ブチレートの懸濁液に速
やかに加え、窒素ふん囲気下に置き、そして０℃
に冷却する。温度を＋10℃以下に保ちながら、80
mlの乾燥テトラヒドロフラン中22.1ｇのエチル
（１―ベンゾイル―４―ピペリジル）―アセテー
トの溶液を２時間にわたつてゆつくり導入する。
この反応混合物を次に周囲温度において20時間撹
拌し、次いで溶剤の蒸発によつて乾固させる。そ
の残分を650mlの5N塩酸水溶液中で18時間加熱還
流する。 冷却後、得られた溶液を過し、その液を各
回毎に250mlのジエチルエーテルで２回抽出する。
その残溜水溶液を減圧下で濃縮する。得られた残
分を500mlの熱メタノールで抽出し、その抽出溶
液を過する。この液はメタノールの蒸発後
259℃で溶融する13.8ｇの１―（２―フエニル―
４―キノリル）―２―（４―ピペリジル）―エタ
ノン・二塩酸塩を与える。 実施例２ １―（４―キノリル）―３―（４―ピ
ペリジル）―１―プロパノール（ラセミ体） ２ｇのナトリウムボロハイドライドを200mlの
メタノール中の13ｇの（１―４―キノリル）―３
―（４―ピペリジル）―１―プロパノンに周囲温
度において20分で添加する。周囲温度において２
時間の反応後、その反応媒体を塩酸水溶液の添加
によつて酸性にし、メタノールを減圧蒸留によつ
て除去し、そしてその水性相を酢酸エチルで洗浄
する。その水性相を水酸化ナトリウム水溶液の添
加によつてアルカリ性にし、次いでクロロホルム
で抽出する。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発さ
せる。かくして、13ｇの粗生成物が得られる。こ
れをシリカゲルのカラムに固定する。次に、90容
量部のクロロホルムと10容量部のジエチルアミン
との混合物で溶融する。かくして、７ｇの所望と
される生成物が塩基の形で単離する。これをエタ
ノール中で塩酸の作用によつて二塩酸塩に転化す
る。3.2ｇの１―（４―キノリル）―３―（４―
ピペリジル）―１―プロパノール・二塩酸塩（ラ
セミ体）かくして得られる。これは195℃で溶融
する。 出発ケトンはピー・レーベ（P.RAEBE）、ベ
リヒテ（Ber.）、55、532（1922）によつて示され
るようにして合成することができる。 実施例３ １―（６―メトキシ―４―キノリル）
―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノール
（ラセミ体） 操作は、6.6ｇの１―（６―メトキシ―４―キ
ノリル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパ
ノン及び100mlのメタノール中１ｇのナトリウム
ボロハイドライドで出発し、そして塩基の形の所
望とした生成物をそのセスキフマレートに転化す
ることを除いて実施例１と同様である。かくし
て、５ｇの、154℃で溶融する１―（６―メトキ
シ―４―キノリル）―３―（４―ピペリジル）―
１―プロパノール・セスキフマレート（ラセミ
体）が得られる。 出発ケトンはエム・クレーマン（M.
KLEIMAN）、ジヤーナルオブオーガニツクケミ
ストリー（J.Org.Chem.）、1945、10、562によつ
て示されるようにして合成される。 実施例４ １―（２―フエニル―４―キノリル）
―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノール
（ラセミ体） 操作は、14ｇの１―（２―フエニル―４―キノ
リル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノ
ンと30mlのメタノール中2.3ｇのナトリウムボロ
ハイドライドで出発することを除いて実施例１と
同様である。粗生成物のイソプロパノール中にお
ける再結晶化後、７ｇの162℃で溶融する１―
（２―フエニル―４―キノリル）―３―（４―ピ
ペリジル）―１―プロパノール（ラセミ体）が得
られる。 出発ケトンはベルギー国特許第807491号明細書
に示されているようにして合成することができ
る。 参考例１ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノールと３―〔３（Ｒ）
―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６
―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロ
パノールの混合物 26.6ｇのナトリウムボロハイドライドを2200ml
のメタノール中の、194ｇの３―〔３（Ｒ）―エテ
ニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキ
シ―４―キノリル）―１―プロパノン・一塩酸塩
及び32ｇのナトリウムメチレートに加える。周囲
湿度において２時間撹拌後、反応混合物を過
し、そしてメタノールを減圧下で蒸発させる。そ
の残分を１の塩化メチレンと500mlの水で処理
し、抽出し、各相を分離し、そしてその水性相を
500mlの塩化メチレンでふたたび抽出する。 集められた有機相を各回毎に200mlの水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減
圧下で蒸発させる。残留油を500mlの無水エタノ
ールに溶解し、そしてその媒体を塩酸の10Nエタ
ノール溶液の添加によつてPH３にする。形成さ
れた結晶を過し、洗浄し、そして乾燥する。か
くして、144ｇの、二塩酸塩の形をした３―〔３
（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
（６―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロ
パノールと３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノールの混合物が得られ
る。この混合物は223〜225℃で溶融する。この混
合物の高圧液体クロマトグラフイーによる分析は
この混合物が２種のジアステレオマーの50/50混
合物から成ることを示している。 前記出発ケトン（キニシン塩酸塩）はエー・ケ
ボ―ビラー（A.QUEVAUVILLER）外のAnn.
Pharm.Franc.24、39（1966）によつて示されるよ
うにして合成することができる。 参考例２ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノール 参考例１で得られた生成物を95％エタノールか
ら３回再結晶化する。かくして、１ｇの３―〔３
（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
（６―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロ
パノールが245〜248℃で溶融する二塩酸塩の形で
得られる。 得られた生成物の旋光力（２％水溶液について
測定）はα21 D＝−122゜8である。 参考例３ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノール 参考例２で行つた第１回目の再結晶化からの
液を蒸発させる。その残分をイソプロパノール中
で１回、次いで1/1の無水エタノール―イソプロ
パノール混合物中で３回再結晶化する。かくし
て、８ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノールが220〜222℃で溶
融する二塩酸塩の形で得られる。 得られた生成物の旋光力（２％水溶液について
測定）はα21 D＝＋197゜9である。 参考例４ ３―〔３（Ｒ）―エチル４（Ｒ）―ピベ
リジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノール及び３―〔３
（Ｒ）―エチル４（Ｒ）ピペリジル〕―１―（６
―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロ
パノール 水添を周囲温度において大気圧に等しい水素の
圧力下で、そしてパラジウムを10％で有するパラ
ジウム木炭の形の23ｇのパラジウムの存在下で
2250mlの無水エタノール及び250mlの2N塩酸水溶
液中の180ｇの３―〔３―（Ｒ）―エテニル４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４
―キノリル）―１―プロパノン・一塩酸塩に対し
て行う。水素の吸収が終了したら、反応混合物を
過し、そして減圧下で蒸発させる。残留油を
500mlの熱エタノールで処理し、そして500mlのア
ストンを結晶化を出発させるために加える。形成
された結晶を過し、洗浄及び乾燥する。かくし
て、143ｇの粗生成物が得られるが、これは３〔３
（Ｒ）―エチル４（Ｒ）―ピベリジル〕―（６―メ
トキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノー
ル及び３―〔３（Ｒ）エチル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―６―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｒ）―プロパノールの二塩酸塩の等量部混合物
である。 上記粗生成物を95％エタノール中で３回再結晶
化し、そしてかくして単離された二塩酸塩の結晶
を水酸化ナトリウムの作用によつて対応する塩基
に転化する。この塩基をシリカゲルのカラムに固
定し、次いで１容量部のクロロホルム、0.1容量
部のメタノール及び0.025容量部のジエチルアミ
ンを含有する混合物で溶離する。かくして、11.3
ｇの生成物が塩基の形で得られるが、これを無水
エタノール中で塩酸の作用によつて二塩酸塩に転
化する。この二塩酸塩の無水エタノールにおける
再結晶化後、７ｇの３―〔３（Ｒ）―エチル４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４
―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノール・二塩酸
塩が単離する。この生成物は228〜230℃で溶融
し、また２％水溶液について測定した旋光力は
α21 D＝−144°2である。 前記粗生成物の95％エタノールの第１回の再結
晶化から得られる液（約1300ml）をその容量が
半分に減少するまで濃縮する。得られた溶液を
過し、その液をふたたびその容量が半分に減少
するまで濃縮する。得られた溶液をふたたび過
し、その残留液を減圧下で蒸発乾固する。かく
して、二塩酸塩の形の生成物が29ｇ得られる。こ
れを水酸化ナトリウムの作用によつて対応する塩
基に転化する。この塩基をシリカゲルのカラムに
固定し、次いで１／0.1／0.025のクロロホルム―
メタノール―ジエチルアミン混合物で溶離する。
かくして単離された塩基の形の生成物を無水エタ
ノール中でHClの作用によつて二塩酸塩に転化す
る。この二塩酸塩を次にｎ―プロパノール中で再
結晶化する。かくして、５ｇの、210〜215℃で溶
融する３―〔３（Ｒ）―エチル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｒ）―プロパノール・二塩酸塩が得られる。こ
の生成物の２％水溶液について測定した旋光力は
α21 D＝＋157゜4である。 参考例５ ３―〔３（Ｒ）―エテニル１―メチル
４（Ｒ）―ピベリジル〕―１―（６―メトキシ
―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノール及
び３―〔３（Ｓ）―エテニル１―メチル４（Ｒ）
―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キ
ノリル）―１（Ｓ）―プロパノール ８ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペ
リジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）
―１（Ｓ）―プロパノール（参考例２の生成物）
を24mlの37％ホルムアルデヒド水溶液及び100ml
のメタノール中3.4ｇのナトリウムボロハイドラ
イドで70℃において２時間処理する。溶剤を減圧
下で蒸発させ、その残分を水で処理し、その水性
相をアルカリ性にし、そしてクロロホルムで抽出
する。その有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。 その残分を高圧液体クロマトグラフイーに付す
（支持体：シリカ；溶離剤：９容量部のトルエン
と１容量部のジエチルアミンの混合物）。 分離された画分において塩基の形をしている所
望の生成物をエタノール中でHClの作用によつて
塩酸塩に転化する。かくして、一方では2.5ｇの、
214℃で溶融し、α23 D＝−61゜9の旋光力（２％水溶
液について測定）を有する一塩酸塩の形の３―
〔３（Ｒ）―エテニル１―メチル４（Ｒ）―ピペリ
ジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―
１（Ｓ）―プロパノールが、他方で2.7ｇの、175
℃で溶融し、α22 D＝−172゜8の旋光力（２％水溶液
について測定）を有する二塩酸塩の形の３―〔３
（Ｒ）―エテニル１―メチル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｓ）―プロパノールが得られる。 参考例６ ３―〔３（Ｒ）―エテニル１―メチル
４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ
―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロパノール 操作は1.15ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４
―キノリル）―１（Ｒ）―プロパノール（参考例
３の生成物）、3.5mlの37％ホルムアルデヒド水溶
液及び15mlのメタノール中0.5ｇのナトリウムボ
ロハイドライドから出発して実施例９の操作と同
様に行う。高圧液体クロマトグラフイーによる分
離後、0.5ｇの一塩酸塩の形の３―〔３（Ｒ）―エ
テニル１―メチル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
（６―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロ
パノールが単離される。これは160〜165℃で溶融
し、α23 D＝＋199゜0の旋光力（２％水溶液について
測定）を有する。 参考例７ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ベリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノールと３―〔３（Ｒ）
―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６
―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロ
パノールの２つの異性体の混合物 0.095ｇのナトリウムボロハイドライドと0.29
ｇのＬ―プロリンとを５mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中で周囲温度において20時間撹拌する。次
に、0.9ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―
ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１―プロパノン・一塩酸塩を加え、そして
この反応混合物の撹拌を４日間続ける。その溶剤
を減圧下で蒸発させ、その残分を水で処理し、そ
の水性相をアルカリ性にし、そして塩化メチレン
で抽出する。その有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。0.8ｇの油
が得られ、これをエタノール中でHClの作用に付
すと３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｒ）―プロパノールと３―〔３（Ｒ）―エテニル
４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―
４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノールの二塩
酸塩の混合物を0.4ｇ与える。この混合物は223〜
225℃で溶融し、そして塩基の対応する混合物の
高圧液体クロマトグラフイーの分析によつて示さ
れるように90％の3R，4R，1S異性体と10％の
3R，4R，1R異性体を含有している。 実施例５ １―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―４―キノリル〕―３―（４―ピペリジ
ル）―１―プロパノール（ラセミ体） 操作は14ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル―
エチル）―４―キノリル〕―３―４―ピペリジ
ル）―１―プロパノン、4.15ｇのナトリウムメチ
レート及び150mlのメタノール中1.8ｇのナトリウ
ムボロハイドライドから出発して参考例１の操作
と同様に行う。4.1ｇの、219℃で溶融する二塩酸
塩の形の１―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―４―キノリル〕―３―（４―ピペリジル）
―１―プロパノール（ラセミ体）が最後に得られ
る。 前記出発ケトンは次の方法で合成することがで
きる。 29.6ｇの、油中80％水素化ナトリウム懸濁液を
窒素ふん囲気下に置かれている800mlの無水テト
ラヒドロフラン中48ｇのエチル〔２―（１，１―
ジメチル―エチル）―キノリン〕―４―カルボキ
シレートの溶液に加える。この混合物を沸とう状
態にもたらし、そして２時間で100mlの無水テト
ラヒドロフラン中47ｇのエチル３―（１―ベンゾ
イル―４―ピペリジル）―プロピオネートの溶液
を加える。沸とうを次に２時間保持する。冷却
後、100mlのエタノールを加え、その混合物を蒸
発乾固する。その残分を水で処理し、そしてその
水溶液を酢酸の添加によつてPH６にする。その不
溶性物質を300mlの酢酸エチルで３回抽出し、そ
の有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下で蒸発させる。その残分（36
ｇ）を500mlの5N塩酸水溶液中で19時間加熱、還
流する。その水溶液を水酸化ナトリウム溶液の添
加によつてアルカリ性にし、その不溶性物質を
300mlのクロロホルムで３回抽出し、その有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下で、蒸発させる。かくして、35ｇの粗
生成物が得られる。これはエタノール中での塩酸
の作用に付すとき、200℃で溶融する二塩酸塩の
形の28ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―４―キノリル〕―３―〔４―ピペリジル）
―１―プロパノンを与える。 前記エチル〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―キノリン〕―４―カルボキシレートはジエ
ー・ピー・シエーフアー（J.P.SCHAEFER）外
によつて示されるようにして（J.Heterocycl.
Chemistry、1970、607）合成することができる。 実施例６ １―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）４―キノリル〕―３―〔１―（２―フエニ
ル―エチル）―４―ピペリジル〕―１―プロパ
ノール（ラセミ体） 操作は、10ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル
―エチル）―４―キノリル〕―３―〔１―（２―
フエニル―エチル）―４―ピペリジル〕―１―プ
ロパノン・二塩酸塩、2.2ｇのナトリウムメチレ
ート及び250mlのメタノール中0.8ｇのナトリウム
ボロハイドライドから出発して参考例１の操作と
同じ操作で行う。8.4ｇの、190℃で溶融する１―
〔２―（１，１―ジメチル―エチル）―４―キノ
リル〕―３―〔１―（２―フエニル―エチル）―
４―ピペリジル〕―１―プロパノール・二塩酸塩
（ラセミ体）が得られる。 前記出発ケトンは次の方法で合成することがで
きる。14ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル―エ
チル）―４―キノリル〕―３―（４―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン・二塩酸塩、９ｇの（２―
フエニル―エチル）ブロマイド及び140mlのジメ
チルホルムアミド中21.3ｇの炭酸カリウムの混合
物を70℃で７時間加熱する。ジメチルホルムアミ
ドを次に減圧下での蒸留によつて除去し、その残
分を400mlの水及び200のトルエンで処理する。そ
の有機相を分離し、200mlの水で洗浄し、乾燥し、
そして減圧下で蒸発させる。かくして得られた粗
生成物は、エタノール中での塩酸の作用に付す
と、13.7ｇの、130℃で溶融する１―〔２―（１，
１―ジメチル―エチル）―４―キノリル〕―３―
〔１―（２―フエニル―エチル）―４―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン・二塩酸塩を与える。 実施例７ ２―（１―メチル―４―ピペリジル）
―１―（２―フエニル―４―キノリル）―エタ
ノール（ラセミ体） 2.55ｇの１―（２―フエニル―４―キノリル）
―２―（４―ピペリジル）―エタノール（ラセミ
体）、１，１―ｇのヨウ化メチル及び20mlのジメ
チルホルムアミド中0.6ｇの炭酸カリウムの混合
物を周囲温度において２時間撹拌する。次に、20
mlの水及び30mlのトルエンを加える。その有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下で蒸発させる。１ｇの粗生成
物が得られ、これをシリカゲルのカラムに固定す
る。溶離は9/1のクロロホルム―ジエチルアミン
混合物で行う。かくして、0.57ｇの、208℃で溶
融する２―（１―メチル―４―ピペリジル）―１
―（２―フエニル―４―キノリル）―エタノール
（ラセミ体）が単離される。 参考例８ ３―〔３（Ｓ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノール ６ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペ
リジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル〕
―１（Ｓ）―１―プロパノール・二塩酸塩、15ml
の１規定水酸化ナトリウム水溶液、1.2mlの0.4％
ホルムアルデヒド水溶液及び60mlの水の混合物を
オートクレーブ中で120℃において24時間加熱す
る。冷却後、反応媒体を水酸化ナトリウム溶液の
添加によつてアルカリ性にし、そして塩化メチレ
ンで抽出する。その有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させ
る。得られた油状残分を高圧液体クロマトグラフ
イー（支持体：シリカゲル；溶離剤：100／7.5／
3.75のトルエン―メタノール―ジエチルアミン混
合物）に供する。所望とする生成物を含有する分
離された画分を蒸発させる。かくしてエタノール
中でのHClの作用によつて二塩酸塩に転化する
2.6ｇの油が回収される。この最後の生成物のエ
タノール中での３回の再結晶化後、0.7ｇの、204
℃で溶融する二塩酸塩の形の３―〔３（Ｓ）―エ
テニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メト
キシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノール
が得られる。 実施例16 １―（２―シクロヘキシル―４―キノ
リル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパ
ノール（ラセミ体） 操作は参考例１の操作と同じである。ただし、
5.1ｇの１―（２―シクロヘキシル―４―キノリ
ル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノ
ン・一塩酸塩、1.3mlの10N水酸化ナトリウム水
溶液（ナトリウムメチレートの代わり）及び100
mlのエタノール中0.53ｇのナトリウムボロハイド
ライドから出発する。最後に、260℃で溶融する
硫酸塩の形の1.3ｇの１―（２―シクロヘキシル
―４―キノリル）―３―（４―ピペリジル）―１
―プロパノール（ラセミ体）が得られる。 前記出発ケトンは次のように合成することがで
きる。350mlの無水テトラヒドロフランと27ｇの
エチル（２―シクロヘキシル―キノリン）―４―
カルボキシレートを窒素ふん囲気下に置かれてい
る15ｇの、80％の水素化ナトリウム油中懸濁液に
加える。この混合物を沸とう状態にもたらし、次
いで100mlの無水テトラヒドロフラン中24ｇのエ
チル３―（１―ベンゾイル―４―ピペリジル）―
プロピオネートと45mlのジメチルホルムアミド中
12ｇのカリウムエチレートの溶液を加える。沸と
うを１時間保持し、次いでその反応混合物を冷却
し、そして50mlのエタノールを加える。溶剤を減
圧蒸留によつて除去し、水を加え、そしてその溶
液のPHを酢酸の添加によつて６にもたらす。その
溶液を酢酸エチルで抽出する。その有機相を水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下で蒸発乾固する。その残分を500mlの濃
塩酸水溶液で処理し、その混合物を沸とう温度で
23時間加熱する。冷却後、その溶液を10N水酸化
ナトリウム水溶液の添加によつてアルカリ性に
し、次いでその不溶性物質を塩化メチレンで抽出
する。そのその有機相を水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固
する。その残分をシリカゲルのカラムに固定し、
次いで95/5のクロロホルム―ジエチルアミン混合
物で溶離する。かくして、14ｇの所望生成物が遊
離塩基の形で得られる。これを次にエタノール中
での塩酸の作用によつてその一塩酸塩に変える。
この一塩酸塩のエタノール中での再結晶化後、
6.5ｇの、190〜191℃で溶融する１―（２―シク
ロヘキシル―４―キノリル）―３―（４―ピペリ
ジル）―１―プロパノン・一塩酸塩が単離され
る。 前記エチル（２―シクロヘキシル―キノリン）
―４―カルボキシレートはジエー・エフ・ミード
（J.F.MEAD）外のジヤーナルオブアメリカンケ
ミカルソサイテイ（J.Am.Chem.Soc.）、1946、
68、2708の方法に従つて合成することができる。 式（）の化合物の薬理性 式（）の化合物の抗不整脈活性をラツトに対
するアコニチンテストと二十日ねずみに対するク
ロロホルムテストの２つの試験によつて証明し
た。 アコニチンテスト この方法の原理はラツトに環流によつてゆつく
り注入されるアコニチンにより引き起こされる心
室不整脈の遊導時間に置かれている。抗不整脈物
質は不整脈の出現を遅らせ、その遅れはその物質
の活性度に比例する。 ５匹の雄のラツトの群を用いる。ペニスの静脈
のカテーテル挿入を可能にするために個々の麻酔
を行う（10％ウレタン：１ｇ／Kg／ip）。心電図
を記録する。時間Ｔ＝０において、調べる物質を
水溶液の形で2.5ml―溶液／Kgの割合において30
秒で注入する。時間Ｔ＝60秒、すなわち注入の終
了後30秒において、アコニチンを20μｇ／分の速
度で心室上の期外収縮の出現まで環流する。アコ
ニチンの環流時間を記録する。 結果は生成物の投与量であるED5によつてmg／
Kgで表わされ、これは対照動物に対するアコニチ
ンの環流時間と比較して試験動物のアコニチンの
環流時間の50％まで増加する。 クロロホルムテスト ロウソン（Lawson）の方法（J.Pharm.EXp.
Therap.、160、2231、1968）を用いる。これは
クロロホルムの吸入によつて引き起される細動に
対する可能な保護を予期することから成り、窒息
まで続けられる。試験されるべき生成物はクロロ
ホルム中毒前20分に腹腔内法によつて投与され、
そして不整脈に対するその可能な保護は窒息の出
現から行われる。心電図の記録によつて示され
る。生成物の活性度はAD50（動物の50％を保護す
る生成物の投与量、mg／Kg）によつて表わされ
る。 得られた結果が次表にまとめられているが、こ
れには毒性データも示されている。 【表】 上記の表から、式（）の化合物は顕著な抗不
整脈性を示し、キニジンより活性であることがわ
かる。 作用選択性 式（）の化合物は優れた抗不整脈活性を有
し、作用選択性にも優れている。即ち、式（）
の化合物とその構造が類似した〔３―（４―キノ
リル）―１―プロピル〕―４―ピペリジル化合物
が知られており（特開昭52−156933号公報）、か
かる化合物は抗不整脈活性を有すると同時に、セ
ロトニン作動系の機能障害に基因する病気の治療
薬例えば抗うつ剤としても有用である。これに対
して、以下のデータから判るように、式（）の
化合物は抗うつ剤としての活性を有せず、従つて
抗不整脈剤としての作用選択性に優れている。 Kannegiesserらの方法（Biochem.
Pharmacol.，第22巻、73頁、1973年）に従い、
式（）の化合物の抗うつ作用を、ラツトの脳の
シナプトゾーム（synaptosomes）によるセロト
ニンの吸収阻害作用を求めることにより調べた。 セロトニンの吸収を50％まで低下せしめる、50
％吸収阻害量I50（nM／）を求めた。その結果
は以下の通りである。 【表】 【表】 上記表から明らかな通り、式（）の化合物は
セロトニンの吸収阻害作用が弱く抗うつ剤として
の作用は低いことが判り、従つて抗不整脈剤とし
ての作用選択性に優れている。 式（）の化合物の毒性 式（）の化合物の急性毒性（上記表の結果を
参照）は雄の二十日ねずみCD1（チヤールスリバ
ー〔Charles RIVER〕）について静脈内法によつ
て求めた。LD50は観察３日後ジエー・ジエー・
リード（J.J.Reed）及びエーチ・ミユエンシユ
（H.Muench）の累積法（Amer.J.Hyg.27、493、
1938）によつて計算した。 治療のための利用 式（）の化合物若しくは式（）に対応する
立体異性化合物の混合物、又はそのような化合物
若しくは立体異性化合物の混合物と製薬上許容で
きる酸との塩を製薬上許容できる賦形剤とともに
含有している本発明による薬剤は律動障害の治療
又は予防のためにヒトの治療に用いることができ
る。それらは圧縮錠剤、カプセル、ゲラチン外被
丸剤、座薬、摂取可能の、又は注射可能の溶液な
どのような薬剤分野において用いられる全ての形
態で存在することができる。 用量、すなわち薬量は所望とされる効果及び使
用される投与方法に依存する。例えば、経口投与
の場合、活性物質が10mgから100mgである１回投
与量で24時間当り活性物質が50mgと800mgの間に
することができる。
し、Ｒはフエニル基を表わし、R1は水素原子
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、R2は水素原子を表わす；あるいは (b) ｎは２を表わし、Ｘは水素原子を表わし、Ｙ
は水素原子又はキノリン環上の６位に結合した
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表
わし、Ｒは水素原子、３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル基、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基又はフエニル基を表わし、
R1は水素原子又はアルキル部分が１〜３個の
炭素原子を有しているフエニルアルキル基を表
わし、R2は水素原子を表わす〕 に相当する化合物、又は式（）に相当する立体
異性化合物の混合物、あるいはそのような化合物
若しくは立体異性化合物の混合物と製薬上許容で
きる酸との塩を含有している抗不整脈剤として特
に有用な新規な薬剤に関する。 上記式（）においてＹは好ましくは水素原子
であり、Ｒは好ましくは水素原子、又はフエニル
若しくはtert―ブチル基であり、R1は好ましくは
水素原子である。 本発明の如くR2が水素原子を表わすとき、式
（）の化合物の分子は不斉炭素原子（基OHを
有する炭素原子）を含有し、そのときＸ，Ｙ，
Ｒ，R1，R2及びｎの与えられた意味に対してラ
セミ化合物と平面式（）に相当する２種のエナ
ンチオマーが存在する。他方R2が水素原子を表
わさないとき、式（）の化合物の分子は３個の
不斉炭素原子を含有し、そのときＸ，Ｙ，Ｒ，
R1，R2及びｎの与えられた意味に対して平面式
（）に相当する８種の立体異性体が存在し、そ
の立体式は各不斉中心について３対３の組合せの
レクタス（rectus）（Ｒ）配置又はシニスター
（sinister）（Ｓ）配置に相当する。本発明による
薬剤は活性物質として式（）に相当する立体異
性化合物の混合物を、また同様に式（）に相当
する純粋な異性体を含有していることができる。 多分、異性体の混合物であつて、式 （式中、X′は水素原子、又はメトキシ若しく
はエトキシ基であり、 R′1は水素原子又はメチル若しくはエチル基で
あり、そして R′2はエチル又はエテニル基である） に相当する生成物は公知であるが（エム・ヘーデ
ルバーガー〔M.HEIDELBERGER〕及びダブリ
ユー・エー・ヤコブス〔W.A.JACOBS〕のジヤ
ーナルオブアメリカンケミカルソサイテイー〔J.
Am.Chem.Soc.〕44、1098〜1107（1922）、ドイツ
国特許第330813号明細書を参照）、これらの生成
物について現在までにその薬理性又は治療のため
の適用を述べたものはなかつた。 ジー・エス・ドーズ（G.S.DAWES）によれば
（Brit.J.Pharmacol.，1946、１、90〜111）、式 の化合物は弧立したカイウサギの耳翼の誘導コイ
ルによつて引き起される電気刺激に対する応答能
に作用すると思われていたが、上記化合物に対し
て著者によつて与えられた分子量（391）はその
式と一致せず、試験化合物の真の構造には疑問が
ある。 本発明により、式（）の化合物がそれらを薬
剤の活性成分として使用するのを可能にする顕著
な薬理性を持つことがこゝに見い出された。 式 （式と、Ｘ，Ｙ，Ｒ，R1及びR2は式（）の
意味と同じ意味を有する） のラセミ化合物、エナンチオマー化合物又は立体
異性化合物は新規な化合物であつて、それら化合
物はそのような化合物としても本発明の一部を形
成している。 式 （式中、Ｘ，Ｙ，R1及びR2は式（）の意味
と同じ意味を有し、そして R′は水素原子、３〜８個の炭素原子を有する
シクロアルキル基、１〜４個の炭素原子を有する
アルキル基又はフエニル基を表わす） のラセミ化合物、エナンチオマー化合物又は立体
異性化合物は新規な化合物であつて、それら化合
物はそのような化合物としても本発明の一部を形
成している。 式（）の化合物は式 （式中、Ｘ，Ｙ，Ｒ，R1，R2及びｎは式（）
の意味と同じ意味を有する） のケトンの還元によつて合成することができる。 この還元を行うためには、ケトンをアルコール
に転化するのを可能にするそれ自体公知の方法が
用いられる。全ての場合に適用可能な有利な方法
は「有機合成における錯体水素化物及び関連還元
剤（Complex hydries and related reducing
agents in organic synthesis）」（アンドアハー
ジヨス〔Andor HAJOS〕、エルセビアーサイン
テイフイツクパブリツシング社〔Elsevier
Scientific Publishing Company〕、アムステル
ダム〔Amsterdam〕、オツクスフオード
〔Oxford〕、ニユーヨーク〔New York〕、1979）
に述べられているもののような還元性水素化金属
を還元剤として使用することから成る。最も一般
的な還元剤としてナトリウムボロハイドライド及
びカリウムボロハイドライドのようなアルカリ金
属のボロハイドライドと水素化リチウムアルミニ
ウムを挙げることができ、そして前者はアルコー
ル（例えばメタノール又はエタノール）、水―ア
ルコール混合物又はテトラヒドロフランのような
溶剤中で周囲温度において用いられ、また後者は
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は炭化
水素のような不活性溶剤中で０℃と溶剤の沸とう
温度との間の温度において用いられる。 本発明の如くR2が水素原子であるとき、式
（）のケトンの還元はラセミ化合物を与える。
他方R2が水素原子でないとき、式（）のケト
ンの還元はジアステレオマー化合物の混合物を与
え、そしてそのジアステレオマー化合物は出発ケ
トンがラセミ体であるか、又は光学活性であるか
によつてラセミ体であるか、又は光学活性であ
る。純粋のジアステレオマーはその混合物からク
ロマトグラフイー、分別結晶化、塩の形成及び塩
基の再生などのような常用の方法によつて単離す
ることができる。 上記還元法の変法は使用される還元用水素化物
と錯体を形成し得る光学活性化合物、例えばα―
アミノ酸の存在下で還元を行うことから成る（ジ
エー・ビー・モリソン〔J.B.MORRISON〕及び
エーチ・エス・モシヤー〔H.S.MOSHER〕著、
非対称の有機反応〔Asymetric Organic
reactions〕、プレンテイスホールエングルウツド
クリツフズエヌ・ジエー・〔Prentice Hall
Englewood Cliffs N.J.〕（1972）；ジエー・ダブ
リユー・アプシモン〔J.W.APSIMON〕及びア
ール・ピー・セグイン〔R.P.SEGUIN〕のテト
ラヒドロン〔Tetrahedron〕1979、35、2797；エ
ーチ・ビー・カーガン〔H.B.KMGAN〕編集、
ゲオルグチーメパブリツシヤーズスタツトガルト
〔Georg Thieme Publishers Stuttgart〕刊行
（1977年）、ジエー・シー・フアイアウド〔J.C.
FIAUD〕著、立体化学の基礎と方法
〔Stereochemistry Rundamentals and
Methods〕第３巻第95ページ；エヌ・ウミノ
〔N.UMINO〕、Chem.Pharm.Bull.1979、27、
1479を参照）。これらの条件において、エナンチ
オマー（R2≠Ｈのとき）か、又はOH基を有する
炭素原子が一定配置を有しているジアステレオマ
ー（R2≠Ｈのとき）を主要量で含有する還元生
成物が得られる。例えば、Ｌ―プロリンはOH基
を有する炭素原子がシニスター（Ｓ）配置を有す
るアルコールを優勢に形成させ、またＤ―プロリ
ンはOH基を有する炭素原子がレクタス（Ｒ）配
置を有するアルコールを優勢に形成させる。 この変法は式（）の出発ケトンが光学活性で
ある場合に有利である。そのとき、上記方法によ
つて容易に単離される一定の、光学活性のジアス
テレオマーを本質的に含有している還元生成物が
得られる。 R1，R2が他の基を表わすとき、例えばR1がベ
ンジル基を表わさず、そしてR2が２個の炭素原
子を有するアルキル基を表わす式（）の化合物
もまたR2が２個の炭素原子を有するアルケニル
基を表わす式（）の対応するケトンの接触水添
によつて合成することができる。この場合、CO
基のCHOHへの還元及びアルケニル基のアルキ
ル基への水添が同時に行われる。この操作は一般
に周囲温度近辺の温度において大気圧に近い水素
圧下で行われ、その場合出発ケトン（遊離塩基の
形又はその塩の１種）はアルコール（例えば、メ
タノール又はエタノール）、水―アルコール混合
物又は酸（例えば、酢酸）のような不活性溶剤中
に存在している。触媒はパラジウム、ロジウム、
ルテニウム、白金及びニツケルであることができ
る。 R1，R2が他の基を表わすとき、例えばR1が水
素原子であり、R2がエテニル基であり、そして
エテニル基を有する炭素原子が所定のレクタス
（Ｒ）かシニスター（Ｓ）の配置を有する式（）
の化合物もまたR1が水素原子であり、R2がエテ
ニル基であり、そしてエテニル基を有する炭素原
子がシニスター配置（Ｓ）又はレクタス配置
（Ｒ）を有する、一部又は全部が塩の形をした式
（）の対応する化合物をホルムアルデヒドの存
在下において、プロテイツク溶剤又はその混合物
中で50℃以上の温度において加熱することによつ
て合成することができる。 R1がアルキル又はフエニルアルキル基である
式（）の化合物もまたR1が水素原子である式
（）の対応する化合に対する式R″1Halのハライ
ド、式（R″1）2SO4のサルフエート、式ArSO3R″1
のアリールスルホネート又は式R″SO3R″1のアル
キルスルホネート（ただし、式R″1は１〜４個の
炭素原子を有するアルキル基又はアルキル部分が
１〜３個の水素原子を含有するフエニルアルキル
基を表わし、Arはアリール基を表わし、そして
R″はアルキル基を表わす）のようなアルキル化
剤の作用によつて合成することができる。この反
応はアルキル化剤がハライドである場合に次のよ
うに図式的に示すことができる。 アルキル化剤とR1＝Ｈの式（）の化合物と
の反応はそれ自体公知の方法に従つて行われる。
その操作は不活性溶剤、例えばジメチルホルムア
ミド中、有機塩基又は無機塩基（例えば炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウム）の存在下で行うのが有
利である。 R1＝CH3である式（）の化合物を合成する
興味ある変法はR1＝Ｈの式（）の対応する化
合物に還元剤の存在下でホルムアルデヒドを作用
させることから成る（すでに引用した「有機合成
における錯体水素化物及び関連還元剤」を参照）。
還元剤として不活性溶剤、例えばアルコール又は
水とアルコールの混合物中で周囲温度と溶剤の沸
点との間の温度においてナトリウム若しくはカリ
ウムボロハイドライド又はナトリウムシアノボロ
ハイドライドのようなボロハイドライドを用いる
のが有利である。 R2がエテニル基を表わすとき、そして操作を
十分に高温（＞50℃）で行うならば、還元剤の存
在下におけるホルムアルデヒドの作用中にエテニ
ル基のエピメル化が同時に観察され、そのため単
一の反応で単一の前駆体からエテニル基を有する
炭素原子の配置によつて互いに異なる２種のジア
ステレオマーを合成することができる。反応は次
のように図式的に示すことができる。 各ジアステレオマーはその混合物から前記方法
によつて純粋な状態で単離することができる。 遊離塩基の形の式（）の化合物は多分適当な
溶剤中での鉱酸又は有機酸の作用によつてそのよ
うな酸との付加塩に転化することができるだろ
う。 式（）のケトンの若干は公知である。これは
特にキニシン及びシンコニシンの場合で、これら
の化合物はキナ皮の主要アルカロイド、すなわち
キニーネ又はキニジン及びシンコニン又はシンコ
ニジンの酸媒体中での転移によつて得られ（レイ
ンホルド社〔Reinhold〕から1969年に刊行され
たエス・ダブリユー・ペレタイアー
〔PELLTIER〕著、アルカロイドの化学
〔Chemistry of the Alkaloids〕第313ページを
参照）、そして式 （式中、X″は水素原子又はメトキシ基である）
に相当する。 一般に、R1が水素原子を表わす式（）のケ
トンは次の反応式 に従つて、式（）のキノリン―４―カルボン酸
のエステルと式（）の（４―ピペリジニル）―
アルキルカルボン酸のエステルとの縮合、次のか
くして得られた式（）の化合物の加水分解及び
脱カルボキシル基反応によつて合成することがで
きる。 上記式（）、（）及び（）において、Ｘ，
Ｙ，Ｒ，R2及びｎは式（）の意味と同じ意味
を有し、R3及びR4は低分子量のアルキル基、例
えばメチル又はエチルを表わし、そしてＢなアー
ル・エー・ボイソンナス（R.A.BOISSONNAS）
によつて有機化学の進歩（Advances in
Organic Chemistry）３、第159ページ（インタ
ーサイエンス〔Interscience〕（1963）に記述さ
れるもののような、アミン官能基を保護する、無
水のアルカリ性媒体中で安定で、かつ酸媒体中で
脱離することができる基を表わす。ベンゾイル基
（―Ｂ＝―CO―C6H5）又はベンジルオキシカル
ボニル基（―Ｂ＝―CO―Ｏ―CH2―C6H5）を使
用するのが有利である。 縮合反応(a)を行うために、それ自体公知の方法
を使用する（「アセト酢酸エステルの縮合〔The
acetoacetic acid ester condensation〕」、シ
ー・アール・ハウザー〔C.R.HAUSER〕及び共
著者、有機反応〔Organic Reactions〕第１巻、
第266ページ、ワイリアンドサンズ〔WILEY
and Sons〕（1942）を参照）。この操作はアルコ
レート（例えば、カリウムtert―ブチレート）又
は金属水素化物（例えば、水素化ナトリウム又は
水素化カリウム）のような塩基の存在下において
炭化水素又はその他の非水素系溶剤（例えば、テ
トラヒドロフラン）のような不活性溶剤中で０℃
と使用される溶剤の沸とう温度との間の温度にお
いて行うのが有利である。 加水分解反応(b)はそれ自体公知の方法に従つて
行う（「β―ケト―エステルの開裂〔Clevage of
β keto―esters〕」、アール・ビー・ワーグナー
〔R.B.WAGNER〕及びエーチ・デー・ゾツク
〔H.D.ZOOK〕、合成有機化学〔Synthetic
Organic Chemistry〕、第327ページ、ワイリ―ア
ンドサンズ〔WILEY and Sons〕、1953年を参
照）。最も通常方法は式（）の生成物を塩酸又
は硫酸のような酸の水溶液中で沸点において加熱
することから成る。 R1が水素原子を表さない式（）のケトンは
Ｒ＝Ｈである式（）のケトンに対するアルキル
化剤の作用によつて合成することができる。この
アルキル化はR1＝Ｈである式（）の化合物の
アルキル化について上記した条件下で行われる。 次の実施例は本発明による薬剤の活性物質であ
る式（）の化合物の合成を説明するものであ
る。これらの実施例において、合成された化合物
のOH基を有する炭素原子の絶対配置はジエー・
エー・デール（J.A.DALE）及びエーチ・エス・
モーシヤー（Ｈ・Ｓ・MOSHER）、ジヤーナル
オブケミカルソサイテイー（J.Amer.Chem.
Soc.）、1973、95、512の方法によつて決めた。 実施例１ １―（２―フエニル―４―キノリル）
―２―（４―ピペリジル）―エタノール（ラセ
ミ体） ５ｇのナトリウムボロハイドライドを500mlの
メタノール中の16ｇの１―（２―フエニル―４―
キノリル）―２―（４―ピペリジル）―エタノ
ン．二塩酸塩の周囲温度において20分で加える。
周囲温度において２時間反応後、350mlの水を加
え、そしてメタノールを減圧下での、蒸留によつ
て除去する。残留水性懸濁液をジエチルオキサイ
ドで抽出し、その有機相を水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させ
る。残分（13ｇ）を石油エーテルから結晶化す
る。かくして、９ｇの１―（２―フエニル―４―
キノリル）―２―（４―ピペリジル）―エタノー
ル（ラセミ体）が得られる。これは147℃で溶融
する。 出発物質は次のようにして合成することができ
る。 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中21.2ｇのメチ
ル（２―フエニル―キノリン）―４―カルボキシ
レートの溶液を215mlの乾燥テトラヒドロフラン
中27.5ｇのカリウムｔ―ブチレートの懸濁液に速
やかに加え、窒素ふん囲気下に置き、そして０℃
に冷却する。温度を＋10℃以下に保ちながら、80
mlの乾燥テトラヒドロフラン中22.1ｇのエチル
（１―ベンゾイル―４―ピペリジル）―アセテー
トの溶液を２時間にわたつてゆつくり導入する。
この反応混合物を次に周囲温度において20時間撹
拌し、次いで溶剤の蒸発によつて乾固させる。そ
の残分を650mlの5N塩酸水溶液中で18時間加熱還
流する。 冷却後、得られた溶液を過し、その液を各
回毎に250mlのジエチルエーテルで２回抽出する。
その残溜水溶液を減圧下で濃縮する。得られた残
分を500mlの熱メタノールで抽出し、その抽出溶
液を過する。この液はメタノールの蒸発後
259℃で溶融する13.8ｇの１―（２―フエニル―
４―キノリル）―２―（４―ピペリジル）―エタ
ノン・二塩酸塩を与える。 実施例２ １―（４―キノリル）―３―（４―ピ
ペリジル）―１―プロパノール（ラセミ体） ２ｇのナトリウムボロハイドライドを200mlの
メタノール中の13ｇの（１―４―キノリル）―３
―（４―ピペリジル）―１―プロパノンに周囲温
度において20分で添加する。周囲温度において２
時間の反応後、その反応媒体を塩酸水溶液の添加
によつて酸性にし、メタノールを減圧蒸留によつ
て除去し、そしてその水性相を酢酸エチルで洗浄
する。その水性相を水酸化ナトリウム水溶液の添
加によつてアルカリ性にし、次いでクロロホルム
で抽出する。クロロホルム相を水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発さ
せる。かくして、13ｇの粗生成物が得られる。こ
れをシリカゲルのカラムに固定する。次に、90容
量部のクロロホルムと10容量部のジエチルアミン
との混合物で溶融する。かくして、７ｇの所望と
される生成物が塩基の形で単離する。これをエタ
ノール中で塩酸の作用によつて二塩酸塩に転化す
る。3.2ｇの１―（４―キノリル）―３―（４―
ピペリジル）―１―プロパノール・二塩酸塩（ラ
セミ体）かくして得られる。これは195℃で溶融
する。 出発ケトンはピー・レーベ（P.RAEBE）、ベ
リヒテ（Ber.）、55、532（1922）によつて示され
るようにして合成することができる。 実施例３ １―（６―メトキシ―４―キノリル）
―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノール
（ラセミ体） 操作は、6.6ｇの１―（６―メトキシ―４―キ
ノリル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパ
ノン及び100mlのメタノール中１ｇのナトリウム
ボロハイドライドで出発し、そして塩基の形の所
望とした生成物をそのセスキフマレートに転化す
ることを除いて実施例１と同様である。かくし
て、５ｇの、154℃で溶融する１―（６―メトキ
シ―４―キノリル）―３―（４―ピペリジル）―
１―プロパノール・セスキフマレート（ラセミ
体）が得られる。 出発ケトンはエム・クレーマン（M.
KLEIMAN）、ジヤーナルオブオーガニツクケミ
ストリー（J.Org.Chem.）、1945、10、562によつ
て示されるようにして合成される。 実施例４ １―（２―フエニル―４―キノリル）
―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノール
（ラセミ体） 操作は、14ｇの１―（２―フエニル―４―キノ
リル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノ
ンと30mlのメタノール中2.3ｇのナトリウムボロ
ハイドライドで出発することを除いて実施例１と
同様である。粗生成物のイソプロパノール中にお
ける再結晶化後、７ｇの162℃で溶融する１―
（２―フエニル―４―キノリル）―３―（４―ピ
ペリジル）―１―プロパノール（ラセミ体）が得
られる。 出発ケトンはベルギー国特許第807491号明細書
に示されているようにして合成することができ
る。 参考例１ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノールと３―〔３（Ｒ）
―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６
―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロ
パノールの混合物 26.6ｇのナトリウムボロハイドライドを2200ml
のメタノール中の、194ｇの３―〔３（Ｒ）―エテ
ニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキ
シ―４―キノリル）―１―プロパノン・一塩酸塩
及び32ｇのナトリウムメチレートに加える。周囲
湿度において２時間撹拌後、反応混合物を過
し、そしてメタノールを減圧下で蒸発させる。そ
の残分を１の塩化メチレンと500mlの水で処理
し、抽出し、各相を分離し、そしてその水性相を
500mlの塩化メチレンでふたたび抽出する。 集められた有機相を各回毎に200mlの水で３回
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減
圧下で蒸発させる。残留油を500mlの無水エタノ
ールに溶解し、そしてその媒体を塩酸の10Nエタ
ノール溶液の添加によつてPH３にする。形成さ
れた結晶を過し、洗浄し、そして乾燥する。か
くして、144ｇの、二塩酸塩の形をした３―〔３
（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
（６―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロ
パノールと３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノールの混合物が得られ
る。この混合物は223〜225℃で溶融する。この混
合物の高圧液体クロマトグラフイーによる分析は
この混合物が２種のジアステレオマーの50/50混
合物から成ることを示している。 前記出発ケトン（キニシン塩酸塩）はエー・ケ
ボ―ビラー（A.QUEVAUVILLER）外のAnn.
Pharm.Franc.24、39（1966）によつて示されるよ
うにして合成することができる。 参考例２ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノール 参考例１で得られた生成物を95％エタノールか
ら３回再結晶化する。かくして、１ｇの３―〔３
（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
（６―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロ
パノールが245〜248℃で溶融する二塩酸塩の形で
得られる。 得られた生成物の旋光力（２％水溶液について
測定）はα21 D＝−122゜8である。 参考例３ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノール 参考例２で行つた第１回目の再結晶化からの
液を蒸発させる。その残分をイソプロパノール中
で１回、次いで1/1の無水エタノール―イソプロ
パノール混合物中で３回再結晶化する。かくし
て、８ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノールが220〜222℃で溶
融する二塩酸塩の形で得られる。 得られた生成物の旋光力（２％水溶液について
測定）はα21 D＝＋197゜9である。 参考例４ ３―〔３（Ｒ）―エチル４（Ｒ）―ピベ
リジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノール及び３―〔３
（Ｒ）―エチル４（Ｒ）ピペリジル〕―１―（６
―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロ
パノール 水添を周囲温度において大気圧に等しい水素の
圧力下で、そしてパラジウムを10％で有するパラ
ジウム木炭の形の23ｇのパラジウムの存在下で
2250mlの無水エタノール及び250mlの2N塩酸水溶
液中の180ｇの３―〔３―（Ｒ）―エテニル４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４
―キノリル）―１―プロパノン・一塩酸塩に対し
て行う。水素の吸収が終了したら、反応混合物を
過し、そして減圧下で蒸発させる。残留油を
500mlの熱エタノールで処理し、そして500mlのア
ストンを結晶化を出発させるために加える。形成
された結晶を過し、洗浄及び乾燥する。かくし
て、143ｇの粗生成物が得られるが、これは３〔３
（Ｒ）―エチル４（Ｒ）―ピベリジル〕―（６―メ
トキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノー
ル及び３―〔３（Ｒ）エチル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―６―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｒ）―プロパノールの二塩酸塩の等量部混合物
である。 上記粗生成物を95％エタノール中で３回再結晶
化し、そしてかくして単離された二塩酸塩の結晶
を水酸化ナトリウムの作用によつて対応する塩基
に転化する。この塩基をシリカゲルのカラムに固
定し、次いで１容量部のクロロホルム、0.1容量
部のメタノール及び0.025容量部のジエチルアミ
ンを含有する混合物で溶離する。かくして、11.3
ｇの生成物が塩基の形で得られるが、これを無水
エタノール中で塩酸の作用によつて二塩酸塩に転
化する。この二塩酸塩の無水エタノールにおける
再結晶化後、７ｇの３―〔３（Ｒ）―エチル４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４
―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノール・二塩酸
塩が単離する。この生成物は228〜230℃で溶融
し、また２％水溶液について測定した旋光力は
α21 D＝−144°2である。 前記粗生成物の95％エタノールの第１回の再結
晶化から得られる液（約1300ml）をその容量が
半分に減少するまで濃縮する。得られた溶液を
過し、その液をふたたびその容量が半分に減少
するまで濃縮する。得られた溶液をふたたび過
し、その残留液を減圧下で蒸発乾固する。かく
して、二塩酸塩の形の生成物が29ｇ得られる。こ
れを水酸化ナトリウムの作用によつて対応する塩
基に転化する。この塩基をシリカゲルのカラムに
固定し、次いで１／0.1／0.025のクロロホルム―
メタノール―ジエチルアミン混合物で溶離する。
かくして単離された塩基の形の生成物を無水エタ
ノール中でHClの作用によつて二塩酸塩に転化す
る。この二塩酸塩を次にｎ―プロパノール中で再
結晶化する。かくして、５ｇの、210〜215℃で溶
融する３―〔３（Ｒ）―エチル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｒ）―プロパノール・二塩酸塩が得られる。こ
の生成物の２％水溶液について測定した旋光力は
α21 D＝＋157゜4である。 参考例５ ３―〔３（Ｒ）―エテニル１―メチル
４（Ｒ）―ピベリジル〕―１―（６―メトキシ
―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノール及
び３―〔３（Ｓ）―エテニル１―メチル４（Ｒ）
―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キ
ノリル）―１（Ｓ）―プロパノール ８ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペ
リジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）
―１（Ｓ）―プロパノール（参考例２の生成物）
を24mlの37％ホルムアルデヒド水溶液及び100ml
のメタノール中3.4ｇのナトリウムボロハイドラ
イドで70℃において２時間処理する。溶剤を減圧
下で蒸発させ、その残分を水で処理し、その水性
相をアルカリ性にし、そしてクロロホルムで抽出
する。その有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。 その残分を高圧液体クロマトグラフイーに付す
（支持体：シリカ；溶離剤：９容量部のトルエン
と１容量部のジエチルアミンの混合物）。 分離された画分において塩基の形をしている所
望の生成物をエタノール中でHClの作用によつて
塩酸塩に転化する。かくして、一方では2.5ｇの、
214℃で溶融し、α23 D＝−61゜9の旋光力（２％水溶
液について測定）を有する一塩酸塩の形の３―
〔３（Ｒ）―エテニル１―メチル４（Ｒ）―ピペリ
ジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―
１（Ｓ）―プロパノールが、他方で2.7ｇの、175
℃で溶融し、α22 D＝−172゜8の旋光力（２％水溶液
について測定）を有する二塩酸塩の形の３―〔３
（Ｒ）―エテニル１―メチル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｓ）―プロパノールが得られる。 参考例６ ３―〔３（Ｒ）―エテニル１―メチル
４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ
―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロパノール 操作は1.15ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４
（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４
―キノリル）―１（Ｒ）―プロパノール（参考例
３の生成物）、3.5mlの37％ホルムアルデヒド水溶
液及び15mlのメタノール中0.5ｇのナトリウムボ
ロハイドライドから出発して実施例９の操作と同
様に行う。高圧液体クロマトグラフイーによる分
離後、0.5ｇの一塩酸塩の形の３―〔３（Ｒ）―エ
テニル１―メチル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―
（６―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｒ）―プロ
パノールが単離される。これは160〜165℃で溶融
し、α23 D＝＋199゜0の旋光力（２％水溶液について
測定）を有する。 参考例７ ３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ベリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｒ）―プロパノールと３―〔３（Ｒ）
―エテニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６
―メトキシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロ
パノールの２つの異性体の混合物 0.095ｇのナトリウムボロハイドライドと0.29
ｇのＬ―プロリンとを５mlの乾燥テトラヒドロフ
ラン中で周囲温度において20時間撹拌する。次
に、0.9ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―
ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１―プロパノン・一塩酸塩を加え、そして
この反応混合物の撹拌を４日間続ける。その溶剤
を減圧下で蒸発させ、その残分を水で処理し、そ
の水性相をアルカリ性にし、そして塩化メチレン
で抽出する。その有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして減圧下で蒸発させる。0.8ｇの油
が得られ、これをエタノール中でHClの作用に付
すと３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペリジ
ル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル）―１
（Ｒ）―プロパノールと３―〔３（Ｒ）―エテニル
４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メトキシ―
４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノールの二塩
酸塩の混合物を0.4ｇ与える。この混合物は223〜
225℃で溶融し、そして塩基の対応する混合物の
高圧液体クロマトグラフイーの分析によつて示さ
れるように90％の3R，4R，1S異性体と10％の
3R，4R，1R異性体を含有している。 実施例５ １―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―４―キノリル〕―３―（４―ピペリジ
ル）―１―プロパノール（ラセミ体） 操作は14ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル―
エチル）―４―キノリル〕―３―４―ピペリジ
ル）―１―プロパノン、4.15ｇのナトリウムメチ
レート及び150mlのメタノール中1.8ｇのナトリウ
ムボロハイドライドから出発して参考例１の操作
と同様に行う。4.1ｇの、219℃で溶融する二塩酸
塩の形の１―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―４―キノリル〕―３―（４―ピペリジル）
―１―プロパノール（ラセミ体）が最後に得られ
る。 前記出発ケトンは次の方法で合成することがで
きる。 29.6ｇの、油中80％水素化ナトリウム懸濁液を
窒素ふん囲気下に置かれている800mlの無水テト
ラヒドロフラン中48ｇのエチル〔２―（１，１―
ジメチル―エチル）―キノリン〕―４―カルボキ
シレートの溶液に加える。この混合物を沸とう状
態にもたらし、そして２時間で100mlの無水テト
ラヒドロフラン中47ｇのエチル３―（１―ベンゾ
イル―４―ピペリジル）―プロピオネートの溶液
を加える。沸とうを次に２時間保持する。冷却
後、100mlのエタノールを加え、その混合物を蒸
発乾固する。その残分を水で処理し、そしてその
水溶液を酢酸の添加によつてPH６にする。その不
溶性物質を300mlの酢酸エチルで３回抽出し、そ
の有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下で蒸発させる。その残分（36
ｇ）を500mlの5N塩酸水溶液中で19時間加熱、還
流する。その水溶液を水酸化ナトリウム溶液の添
加によつてアルカリ性にし、その不溶性物質を
300mlのクロロホルムで３回抽出し、その有機相
を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そ
して減圧下で、蒸発させる。かくして、35ｇの粗
生成物が得られる。これはエタノール中での塩酸
の作用に付すとき、200℃で溶融する二塩酸塩の
形の28ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―４―キノリル〕―３―〔４―ピペリジル）
―１―プロパノンを与える。 前記エチル〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）―キノリン〕―４―カルボキシレートはジエ
ー・ピー・シエーフアー（J.P.SCHAEFER）外
によつて示されるようにして（J.Heterocycl.
Chemistry、1970、607）合成することができる。 実施例６ １―〔２―（１，１―ジメチル―エチ
ル）４―キノリル〕―３―〔１―（２―フエニ
ル―エチル）―４―ピペリジル〕―１―プロパ
ノール（ラセミ体） 操作は、10ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル
―エチル）―４―キノリル〕―３―〔１―（２―
フエニル―エチル）―４―ピペリジル〕―１―プ
ロパノン・二塩酸塩、2.2ｇのナトリウムメチレ
ート及び250mlのメタノール中0.8ｇのナトリウム
ボロハイドライドから出発して参考例１の操作と
同じ操作で行う。8.4ｇの、190℃で溶融する１―
〔２―（１，１―ジメチル―エチル）―４―キノ
リル〕―３―〔１―（２―フエニル―エチル）―
４―ピペリジル〕―１―プロパノール・二塩酸塩
（ラセミ体）が得られる。 前記出発ケトンは次の方法で合成することがで
きる。14ｇの１―〔２―（１，１―ジメチル―エ
チル）―４―キノリル〕―３―（４―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン・二塩酸塩、９ｇの（２―
フエニル―エチル）ブロマイド及び140mlのジメ
チルホルムアミド中21.3ｇの炭酸カリウムの混合
物を70℃で７時間加熱する。ジメチルホルムアミ
ドを次に減圧下での蒸留によつて除去し、その残
分を400mlの水及び200のトルエンで処理する。そ
の有機相を分離し、200mlの水で洗浄し、乾燥し、
そして減圧下で蒸発させる。かくして得られた粗
生成物は、エタノール中での塩酸の作用に付す
と、13.7ｇの、130℃で溶融する１―〔２―（１，
１―ジメチル―エチル）―４―キノリル〕―３―
〔１―（２―フエニル―エチル）―４―ピペリジ
ル〕―１―プロパノン・二塩酸塩を与える。 実施例７ ２―（１―メチル―４―ピペリジル）
―１―（２―フエニル―４―キノリル）―エタ
ノール（ラセミ体） 2.55ｇの１―（２―フエニル―４―キノリル）
―２―（４―ピペリジル）―エタノール（ラセミ
体）、１，１―ｇのヨウ化メチル及び20mlのジメ
チルホルムアミド中0.6ｇの炭酸カリウムの混合
物を周囲温度において２時間撹拌する。次に、20
mlの水及び30mlのトルエンを加える。その有機相
を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして減圧下で蒸発させる。１ｇの粗生成
物が得られ、これをシリカゲルのカラムに固定す
る。溶離は9/1のクロロホルム―ジエチルアミン
混合物で行う。かくして、0.57ｇの、208℃で溶
融する２―（１―メチル―４―ピペリジル）―１
―（２―フエニル―４―キノリル）―エタノール
（ラセミ体）が単離される。 参考例８ ３―〔３（Ｓ）―エテニル４（Ｒ）―ピ
ペリジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリ
ル）―１（Ｓ）―プロパノール ６ｇの３―〔３（Ｒ）―エテニル４（Ｒ）―ピペ
リジル〕―１―（６―メトキシ―４―キノリル〕
―１（Ｓ）―１―プロパノール・二塩酸塩、15ml
の１規定水酸化ナトリウム水溶液、1.2mlの0.4％
ホルムアルデヒド水溶液及び60mlの水の混合物を
オートクレーブ中で120℃において24時間加熱す
る。冷却後、反応媒体を水酸化ナトリウム溶液の
添加によつてアルカリ性にし、そして塩化メチレ
ンで抽出する。その有機相を水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発させ
る。得られた油状残分を高圧液体クロマトグラフ
イー（支持体：シリカゲル；溶離剤：100／7.5／
3.75のトルエン―メタノール―ジエチルアミン混
合物）に供する。所望とする生成物を含有する分
離された画分を蒸発させる。かくしてエタノール
中でのHClの作用によつて二塩酸塩に転化する
2.6ｇの油が回収される。この最後の生成物のエ
タノール中での３回の再結晶化後、0.7ｇの、204
℃で溶融する二塩酸塩の形の３―〔３（Ｓ）―エ
テニル４（Ｒ）―ピペリジル〕―１―（６―メト
キシ―４―キノリル）―１（Ｓ）―プロパノール
が得られる。 実施例16 １―（２―シクロヘキシル―４―キノ
リル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパ
ノール（ラセミ体） 操作は参考例１の操作と同じである。ただし、
5.1ｇの１―（２―シクロヘキシル―４―キノリ
ル）―３―（４―ピペリジル）―１―プロパノ
ン・一塩酸塩、1.3mlの10N水酸化ナトリウム水
溶液（ナトリウムメチレートの代わり）及び100
mlのエタノール中0.53ｇのナトリウムボロハイド
ライドから出発する。最後に、260℃で溶融する
硫酸塩の形の1.3ｇの１―（２―シクロヘキシル
―４―キノリル）―３―（４―ピペリジル）―１
―プロパノール（ラセミ体）が得られる。 前記出発ケトンは次のように合成することがで
きる。350mlの無水テトラヒドロフランと27ｇの
エチル（２―シクロヘキシル―キノリン）―４―
カルボキシレートを窒素ふん囲気下に置かれてい
る15ｇの、80％の水素化ナトリウム油中懸濁液に
加える。この混合物を沸とう状態にもたらし、次
いで100mlの無水テトラヒドロフラン中24ｇのエ
チル３―（１―ベンゾイル―４―ピペリジル）―
プロピオネートと45mlのジメチルホルムアミド中
12ｇのカリウムエチレートの溶液を加える。沸と
うを１時間保持し、次いでその反応混合物を冷却
し、そして50mlのエタノールを加える。溶剤を減
圧蒸留によつて除去し、水を加え、そしてその溶
液のPHを酢酸の添加によつて６にもたらす。その
溶液を酢酸エチルで抽出する。その有機相を水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て減圧下で蒸発乾固する。その残分を500mlの濃
塩酸水溶液で処理し、その混合物を沸とう温度で
23時間加熱する。冷却後、その溶液を10N水酸化
ナトリウム水溶液の添加によつてアルカリ性に
し、次いでその不溶性物質を塩化メチレンで抽出
する。そのその有機相を水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、そして減圧下で蒸発乾固
する。その残分をシリカゲルのカラムに固定し、
次いで95/5のクロロホルム―ジエチルアミン混合
物で溶離する。かくして、14ｇの所望生成物が遊
離塩基の形で得られる。これを次にエタノール中
での塩酸の作用によつてその一塩酸塩に変える。
この一塩酸塩のエタノール中での再結晶化後、
6.5ｇの、190〜191℃で溶融する１―（２―シク
ロヘキシル―４―キノリル）―３―（４―ピペリ
ジル）―１―プロパノン・一塩酸塩が単離され
る。 前記エチル（２―シクロヘキシル―キノリン）
―４―カルボキシレートはジエー・エフ・ミード
（J.F.MEAD）外のジヤーナルオブアメリカンケ
ミカルソサイテイ（J.Am.Chem.Soc.）、1946、
68、2708の方法に従つて合成することができる。 式（）の化合物の薬理性 式（）の化合物の抗不整脈活性をラツトに対
するアコニチンテストと二十日ねずみに対するク
ロロホルムテストの２つの試験によつて証明し
た。 アコニチンテスト この方法の原理はラツトに環流によつてゆつく
り注入されるアコニチンにより引き起こされる心
室不整脈の遊導時間に置かれている。抗不整脈物
質は不整脈の出現を遅らせ、その遅れはその物質
の活性度に比例する。 ５匹の雄のラツトの群を用いる。ペニスの静脈
のカテーテル挿入を可能にするために個々の麻酔
を行う（10％ウレタン：１ｇ／Kg／ip）。心電図
を記録する。時間Ｔ＝０において、調べる物質を
水溶液の形で2.5ml―溶液／Kgの割合において30
秒で注入する。時間Ｔ＝60秒、すなわち注入の終
了後30秒において、アコニチンを20μｇ／分の速
度で心室上の期外収縮の出現まで環流する。アコ
ニチンの環流時間を記録する。 結果は生成物の投与量であるED5によつてmg／
Kgで表わされ、これは対照動物に対するアコニチ
ンの環流時間と比較して試験動物のアコニチンの
環流時間の50％まで増加する。 クロロホルムテスト ロウソン（Lawson）の方法（J.Pharm.EXp.
Therap.、160、2231、1968）を用いる。これは
クロロホルムの吸入によつて引き起される細動に
対する可能な保護を予期することから成り、窒息
まで続けられる。試験されるべき生成物はクロロ
ホルム中毒前20分に腹腔内法によつて投与され、
そして不整脈に対するその可能な保護は窒息の出
現から行われる。心電図の記録によつて示され
る。生成物の活性度はAD50（動物の50％を保護す
る生成物の投与量、mg／Kg）によつて表わされ
る。 得られた結果が次表にまとめられているが、こ
れには毒性データも示されている。 【表】 上記の表から、式（）の化合物は顕著な抗不
整脈性を示し、キニジンより活性であることがわ
かる。 作用選択性 式（）の化合物は優れた抗不整脈活性を有
し、作用選択性にも優れている。即ち、式（）
の化合物とその構造が類似した〔３―（４―キノ
リル）―１―プロピル〕―４―ピペリジル化合物
が知られており（特開昭52−156933号公報）、か
かる化合物は抗不整脈活性を有すると同時に、セ
ロトニン作動系の機能障害に基因する病気の治療
薬例えば抗うつ剤としても有用である。これに対
して、以下のデータから判るように、式（）の
化合物は抗うつ剤としての活性を有せず、従つて
抗不整脈剤としての作用選択性に優れている。 Kannegiesserらの方法（Biochem.
Pharmacol.，第22巻、73頁、1973年）に従い、
式（）の化合物の抗うつ作用を、ラツトの脳の
シナプトゾーム（synaptosomes）によるセロト
ニンの吸収阻害作用を求めることにより調べた。 セロトニンの吸収を50％まで低下せしめる、50
％吸収阻害量I50（nM／）を求めた。その結果
は以下の通りである。 【表】 【表】 上記表から明らかな通り、式（）の化合物は
セロトニンの吸収阻害作用が弱く抗うつ剤として
の作用は低いことが判り、従つて抗不整脈剤とし
ての作用選択性に優れている。 式（）の化合物の毒性 式（）の化合物の急性毒性（上記表の結果を
参照）は雄の二十日ねずみCD1（チヤールスリバ
ー〔Charles RIVER〕）について静脈内法によつ
て求めた。LD50は観察３日後ジエー・ジエー・
リード（J.J.Reed）及びエーチ・ミユエンシユ
（H.Muench）の累積法（Amer.J.Hyg.27、493、
1938）によつて計算した。 治療のための利用 式（）の化合物若しくは式（）に対応する
立体異性化合物の混合物、又はそのような化合物
若しくは立体異性化合物の混合物と製薬上許容で
きる酸との塩を製薬上許容できる賦形剤とともに
含有している本発明による薬剤は律動障害の治療
又は予防のためにヒトの治療に用いることができ
る。それらは圧縮錠剤、カプセル、ゲラチン外被
丸剤、座薬、摂取可能の、又は注射可能の溶液な
どのような薬剤分野において用いられる全ての形
態で存在することができる。 用量、すなわち薬量は所望とされる効果及び使
用される投与方法に依存する。例えば、経口投与
の場合、活性物質が10mgから100mgである１回投
与量で24時間当り活性物質が50mgと800mgの間に
することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 活性物質及び製薬上許容できる賦形剤を含有
する抗不整脈剤において、活性物質が式 〔式中、 (a) ｎは１を表わし、Ｘ及びＹは水素原子を表わ
し、Ｒはフエニル基を表わし、R1は水素原子
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、R2は水素原子を表わす；あるいは (b) ｎは２を表わし、Ｘは水素原子を表わし、Ｙ
は水素原子又はキノリン環上の６位に結合した
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表
わし、Ｒは水素原子、３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル基、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基又はフエニル基を表わし、
R1は水素原子又はアルキル部分が１〜３個の
炭素原子を有しているフエニルアルキル基を表
わし、R2は水素原子を表わす〕 に相当する化合物、又は式（）に相当する立体
異性化合物の混合物、あるいはそのような化合物
若しくは立体異性化合物の混合物の製薬上許容で
きる酸との塩であることを特徴とする薬剤。 ２ 活性物質が１―〔２―（１，１―ジメチル―
エチル）―４―キノリル〕―３―（４―ピペリジ
ル）―１―プロパノール（ラセミ体）又はこの生
成物の製薬上許容できる酸との塩である特許請求
の範囲第１項に記載の薬剤。 ３ 式 〔式中、 (a) ｎは１を表わし、Ｘ及びＹは水素原子を表わ
し、Ｒはフエニル基を表わし、R1は水素原子
又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を
表わし、R2は水素原子を表わす；あるいは (b) ｎは２を表わし、Ｘは水素原子を表わし、Ｙ
は水素原子又はキノリン環上の６位に結合した
１〜３個の炭素原子を有するアルコキシ基を表
わし、Ｒは水素原子、３〜８個の炭素原子を有
するシクロアルキル基、１〜４個の炭素原子を
有するアルキル基又はフエニル基を表わし、
R1は水素原子又はアルキル部分が１〜３個の
炭素原子を有しているフエニルアルキル基を表
わし、R2は水素原子を表わす〕 のラセミ化合物、エナンチオマー化合物、立体異
性化合物又はそれらの製薬上許容できる酸との
塩。 ４ １―〔２―（１，１―ジメチル―エチル）―
４―キノリル〕―３―（４―ピペリジル）―１―
プロパノール（ラセミ体）である特許請求の範囲
第３項の化合物。
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|---|---|---|---|
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57122081A JPS57122081A (en) | 1982-07-29 |
| JPS6337111B2 true JPS6337111B2 (ja) | 1988-07-22 |
Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56195505A Granted JPS57122081A (en) | 1980-12-05 | 1981-12-04 | Novel drug based on 1-(4-quinolyl)-2-(4- piperidyl)ethanol or 1-(4-quinolyl)-3-(4- piperidyl)-propanol derivative |
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